JP7001584B2 - 安定化されたグルカゴン溶液 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年9月4日に出願された米国仮出願第62/214,831号の優先権を主張するものであり、その開示は、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
本発明は、グルカゴン、ポリオール、酸、水、酸化防止剤、及び塩を含む注射用組成物に関する。前記組成物は、透明で、すぐに使用することができ、非ゲル化性で、安定しており、かつ速効性グルカゴン活性を提供することができる水性溶液であり、低血糖症及びグルカゴンが必要とされる他の疾患を治療及び予防するために、シリンジ又はインスリンポンプのような他の注射装置によって投与することができる。
1.液体
2.すぐに使用することができる、即ち、直接注射できる液体
3.非ゲル化性
4.化学的に安定
5.ポンプ供給可能
6.速効性、及び
7.安全な又はFDA承認の注射可能な成分を含有。
1.液体
2.すぐに使用することができる
3.非ゲル化性
4.化学的に安定
5.ポンプ供給可能
6.速効性、及び
7.安全な成分を含有。
1.液体
2.すぐに使用することができる
3.非ゲル化性
4.化学的に安定
5.ポンプ供給可能
6.速効性、及び
7.安全な成分を含有
を有する、新規のグルカゴン製剤に関する。
I.定義
本明細書中で使用される様々な用語は、以下の定義を有するものとする。
ポリオールは、水以外で、人体に内在する(例えばグリセリン)か又は一般に安全であると認められる(GRAS)ことから、注射に最も適した溶媒である。ポリオール、例えばプロピレングリコール(PG)、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコールは、注射可能な薬物中で使用するためにFDAによって承認されている。新規のグルカゴン製剤のための賦形剤として、ポリオールは、注射可能な医薬品添加剤として安全な使用のその長い歴史ゆえにDMSOのような他の有機溶媒よりも好ましい。本発明は、ポリオールを含むグルカゴン溶液組成物に関する。
1つの実施形態では、本発明は、グルカゴン、ゲル化防止ポリオール、及び酸を含む非ゲル化性組成物を提供し、ここで、前記組成物は、約2~約5のpHを有する。
1つの実施形態では、本発明は、グルカゴンを含む溶液組成物を調製する方法を提供し、前記方法は、
工程1.ポリオール、酸化防止剤、安定化塩、粘度低下剤(任意)、及び水(任意)を結合(combine)並びに混合することで賦形剤(vehicle)を形成する;
工程2.賦形剤のpHを調整する;
工程3.グルカゴンを賦形剤に添加して混合することで溶解する;
工程4.必要に応じてpHを最終目標pHに調整することで最終溶液を得る;
工程5.最終溶液を0.2ミクロンフィルターに通して滅菌する;並びに
工程6.濾過した溶液をバイアルまたはシリンジに充填する
を含む。
1つの実施形態では、本発明の組成物は、ガラスバイアル又はアンプルに充填された液体である。液体は、使用前にシリンジに引き入れられる。
この研究の目的は、溶媒がグルカゴンのゲル化に及ぼす影響を比較することであった。各試験組成物について、目的の成分を結合及び混合することで賦形剤を形成し、これにグルカゴンを添加して1mg/mLの濃度を得た。いくつかの賦形剤に、酸(HCl)を添加した。各組成物の最終pHを記録した。各組成物の外観は、調製直後(初期)及び室温で10日間の貯蔵後に記録した。結果を第1表に示す。
この研究の目的は、2mg/mLの2つの溶媒(水又はプロピレングリコール(PG))中でのグルカゴンのゲル化にpHが及ぼす影響を比較することであった。試験組成物を調製するために、グルカゴン粉末を最初に水又はプロピレングリコール中に懸濁させた。懸濁液を5つの部分に分け、HClを使用して各部分のpHを最終pHに調整した。各組成物の外観を、室温で16時間の撹拌後及び室温で10日間の貯蔵後に記録した。結果を第2表に示す。
この試験の目的は、チオフラビンT(ThT)蛍光色素結合を使用して製剤中のグルカゴンゲル又はフィブリルを検出することであった。検出は、1つには内部標準の8-アニリノ-1-ナフタレンスルホン酸ヘミマグネシウム塩水和物(ANSA)と、1つにはThT-グルカゴン結合物質の2つの波長測定値を使用することよって達成される。ThTは、グルカゴンゲル又はフィブリルを含むベータシート構造との相互作用により蛍光を発する色素である。4時間の静止状態での室温インキュベーション後、各試験溶液の蛍光を測定した。この方法は、試験製剤におけるゲル形成傾向を評価することを意図している。
