KR102482664B1 - 신규한 제제 - Google Patents
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Abstract
(i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 및 (iv) 알킬 글리코시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제가 특히 제공된다.
Description
본 발명은 특히 인슐린 및 인슐린 유사체의 속효성(rapid acting) 수성 액체 제제에 관한 것이다. 이러한 조성물은 진성 당뇨병, 특별히 제I형 진성 당뇨병을 앓고 있는 대상체의 치료에 적합하다.
진성 당뇨병 ("당뇨병")은 저혈당증 또는 고혈당증을 야기하는 혈당 수준의 저조한 제어와 연관된 대사 장애이다. 치료받지 않은 당뇨병은 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중, 당뇨병성 신증, 신경병증 및 망막병증을 포함한 미세혈관 및 대혈관 합병증을 야기할 수 있다. 당뇨병의 두 가지 주요 유형은 (i) 인슐린을 생산하지 않는 췌장으로 인한 것이며 이 때문에 통상의 치료가 인슐린 대체 요법인 것인 1형 당뇨병 및 (ii) 환자가 불충분한 인슐린을 생산하거나 인슐린 저항성을 가지며 이 때문에 치료가, 인슐린 감작제 (예컨대 메트포르민 또는 피오글리타존), 통상적인 인슐린 분비가속제 (예컨대 술포닐우레아), 신장에서 글루코스 흡수를 감소시켜 글루코스 배설을 촉진시키는 SGLT2 억제제 (예컨대 다파글리플로진, 카나글리플로진 및 엠파글리플로진), 췌장 베타 세포로부터의 인슐린 방출을 자극하는 GLP-1 효능제 (예컨대 엑세나티드 및 둘라글루티드) 및 GLP-1의 분해를 억제하여 증가된 인슐린 분비를 야기하는 DPPIV 억제제 (예컨대 시타글립틴 또는 빌다글립틴)를 포함하는 것인 2형 당뇨병이 있다. 2형 당뇨병을 가진 환자는 결국 인슐린 대체 요법을 필요로 할 수 있다.
인슐린 대체 요법을 필요로 하는 환자의 경우, 다양한 치료 옵션이 가능하다. 재조합 인간 인슐린의 사용은, 예를 들어, 정상적인 인슐린보다 더 지효성이거나 속효성인 변형된 특성을 갖는 인슐린 유사체의 사용에 의해 최근에 추월되었다. 따라서 환자를 위한 통상의 요법은 대략 식사 시간에 속효성 인슐린이 보충된 지효성 기초 인슐린을 받는 것을 수반한다.
인슐린은 디술피드 브릿지를 통해 연결된 2개의 쇄 (길이가 각각 21 및 30 아미노산인, A 쇄 및 B 쇄)로 형성된 펩티드 호르몬이다. 인슐린은 정상적으로는 육량체의 형태로 중성 pH에서 존재하며, 각각의 육량체는 아연 이온에 의해 함께 결합된 3개의 이량체를 포함한다. 인슐린 상의 히스티딘 잔기는 아연 이온과의 상호작용에 관여하는 것으로 공지되어 있다. 인슐린은 육량체 형태로 체내에 저장되나 단량체 형태는 활성 형태이다. 통상적으로, 인슐린의 치료용 조성물은 또한 아연 이온의 존재하에 육량체 형태로 제제화되었다. 전형적으로, 1개의 인슐린 육량체당 대략 3개의 아연 양이온이 존재한다. 육량체 형태는 단량체 및 이량체 형태보다 상당히 더 서서히 주사 부위로부터 흡수되는 것으로 인식되어 있다. 따라서, 육량체 형태가 불안정화되어 주사 후 피하 공간에서 아연-결합 육량체가 이량체 및 단량체로 보다 신속하게 해리될 수 있게 되는 경우 인슐린 작용의 더 신속한 개시가 달성될 수 있다. 세 가지 인슐린 유사체가 이 원칙을 염두에 두고 유전자 조작되어 있다. 첫 번째는 B 쇄의 잔기 28과 29 (각각 Pro와 Lys)가 역전된 인슐린 리스프로 (휴마로그(Humalog)®)이며, 두 번째는 B 쇄의 잔기 28, 정상적으로는 Pro가 Asp에 의해 대체된 인슐린 아스파르트 (노보래피드(NovoRapid)®/노보로그(NovoLog)®)이며, 세 번째는 B 쇄의 잔기 3, 정상적으로는 Asn이 Lys에 의해 대체되고 B 쇄의 잔기 29, 정상적으로는 Lys가 Glu에 의해 대체된 인슐린 글루리신 (아피드라(Apidra)®)이다.
기존의 속효성 인슐린 유사체는 보다 신속한 작용 개시를 달성할 수 있지만, 인슐린으로부터 아연 양이온을 전적으로 제거함으로써 훨씬 보다 속효성 ("초속효성(ultra rapid acting)") 인슐린을 달성할 수 있음이 인식되어 있다. 불행하게도, 육량체 해리의 결과는 전형적으로 물리적 안정성 (예를 들어 응집에 대한 안정성) 및 화학적 안정성 (예를 들어 탈아미드화에 대한 안정성) 둘 다에 대하여 인슐린 안정성의 상당한 손상이다. 예를 들어, 신속한 작용 개시를 갖는 단량체 인슐린 또는 인슐린 유사체는 응집되고 매우 신속하게 물리적으로 불안정하게 되는데 그 이유는 불용성 응집체의 제제가 인슐린의 단량체를 통해 진행되기 때문이라는 점이 공지되어 있다. 이 문제를 해결하기 위한 다양한 접근법이 관련 기술분야에 기재되어 있다:
US 5,866,538 (노럽(Norup))은 인간 인슐린 또는 그의 유사체 또는 유도체, 글리세롤 및/또는 만니톨 및 5 mM 내지 100 mM의 할로겐화물(halogenide) (예를 들어 NaCl)을 포함하는 우수한 화학적 안정성의 인슐린 제제를 기재한다.
US 7,205,276 (보데르케(Boderke))은 인슐린 및 인슐린 유도체 및 유사체의 아연-유리 제제를 제조하는 것과 연관된 안정성 문제를 해결하며, 적어도 1종의 인슐린 유도체, 적어도 1종의 계면활성제, 임의로 적어도 1종의 방부제, 임의로 적어도 1종의 등장화제, 완충제 및 부형제를 포함하는 수성 액체 제제를 기재하며, 여기서 제제는 안정적이고 아연이 없거나 제제의 인슐린 함량을 기준으로 하여 0.4 중량% 미만 (예를 들어 0.2 중량% 미만)의 아연을 함유한다. 바람직한 계면활성제는 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트)인 것으로 나타난다.
US2008/0194461 (마기오(Maggio))은 응집 및 면역원성을 감소시키는 것으로 언급된 성분인 알킬 글리코시드를 함유하는 인슐린을 포함한, 펩티드 및 폴리펩티드의 제제를 기재한다.
WO2012/006283 (폴(Pohl))은 아연 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세테이트 (EDTA)와 함께 인슐린을 함유하는 제제를 기재한다. EDTA의 유형 및 양을 조정하는 것은 인슐린 흡수 프로파일을 변화시키는 것으로 언급된다. 칼슘 EDTA는 주사 부위에서 통증 감소와 연관이 있는 것으로 언급되며 신체로부터 칼슘을 제거할 가능성이 적기 때문에 EDTA의 바람직한 형태이다. 바람직한 제제는 흡수를 추가로 향상시키고 제제의 화학적 안정성을 개선시키는 것으로 언급되는 시트레이트를 또한 함유한다.
US2010/0227795 (슈타이너(Steiner))는 인슐린, 해리제, 예컨대 시트르산 또는 시트르산나트륨, 및 아연 킬레이트제, 예컨대 EDTA를 포함하는 조성물을 기재하며, 여기서 제제는 생리학적 pH를 가지며 투명한 수용액이다. 제제는 개선된 안정성 및 신속한 작용 개시를 갖는 것으로 언급된다.
WO2015/120457 (윌슨(Wilson))은 인슐린을 아연 킬레이트제, 예컨대 EDTA, 용해/안정화제, 예컨대 시트르산, 마그네슘 염, 아연 화합물 및 임의로 추가의 부형제와 조합하여 포함하는 안정화된 초-속효성 인슐린 제제를 기재한다.
특정한 가속화 첨가제의 사용을 통한 인슐린의 흡수 및 효과를 가속화시키는 추가 접근법이 기재되어 있다:
WO91/09617 (예르겐센(Jørgensen))은 니코틴아미드 또는 니코틴산 또는 그의 염이 비경구 투여된 수성 제제로부터 인슐린의 흡수 속도를 증가시킨다고 보고한다.
WO2010/149772 (올센(Olsen))는 인슐린, 니코틴 화합물 및 아르기닌을 포함하는 제제를 기재한다. 아르기닌의 존재는 제제의 화학적 안정성을 개선시키는 것으로 언급된다.
WO2015/171484 (크리스테(Christe))는 트레프로스티닐의 존재로 인해 인슐린의 작용 개시 및/또는 흡수가 더 빠른 인슐린의 속효성 제제를 기재한다.
US2013/0231281 (소울라(Soula))은 인슐린 또는 인슐린 유사체 및 평균 중합도가 3 내지 13이고 다분산 지수가 1.0을 초과하는 적어도 1종의 올리고당을 포함하는 수용액 조성물을 기재하며, 상기 올리고당은 부분 치환된 카르복실 관능기를 가지며, 비치환된 카르복실 관능기는 염형성성이다. 이러한 제제가 속효성으로 언급된다.
PCT/GB2017/051254 (아레코르 리미티드(Arecor Limited))는 인슐린 또는 인슐린 유사체, 이온성 아연, 킬레이트제 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 수성 액체 제약 제제를 기재한다.
WO2016/100042 (일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Company))는 기존의 인슐린 유사체 생성물의 상업용 제제보다 더 빠른 약물동태학적 및/또는 약력학적 작용을 갖는 것으로 언급되는, 일부 경우에는 염화나트륨, 아연 및, 임의로 염화마그네슘 및/또는 계면활성제의 첨가를 포함한, 특정한 농도의 시트레이트, 클로라이드를 포함하는 인간 인슐린 또는 인슐린 유사체의 조성물을 기재한다.
시판되는 속효성 인슐린 제제는 100 U/ml 제제 (휴마로그® (인슐린 리스프로), 노보래피드® (노보로그®로도 공지됨, 인슐린 아스파르트) 및 아피드라® (인슐린 글루리신)) 및 200 U/ml 제제 (휴마로그®)로서 이용 가능하다. 보다 높은 농도의 인슐린 화합물을 갖는 제제는 예를 들어 보다 높은 인슐린 용량을 필요로 하는 환자, 예컨대 비만 환자 또는 인슐린 저항성이 발병한 환자의 경우 바람직하다. 따라서, 보다 고농도의 인슐린을 갖는 제제는 요구되는 고용량이 보다 작은 부피로 전달될 수 있기 때문에 환자의 이들 카테고리에 바람직하다. 200 U/ml 휴마로그® 제제의 개발이 상기에 기재된 상황에서 환자의 편의를 향한 중요한 단계였지만, 신속한 작용 개시를 유지하면서 500 U/ml 또는 1000 U/ml와 같이, 상당히 보다 고농도의 속효성 인슐린의 제제를 개발할 강한 필요가 여전히 있다.
그러나, 보다 고농도의 인슐린 화합물, 특히 속효성 인슐린 화합물을 함유하는 제제의 사용과 연관된 공지된 문제점은 저농도 (또는 저강도) 제제, 예를 들어 100 U/ml의 인슐린 화합물에서 관찰되는 속효성 효과가 감소된다는 점이다. 따라서, 인슐린 화합물의 농도를 증가시키는 것은 동일한 용량이 전달되더라도 보다 느린 작용 개시를 야기하는 것으로 관찰되었으며, 예를 들어, 문헌 [de la Pe
a et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of High-Dose Human Regular U-500 Insulin Versus Human Regular U-100 Insulin in Healthy Obese Subjects, Diabetes Care, 34, pp 2496-2501, 2011]을 참조한다.
초-속효성인 인슐린의 유사체 또는 제제가 이용 가능하여, 생리학적 인슐린의 활성과 보다 밀접하게 대등한 경우 바람직할 것이다. 속효성이며 안정적인 인슐린 및 인슐린 유사체의 추가의, 그리고 바람직하게는 개선된 제제를 제공할 필요가 관련 기술분야에 여전히 또한 있다. 더욱이, 인슐린 화합물의 작용 개시 속도가 유지되는, 인슐린 화합물의 보다 고농도의 제제를 제공할 필요가 있다.
본 발명에 따르면, (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 및 (iv) 알킬 글리코시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제 ("본 발명의 제제")가 제공된다. 일부 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 시트레이트이다.
본 발명의 제제는 양호한 물리적 및 화학적 안정성을 가진 속효성 또는 초-속효성인 형태의 인슐린을 제공한다. 상기 배경 논의에서 언급된 바와 같이, 육량체 인슐린에서 아연 이온을 킬레이트화하기 위해 EDTA를 사용하면 작용의 신속성은 증가하나 안정성이 대폭 감소한다. 이론에 의해 제한되지 않고, 본 발명자들은 아연을 덜 강하게 결합시키는 종들과 함께 아연을 사용하면 작용 속도면에서 유사한 효과를 달성할 수 있고, 알킬 글리코시드인 비이온성 계면활성제를 사용함으로써 그의 적당한 불안정화 효과를 감소시키거나 제거할 수 있음을 인식하였다.
본 발명의 제제는 특별히 식사 시간에 투여하기 위한 진성 당뇨병, 특히 1형 진성 당뇨병을 앓고 있는 대상체의 치료에 사용될 수 있다.
첨부된 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제제는 비이온성 계면활성제가 없는 상응하는 제제보다 상당히 더 안정적이다. 상기 제제는 인슐린의 신속한 작용 속도를 달성하며 EDTA를 함유하는 선행 기술의 속효성 인슐린 제제보다 더 안정적이다.
서열 목록의 설명
서열번호: 1: 인간 인슐린의 A 쇄
서열번호: 2: 인간 인슐린의 B 쇄
서열번호: 3: 인슐린 리스프로(lispro)의 B 쇄
서열번호: 4: 인슐린 아스파르트(aspart)의 B 쇄
서열번호: 5: 인슐린 글루리신(glulisine)의 B 쇄
도 1. 인증된 당뇨병 유카탄 미니어처 돼지 모델(Yucatan miniature pig model)에서 실시예 4의 제제 1 내지 제제 3의 약력학적 프로파일.
도 2. 인증된 당뇨병 유카탄 미니어처 돼지 모델에서 실시예 13의 제제 13A 내지 제제 13B의 약력학적 프로파일.
도 3. 인증된 당뇨병 유카탄 미니어처 돼지 모델에서 실시예 14의 제제 14A 내지 제제 14D의 약력학적 프로파일.
도 4. 인증된 당뇨병 유카탄 미니어처 돼지 모델에서 실시예 14의 제제 14A 내지 제제 14C의 약물동태학적 프로파일.