本発明に基づくいくつかの典型的なグルカゴン溶液製剤の組成を第3表に示す。
1.エデト酸二ナトリウム二水和物(EDTA)、L-メチオニン、HCl、及び水を秤量して混合することで溶液#1を得る。
2.エタノール、プロピレングリコール、及びグリセロールを秤量して混合することで溶液#2を得る。
3.グルカゴンを秤量する。
4.グルカゴンを溶液#1に添加し、よく混合して溶解し溶液#3を形成する。
5.追加のHClを溶液#3に添加し、よく混合して透明な溶液を得る(溶液#4)。
6.安定化塩(酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、又は塩化カルシウム)を溶液#4に添加し、よく混合して溶液#5を得る。
7.溶液#2を溶液#5に添加し、よく混合する。
8.HCl又はNaOHを使用して目標pHに調整することで最終溶液を得る。
9.最終溶液を0.2ミクロンフィルターに通す。
10.濾過した溶液をガラスバイアルに充填する。ゴム栓でバイアルをクリンプシールする。
1.グルカゴンを除く全ての成分を秤量して混合することで溶液#1を得る。
2.HC1を使用してpHを目標付近に調整することで溶液#2を得る。
3.溶液#2を必要に応じてフィルターに通すことで、溶解していない任意の固形分を除去する。
4.グルカゴンを秤量し、グルカゴンを(濾過した)溶液#2に添加し、よく混合して溶解する。
5.HCl又はNaOHを使用して目標pHに調整することで最終溶液を得る。
6.最終溶液を0.2ミクロンフィルターに通す。
7.濾過した溶液をガラスバイアルに充填する。ゴム栓でバイアルをクリンプシールする。
グルカゴンアッセイ(glucagon ASSAY)及び不純物(IMPURITIES)を測定するためのHPLC法は、「グルカゴン(Glucagon)」及び「注射用グルカゴン(Glucagon for Injection)」のUSP 36モノグラフに提供されている。このUSP HPLC法を使用してグルカゴンアッセイ及び不純物を測定し、本発明のグルカゴン溶液製剤中でのグルカゴン化学的安定性を評価した。HPLC条件を以下の第5表に列記する。
実施例4に記載したのと同じ方法を使用して以下の溶液製剤を調製し、実施例5に記載の方法を使用してグルカゴン安定性の試験及び比較を行った。各製剤を40℃×7日間で貯蔵してグルカゴンを分解させた。アッセイの損失速度(μg/mL/日)、不純物全体の増加(%ピーク面積)、及びデスアミドグルカゴンの増加(%ピーク面積)で表される各製剤の相対的安定性を第6表にまとめる。
2つのグルカゴン溶液製剤(F-618及びF-621、前で記載した実施例4を作製する組成物及び方法)を、それらの化学的安定性について評価し、アレニウス式を使用してそれらの貯蔵寿命の推定値を計算した。F-618及びF-621を、40℃、50℃、及び55℃で貯蔵し、実施例5に記載のHPLC法を使用してグルカゴンアッセイについて試験した。各温度で、測定したアッセイ値を使用してグルカゴン分解速度(図3)を計算し、その速度の値を使用してアレニウス式を確立し、次いで、これを使用して5℃(冷蔵)及び25℃(室温)での貯蔵寿命を計算または予測した(第7表)。貯蔵寿命を定義するために、有効期限の時点でのアッセイの65%以上のUSP要件を使用した。
この研究の目的は、F-573(先の実施例4に記載の組成物)におけるグルカゴン安定性に含水率が及ぼす影響を調べることであった。含水率が0%~20%の範囲で変化するF-573製剤溶液を、以下に示すように調製した:
(1)EDTA、メチオニン、HCl、及び水を混合して溶液#1を形成する。
(2)グルカゴンを溶液#1に添加して溶液#2を形成する。
(3)凍結乾燥により水を除去して乾燥固体を形成する。
(4)無水エタノールとプロピレングリコールの組合せを乾燥固体に添加して混合することで固体を溶解する。
(5)HClを使用してpHを約3.3に調整する。
(6)目標含有率レベル(最終重量の0%~20%)になるまで水を添加する。
(7)プロピレングリコールを最終重量になるまで添加して混合することで最終溶液を得る。
(8)最終溶液をガラスバイアルに分配してシールする。
(9)バイアルを25℃、30℃、及び40℃に置く。
(10)実施例5に記載のHPLC法を使用して、グルカゴン安定性のために経時的にバイアルを試験する。
本発明の溶液組成物、F-590(実施例4で先に記載した組成物および製造方法)を調製し、いくつかの部分に分けた。各部分について、pHを、pH2.8~6.9の異なるpHになるようにHClで調整した。次いで、溶液をガラスバイアルに充填してシールし、25℃及び40℃に置き、実施例5に記載のHPLC法を用いて、経時的なグルカゴン安定性について分析した。安定性試験結果を第8表に示す。