도 5. 인증된 당뇨병 유카탄 미니어처 돼지 모델에서 실시예 15의 제제 15A 내지 제제 15D의 약력학적 프로파일.
도 6. 인증된 당뇨병 유카탄 미니어처 돼지 모델에서 실시예 15의 제제 15A, 제제 15B 및 제제 15D의 약물동태학적 프로파일.
도 2. 인증된 당뇨병 유카탄 미니어처 돼지 모델에서 실시예 13의 제제 13A 내지 제제 13B의 약력학적 프로파일.
도 3. 인증된 당뇨병 유카탄 미니어처 돼지 모델에서 실시예 14의 제제 14A 내지 제제 14D의 약력학적 프로파일.
도 4. 인증된 당뇨병 유카탄 미니어처 돼지 모델에서 실시예 14의 제제 14A 내지 제제 14C의 약물동태학적 프로파일.
도 5. 인증된 당뇨병 유카탄 미니어처 돼지 모델에서 실시예 15의 제제 15A 내지 제제 15D의 약력학적 프로파일.
도 6. 인증된 당뇨병 유카탄 미니어처 돼지 모델에서 실시예 15의 제제 15A, 제제 15B 및 제제 15D의 약물동태학적 프로파일.
본원에 사용된 바와 같이, "인슐린 화합물"은 인슐린 및 인슐린 유사체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "인슐린"은 천연 분자 (Cys A6-Cys A11, Cys B7 내지 Cys A7 및 Cys-B19-Cys A20)에서와 같이 디술피드 브릿지를 함유하고 이에 의해 연결되어 있으며 서열번호: 1 및 2에 제시된 바와 같은 A 쇄 및 B 쇄를 갖는 천연 인간 인슐린을 지칭한다. 인슐린은 적합하게는 재조합 인슐린이다.
"인슐린 유사체"는 인슐린 수용체 효능제이며, 예컨대 A 또는 B 쇄 (특별히 B 쇄)의 서열에서 1 또는 2개의 아미노산 변화를 함유하는, 변형된 아미노산 서열을 갖는 인슐린의 유사체를 지칭한다. 바람직하게는 이러한 아미노산 변형은 아연에 대한 분자의 친화도를 감소시키고 그에 따라 작용 속도를 증가시키도록 의도된다. 따라서, 바람직하게는 인슐린 유사체는 인슐린의 작용 속도와 동일하거나 바람직하게는 더 빠른 작용 속도를 갖는다. 인슐린 또는 인슐린 유사체의 작용 속도는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델에서 결정될 수 있다 (실시예, 일반 방법 (c) 참조). 예시적인 인슐린 유사체는 보다 속효성의(faster acting) 유사체, 예컨대 인슐린 리스프로, 인슐린 아스파르트 및 인슐린 글루리신을 포함한다. 이들 형태의 인슐린은 인간 인슐린 A 쇄를 가지나, 변이체 B 쇄를 갖는다 - 서열번호 3 내지 5 참조. 추가의 보다 속효성의 유사체는 EP0214826, EP0375437 및 EP0678522에 기재되어 있으며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 적합하게는, 인슐린 화합물은 인슐린 글라진(glargine)이 아니다. 적합하게는, 인슐린 화합물은 인슐린 데글루덱(degludec)이 아니다. 적합하게는, 인슐린 화합물은 속효성 인슐린 화합물이며, 여기서 "속효성"은 예를 들어 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 을 사용하여 측정된 바와 같이 (실시예, 일반 방법 (c) 참조) 천연 인간 인슐린의 작용 속도보다 더 빠른 작용 속도를 갖는 인슐린 화합물로서 정의된다.
한 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다. 또 다른 실시양태에서, 그것은 인슐린 리스프로이다. 또 다른 실시양태에서, 그것은 인슐린 아스파르트이다. 또 다른 실시양태에서, 그것은 인슐린 글루리신이다.
용어 "수성 액체 제약 제제"는, 본원에 사용된 바와 같이, 수성 성분이 물, 바람직하게는 증류수, 탈이온수, 주사용 증류수, 주사용 멸균수 또는 주사용 정균수이거나 이들을 포함하는 치료적 사용에 적합한 제제를 지칭한다. 본 발명의 수성 액체 제약 제제는 모든 성분이 물에 용해되어 있는 용액 제제이다.
제제 중 인슐린 화합물의 농도는 전형적으로 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 예를 들어 50 내지 200 U/ml의 범위일 것이다. 예시적인 제제는 인슐린 화합물을 100 U/ml (대략 3.6 mg/ml)의 농도로 함유한다. 또 다른 관심 범위는 500 내지 1000 U/ml, 예를 들어 800 내지 1000 U/ml이며 또 다른 예시적인 제제는 인슐린 화합물을 1000 U/ml (대략 36 mg/ml)의 농도로 함유한다. 또 다른 관심 범위는 50 내지 1000 U/ml이다
한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 10 내지 500 U/ml, 예를 들어 10 내지 <500 U/ml, 20 내지 500 U/ml, 20 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml 또는 100 내지 <500 U/ml이다. 한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 10 내지 400 U/ml, 예를 들어 10 내지 <400 U/ml, 20 내지 400 U/ml, 20 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml 또는 100 내지 <400 U/ml이다. 한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 10 내지 300 U/ml, 예를 들어 10 내지 <300 U/ml, 20 내지 300 U/ml, 20 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml 또는 100 내지 <300 U/ml이다. 한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 10 내지 250 U/ml, 예를 들어 10 내지 <250 U/ml, 20 내지 250 U/ml, 20 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml 또는 100 내지 <250 U/ml이다. 한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 10 내지 200 U/ml, 예를 들어 10 내지 <200 U/ml, 20 내지 200 U/ml, 20 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml 또는 100 내지 <200 U/ml이다. 한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 10 내지 100 U/ml, 예를 들어 10 내지 <100 U/ml, 20 내지 100 U/ml, 20 내지 <100 U/ml, 50 내지 100 U/ml 또는 50 내지 <100 U/ml이다.
한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 400 내지 1000 U/ml, 예를 들어 >400 내지 1000 U/ml이다. 한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 500 내지 1000 U/ml, 예를 들어 >500 내지 1000 U/ml이다. 한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 600 내지 1000 U/ml, 예를 들어 >600 내지 1000 U/ml이다. 한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 700 내지 1000 U/ml, 예를 들어 >700 내지 1000 U/ml이다. 한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 750 내지 1000 U/ml, 예를 들어 >750 내지 1000 U/ml이다. 한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 800 내지 1000 U/ml, 예를 들어 >800 내지 1000 U/ml이다. 한 실시양태에서, 제제 중 인슐린 화합물의 농도는 900 내지 1000 U/ml, 예를 들어 >900 내지 1000 U/ml이다.
본원에 사용된 바와 같은 "U/ml"은 부피당 단위의 면에서 인슐린 화합물의 농도를 기재하며, 여기서 "U"는 인슐린 활성의 국제 단위이다 (예를 들어 문헌 [European Pharmacopoeia 5.0, Human Insulin, pp 1800 내지 1802] 참조).
본 발명의 제제는 이온성 아연, 즉 Zn2+ 이온을 함유한다. 이온성 아연의 공급원은 전형적으로 수용성 아연 염, 예컨대 ZnCl2, ZnO, ZnSO4, Zn(NO3)2 또는 Zn(아세테이트)2, 가장 적합하게는 ZnCl2 또는 ZnO일 것이다.
제제 중 이온성 아연의 농도는 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 전형적으로 0.05 중량% 초과, 예를 들어 0.1 중량% 초과, 예를 들어 0.2 중량% 초과, 0.3 중량% 초과 또는 0.4 중량% 초과의 아연일 것이다. 따라서, 제제 중 이온성 아연의 농도는 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.5 중량% 초과의 아연, 예를 들어 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 1 중량%, 예를 들어 0.5 내지 0.75 중량%, 예를 들어 0.5 내지 0.6 중량%의 아연일 수 있다. 계산을 목적으로 아연에 대한 반대 이온의 중량은 제외된다. 제제 중 이온성 아연의 농도는 (예를 들어, 100 U/ml의 인슐린 화합물을 함유하는 제제의 경우) 전형적으로 0.015 mM 초과, 예를 들어 0.03 mM 초과, 예를 들어 0.06 mM 초과, 0.09 mM 초과 또는 0.12 mM 초과일 것이다. 따라서, 제제 중 이온성 아연의 농도는 0.15 mM 초과, 예를 들어 0.15 내지 0.60 mM, 예를 들어 0.20 내지 0.45 mM, 예를 들어 0.25 내지 0.35 mM일 수 있다.
예를 들어 1000 U/ml의 인슐린 화합물을 함유하는 제제에서 이온성 아연의 농도는 전형적으로 0.15 mM 초과, 예를 들어 0.3 mM 초과, 예를 들어 0.6 mM 초과, 0.9 mM 초과 또는 1.2 mM 초과일 것이다. 따라서, 제제 중 이온성 아연의 농도는 1.5 mM 초과, 예를 들어 1.5 내지 6.0 mM, 예를 들어 2.0 내지 4.5 mM, 예를 들어 2.5 내지 3.5 mM일 수 있다.
본 발명의 제제는 아연 결합 종을 함유한다. 아연 결합 종은 이온성 아연을 착물화할 수 있어야 하고 25℃에서 결정된 바와 같이 4.5 내지 12.3의 아연 이온 결합에 대한 logK 금속 결합 안정성 상수를 가질 것이다. 미국 국립표준기술연구소 (National Institute of Standards and Technology) 참조 데이터베이스(reference database) 46에 열거된 금속 결합 안정성 상수 (금속 착물의 결정적으로 선택된 안정성 상수(Critically Selected Stability Constants of Metal Complexes))를 사용할 수 있다. 데이터베이스는 전형적으로 25℃에서 결정된 logK 상수를 열거한다. 따라서, 본 발명에 대한 아연 결합 종의 적합성은, 25℃에서 측정되고 데이터베이스에 인용된 바와 같은, 아연 결합에 대한 그의 logK 금속 결합 안정성 상수를 기준으로 하여 결정될 수 있다. 아연 결합 종은 또한 본 발명에 따른 제제에서 "가속제"로서 기재될 수 있다. 예시적인 아연 결합 종은 여러자리 유기 음이온을 포함한다. 따라서, 바람직한 아연 결합 종은, 예를 들어, 시트르산삼나트륨으로서 사용될 수 있는 시트레이트 (logK = 4.93)이다. 추가 예는 피로포스페이트 (logK = 8.71), 아스파르테이트 (logK = 5.87), 글루타메이트 (logK = 4.62), 시스테인 (logK = 9.11), 시스틴 (logK = 6.67) 및 글루타티온 (logK = 7.98)을 포함한다. 다른 가능한 아연 결합 종은 이온성 아연과의 상호 작용을 위해 고립 전자쌍 또는 전자 밀도에 기여할 수 있는 물질, 예컨대 에틸렌디아민 (logK = 5.69), 디에틸렌트리아민 (DETA, logK = 8.88) 및 트리에틸렌테트라민 (TETA, logK = 11.95)을 포함한 여러자리 아민; 및 고립 전자쌍에 기여할 수 있는 방향족 또는 헤테로방향족 물질, 특별히 이미다졸 모이어티, 예컨대 히스티딘 (logK = 6.51)을 포함하는 것들을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 아연 결합 종은 시트레이트, 피로포스페이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 시스테인, 시스틴, 글루타티온, 에틸렌디아민, 히스티딘, DETA 및 TETA로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 아연 결합 종은 25℃에서 4.5 내지 10의 아연 이온 결합에 대한 logK 금속 결합 안정성 상수를 가질 것이다.
아연 결합 종의 가장 적합한 농도는 작용제 및 그의 logK 값에 의존할 것이며 전형적으로 1 내지 100 mM, 예를 들어 1 내지 50 mM, 5 내지 50 mM, 10 내지 50 mM, 20 내지 50 mM, 30 내지 50 mM, 40 내지 50 mM, 15 내지 60 mM, 30 내지 60 mM, 20 내지 30 mM 또는 10 내지 30 mM, 특히 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50 mM의 범위일 것이다. 아연 결합 종의 농도는 원하는 가속 효과를 제공하기 위해 조성물에 존재하는 인슐린 화합물의 특정 농도에 따라 조정될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 아연 결합 종은 시트레이트이다. 추가 실시양태에서, 시트레이트의 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM이다.
예를 들어, 제제 중 아연 결합 종의 농도는, 특별히 아연 결합 종이 시트레이트 또는 히스티딘이며 특별히 인슐린 화합물 100 U/ml 제제에 대한 경우, 전형적으로 1 내지 50 mM, 보다 바람직하게는 5 내지 50 mM, 예를 들어 10 내지 50 mM, 예를 들어 10 내지 30 mM, 보다 바람직하게는 대략 20 mM (예를 들어 22 mM)의 범위일 수 있다. 적합하게는 제제 중 아연 결합 종의 농도는 아연 결합 종이 인슐린 화합물 1000 U/ml 제제에 대해 시트레이트 또는 히스티딘인 경우 10 내지 50 mM, 예를 들어 30 내지 50 mM, 예를 들어 40 내지 50 mM, 보다 바람직하게는 대략 44 mM이다.
한 실시양태에서, 아연 결합 종의 농도는 10 mM 이상이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 시트레이트이며 시트레이트의 농도는 10 mM 이상, 예를 들어 1 내지 100 mM, 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM, 또는 30 내지 60 mM이다.
음이온성 아연 결합 종은 유리 산 또는 염 형태, 예컨대 나트륨 또는 칼슘 이온, 특별히 나트륨 이온과의 염 형태로서 사용될 수 있다.
아연 결합 종의 혼합물이 사용될 수 있지만, 단일 아연 결합 종이 바람직하다.
적합하게는 제제 중 아연 결합 종에 대한 이온성 아연의 몰비는 1:1 내지 1:1000, 예를 들어 1:1 내지 1:500, 예를 들어 1:1 내지 1:250, 또는 1:3 내지 1:500, 예를 들어 1:3 내지 1:175의 범위이다.
예를 들어, 아연 결합 종에 대한 이온성 아연의 적합한 몰비는, 특별히 아연 결합 종으로서 시트레이트 또는 히스티딘의 경우, 1:10 내지 1:500, 예를 들어 1:20 내지 1:500, 예를 들어 1:20 내지 1:100, 또는 1:40 내지 1:250, 예를 들어 1:40 내지 1:90, 또는 1:60 내지 1:200, 예를 들어 1:60 내지 1:80이다. 특별히 아연 결합 종으로서 시트레이트 또는 히스티딘의 경우 하기 범위가 특히 관심 있다: 1:10 내지 1:500, 예를 들어 1:10 내지 1:200, 예를 들어 1:10 내지 1:100, 예를 들어 1:10 내지 1:50, 예를 들어 1:10 내지 1:30, 예를 들어 1:10 내지 1:20 (특별히 인슐린 화합물 1000 U/ml 제제에 대해) 또는 1:50 내지 1:100, 예를 들어 1:60 내지 1:80 (특별히 인슐린 화합물 100 U/ml 제제에 대해).
예를 들어, 100 U/ml의 인슐린 화합물을 함유하는 제제는 대략 0.3 mM의 이온성 아연 (즉 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 대략 19.7 μg/ml의 이온성 아연, 즉 대략 0.54 중량%의 아연) 및 대략 15 내지 30 mM, 예를 들어 20 내지 30 mM 아연 결합 종 (특별히 시트레이트)을 함유할 수 있다.
예를 들어, 1000 U/ml의 인슐린 화합물을 함유하는 제제는 대략 3 mM의 이온성 아연 (즉 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 대략 197 μg/ml의 이온성 아연, 즉 대략 0.54 중량%의 아연) 및 대략 30 내지 60 mM, 예를 들어 40 내지 60 mM 아연 결합 종 (특별히 시트레이트)을 함유할 수 있다.
한 실시양태에서, 제제 중 아연 결합 종 (mM)에 대한 인슐린 화합물 농도 (U/ml)의 비는 100:1 내지 2:1, 예를 들어 50:1 내지 2:1, 예를 들어 40:1 내지 2:1의 범위이다.
본 발명의 제제는 25℃에서 결정된 바와 같이 12.3 초과의 아연 결합에 대한 logK 금속 결합 안정성 상수를 갖는 아연 결합 종이 실질적으로 없다. 구체적으로, 본 발명의 제제는 EDTA (logK = 14.5)가 실질적으로 없다. 피해야 할 12.3 초과의 아연 결합에 대한 logK 금속 결합 안정성 상수를 갖는 아연 결합 종의 추가 예는 EGTA (logK = 12.6)를 포함한다. 일반적으로 본 발명의 제제는 네자리 리간드 또는 더 높은 덴티서티(denticity)의 리간드가 실질적으로 없을 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 25℃에서 결정된 바와 같이 10 내지 12.3의 아연 이온 결합에 대한 logK 금속 결합 안정성 상수를 갖는 아연 결합 종이 또한 실질적으로 없다. "실질적으로 없는"은 특정된 바와 같이 아연 결합에 대한 logK 금속 결합 안정성 상수를 갖는 아연 결합 종 (예컨대 EDTA)의 농도가 0.1 mM 미만, 예컨대 0.05 mM 미만, 예컨대 0.04 mM 또는 0.01 mM 미만임을 의미한다.
산 형태를 갖는 아연 이온 결합 종 (예를 들어 시트르산)을 본 발명의 수성 제제에 산의 염, 예컨대 나트륨 염 (예를 들어 시트르산삼나트륨)의 형태로 도입할 수 있다. 대안적으로, 이들은 산의 형태로 도입될 수 있으며, 후속적으로 pH를 필요한 수준으로 조정한다. 따라서, 한 실시양태에서, 아연 이온 결합 종으로서 시트레이트의 공급원은 시트르산이다.
한 실시양태에서 (i) 50 내지 500 U/ml의 농도의 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제가 제공된다. 적합하게는, 시트레이트는 제제에 10 내지 30 mM의 농도로 존재한다.
또 다른 실시양태에서 (i) 400 내지 1000 U/ml, 예를 들어 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제가 제공된다. 적합하게는, 시트레이트는 30 내지 50 mM의 농도로 제제에 존재한다.
본 발명의 제제는 알킬 글리코시드, 특별히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 데실 글루코피라노시드이다. 다른 알킬 글리코시드는 도데실 글루코시드, 옥틸 글루코시드, 옥틸 말토시드, 데실 글루코시드, 데실 말토시드, 트리데실 글루코시드, 트리데실 말토시드, 테트라데실 글루코시드, 테트라데실 말토시드, 헥사데실 글루코시드, 헥사데실 말토시드, 수크로스 모노옥타노에이트, 수크로스 모노데카노에이트, 수크로스 모노도데카노에이트, 수크로스 모노트리데카노에이트, 수크로스 모노테트라데카노에이트 및 수크로스 모노헥사데카노에이트를 포함한다. 제제 중 비이온성 계면활성제의 농도는 전형적으로 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml의 범위일 것이다. 한 실시양태에서, 비이온성 계면활성제는 10 내지 400 μg/ml, 예를 들어 20 내지 400 μg/ml, 50 내지 400 μg/ml, 10 내지 300 μg/ml, 20 내지 300 μg/ml, 50 내지 300 μg/ml, 10 내지 200 μg/ml, 20 내지 200 μg/ml, 50 내지 200 μg/ml, 10 내지 100 μg/ml, 20 내지 100 μg/ml 또는 50 내지 100 μg/ml의 농도로 존재한다.
한 실시양태에서, 인슐린 화합물의 농도는 10 내지 250 U/ml이며 비이온성 계면활성제는 50 내지 100 μg/ml의 농도로 존재한다. 이 실시양태에서, 적합하게는 비이온성 계면활성제는 도데실 말토시드이다.
또 다른 실시양태에서, 인슐린 화합물의 농도는 10 내지 <400 U/ml, 예를 들어 20 내지 400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 20 내지 300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 20 내지 200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 10 내지 100 U/ml, 20 내지 100 U/ml 또는 50 내지 100 U/ml이며, 비이온성 계면활성제는 50 내지 200 μg/ml의 농도로 존재한다. 이 실시양태에서, 적합하게는 비이온성 계면활성제는 도데실 말토시드이다.
또 다른 실시양태에서, 인슐린 화합물의 농도는 400 내지 1000 U/ml 예를 들어 500 내지 1000 U/ml이며 비이온성 계면활성제는 50 내지 200 μg/ml의 농도로 존재한다. 이 실시양태에서, 적합하게는 비이온성 계면활성제는 도데실 말토시드이다.
적합하게는 본 발명의 수성 제제의 pH는 5.5 내지 9.0, 특별히 6.5 내지 8.0, 예를 들어 7.0 내지 7.8, 예를 들어 7.0 내지 7.5의 범위이다. 주사 통증을 최소화하기 위해, pH는 바람직하게는 생리적 pH (대략 pH 7.4)에 가깝다. 또 다른 관심 pH는 7.6 내지 8.0, 예를 들어 대략 7.8이다. 추가의 관심 pH는 7.2 내지 7.8, 예를 들어 대략 7.6이다.
적합하게는, 본 발명의 조성물은 제제의 pH를 안정화시키기 위해 완충제 (예를 들어, 1종 이상의 완충제)를 포함하며, 이 완충제는 또한 단백질 안정성을 향상시키도록 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, 완충제는 조성물의 pH에 가까운 pKa를 갖도록 선택되며; 예를 들어, 히스티딘은 조성물의 pH가 5.0 내지 7.0의 범위인 경우 완충제로서 적합하게 사용된다. 이러한 완충제는 0.5 내지 20 mM, 예를 들어 2 내지 5 mM의 농도로 사용될 수 있다. 히스티딘이 아연 결합 종으로서 제제에 포함되는 경우, 이는 또한 이 pH에서 완충 역할을 맡을 것이다. 또 다른 예로서, 인산염, 예를 들어 인산나트륨은 조성물의 pH가 6.1 내지 8.1의 범위인 경우 완충제로서 적합하게 사용된다. 이러한 완충제는 0.5 내지 20 mM, 예를 들어 2 내지 5 mM, 예를 들어 2 mM의 농도로 사용될 수 있다. 대안적으로, 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제제는 단백질 및 1종 이상의 첨가제를 포함하는 제제를 기재하는, WO2008/084237 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같이 추가로 안정화되며, 상기 시스템은 통상적인 완충제, 즉 조성물의 저장의 의도된 온도 범위, 예컨대 25℃에서 제제의 pH의 1 단위 내에 pKa를 갖는 이온화 가능 기를 가진 화합물이 실질적으로 없는 것을 특징으로 한다. 이 실시양태에서, 제제의 pH는 제제가 pH에 대해 최대의 측정 가능한 안정성을 갖는 값으로 설정되고; 1종 이상의 첨가제 (대체된 완충제)는 인슐린 화합물과 양성자를 교환할 수 있으며, 제제의 저장의 의도된 온도 범위에서 제제의 pH보다 적어도 1 단위 이상 또는 미만인 pKa 값을 갖는다. 첨가제는 조성물의 저장의 의도된 온도 범위 (예를 들어 25℃)에서 수성 제제의 pH의, 1 내지 5 pH 단위, 바람직하게는 1 내지 3 pH 단위, 가장 바람직하게는 1.5 내지 2.5 pH 단위의 pKa를 갖는 이온화 가능 기를 가질 수 있다. 이러한 첨가제는 전형적으로 0.5 내지 10 mM, 예를 들어 2 내지 5 mM의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 수성 제제는 저장성, 등장성 및 고장성 조성물을 포함한, 광범위한 삼투압을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 제제는 실질적으로 등장성이다. 적합하게는 제제의 삼투압은 예를 들어 주사시 투여 경로에 따라 통증을 최소화하도록 선택된다. 바람직한 제제는 약 200 내지 약 500 mOsm/L 범위의 삼투압을 갖는다. 바람직하게는, 삼투압은 약 250 내지 약 350 mOsm/L의 범위이다. 보다 바람직하게는, 삼투압은 약 300 mOsm/L이다.
제제의 긴장성(tonicity)은 긴장성 변형제(tonicity modifying agent) (예를 들어 1종 이상의 긴장성 변형제)로 조정할 수 있다. 긴장성 변형제는 하전 또는 비하전(uncharged) 상태일 수 있다. 하전 긴장성 변형제는 염, 예컨대 클로라이드, 술페이트, 카르보네이트, 술피트, 니트레이트, 락테이트, 숙시네이트, 아세테이트 또는 말레에이트 이온과의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 이온의 조합물 (특별히 염화나트륨 또는 황산나트륨, 특히 염화나트륨)을 포함한다. 본 발명의 인슐린 화합물 제제는 표준 산성화 및 인슐린 제제의 제조에 사용되는 후속 중화 단계의 사용의 결과로서 2 내지 4 mM의 잔류 NaCl 농도를 함유할 수 있다. 아미노산, 예컨대 아르기닌, 글리신 또는 히스티딘을 이 목적을 위해 또한 사용할 수 있다. 하전 긴장성 변형제 (예를 들어 NaCl)는 바람직하게는 100 내지 300 mM, 예를 들어 대략 150 mM의 농도로 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 >60 mM 클로라이드, 예를 들어 염화나트륨, 예를 들어 >65 mM, >75 mM, >80 mM, >90 mM, >100 mM, >120 mM 또는 >140 mM, 예컨대 >60 내지 300 mM, >60 내지 200 mM, 50 내지 175 mM, 75 내지 300 mM, 75 내지 200 mM 또는 75 내지 175 mM을 포함한다. 한 실시양태에서, 제제 중 하전 긴장성 변형제는 100 내지 300 mM, 예를 들어 대략 150 mM의 농도의 염화나트륨이다.
한 실시양태에서, 인슐린 화합물은 50 내지 500 U/ml, 예를 들어 50 내지 200 U/ml, 예컨대 100 U/ml의 농도의 인슐린 리스프로이며, 제제 중 하전 긴장성 변형제는 100 내지 300 mM, 예를 들어 대략 150 mM의 농도의 염화나트륨이다.
한 실시양태에서, 인슐린 화합물은 50 내지 500 U/ml, 예를 들어 50 내지 200 U/ml, 예컨대 100 U/ml의 농도의 인슐린 아스파르트이며, 제제 중 하전 긴장성 변형제는 100 내지 300 mM, 예를 들어 대략 150 mM의 농도의 염화나트륨이다.
한 실시양태에서, 인슐린 화합물은 50 내지 500 U/ml, 예를 들어 50 내지 200 U/ml, 예컨대 100 U/ml의 농도의 인슐린 글루리신이며, 제제 중 하전 긴장성 변형제는 100 내지 300 mM, 예를 들어 대략 150 mM의 농도의 염화나트륨이다.
비하전 긴장성 변형제의 예는 당류, 당 알콜 및 기타 폴리올, 예컨대 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 글리세롤, 1,2-프로판디올, 라피노스, 락토스, 덱스트로스, 소르비톨 또는 락티톨 (특별히 트레할로스, 만니톨, 글리세롤 또는 1,2-프로판디올, 특히 글리세롤)을 포함한다. 비하전 긴장성 변형제는 바람직하게는 200 내지 500 mM, 예를 들어 대략 300 mM의 농도로 사용된다. 또 다른 관심 범위는 100 내지 500 mM이다. 한 실시양태에서, 비하전 긴장성 변형제는 100 내지 300 mM, 예를 들어 150 내지 200 mM, 170 내지 180 mM 또는 대략 174 mM의 농도로 사용된다. 한 실시양태에서, 비하전 긴장성 변형제는 100 내지 300 mM, 예를 들어 150 내지 200 mM, 170 내지 180 mM 또는 대략 174 mM의 농도의 글리세롤이다.
인슐린 화합물이 특히 >400 U/ml, 예를 들어 >400 내지 1000 U/ml, 예컨대 >500 U/ml, 예를 들어 >500 내지 1000 U/ml, 또는 1000 U/ml의 농도의 인슐린 리스프로인 경우, 긴장성은 비하전 긴장성 변형제를, 바람직하게는 200 내지 500 mM, 예를 들어 대략 300 mM의 농도로 사용하여 적합하게 조정된다. 이 실시양태에서, 비하전 긴장성 변형제는 트레할로스, 만니톨, 글리세롤 및 1,2-프로판디올 (가장 적합하게는 글리세롤)로 이루어진 군으로부터 적합하게 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 비하전 긴장성 변형제는 100 내지 300 mM, 예를 들어 150 내지 200 mM, 170 내지 180 mM 또는 대략 174 mM의 농도로 사용된다. 한 실시양태에서, 비하전 긴장성 변형제는 100 내지 300 mM, 예를 들어 150 내지 200 mM, 170 내지 180 mM 또는 대략 174 mM의 농도의 글리세롤이다.
인슐린 화합물이 >400 U/ml; 예컨대 > 500 U/ml (예를 들어 1000 U/ml)의 농도의 인슐린 아스파르트인 경우, 긴장성은 비하전 긴장성 변형제를, 바람직하게는 200 내지 500 mM, 예를 들어 대략 300 mM의 농도로 사용하여 적합하게 조정된다. 이 실시양태에서, 비하전 긴장성 변형제는 트레할로스, 만니톨, 글리세롤 및 1,2-프로판디올 (가장 적합하게는 글리세롤)로 이루어진 군으로부터 적합하게 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 비하전 긴장성 변형제는 100 내지 300 mM, 예를 들어 150 내지 200 mM, 170 내지 180 mM 또는 대략 174 mM의 농도로 사용된다. 한 실시양태에서, 비하전 긴장성 변형제는 100 내지 300 mM, 예를 들어 150 내지 200 mM, 170 내지 180 mM 또는 대략 174 mM의 농도의 글리세롤이다.