この研究の目的は、安定化塩に加えて、他の添加剤も、本組成物の非ゲル化性溶液製剤中でのグルカゴン安定性を改善できるかどうかを調べることであった。この研究で評価した添加剤には、(1)アミノ酸(グリシン、プロリン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、プロリン、ヒスチジン、リシン);(2)リン脂質(卵レシチン、大豆レシチン、および水添大豆レシチン);(3)炭水化物および糖アルコール(ラクトース、マンニトール、ソルビトール);(4)塩(酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム);(5)親水性ポリマー(カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン);(6)防腐剤(ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル);(7)錯化剤(塩化亜鉛、γ-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン);(8)油(中鎖トリグリセリド)が含まれていた。各添加剤を、F-573溶液(実施例4に記載)中に個別に添加した。実施例5に記載のHPLC法を使用して、各製剤についてグルカゴン分解速度を測定した。
ラットへの筋肉内注射後のF-618及びF-621(実施例4)のグルカゴンの薬力学(即ち、血中グルコース対時間)を、グルカゴン・エマージェンシー・キット(Eli Lilly)と比較することによって、本発明のグルカゴン溶液製剤中でのグルカゴンの生物活性を確認した。
この研究の目的は、インスリンポンプを使用して本発明の溶液組成物を送達する精度を測定することであった。Medtronic MiniMed Paradigm 722 インスリンポンプ(MMT-722NAS参照)には、注入セット(Medtronic Quick-Set Paradigm Infusion Set(MMT-396参照))が備わっていた。ポンプリザーバー(Medtronic Paradigm Reservoir(3mL)(MMT-332A参照))に、対照として水を、又は本発明のグルカゴン溶液(先の実施例4で記載したF-621)を充填した。ポンプを最初にプライミングした後、「イージーボーラス(Easy Bolus)」機能を使用して所望の容量を注射した。注入セットから排出された実際の容量を計量した。送達された容量の精度を、設定容量と実際に送達された容量とを比較することによって測定した(以下の表)。このデータは、本発明のF-621溶液がインスリンポンプによって正確に送達され得ることを示した。
本発明の製剤の生物学的活性を、2匹の雌のSinclairブタ(50~60kg)で試験した。各研究の間、動物を鎮静させ、オクトレオチドを注入した(2.7~3.6mcg/kg/hr)。各注射の間隔は少なくとも1週間であった。ゼロ時間では、グルカゴンのボーラスを、後部わき腹に筋肉内注射した(8mcg/kg)。研究の間、以下の時間(分)で2mLの静脈血サンプルを採取した:-10、-5、0、5、10、15、20、30、45、60、75、90、105、120。採取直後にHemocue 201アナライザーを使用して血中グルコースの測定を行った。血漿グルカゴンについては、静脈血サンプルを凝固させ、次いで血漿を採取するために遠心分離し、グルカゴンRIAキット(Linco,Cat#GL-32K)を使用して分析する前に-20℃で貯蔵した。薬物動態分析ソフトウェアを使用することにより、AUC、t1/2、Tmax、Cmax、クリアランス等の標準PKパラメーターを得るためのPK分析を決定した。
本発明の2つの製剤、F-621及びF-648を調製し、2型ガラスバイアルに充填した。バイアルは、-20、2~8、25、30、及び40℃で直立して貯蔵した。グルカゴン濃度及び純度は、USP HPLC法を使用して測定した。24ヶ月までの貯蔵から得られた安定性データを、以下の第9表及び第10表に示す。両方の製剤はいずれも、2~8℃で24ヶ月間、25℃で12ヶ月間、30℃で6ヶ月間、及び40℃で3ヶ月間の貯蔵後に液体であり、すぐに使用することができ、非ゲル化性であり、注射可能であり、化学的に安定であり、且つポンプ供給可能である。
Claims (19)
- グルカゴン、
プロピレングリコール、グリセロール(又はグリセリン)、ソルビトール、又はポリエチレングリコールから選択されるゲル化防止ポリオール、