제제의 이온 강도는 화학식 Ia에 따라 계산될 수 있다: 
상기 식에서, cx는 이온 x의 몰 농도 (mol L-1)이고, zx는 이온 x의 전하의 절대 값이며, 합계는 조성물에 존재하는 모든 이온 (n)을 포함한다. 인슐린 화합물 자체의 기여는 계산의 목적을 위해 무시되어야 한다. 아연 결합 종의 기여는 계산의 목적을 위해 무시되어야 한다. 적합하게는, 이온성 아연의 기여는 계산의 목적을 위해 포함되어야 한다. 쯔비터 이온의 경우, 전하의 절대 값은 극성을 제외한 총 전하이며, 예를 들어 글리신의 경우 가능한 이온은 0, 1 또는 2의 절대 전하를 가지며 아스파르테이트의 경우 가능한 이온은 0, 1, 2 또는 3의 절대 전하를 갖는다.
일반적으로, 제제의 이온 강도는 적합하게는 대략 1 mM에서 대략 500 mM까지의 범위이다.
한 실시양태에서, 인슐린 화합물은 >400 U/ml 또는 >500 U/ml, 예를 들어 >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml, >900 내지 1000 U/ml 또는 1000 U/ml의 농도로 존재하고, 아연 결합 종 및 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 40 mM 미만, 예를 들어 30 mM 미만, 예를 들어 20 mM 미만, 예를 들어 10 mM 미만, 예컨대 1 내지 10 mM이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종 및 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 35 mM 미만, 30 mM 미만, 25 mM 미만, 20 mM 미만, 15 mM 미만, 또는 10 mM 미만이거나, 5 내지 <40 mM, 5 내지 30 mM, 5 내지 20 mM, 2 내지 20 mM, 1 내지 10 mM, 2 내지 10 mM 또는 5 내지 10 mM의 범위이다. 긴장성은 비하전 긴장성 변형제를 사용하여 적합하게 조정될 수 있다.
인슐린 화합물이 인슐린 리스프로, 특히 >400 U/ml 또는 >500 U/ml, 예를 들어 >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml, >900 내지 1000 U/ml 또는 1000 U/ml의 농도의 인슐린 리스프로인 경우, 특히 고농도의 인슐린에서, 보다 높은 이온 강도 제제가 보다 낮은 이온 강도 제제보다 덜 안정적이기 때문에, 제제의 이온 강도는 최소 수준으로 적합하게 유지된다. 적합하게는 아연 결합 종 및 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 40 mM 미만, 예를 들어 30 mM 미만, 예를 들어 20 mM 미만, 예를 들어 10 mM 미만, 예컨대 1 내지 10 mM이다. 특히, 아연 결합 종 및 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 35 mM 미만, 30 mM 미만, 25 mM 미만, 20 mM 미만, 15 mM 미만, 또는 10 mM 미만이거나, 5 내지 <40 mM, 5 내지 30 mM, 5 내지 20 mM, 2 내지 20 mM, 1 내지 10 mM, 2 내지 10 mM 또는 5 내지 10 mM의 범위이다. 긴장성은 비하전 긴장성 변형제를 사용하여 적합하게 조정될 수 있다.
인슐린 화합물이 >400 U/ml 또는 >500 U/ml (예를 들어 >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml, >900 내지 1000 U/ml 또는 1000 U/ml)의 농도의 인슐린 아스파르트인 경우, 보다 높은 이온 강도 제제가 보다 낮은 이온 강도 제제보다 덜 안정적이기 때문에, 제제의 이온 강도는 최소 수준으로 적합하게 유지된다. 적합하게는 아연 결합 종 및 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 40 mM 미만, 예를 들어 30 mM 미만, 예를 들어 20 mM 미만, 예를 들어 10 mM 미만이다. 특히, 아연 결합 종 및 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 35 mM 미만, 30 mM 미만, 25 mM 미만, 20 mM 미만, 15 mM 미만, 또는 10 mM 미만이거나, 5 내지 <40 mM, 5 내지 30 mM, 5 내지 20 mM, 2 내지 20 mM, 1 내지 10 mM, 2 내지 10 mM 또는 5 내지 10 mM의 범위이다. 긴장성은 비하전 긴장성 변형제를 사용하여 적합하게 조정될 수 있다.
인슐린 화합물이 >400 U/ml 또는 > 500 U/ml (예를 들어 >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml, >900 내지 1000 U/ml 또는 1000 U/ml)의 농도의 인슐린 글루리신인 경우, 보다 높은 이온 강도 제제가 보다 낮은 이온 강도 제제보다 덜 안정적이기 때문에, 제제의 이온 강도는 최소 수준으로 적합하게 유지된다. 적합하게는 아연 결합 종 및 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 40 mM 미만, 예를 들어 30 mM 미만, 예를 들어 20 mM 미만, 예를 들어 10 mM 미만이다. 특히, 아연 결합 종 및 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 35 mM 미만, 30 mM 미만, 25 mM 미만, 20 mM 미만, 15 mM 미만, 또는 10 mM 미만이거나, 5 내지 <40 mM, 5 내지 30 mM, 5 내지 20 mM, 2 내지 20 mM, 1 내지 10 mM, 2 내지 10 mM 또는 5 내지 10 mM의 범위이다. 긴장성은 비하전 긴장성 변형제를 사용하여 적합하게 조정될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 제제의 이온 강도는 화학식 Ib에 따라 계산될 수 있다: 
상기 식에서, cx는 이온 x의 몰 농도 (mol L-1)이고, zx는 이온 x의 전하의 절대 값이며, 합계는 조성물에 존재하는 모든 이온 (n)을 포함하며, 여기서 인슐린 화합물, 아연 결합 종 및 이온성 아연의 기여는 계산의 목적을 위해 무시되어야 한다. 쯔비터 이온의 경우, 전하의 절대 값은 극성을 제외한 총 전하이며, 예를 들어 글리신의 경우 가능한 이온은 0, 1 또는 2의 절대 전하를 가지며 아스파르테이트의 경우 가능한 이온은 0, 1, 2 또는 3의 절대 전하를 갖는다.
이 실시양태에서, 제제의 이온 강도는 적합하게는 대략 1 mM에서 대략 500 mM까지의 범위이다.
한 실시양태에서, 인슐린 화합물은 >400 U/ml 또는 >500 U/ml, 예를 들어 >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml, >900 내지 1000 U/ml 또는 1000 U/ml의 농도로 존재하며, 아연 결합 종, 인슐린 화합물 및 이온성 아연을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 30 mM 미만, 예를 들어 20 mM 미만, 예를 들어 10 mM 미만, 예컨대 1 내지 10 mM이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종, 인슐린 화합물 및 이온성 아연을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 25 mM 미만, 20 mM 미만, 15 mM 미만, 또는 10 mM 미만이거나, 5 내지 <30 mM, 5 내지 30 mM, 5 내지 20 mM, 2 내지 20 mM, 1 내지 10 mM, 2 내지 10 mM 또는 5 내지 10 mM의 범위이다. 긴장성은 비하전 긴장성 변형제를 사용하여 적합하게 조정될 수 있다.
인슐린 화합물이 인슐린 리스프로, 특히 >400 U/ml 또는 >500 U/ml, 예를 들어 >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml, >900 내지 1000 U/ml 또는 1000 U/ml의 농도의 인슐린 리스프로인 경우, 특히 고농도의 인슐린에서, 보다 높은 이온 강도 제제가 보다 낮은 이온 강도 제제보다 덜 안정적일 수 있기 때문에, 제제의 이온 강도는 최소 수준으로 적합하게 유지된다. 적합하게는 아연 결합 종, 인슐린 화합물 및 이온성 아연을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 30 mM 미만, 예를 들어 20 mM 미만, 예를 들어 10 mM 미만, 예컨대 1 내지 10 mM이다. 특히, 아연 결합 종, 인슐린 화합물 및 이온성 아연을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 25 mM 미만, 20 mM 미만, 15 mM 미만, 또는 10 mM 미만이거나, 5 내지 <30 mM, 5 내지 30 mM, 5 내지 20 mM, 2 내지 20 mM, 1 내지 10 mM, 2 내지 10 mM 또는 5 내지 10 mM의 범위이다. 긴장성은 비하전 긴장성 변형제를 사용하여 적합하게 조정될 수 있다.
대안적으로, 인슐린 화합물이 >400 U/ml 또는 >500 U/ml (예를 들어 >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml, >900 내지 1000 U/ml 또는 1000 U/ml)의 농도의 인슐린 아스파르트인 경우, 보다 높은 이온 강도 제제가 보다 낮은 이온 강도 제제보다 덜 안정적이기 때문에, 제제의 이온 강도는 최소 수준으로 적합하게 유지된다. 적합하게는 아연 결합 종, 인슐린 화합물 및 이온성 아연을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 30 mM 미만, 예를 들어 20 mM 미만, 예를 들어 10 mM 미만이다. 특히, 아연 결합 종, 인슐린 화합물 및 이온성 아연을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 25 mM 미만, 20 mM 미만, 15 mM 미만, 또는 10 mM 미만이거나, 5 내지 <30 mM, 5 내지 30 mM, 5 내지 20 mM, 2 내지 20 mM, 1 내지 10 mM, 2 내지 10 mM 또는 5 내지 10 mM의 범위이다. 긴장성은 비하전 긴장성 변형제를 사용하여 적합하게 조정될 수 있다.
대안적으로, 인슐린 화합물이 >400 U/ml 또는 >500 U/ml (예를 들어 >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml, >900 내지 1000 U/ml 또는 1000 U/ml)의 농도의 인슐린 글루리신인 경우, 보다 높은 이온 강도 제제가 보다 낮은 이온 강도 제제보다 덜 안정적일 수 있기 때문에, 제제의 이온 강도는 최소 수준으로 적합하게 유지된다. 적합하게는 아연 결합 종, 인슐린 화합물 및 이온성 아연을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 30 mM 미만, 예를 들어 20 mM 미만, 예를 들어 10 mM 미만이다. 특히, 아연 결합 종, 인슐린 화합물 및 이온성 아연을 제외하고 제제 중의 이온을 고려한 이온 강도는 25 mM 미만, 20 mM 미만, 15 mM 미만, 또는 10 mM 미만이거나, 5 내지 <30 mM, 5 내지 30 mM, 5 내지 20 mM, 2 내지 20 mM, 1 내지 10 mM, 2 내지 10 mM 또는 5 내지 10 mM의 범위이다. 긴장성은 비하전 긴장성 변형제를 사용하여 적합하게 조정될 수 있다.
본 발명의 제제는 방부제 (예를 들어 1종 이상의 방부제), 바람직하게는 페놀, m-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알콜, 프로필파라벤, 메틸파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드를 임의로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 페놀 또는 m-크레졸을 포함한다. 한 실시양태에서, 방부제의 혼합물, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸이 사용된다.
본 발명의 제제는 니코틴아미드를 임의로 포함할 수 있다. 니코틴아미드의 존재는 본 발명의 조성물로 제제화된 인슐린의 작용 개시 속도를 추가로 증가시킬 수 있다. 적합하게는, 니코틴아미드의 농도는 10 내지 150 mM의 범위, 바람직하게는 20 내지 100 mM의 범위, 예컨대 대략 80 mM이다.
본 발명의 제제는 니코틴산 또는 그의 염을 임의로 포함할 수 있다. 니코틴산 또는 그의 염의 존재는 본 발명의 조성물로 제제화된 인슐린의 작용 개시 속도를 또한 추가로 증가시킬 수 있다. 적합하게는, 니코틴산 또는 그의 염의 농도는 10 내지 150 mM의 범위, 바람직하게는 20 내지 100 mM의 범위, 예컨대 대략 80 mM이다. 예시적 염은 금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염을 포함한다.
전형적으로, 니코틴아미드와 니코틴산 (또는 그의 염으로서) 중 하나는 제제에 포함될 수 있으나 둘 다 포함될 수는 없다.
본 발명의 제제는 트레프로스티닐 또는 그의 염을 임의로 포함할 수 있다. 트레프로스티닐의 존재는 본 발명의 조성물로 제제화된 인슐린의 작용 개시 속도를 추가로 증가시킬 수 있다. 적합하게는, 제제 중 트레프로스티닐의 농도는 0.1 내지 12 μg/ml, 예를 들어 0.1 내지 10 μg/ml, 0.1 내지 9 μg/ml, 0.1 내지 8 μg/ml, 0.1 내지 7 μg/ml, 0.1 내지 6 μg/ml, 0.1 내지 5 μg/ml, 0.1 내지 4 μg/ml, 0.1 내지 3 μg/ml, 0.1 내지 2 μg/ml, 0.5 내지 2 μg/ml, 예를 들어 약 1 μg/ml의 범위이다.
한 실시양태에서, 제제는 혈관확장제를 함유하지 않는다. 추가 실시양태에서, 제제는 트레프로스티닐, 니코틴아미드, 니코틴산 또는 그의 염을 함유하지 않는다.
본 발명의 제제는 안정화제를 포함한 다른 유익한 성분을 임의로 포함할 수 있다. 예를 들어, 안정화 특성을 가질 수 있는 아미노산, 예컨대 아르기닌 또는 프롤린이 포함될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 아르기닌을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서 제제는 글루탐산, 아스코르브산, 숙신산, 아스파르트산, 말레산, 푸마르산, 아디프산 및 아세트산으로부터 선택된 산이 없으며 이들 산의 상응하는 이온성 형태가 또한 없다.
본 발명의 한 실시양태에서 제제는 아르기닌이 없다.
본 발명의 한 실시양태에서 제제는 프로타민 및 프로타민 염이 없다.
본 발명의 한 실시양태에서 제제는 마그네슘 이온이 없다.
예를 들어 염화마그네슘의 형태의 마그네슘 이온의 첨가는 안정화 효과를 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서 제제는 마그네슘 이온, 예를 들어 MgCl2를 함유한다.
본 발명의 한 실시양태에서 제제는 칼슘 이온이 없다.
본 발명의 제제는 추가의 치료 활성제 ("활성제"), 특히 당뇨병의 치료에 사용되는 작용제 (즉 인슐린 화합물 특히 속효성 인슐린 화합물에 더하여), 예를 들어 아밀린 유사체 또는 GLP-1 효능제를 추가로 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제제는 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드(pramlintide)를, 적합하게는 0.1 내지 10 mg/ml, 예를 들어 0.2 내지 6 mg/ml의 농도로 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드(liraglutide), 둘라글루티드(dulaglutide), 알비글루티드(albiglutide), 엑세나티드(exenatide) 또는 릭시세나티드(lixisenatide)를, 적합하게는 10 μg/ml 내지 50 mg/ml, 예를 들어 200 μg/ml 내지 10 mg/ml, 또는 1 내지 10 mg/ml의 농도로 추가로 포함한다.
적합하게는 본 발명의 제제는 충분히 안정적이어서 고 분자량 종의 농도가 장기간 저장시에 여전히 낮게 유지된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "고 분자량 종"은 적합한 분석 방법, 예컨대 크기-배제 크로마토그래피에 의해 검출된 바와 같이, 모 인슐린 화합물의 분자량의 적어도 약 2배인 겉보기 분자량을 갖는 단백질 함량의 임의의 비가역적으로 형성된 성분을 지칭한다. 즉, 고 분자량 종은 모 인슐린 화합물의 다량체 응집체이다. 다량체 응집체는 상당히 변경된 입체구조를 가진 모 단백질 분자를 포함할 수 있거나 천연 또는 거의-천연 입체구조로 모 단백질 단위의 어셈블리일 수 있다. 고 분자량 종의 결정은 크기 배제 크로마토그래피, 전기 영동, 분석적 초원심분리, 광 산란, 동적 광 산란, 정적 광 산란 및 작용장 유동 분획(field flow fractionation)을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 행해질 수 있다.
적합하게는 본 발명의 제제는 충분히 안정적이어서 적어도 1, 2 또는 3 개월 동안 30℃에서 저장 후에 가시적 입자가 실질적으로 남아 있지 않는다. 가시적 입자는 2.9.20 유럽 약전 모노그래프(European Pharmacopoeia Monograph) (미립자 오염(Particulate Contamination): 가시적 입자(Visible Particles))를 사용하여 적합하게 검출된다. 예를 들어, 실시예 섹션에 주어진 정의에 따라 1, 2 또는 3, 특별히 1 또는 2의 시각적 평가 방법(Visual Assessment Method) B에 따른 시각적 점수(Visual score)를 갖는 경우, 제제는 가시적 입자가 실질적으로 없다.
적합하게는 본 발명의 제제는 충분히 안정적이어서 관련 종의 농도가 장기간 저장시에 여전히 낮게 유지된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "관련 종"은 모 인슐린 화합물, 특히 데스아미도 또는 시클릭 이미드 형태의 인슐린의 화학적 변형에 의해 형성된 단백질 함량의 임의의 성분을 지칭한다. 관련 종은 RP-HPLC에 의해 적합하게 검출된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 1, 2 또는 3 개월 동안 30℃에서 저장 후에 적어도 95%, 예를 들어 적어도 96%, 예를 들어 적어도 97%, 예를 들어 적어도 98%, 예를 들어 적어도 99%의 모 인슐린 화합물 (총 단백질의 중량 기준)을 보유한다. 인슐린 화합물의 백분율 (총 단백질의 중량 기준)은 크기-배제 크로마토그래피 또는 RP-HPLC에 의해 결정될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 1, 2 또는 3 개월 동안 30℃에서 저장 후에 4% 이하 (총 단백질의 중량 기준), 바람직하게는 2% 이하의 고 분자량 종을 포함한다,
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제제는 1, 2 또는 3 개월 동안 30℃에서 저장 후에 4% 이하 (총 단백질의 중량 기준), 바람직하게는 2% 이하, 바람직하게는 1% 이하의, 인슐린 화합물의 A-21 데스아미도 형태를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 동일한 조건 (예를 들어 30℃) 및 시간 길이 (예를 들어 1, 2 또는 3 개월)에서 저장 후에, 비이온성 계면활성제가 결여되어 있으나 다른 점은 동일한 조성물보다, 적어도 10% 더 낮고, 바람직하게는 적어도 25% 더 낮고, 보다 바람직하게는 적어도 50% 더 낮은 저장 동안에 고 분자량 종의 증가를 나타내야 한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 동일한 조건 (예를 들어 30℃) 및 시간 길이 (예를 들어 1, 2 또는 3 개월)에서 저장 후에, 비이온성 계면활성제가 결여되어 있으나 다른 점은 동일한 조성물보다, 적어도 10% 더 낮고, 바람직하게는 적어도 25% 더 낮고, 보다 바람직하게는 적어도 50% 더 낮은 저장 동안에 관련 종의 증가를 나타내야 한다.
본 발명의 제제의 작용 속도는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델에서 결정될 수 있다 (실시예, 일반 방법 (c) 참조). 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은, 상기 모델을 사용하여, 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위 (예를 들어 4.5 내지 10의 범위)의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 아연 결합 종이 결여되어 있으나 다른 점은 동일한 조성물보다, 적어도 20% 더 짧은, 예를 들어 바람직하게는 적어도 30% 더 짧은 Tmax (즉 최고 인슐린 농도까지의 시간)를 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 상기 모델을 사용하여, 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위 (예를 들어 4.5 내지 10의 범위)의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 아연 결합 종이 결여되어 있으나 다른 점은 동일한 조성물보다 적어도 20% 더 크고, 바람직하게는 적어도 30% 더 큰, 주사 후 처음 45분 이내에 약력학 프로파일에 대한 곡선하면적을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 예를 들어 400 내지 1000 U/ml 또는 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예를 들어 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없으며, 이는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (실시예, 일반 방법 (c) 참조)을 사용하여, 아연 결합 종 및 알킬글리코시드인 비이온성 계면활성제가 결여되어 있으나 다른 점은 동일한 제제보다, 적어도 20% 더 짧은, 바람직하게는 적어도 30% 더 짧은 TMAX (즉 최고 인슐린 농도까지의 시간)를 나타내는 것인 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 예를 들어 400 U/ml 또는 <400 U/ml, 예를 들어 10 내지 400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 100 U/ml 또는 100 U/ml의 농도의 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예를 들어 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없으며, 이는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (실시예, 일반 방법 (c) 참조)을 사용하여, 아연 결합 종 및 알킬글리코시드인 비이온성 계면활성제가 결여되어 있으나 다른 점은 동일한 제제보다, 적어도 20% 더 짧은, 바람직하게는 적어도 30% 더 짧은 TMAX (즉 최고 인슐린 농도까지의 시간)를 나타내는 것인 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 예를 들어 400 내지 1000 U/ml 또는 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 리스프로, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드 예를 들어 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없으며, 이는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (실시예, 일반 방법 (c) 참조)을 사용하여, pH 7.3으로 조정된, 인슐린 리스프로 (100 U/ml), 인산나트륨 (13.2 mM), 글리세롤 (174 mM), m-크레졸 (29 mM), 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-이온 배제)으로 이루어진 수성 제제의 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어 ±20%, 예를 들어 ±10% 이내) TMAX (즉 최고 인슐린 농도까지의 시간)를 나타내는 것인 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 예를 들어 400 내지 1000 U/ml 또는 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 리스프로, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예를 들어 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없으며, 이는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (실시예, 일반 방법 (c) 참조)을 사용하여, pH 7.3으로 조정된, 인슐린 리스프로 (100 U/ml), 인산나트륨 (13.2 mM), 글리세롤 (174 mM), m-크레졸 (29 mM), 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-이온 배제)으로 이루어진 수성 제제보다 적어도 20% 더 짧은, 바람직하게는 적어도 30% 더 짧은 TMAX (즉 최고 인슐린 농도까지의 시간)를 나타내는 것인 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) 예를 들어 400 내지 1000 U/ml 또는 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예를 들어 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없으며, 이는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (실시예, 일반 방법 (c) 참조)을 사용하여, 아연 결합 종 및 알킬글리코시드인 비이온성 계면활성제가 결여되어 있으나 다른 점은 동일한 제제의 것보다 적어도 20% 더 크고, 바람직하게는 적어도 30% 더 큰, 주사 후 처음 45분 이내에 약력학 프로파일에 대한 곡선하면적을 나타내는 것인 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) 예를 들어 400 U/ml 또는 <400 U/ml, 예를 들어 10 내지 400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 100 U/ml 또는 100 U/ml의 농도의 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예를 들어 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없으며, 이는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (실시예, 일반 방법 (c) 참조)을 사용하여, 아연 결합 종 및 알킬글리코시드인 비이온성 계면활성제가 결여되어 있으나 다른 점은 동일한 제제의 것보다 적어도 20% 더 크고, 바람직하게는 적어도 30% 더 큰, 주사 후 처음 45분 이내에 약력학 프로파일에 대한 곡선하면적을 나타내는 것인 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) 예를 들어 400 내지 1000 U/ml 또는 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 리스프로, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예를 들어 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없으며, 이는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (실시예, 일반 방법 (c) 참조)을 사용하여, pH 7.3으로 조정된, 인슐린 리스프로 (100 U/ml), 인산나트륨 (13.2 mM), 글리세롤 (174 mM), m-크레졸 (29 mM), 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-이온 배제)으로 이루어진 수성 제제의 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어 ±20%, 예를 들어 ±10% 이내) 주사 후 처음 45분 이내에 약력학 프로파일에 대한 곡선하면적을 나타내는 것인 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) 예를 들어 400 내지 1000 U/ml 또는 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 리스프로, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예를 들어 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없으며, 이는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (실시예, 일반 방법 (c) 참조)을 사용하여, pH 7.3으로 조정된, 인슐린 리스프로 (100 U/ml), 인산나트륨 (13.2 mM), 글리세롤 (174 mM), m-크레졸 (29 mM), 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-이온 배제)으로 이루어진 수성 제제보다 적어도 20% 더 큰, 바람직하게는 적어도 30% 더 큰, 주사 후 처음 45분 이내에 약력학 프로파일에 대한 곡선하면적을 나타내는 것인 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 예를 들어 400 내지 1000 U/ml 또는 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 아스파르트, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예를 들어 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없으며, 이는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (실시예, 일반 방법 (c) 참조)을 사용하여, pH 7.4로 조정된, 인슐린 아스파르트 (100 U/ml), 인산나트륨 (7 mM), 글리세롤 (174 mM), 염화나트륨 (10 mM), 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM) 및 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-이온 배제)으로 이루어진 수성 제제보다, 적어도 20% 더 짧은, 바람직하게는 적어도 30% 더 짧은 Tmax (즉 최고 인슐린 농도까지의 시간)를 나타내는 것인 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 (i) 예를 들어 400 내지 1000 U/ml 또는 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 아스파르트, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예를 들어 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없으며, 이는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (실시예, 일반 방법 (c) 참조)을 사용하여, pH 7.4로 조정된, 인슐린 아스파르트 (100 U/ml), 인산나트륨 (7 mM), 글리세롤 (174 mM), 염화나트륨 (10 mM), 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM) 및 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-이온 배제)으로 이루어진 수성 제제의 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어 ±20%, 예를 들어 ±10% 이내) Tmax (즉 최고 인슐린 농도까지의 시간)를 나타내는 것인 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) 예를 들어 400 내지 1000 U/ml 또는 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 아스파르트, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예를 들어 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없으며, 이는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (실시예, 일반 방법 (c) 참조)을 사용하여, pH 7.4로 조정된, 인슐린 아스파르트 (100 U/ml), 인산나트륨 (7 mM), 글리세롤 (174 mM), 염화나트륨 (10 mM), 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM) 및 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-음이온 배제)으로 이루어진 수성 제제보다 적어도 20% 더 큰, 바람직하게는 적어도 30% 더 큰, 주사 후 처음 45분 이내에 약력학 프로파일에 대한 곡선하면적을 나타내는 것인 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) 예를 들어 400 내지 1000 U/ml 또는 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 아스파르트, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예를 들어 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없으며, 이는 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (실시예, 일반 방법 (c) 참조)을 사용하여, pH 7.4로 조정된, 인슐린 아스파르트 (100 U/ml), 인산나트륨 (7 mM), 글리세롤 (174 mM), 염화나트륨 (10 mM), 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM) 및 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-음이온 배제)으로 이루어진 수성 제제의 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어 ±20%, 예를 들어 ±10% 이내) 주사 후 처음 45분 이내에 약력학 프로파일에 대한 곡선하면적을 나타내는 것인 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서 (i) 400 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 화합물 및 (ii) 이온성 아연을 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 100 U/ml의 농도의 인슐린 화합물을 포함하는 상응하는 제제와 생물학적 등가성인 것인 수성 액체 제약 제제가 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, "생물학적 등가성의"는 본 발명의 제제가 상응하는 제제와 동등하거나 유사한 약물동태학적/약력학적 (PK/PD) 프로파일을 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 제제는 상응하는 제제의 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어 ±20% 이내, 예를 들어 ±10% 이내) TMAX 또는 T½MAX(일반 방법의 섹션 (c)에 기재된 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델에 따라 측정됨)를 나타낸다. 생물학적 등가성은 일반 방법의 섹션 (c)에 기재된 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델에 기재된 바와 같은 2종의 상이한 조성물을 사용하여 달성된 약물동태학적/약력학적 결과에 스튜던트 t-검정(Student's t-test)을 적용함으로써 또한 확립될 수 있다.
"상응하는 제제"란 표준 제제, 예를 들어 100 U/ml의 농도로 동일한 인슐린 화합물의 시판되는 제제, 예컨대 휴마로그® (인슐린 리스프로의 경우) 또는 노보래피드® (인슐린 아스파르트의 경우) 또는 아피드라® (인슐린 글루리신의 경우)를 의미한다.
한 실시양태에서, 인슐린 화합물은 400 내지 1000 U/ml, 예를 들어 >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 예를 들어 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재한다. 한 실시양태에서, 인슐린 화합물은 1000 U/ml의 농도로 존재한다.
한 실시양태에서 (i) 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 리스프로 및 (ii) 이온성 아연을 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 100 U/ml의 농도로 인슐린 리스프로의 시판 제제, 예를 들어 pH 7.3으로 조정된, 인슐린 리스프로 (100 U/ml), 인산나트륨 (13.2 mM), 글리세롤 (174 mM), m-크레졸 (29 mM), 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-이온 배제)으로 이루어진 수성 제제 (즉 휴마로그®의 제제)와 생물학적 등가성인 것인 수성 액체 제약 제제가 제공된다.
한 실시양태에서 (i) 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 아스파르트 및 (ii) 이온성 아연을 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 100 U/ml의 농도로 인슐린 아스파르트의 시판 제제, 예를 들어 pH 7.4로 조정된, 인슐린 아스파르트 (100 U/ml), 인산나트륨 (7 mM), 글리세롤 (174 mM), 염화나트륨 (10 mM), 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM) 및 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-음이온 배제)으로 이루어진 수성 제제 (즉 노보래피드®의 제제)와 생물학적 등가성인 것인 수성 액체 제약 제제가 제공된다.
제제의 한 실시양태에서, 저장 동안에 (예를 들어, 1, 2 또는 3 개월 동안 30℃에서) 관련 종의 총 백분율 증가는 100 U/ml의 농도의 인슐린 화합물을 포함하는 상응하는 제제의 총 백분율 증가보다 높지 않다. 또 다른 실시양태에서, 제제는 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종을 포함하며, 이는 적합하게는 시트레이트이다. 한 실시양태에서, 아연 결합 종의 농도는 30 mM 내지 50 mM이다. 한 실시양태에서, 제제는 비이온성 계면활성제, 특별히 비이온성 계면활성제, 예컨대 알킬 글리코시드, 예를 들어 도데실 말토시드를 포함한다. 한 실시양태에서, 제제는 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없다. 한 실시양태에서, 500 내지 1000 U/ml의 농도의 인슐린 화합물을 포함하는 수성 액체 제약 제제 및 100 U/ml의 농도의 동일한 인슐린 화합물을 포함하는 상응하는 제제의 TMAX에 적용된 스튜던트 t-검정은 ≥0.05의 p-값을 제공한다. 한 실시양태에서, 제제는 혈관확장제를 함유하지 않는다. 추가 실시양태에서, 제제는 트레프로스티닐, 니코틴아미드, 니코틴산 또는 그의 염을 함유하지 않는다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 진성 당뇨병을 앓고 있는 대상체의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 제제가 제공된다. 진성 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 본 발명의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 진성 당뇨병의 치료 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 조성물의 전형적인 인슐린 화합물은 2 내지 30 U, 예를 들어 5 내지 15 U이다. 투여는 적합하게는 식사 전 15분 (즉, 식사 시작 전)과 식사 후 15분 (즉 식사 종료 후) 사이의 시기에 실시되어야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제제는, 적합하게는 50 내지 1000 U/ml, 예를 들어 100 내지 500 U/ml 또는 100 내지 200 U/ml의 농도의, 지효성 인슐린, 예컨대 인슐린 글라진 또는 인슐린 데글루덱과 공동-투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 정맥내 주사 또는 주입, 또는 피하 또는 근육내 주사에 의한 투여용이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 비내 전달에 의한 투여용이 아니다.