組成物のpHを2~5に調整する酸、
酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、酢酸亜鉛、塩化マグネシウム、又は塩化カルシウムから選択される安定化塩、及び
メチオニン又はEDTAからなる群から選択される酸化防止剤
を含み、すぐに使用することができ、かつ非ゲル化性の溶液組成物であって、
界面活性剤を含有せず、並びに(1)体温若しくは体温付近(30~40℃)で7日後に、(2)5℃で24ヶ月間に相当するストレス条件下での貯蔵後に、又は(3)25℃で12ヶ月間のストレス条件下での貯蔵後に、初期グルカゴン濃度の65%以上を保持し、注射用グルカゴンのUSPアッセイ要件を満たす、組成物。 - 更に、粘度低下剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記グルカゴンが、動物源に由来するか、合成により作製されるか、またはDNA組換え技術によって産生される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ゲル化防止ポリオールが、プロピレングリコール、グリセロール(又はグリセリン)、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記酸が、塩酸、リン酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、プロピオン酸、又はそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記酸化防止剤がEDTAである、請求項1に記載の組成物。
- 前記安定化塩が、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、酢酸亜鉛、又は塩化マグネシウムからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記安定化塩が、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び塩化カルシウムからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記粘度低下剤が、エタノール、中鎖トリグリセリド、オレイン酸エチル、又はそれらの組合せからなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記組成物が、更に水を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記グルカゴンの濃度が、0.01~3mg/mLである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ゲル化防止ポリオールの濃度が、50~99.5重量%である、請求項1に記載の組成物。
- 前記酸が、約2~約5の最終pHに達するのに十分な量で添加される、請求項1に記載の組成物。
- 前記水の濃度が、0.1~20重量%である、請求項10に記載の組成物。
- 前記安定化塩の濃度が、0.1~3重量%である、請求項1に記載の組成物。
- 前記粘度低下剤の濃度が、1~25重量%である、請求項2に記載の組成物。
- 前記組成物が、シリンジ、ペン型インジェクター、オートインジェクター、単位用量オートインジェクター若しくは注入ポンプ、又は他の注射デバイスを使用して、皮下、筋肉内または静脈内注射後に血中グルコースを上昇させることにより速効性グルカゴン効力を提供する、請求項1に記載の組成物。
- グルカゴンを使用して低血糖症、高インスリン血症、又は他の医学的障害を治療又は予防するための、あるいはヒト又は動物の被験体において腸運動の低下が必要な場合に、胃、十二指腸、小腸、及び結腸の放射線検査の間に腸運動を低下させるための、請求項1から17のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1から17のいずれか1項に記載の組成物を調製する方法であって、前記方法が、(1)請求項1から16のいずれか1項に記載の全ての成分を、1又は複数のステップにおいて、結合、混合、及び溶解して透明な溶液を形成すること、(2)前記溶液をフィルターに通すこと、並びに(3)濾過した溶液を、バイアル、シリンジ、インスリンポンプカートリッジ、オートインジェクター、単位用量オートインジェクター、又は他の注射デバイスに充填することを含む、方法。
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