본 발명의 한 측면은, 예를 들어 본 발명의 제제의 1회 용량 또는 복수회 용량을 함유하는 플라스틱 또는 유리로 제조된 용기이다. 용기는, 예를 들어, 주사 장치와 함께 사용하기 위한 교체 가능 품목으로 설계된 카트리지일 수 있다.
본 발명의 제제는 적합하게는 주사, 특별히 피하 또는 근육내 주사를 위해 포장될 수 있다. 피하 주사가 바람직하다. 주사는 통상적인 주사기에 의한 것일 수 있거나 보다 바람직하게는 당뇨병 대상체에 의한 사용에 적합화된 펜 장치를 통한 것이다. 예시적인 펜 장치는 퀵펜(Kwikpen)® 장치 및 플렉스펜(Flexpen)® 장치를 포함한다.
본 발명의 한 측면은 주사 장치, 특히 주사 바늘과 함께 본 발명의 제제의 1회 용량 또는 복수회 용량을 함유하는 용기를 포함하는 1회 또는 다수회 사용을 위해, 피하 또는 근육내 주사에 적합화된 장치이다. 한 실시양태에서, 용기는 복수회 용량을 함유하는 교체 가능한 카트리지이다. 한 실시양태에서, 바늘은, 예를 들어 매회 사용 후 교체 가능하다.
본 발명의 또 다른 측면은 자동 또는 원격 조작시 본 발명의 제제의 1회 이상의 용량이 신체에, 예를 들어 피하 또는 근육내로 투여되도록 본 발명의 제제의 복수회 용량을 포함하는 저장소 및 자동 또는 원격 조작에 적합화된 펌프를 포함하는 의료 장치이다. 이러한 장치는 신체 외부에 착용하거나 신체내에 이식될 수 있다.
본 발명의 제제는 성분을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 인슐린 화합물은 다른 성분을 포함하는 수성 제제에 용해될 수 있다. 대안적으로, 인슐린 화합물은 강산 (전형적으로 HCl)에 용해시키고, 용해 후 다른 성분을 포함하는 수성 제제로 희석한 다음에, 알칼리 (예를 들어 NaOH)를 첨가하여 원하는 pH로 pH를 조정할 수 있다. 이 방법의 변형으로서, 희석 단계 전에 산 용액을 중화시키는 단계가 수행될 수 있고, 그 다음에 희석 단계 후에 pH를 조정할 필요가 없을 수 있다 (또는 작은 조정만이 필요할 수 있다).
본 발명의 또 다른 측면에 따르면 수성 매질로 재구성하기에 적합한 건조 고체 제약 조성물이 제공되는데, 이 조성물은, 재구성 후에, (i) 인슐린 화합물, (ii) 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여, 예를 들어 0.05 중량% 이상, 예를 들어 0.5 중량% 이상의 아연의 농도의 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 및 (iv) 알킬 글리코시드인 비이온성 계면활성제를 포함하며; 여기서 조성물은 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없다. 따라서, 본 발명의 제제는 이러한 건조 고체 제약 조성물을 수성 매질, 예를 들어 물 또는 식염수에 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 건조 고체 제약 조성물은 본 발명의 제제를 탈수 (예를 들어 동결 건조)시킴으로써 제조할 수 있다. 본 발명은 이러한 건조 고체 제약 조성물의 1회 용량 또는 복수회 용량을 함유하는 용기를 또한 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 다음을 포함한다:
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여, 예를 들어 0.05 중량% 이상, 예를 들어 0.5 중량% 이상의 아연의 농도의 이온성 아연 및 (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 상기 제제에 첨가하는 것을 포함하는 방법. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 시트레이트이며 제제 중 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여, 예를 들어 0.05 중량% 이상, 예를 들어 0.5 중량% 이상의 아연의 농도의 이온성 아연; (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; 및 (vi) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 상기 제제에 첨가하는 것을 포함하는 방법. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 시트레이트이며 제제 중 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여, 예를 들어 0.05 중량% 이상, 예를 들어 0.5 중량% 이상의 아연의 농도의 이온성 아연; (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; 및 (vi) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl로 이루어진 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서; 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 상기 제제에 첨가하는 것을 포함하는 방법. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 시트레이트이며 제제 중 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여, 예를 들어 0.05 중량% 이상, 예를 들어 0.5 중량% 이상의 아연의 농도의 이온성 아연 및 (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종을 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키기 위한, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제의 용도. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 시트레이트이며 제제 중 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여, 예를 들어 0.05 중량% 이상, 예를 들어 0.5 중량% 이상의 아연의 농도의 이온성 아연; (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; 및 (vi) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키기 위한, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제의 용도. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 시트레이트이며 제제 중 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여, 예를 들어 0.05 중량% 이상, 예를 들어 0.5 중량% 이상의 아연의 농도의 이온성 아연; (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; 및 (vi) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl로 이루어진 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키기 위한, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제의 용도. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 시트레이트이며 제제 중 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vi) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vi) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vi) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vi) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 또는 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vi) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vi) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50, 20 내지 30 mM, 예를 들어 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; 및 (v) 트레프로스티닐 또는 그의 염을 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 트레프로스티닐은 0.1 내지 12 μg/ml, 예를 들어 0.1 내지 10 μg/ml, 0.1 내지 9 μg/ml, 0.1 내지 8 μg/ml, 0.1 내지 7 μg/ml, 0.1 내지 6 μg/ml, 0.1 내지 5 μg/ml, 0.1 내지 4 μg/ml, 0.1 내지 3 μg/ml, 0.1 내지 2 μg/ml, 0.5 내지 2 μg/ml, 예를 들어 약 1 μg/ml 범위의 농도에 있다. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 트레프로스티닐 또는 그의 염; (vi) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vii) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (viii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 트레프로스티닐은 0.1 내지 12 μg/ml, 예를 들어 0.1 내지 10 μg/ml, 0.1 내지 9 μg/ml, 0.1 내지 8 μg/ml, 0.1 내지 7 μg/ml, 0.1 내지 6 μg/ml, 0.1 내지 5 μg/ml, 0.1 내지 4 μg/ml, 0.1 내지 3 μg/ml, 0.1 내지 2 μg/ml, 0.5 내지 2 μg/ml, 예를 들어 약 1 μg/ml 범위의 농도에 있다. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 트레프로스티닐 또는 그의 염; (vi) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vii) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (viii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 트레프로스티닐은 0.1 내지 12 μg/ml, 예를 들어 0.1 내지 10 μg/ml, 0.1 내지 9 μg/ml, 0.1 내지 8 μg/ml, 0.1 내지 7 μg/ml, 0.1 내지 6 μg/ml, 0.1 내지 5 μg/ml, 0.1 내지 4 μg/ml, 0.1 내지 3 μg/ml, 0.1 내지 2 μg/ml, 0.5 내지 2 μg/ml, 예를 들어 약 1 μg/ml 범위의 농도에 있다. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; 및 (v) 니코틴아미드, 니코틴산 또는 그의 염을 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 니코틴아미드, 니코틴산 또는 그의 염은 10 내지 150 mM, 예를 들어 20 내지 100 mM, 예컨대 대략 80 mM 범위의 농도에 있다. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; 및 (v) 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 아밀린 유사체, 예를 들어 프람린티드는 0.1 내지 10 mg/ml, 예를 들어 0.2 내지 6 mg/ml 범위의 농도에 있다. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드; (vi) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vii) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; 및 (viii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 아밀린 유사체, 예를 들어 프람린티드 0.1 내지 10 mg/ml, 예를 들어 0.2 내지 6 mg/ml 범위의 농도에 있다. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드; (vi) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vii) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; 및 (viii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 아밀린 유사체, 예를 들어 프람린티드는 0.1 내지 10 mg/ml, 예를 들어 0.2 내지 6 mg/ml 범위의 농도에 있다. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; 및 (v) GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, GLP-1 효능제, 예를 들어 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드는 10 μg/ml 내지 50 mg/ml, 200 ug/ml 내지 10 mg/ml, 또는 1 내지 10 mg/ml의 농도 범위에 있다. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드; (vi) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vii) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; 및 (viii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, GLP-1 효능제, 예를 들어 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드는 10 μg/ml 내지 50 mg/ml, 200 ug/ml 내지 10 mg/ml, 또는 1 내지 10 mg/ml의 농도 범위에 있다. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드; (vi) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vii) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; 및 (viii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, GLP-1 효능제, 예를 들어 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드는 10 μg/ml 내지 50 mg/ml, 200 ug/ml 내지 10 mg/ml, 또는 1 내지 10 mg/ml의 농도 범위에 있다. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 예를 들어 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 니코틴아미드, 니코틴산 또는 그의 염; (vi) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vii) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; 및 (viii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 니코틴아미드, 니코틴산 또는 그의 염은 10 내지 150 mM, 예를 들어 20 내지 100 mM, 예컨대 대략 80 mM 범위의 농도에 있다. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 니코틴아미드, 니코틴산 또는 그의 염; (vi) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vii) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; 및 (viii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml, 예컨대 50 내지 500 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 100 U/ml, 1000 U/ml, 50 내지 1000 U/ml, 10 내지 500 U/ml, 10 내지 <500 U/ml, 50 내지 500 U/ml, 50 내지 <500 U/ml, 100 내지 500 U/ml, 100 내지 <500 U/ml, 10 내지 400 U/ml, 10 내지 <400 U/ml, 50 내지 400 U/ml, 50 내지 <400 U/ml, 100 내지 400 U/ml, 100 내지 <400 U/ml, 10 내지 300 U/ml, 10 내지 <300 U/ml, 50 내지 300 U/ml, 50 내지 <300 U/ml, 100 내지 300 U/ml, 100 내지 <300 U/ml, 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml, 100 내지 <200 U/ml, 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 니코틴아미드, 니코틴산 또는 그의 염은 10 내지 150 mM, 예를 들어 20 내지 100 mM, 예컨대 대략 80 mM 범위의 농도에 있다. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 50 내지 500 U/ml, 예를 들어 50 내지 200 U/ml, 예를 들어 대략 100 U/ml의 농도의 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트 (적합하게는 10 내지 50 mM, 예를 들어 10 내지 30 mM, 예를 들어 대략 20 mM, 예컨대 22 mM), 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예컨대 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 (예를 들어 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인) 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 50 내지 500 U/ml, 예를 들어 50 내지 200 U/ml, 예를 들어 대략 100 U/ml의 농도의 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트 (적합하게는 10 내지 50 mM, 예를 들어 10 내지 30 mM, 예를 들어 대략 20 mM, 예컨대 22 mM), (iv) 알킬 글리코시드, 예컨대 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vi) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vii) 임의로 예를 들어 100 내지 300 mM, 예를 들어 대략 150 mM의 농도의 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 적합하게는 NaCl, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 (예를 들어 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인) 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 50 내지 500 U/ml, 예를 들어 50 내지 200 U/ml, 예를 들어 대략 100 U/ml의 농도의 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트 (적합하게는 10 내지 50 mM, 예를 들어 10 내지 30 mM, 예를 들어 대략 20 mM, 예컨대 22 mM), (iv) 알킬 글리코시드, 예컨대 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vi) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vii) 임의로 예를 들어 100 내지 300 mM, 예를 들어 대략 150 mM의 농도의 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 적합하게는 NaCl, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 500 내지 1000 U/ml, 예를 들어 800 내지 1000 U/ml, 예를 들어 대략 1000 U/ml의 농도의 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트 (적합하게는 30 내지 50 mM, 예를 들어 40 내지 50 mM, 예를 들어 대략 44 mM), 및 (iv) 알킬 글리코시드, 예컨대 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 (예를 들어 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인) 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 500 내지 1000 U/ml, 예를 들어 800 내지 1000 U/ml, 예를 들어 대략 1000 U/ml의 농도의 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트 (적합하게는 30 내지 50 mM, 예를 들어 40 내지 50 mM, 예를 들어 대략 44 mM), (iv) 알킬 글리코시드, 예컨대 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vi) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vii) 임의로 예를 들어 100 내지 300 mM, 예를 들어 150 내지 200 mM, 170 내지 180 mM 또는 174 mM의 농도의 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 적합하게는 글리세롤, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 (예를 들어 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인) 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 500 내지 1000 U/ml, 예를 들어 800 내지 1000 U/ml, 예를 들어 대략 1000 U/ml의 농도의 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트 (적합하게는 30 내지 50 mM, 예를 들어 40 내지 50 mM, 예를 들어 대략 44 mM), (iv) 알킬 글리코시드, 예컨대 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vi) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vii) 임의로 예를 들어 100 내지 300 mM, 예를 들어 150 내지 200 mM, 170 내지 180 mM 또는 174 mM의 농도의 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 적합하게는 글리세롤, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 시트레이트 농도는 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· 재구성 후에, (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, 및 (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 매질로 재구성하기에 적합한 건조 고체 제약 조성물이며, 여기서 조성물이 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 건조 고체 제약 조성물. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· 재구성 후에, (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vi) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 매질로 재구성하기에 적합한 건조 고체 제약 조성물이며; 여기서 조성물이 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 건조 고체 제약 조성물. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· 재구성 후에, (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트, (iv) 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제; (v) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (vi) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vii) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (viii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 매질로 재구성하기에 적합한 건조 고체 제약 조성물. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연 및 (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서; 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 첨가하는 것을 포함하는 방법. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vi) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (vii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서; 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 첨가하는 것을 포함하는 방법. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vi) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (vii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서; 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 첨가하는 것을 포함하는 방법. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연 및 (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서 시트레이트를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서; 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 첨가하는 것을 포함하며,
여기서 인슐린 화합물이 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml 또는 100 내지 <200 U/ml의 농도로 존재하는 것인 방법. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vi) 임의로 예를 들어 100 내지 300 mM, 예를 들어 대략 150 mM의 농도의 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 적합하게는 NaCl, 및 (vii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서; 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 첨가하는 것을 포함하며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml 또는 100 내지 <200 U/ml의 농도로 존재하는 것인 방법. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vi) 임의로 예를 들어 100 내지 300 mM, 예를 들어 대략 150 mM의 농도의 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 적합하게는 NaCl, 및 (vii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서; 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 첨가하는 것을 포함하며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml 또는 100 내지 <200 U/ml의 농도로 존재하는 것인 방법. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연 및 (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서; 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 첨가하는 것을 포함하며, 여기서 인슐린 화합물이 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 방법. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vi) 임의로 예를 들어 100 내지 300 mM, 예를 들어 150 내지 200 mM, 예를 들어 170 내지 180 mM 또는 174 mM의 농도의 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 적합하게는 글리세롤, 및 (vii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서; 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 첨가하는 것을 포함하며, 여기서 인슐린 화합물이 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 방법한. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vi) 임의로 예를 들어 100 내지 300 mM, 예를 들어 150 내지 200 mM, 예를 들어 170 내지 180 mM 또는 174 mM의 농도의 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 적합하게는 글리세롤, 및 (vii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서; 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제를 첨가하는 것을 포함하며, 여기서 인슐린 화합물이 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 방법. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연 및 (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키기 위한, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제의 용도. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vi) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (vii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키기 위한, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제의 용도. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 예를 들어 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vi) 임의로 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 및 (vii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키기 위한, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제의 용도. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연 및 (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml 또는 100 내지 <200 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키기 위한, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제의 용도. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vi) 임의로 예를 들어 100 내지 300 mM, 예를 들어 대략 150 mM의 농도의 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 적합하게는 NaCl, 및 (vii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml 또는 100 내지 <200 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키기 위한, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제의 용도. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트; (iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vi) 임의로 예를 들어 100 내지 300 mM, 예를 들어 대략 150 mM의 농도의 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 적합하게는 NaCl, 및 (vii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 인슐린 화합물이 10 내지 250 U/ml, 10 내지 <250 U/ml, 50 내지 250 U/ml, 50 내지 <250 U/ml, 100 내지 250 U/ml, 100 내지 <250 U/ml, 10 내지 200 U/ml, 10 내지 <200 U/ml, 50 내지 200 U/ml, 50 내지 <200 U/ml, 100 내지 200 U/ml 또는 100 내지 <200 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키기 위한, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제의 용도. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연 및 (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며,
여기서 인슐린 화합물이 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키기 위한, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제의 용도. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트; iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vi) 임의로 예를 들어 100 내지 300 mM, 예를 들어 150 내지 200 mM, 예를 들어 170 내지 180 mM 또는 174 mM의 농도의 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 적합하게는 글리세롤, 및 (vii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 10 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종이 실질적으로 없는 것이며, 여기서 인슐린 화합물이 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키기 위한, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제의 용도. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
· (i) 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트; iv) 임의로 1종 이상의 완충제, 예를 들어 인산염, 예컨대 인산나트륨; (v) 임의로 1종 이상의 방부제, 예를 들어 페놀 및 m-크레졸; (vi) 임의로 예를 들어 100 내지 300 mM, 예를 들어 150 내지 200 mM, 예를 들어 170 내지 180 mM 또는 174 mM의 농도의 1종 이상의 긴장성 변형제, 예를 들어 글리세롤 또는 NaCl, 적합하게는 글리세롤, 및 (vii) 임의로 1종 이상의 추가의 활성제, 예컨대 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 또는 GLP-1 효능제, 예컨대 리라글루티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드 또는 릭시세나티드로 이루어진 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 인슐린 화합물이 400 내지 1000 U/ml, >400 내지 1000 U/ml, 500 내지 1000 U/ml, >500 내지 1000 U/ml, 600 내지 1000 U/ml, >600 내지 1000 U/ml, 700 내지 1000 U/ml, >700 내지 1000 U/ml, 750 내지 1000 U/ml, >750 내지 1000 U/ml, 800 내지 1000 U/ml, >800 내지 1000 U/ml, 900 내지 1000 U/ml 또는 >900 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키기 위한, 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드인 비이온성 계면활성제의 용도. 한 실시양태에서, 알킬 글리코시드는 1 내지 1000 μg/ml, 예를 들어 5 내지 500 μg/ml, 예를 들어 10 내지 200 μg/ml, 예컨대 10 내지 100 μg/ml, 특별히 대략 50 μg/ml 범위의 농도의 도데실 말토시드이다. 추가 실시양태에서, 아연 결합 종은 1 내지 100 mM, 예를 들어 15 내지 60 mM, 20 내지 50 mM, 20 내지 30 mM 또는 30 내지 60 mM의 농도의 시트레이트이다. 제1 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 리스프로이다. 제2 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 아스파르트이다. 제3 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 인슐린 글루리신이다. 제4 추가 실시양태에서, 인슐린 화합물은 재조합 인간 인슐린이다.
적어도 일부 실시양태에서 본 발명의 제제는 하기 유리한 특성 중 하나 이상을 가질 것으로 기대된다:
· 대상체에게 투여시, 전형적으로 정상 인간 인슐린보다 더 빠른 신속한 작용 속도;
· 특별히 HMWS의 양 또는 입자의 시각적 검출에 의해 측정된 바와 같은, 저장시 양호한 물리적 안정성;
· 특별히 관련 생성물, 예를 들어 탈아미드화의 생성물의 양에 의해 측정된 바와 같은, 저장시 양호한 화학적 안정성.
약어
DETA 디에틸렌트리아민
EDTA 에틸렌디아민테트라아세테이트
EGTA 에틸렌글리콜테트라아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HMWS 고 분자량 종
RP 역상
SEC 크기-배제 크로마토그래피
TETA 트리에틸렌테트라민
PD 약력학적
PK 약물동태학적
실시예
일반 방법
(a) 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)
인슐린 제제의 초-고성능 크기 배제 크로마토그래피를 300 mm × 4.6 mm 칼럼에서 1.7 μm 에틸렌 브릿지된 하이브리드(Ethylene Bridged Hybrid) 125 Å 기공 포장재를 가진 워터스(Waters) 액퀴티(ACQUITY) H-클래스 바이오(Bio) UPLC® 시스템을 사용하여 수행하였다. 칼럼을 0.65 mg/ml L-아르기닌, 20% v/v 아세토니트릴, 15% v/v 빙초산 이동상 및 0.01 M HCl로 산성화된 10 μl의 샘플로 평형화시키고, 276 nm UV 검출을 사용하여 0.4 mL/분으로 분석하였다. 모든 분석은 주위 온도에서 수행하였다.
(b) 역-상 크로마토그래피 (RP-HPLC)
초-고성능 역상 크로마토그래피를 50 ㎜ × 2.1 ㎜ 컬럼에서 C18 리간드로 3 관능 고정화시킨 1.7 μm 에틸렌 브릿지된 하이브리드 입자, 130 Å 기공 수지를 가진 워터스 액퀴티 H-클래스 바이오 UPLC® 시스템을 사용하여 수행하였다. 인슐린 샘플을 82%w/v Na2SO4, 18% v/v 아세토니트릴, pH 2.3 이동상에 결합시키고 50% w/v Na2SO4, 50% v/v 아세토니트릴 구배 흐름으로 용리시켰다. 2 μl의 샘플을 0.01 M HCl로 산성화하고 214 nm UV 검출을 사용하여 0.61 mL/분으로 분석하였다. 모든 분석은 40℃에서 수행하였다.
(c) 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델: 작용 속도 결정 방법:
10 마리의 수컷 당뇨병 유카탄 미니어처 돼지를 사용하였다. 돼지에게 시험 제제의 샘플을 피하 주사하고 주사 후 대략 240분까지 주사에 대한 다양한 시점 (분)에서 혈액을 채취하였다 (1 또는 2 ml). 약력학 프로파일의 경우, 혈청을 글루코스에 대해 분석하였다 (시판되는 글루코미터를 사용). 약물동태학적 프로파일의 경우, 인슐린 농도를 면역검정법을 사용하여 혈청에서 결정하였다.
생물학적 등가성에 대해 제제를 평가하기 위해, 연구에 사용된 10 마리 돼지의 전체 세트에 걸쳐 TMAX (즉, 혈청내 최대 인슐린 농도에 도달하는 시간)의 평균값 및 상응하는 표준 편차를 계산하였다. 유사하게, 연구에 사용된 10 마리 돼지의 전체 세트에 걸쳐 T½MAX (즉, 최대 농도의 절반에 도달하는 시간)의 평균값 및 상응하는 표준 편차를 계산하였다. 후속적으로 스튜던트 t-검정 (95% 신뢰 구간)를 적용하여 시험된 임의의 두 제제 간의 생물학적 등가성을 평가할 수 있게 하였다. 두 샘플의 결과 집단에 적용된 t-검정의 p-값이 ≥0.05이라면 샘플은 생물학적 등가성으로 간주되며, 결과가 <0.05이라면 샘플은 생물학적 등가성이 아닌 것으로 간주되었다.
(d) 시각적 평가
가시적 입자는 2.9.20 유럽 약전 모노그래프 (미립자 오염: 가시적 입자)를 사용하여 적합하게 검출하였다. 요구되는 장치는 다음을 포함하는 뷰잉 스테이션(viewing station)으로 이루어져 있다:
· 수직 위치로 고정되어 있는 적절한 크기의 무광 흑색 패널
· 상기 흑색 패널 옆에 수직 위치로 고정되어 있는 적절한 크기의 무반사 처리(non-glare) 백색 패널
· 적합한, 셰이딩된(shaded), 백색 광원 및 적합한 광 확산기 (길이가 각각 525 mm인 두 개의 13 W 형광 관을 함유하는 뷰잉 조명기(viewing illuminator))가 장착된 조정 가능한 소캣(lampholder). 뷰잉 지점(viewing point)에서의 조명 강도는 2000 lux 내지 3750 lux에서 유지된다.
임의의 접착성 라벨을 용기로부터 제거하고 외부를 세척하고, 건조시켰다. 용기를 부드럽게 스월링하거나 뒤집어, 기포가 반드시 도입되지 않도록 하고, 백색 패널 앞에서 약 5초 동안 관찰하였다. 절차는 흑색 패널 앞에서 반복하였다. 입자의 존재가 기록되었다.
시각적 점수는 다음과 같이 등급화하였다:
시각적 평가 채점 방법 A
시각적 점수 1: 가시적 입자가 없는 투명 용액
시각적 점수 2: 경미한 입자 형성
시각적 점수 3: 보다 상당한 침전
시각적 평가 채점 방법 B
시각적 점수 1: 입자가 거의 없는 투명 용액
시각적 점수 2: ~5개의 매우 작은 입자
시각적 점수 3: ~ 10 내지 20개의 매우 작은 입자
시각적 점수 4: 보다 큰 입자를 포함한 20 내지 50개의 입자
시각적 점수 5: 보다 큰 입자를 포함한 >50개의 입자
시각적 점수가 4와 5인 샘플의 입자는 정상적인 빛 하에서 평상시의 시각적 평가에 명확하게 검출가능하지만, 시각적 점수가 1 내지 3인 샘플은 일반적으로 동일한 평가에서 투명 용액으로서 나타난다. 시각적 점수가 1 내지 3인 샘플은 "합격"으로 간주되며; 시각적 점수가 4 내지 5인 샘플은 "실패"로 간주된다.
실시예 1 - 실시예 제제
하기 실시예 제제를 제조할 수 있었다:
실시예 A:
인슐린 리스프로 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2 로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트레이트 (삼나트륨 염으로서) 22 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 B:
인슐린 아스파르트 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트레이트 (삼나트륨 염으로서) 22 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 C:
인슐린 아스파르트 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트레이트 (삼나트륨 염으로서) 22 mM
NaCl 150 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
추가의 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 D:
인슐린 글루리신 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트레이트 (삼나트륨 염으로서) 22 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 E:
인슐린 리스프로 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2 로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트르산 22 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.8로 조정
실시예 F:
인슐린 아스파르트 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트르산 22 mM
NaCl 150 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 G:
인슐린 아스파르트 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트르산 22 mM
NaCl 150 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
추가의 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.8로 조정
실시예 H:
인슐린 아스파르트 1000 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 197 μg/ml (3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트르산 44 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 I:
인슐린 리스프로 1000 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 197 μg/ml (3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트르산 44 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 J:
인슐린 글루리신 1000 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 197 μg/ml (3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트르산 44 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 K:
인슐린 아스파르트 1000 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 197 μg/ml (3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트르산 44 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.8로 조정
실시예 L:
인슐린 리스프로 1000 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 197 μg/ml (3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트르산 44 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.8로 조정
실시예 M:
인슐린 글루리신 1000 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 197 μg/ml (3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
시트르산 44 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.8로 조정
실시예 N:
인슐린 리스프로 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
TETA 0.5 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 O:
인슐린 아스파르트 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
TETA 0.5 mM
NaCl 150 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 P:
인슐린 아스파르트 1000 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 197 μg/ml (3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
TETA 5 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 Q:
인슐린 리스프로 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
TETA 0.5 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.8로 조정
실시예 R:
인슐린 아스파르트 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
TETA 0.5 mM
NaCl 150 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.8로 조정
실시예 S:
인슐린 아스파르트 1000 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 197 μg/ml (3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
TETA 5 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.8로 조정
실시예 T:
인슐린 리스프로 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
DETA 5 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 U:
인슐린 아스파르트 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
DETA 5 mM
NaCl 150 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 V:
인슐린 아스파르트 1000 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 197 μg/ml (3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
DETA 5 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.4로 조정
실시예 W:
인슐린 리스프로 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
DETA 0.5 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.8로 조정
실시예 X:
인슐린 아스파르트 100 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 19.7 μg/ml (0.3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
TETA 0.5 mM
NaCl 150 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.8로 조정
실시예 Y:
인슐린 아스파르트 1000 U/ml
인산나트륨 2 mM
페놀 15.9 mM
m-크레졸 15.9 mM
이온성 아연 (ZnCl2로서) 197 μg/ml (3 mM), 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.55% (w/w)와 동등하다
TETA 5 mM
글리세롤 174 mM
계면활성제 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)
주사용 증류수 충분량
잔존 NaCl 제조 동안에 산성화 및 후속 중화는 2 내지 4 mM NaCl의 형성을 결과한다
pH는 7.8로 조정
상기 제제의 제조 방법:
인슐린 분말을 물에 첨가하고 분말이 완전히 용해될 때까지 HCl을 첨가하였다 (완전 용해를 달성하기 위해 pH는 <3이어야 한다). ZnCl2를 필요한 수준으로 첨가하였다. 일단 용해되면, pH는 대략 7로 조정하고 인슐린 농도가 필요한 농도의 2배가 되도록 물로 부피를 조정하였다. 그 다음에, 조성물을 1:1 (v/v)로 추가 부형제의 혼합물 (모두 필요한 농도의 2배로)과 혼합하였다.
실시예 2 -시트레이트의 존재하에 본 발명의 인슐린 아스파르트 제제의 안정성
인슐린 아스파르트의 안정성에 미치는 시트레이트의 영향을 조사하였다. 게다가, 이 실험에서 다양한 계면활성제가 인슐린 아스파르트의 안정성에 미치는 시트레이트의 영향에 어떻게 영향을 미치는지 조사하였다. 상기 영향은 긴장성 변형제로서 NaCl의 존재하에 및 글리세롤의 존재하에 둘 다에서 조사하였다. 인슐린 아스파르트의 안정성은 다음에 의해 평가하였다:
· 시각적 평가 (시각적 평가 채점 방법 A를 사용하여 일반 방법에서 기재된 바와 같이)
· SEC (일반 방법에서 기재된 바와 같이, 가용성 응집체의 형성)
| 첨가제(들) |
시각적 평가
(0주) |
시각적 평가
(4주) |
시각적 평가
(8주) |
| 없음 | 1 | 1 | 1 |
| 시트레이트 (22 mM) | 1 | 2 | 3 |
| 시트레이트 (22 mM) + 트윈 20 (0.05 mg/ml) | 1 | 2 | 2 |
| 시트레이트 (22 mM) + 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml) | 1 | 1 | 1 |
| 첨가제 |
SEC 주요 피크 (%)
(0주) |
SEC 주요 피크 (%)
(4주) |
SEC 주요 피크 (%)
(8주) |
| 없음 | 99.83 | 99.62 | 99.43 |
| 시트레이트 (22 mM) | 99.82 | 99.50 | 99.22 |
| 시트레이트 (22 mM) + 트윈 20 (0.05 mg/ml) | 99.82 | 99.51 | 99.27 |
| 시트레이트 (22 mM) + 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml) | 99.82 | 99.71 | 99.55 |
| 첨가제(들) |
시각적 평가
(0주) |
시각적 평가
(4주) |
시각적 평가
(8주) |
| 없음 | 1 | 1 | 1 |
| 시트레이트 (22 mM) | 1 | 3 | 3 |
| 시트레이트 (22 mM) + 트윈 20 (0.05 mg/ml mM) | 1 | 2 | 3 |
| 시트레이트 (22 mM) + 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml) | 1 | 1 | 1 |
| 첨가제 |
SEC 주요 피크 (%)
(0주) |
SEC 주요 피크 (%)
(4주) |
SEC 주요 피크 (%)
(8주) |
| 없음 | 99.82 | 99.69 | 99.48 |
| 시트레이트 (22 mM) | 99.80 | 98.58 | 97.43 |
| 시트레이트 (22 mM) + 트윈 20 (0.05 mg/ml) | 99.80 | 98.59 | 97.86 |
| 시트레이트 (22 mM) + 도데실 말토시드 (0.1 mg/ml) | 99.80 | 98.99 | 98.24 |
긴장성 변형제로서 NaCl을 사용하여, 인슐린 아스파르트의 조성물에 시트레이트 (22 mM)의 첨가는, 특히 가시적 입자의 형성과 관련하여, 인슐린 아스파르트 안정성의 손상을 결과하는 것으로 나타났다 (표 1 및 표 2). 30℃에서 4주 인큐베이현 후 입자의 명확한 형성이 관찰되었고, 8주 후 보다 상당한 침전이 관찰되었다. 시트레이트의 첨가는 또한 가용성 응집체의 형성에 약간 부정적인 영향을 미쳤다 (표 2에서 SEC 크로마토그램에서 주요 피크의 보유로서 표시됨). 시트레이트의 해로운 영향은 도데실 말토시드의 존재하에 완전히 역전되는 것으로 나타났다. 트윈 20의 존재하에 일부 개선이 또한 관찰되었으나, 그 효과는 도데실 말토시드의 경우에서와 같이 명확하지 않았다. 명확한 입자 형성은 트윈 20의 존재하에 30℃에서 8주 인큐베이션 후에 여전히 관찰되었다.
긴장성 변형제로서 글리세롤을 사용하여 (표 3 및 표 4), 시트레이트 및 계면활성제의 유사한 효과가 또한 관찰되었다. 그러나, 이 경우에는 시트레이트에 의한 인슐린 아스파르트의 불안정화가 보다 상당하였다. 특히 시각적 평가와 관련하여, 도데실 말토시드의 안정화 효과가 관찰되었지만, 전반적인 안정성은 NaCl 존재하에 상응하는 조성물에서보다 더 저조하였다. 따라서, 100 U/ml의 인슐린 아스파르트에서, 저 이온 강도 제제는 보다 고 이온 강도 제제보다 덜 안정적일 수 있다. 트윈 20은 또한 경미한 안정화 효과를 가졌으나, 도데실 말토시드의 것만큼 상당하지는 않았다.
실시예 3 - TETA 및 EDTA의 존재하에 인슐린 아스파르트 제제의 안정성
인슐린 아스파르트의 안정성에 미치는 TETA 및 EDTA의 영향을 조사하였다. 안정성을 WO2010/149772 (WO2010/149772의 실시예 1에서의 제제 K)에 개시된 초-속효성 제제의 안정성과 비교하였다. 시험된 모든 제제는 인슐린 아스파르트 (100 U/ml), 페놀 (16 mM), m-크레졸 (16 mM), 및 아연 (ZnCl2로부터, 아연 = 0.3 mM에 대하여 19.7 μg/ml)을 포함하였으며 pH 7.4로 조정되었다. 각각의 제제의 추가 성분은 표 5에 열거되어 있다.
| 제제 | 인산나트륨 (mM) | TRIS (mM) | NaCl (mM) | 글리세롤 (mM) | EDTA (mM) | TETA (mM) | 니코틴아미드 (mM) | 아르기닌 (mM) | 도데실 말토시드 (mg/ml) |
| 3A 노보래피드 ® 대조군) | 13.2 | 10 | 174 | ||||||
| 3B(= WO2010/149772에서의 제제 K) | 7 | 10 | 83.6 | 80 | 30 | ||||
| 3C | 2 | 150 | 0.5 | ||||||
| 3D | 2 | 150 | 2 | ||||||
| 3E | 2 | 150 | 0.5 | 0.05 | |||||
| 3F | 2 | 150 | 2 | 0.05 | |||||
| 3G | 2 | 150 | 0.5 | ||||||
| 3H | 2 | 150 | 2 | ||||||
| 3I | 2 | 150 | 0.5 | 0.05 | |||||
| 3J | 2 | 150 | 2 | 0.05 |
인슐린 아스파르트의 안정성을 일반 방법에 기재된 바와 같은, 시각적 평가 채점 방법 B를 사용하여 시험하였다. 결과는 표 6에 나타냈다. 노보래피드®의 조성물은 30℃에서 4주 저장 후에 투명하고 입자가 없는 상태로 있었다. 경미한 입자 형성이 4주 시점에서 관찰되었긴 하지만, 니코틴아미드-기반 조성물 (WO2010/149772의 실시예 1에서의 제제 K)은 30℃에서 4주에 걸쳐 양호한 안정성을 또한 나타냈다. EDTA-기반 제제에서 상당한 침전이 관찰되었다. 도데실 말토시드의 존재가 침전을 지연시키는 것으로 나타났지만, 4주 시점에서 상당한 입자 형성이 여전히 관찰되었다. 느린 침전이 TETA-기반 제제에서 또한 관찰되었다. 그러나, 도데실 말토시드의 존재하에, TETA-기반 제제는 30℃에서 4주 저장 후에 투명하고 입자가 없는 상태로 있었다
| 0주 | 1주 | 2주 | 4주 | |
| 제제 3A (노보래피드® 대조군) | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 제제 3B(= WO2010/149772에서의 제제 K) | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 제제 3C | 1 | 3 | 4 | 5 |
| 제제 3D | 1 | 4 | 5 | 5 |
| 제제 3E | 1 | 1 | 3 | 4 |
| 제제 3F | 1 | 3 | 4 | 5 |
| 제제 3G | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 제제 3H | 1 | 2 | 3 | 5 |
| 제제 3I | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 제제 3J | 1 | 1 | 1 | 1 |
실시예 4 - (a) TETA, (b) EDTA 및 (c) 니코틴아미드의 존재하에 인슐린 아스파르트 제제의 약력학적 프로파일의 비교
하기 조성물의 약력학적 프로파일은 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델을 사용하여 시험하였다 (일반 방법 (c) 참조):
제제 1: 인슐린 아스파르트 (100 U/ml), NaCl (10 mM), TRIS (7 mM), 글리세롤 (83.6 mM), 아르기닌 (30 mM), 니코틴아미드 (80 mM), 페놀 (16 mM), m-크레졸 (16 mM), 아연 (ZnCl2로부터, 아연에 대하여 19.7 μg/ml), pH 7.4
제제 2: 인슐린 아스파르트 (100 U/ml), NaCl (150 mM), 인산나트륨 (2 mM), EDTA (0.5 mM), 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml), 페놀 (16 mM), m-크레졸 (16 mM), 아연 (ZnCl2로부터, 아연에 대하여 19.7 μg/ml), pH 7.4
제제 3: 인슐린 아스파르트 (100 U/ml), NaCl (150 mM), 인산나트륨 (2 mM), TETA (0.5 mM), 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml), 페놀 (16 mM), m-크레졸 (16 mM), 아연 (ZnCl2로부터, 아연에 대하여 19.7 μg/ml), pH 7.4
제제 1은 WO2010/149772의 실시예 1에서의 제제 K와 동일하며, 이는 시판되는 노보래피드® 제품 (WO2010/149772의 실시예 1에서의 제제 A) - WO2010/149772의 도 4 및 도 5 참조- 의 것과 비교하여 상당히 더 신속한 작용 개시를 갖는 것으로 나타났다. 제제 1, 2 및 3은 또한 본원의 실시예 3에서 언급된, 제제 3B, 3E 및 3I와 각각 동일하다.
결과를 도 1에 나타냈다. TETA를 포함하는 제제 (제제 3)는 니코틴아미드를 포함하는 조성물 (제제 1)의 것과 필적할 만한 PD 프로파일을 결과하는 것으로 나타났다. 글루코스 농도의 감소는 주사 후 처음 50분에 TETA-기반 제제에서 약간 더 빠른 것으로 나타났으나, 그 시점을 넘어 둔화된 것으로 나타났다.
EDTA를 포함하는 제제 (제제 2)는 TETA-기반 및 니코틴아미드-기반 제제 둘 다와 비교하여 더 빠른 글루코스 감소를 결과하였다. 그러나, 실시예 3에 나타낸 바와 같이, 이 제제는 불안정하므로 실용적인 약제에 적합하지 않다.
실시예 5 - 인슐린 아스파르트의 안정성에 미치는 시트레이트의 공급원 및 pH의 영향
현재 시판되는 노보래피드® 속효성 제품의 제제 (표 7에서의 제제 5A) 중 인슐린 아스파르트 (100 U/ml)의 안정성은 37℃ 및 30℃에서 저장 후에 도데실 말토시드 및 시트르산삼나트륨 또는 시트르산 중 어느 하나를 포함하는 다수의 조성물 (표 7에서의 제제 5B 내지 5I) 중 인슐린 아스파르트의 안정성과 비교하였다.
제제는 다음과 같이 제조하였다:
인슐린 분말을 물에 첨가하고 상기 분말이 완전히 용해될 때까지 HCl을 첨가하였다 (완전 용해를 달성하기 위해 pH는 <3이어야 한다). ZnCl2를 필요한 수준까지 첨가하였다. 일단 ZnCl2가 완전히 용해되면, pH는 대략 7로 조정하고 인슐린 농도가 200 U/ml가 되도록 탈이온수로 부피를 조정하였다. 별도로, 필요한 농도의 2배로 필요한 부형제를 모두 함유하는 시험된 제제 각각에 대해 배경 용액을 제조하였다. 그 다음에 각각의 배경 용액을 필요한 수준으로 조정하였다. 예를 들어, 제제 5B에 대한 배경 용액은 4 mM 인산나트륨, 300 mM 염화나트륨, 0.1 mg/ml 도데실 말토시드, 44 mM 시트르산삼나트륨을 함유하였으며 pH 7.0으로 조정되었다. 유사하게는, 제제 5H에 대한 배경 용액은 4 mM 인산나트륨, 300 mM 염화나트륨, 0.1 mg/ml 도데실 말토시드, 44 mM 시트르산을 함유하였으며 pH 7.8로 조정되었다. 그 다음에 제제 5A 내지 5I를 1부 (v/v)의 200 U/ml 인슐린 용액을 1부 (v/v)의 배경 용액과 혼합함으로써 제조하였다. 후속적으로 각각의 조성물의 pH를 점검하여 그것이 반드시 정확한 수준에 있도록 하였다.
| 인산나트륨 (mM) | 염화나트륨 (mM) | 글리세롤 (mM) | 도데실 말토시드 (mg/ml) | 시트르산삼나트륨 (mM) | 시트르산 (mM) | pH | |
| 5A | 7 | 10 | 174 | 7.4 | |||
| 5B | 2 | 150 | 0.05 | 22 | 7.0 | ||
| 5C | 2 | 150 | 0.05 | 22 | 7.4 | ||
| 5D | 2 | 150 | 0.05 | 22 | 7.8 | ||
| 5E | 2 | 150 | 0.05 | 22 | 8.0 | ||
| 5F | 2 | 150 | 0.05 | 22 | 7.0 | ||
| 5G | 2 | 150 | 0.05 | 22 | 7.4 | ||
| 5H | 2 | 150 | 0.05 | 22 | 7.8 | ||
| 5I | 2 | 150 | 0.05 | 22 | 8.0 |
제제 5A 내지 5I의 시각적 평가 (시각적 평가 채점 방법 B를 사용) 및 관련 종의 형성 (RP-HPLC에 의함)의 결과를 표 8에 나타냈다. 시트르산삼나트륨의 존재하에 37℃ (가속화된 저장 온도)에서 pH 7.0 및 7.4에서 상당한 입자 형성이 있는 것으로 나타났다. 입자 형성 속도는 보다 높은 pH 수준, 특히 pH 7.8에서 상당히 더 낮았다. pH 7.8이 최적으로 또한 나타난 30℃에서 유사한 경향이 관찰되었다. 시트르산삼나트륨 대신에 시트르산의 사용은 전체 pH 범위에 걸쳐 더 낮은 입자 형성을 결과하였다. 시트르산을 사용하는 경우 및 시트르산삼나트륨을 사용하는 경우 둘 다에서, pH 7.8에서의 입자 형성 속도는 현재 시판되는 노보래피드® 제품의 제제에서의 것보다 실제로 더 낮았다. pH 7.8에서 시트르산삼나트륨의 사용과 시트르산의 사용 간에는 최소한의 차이가 있었지만, 시트르산의 사용이 제품의 안전성을 보장하는데 바람직한 것으로 나타났는데, 그 이유는 제품의 목표 pH 주변의 작은 가변성이 규제 당국에 의해 예상되어 제조 동안에 목표 pH보다 약간 아래에서 제품이 제제화된 경우에 더 낮은 입자 형성을 보장할 것이기 때문이다.
관련 종 형성 속도의 약간의 증가가 제제의 pH 증가에 따라 관찰되었지만, 시트르산의 사용은 시트르산삼나트륨을 기반으로 하는 상응하는 제제와 비교하여 더 낮은 관련 종 형성 속도를 또한 결과하여 시트르산 사용의 이점을 더욱 강조하였다. 중요하게는, pH 7.8에서 시트르산을 기반으로 하는 조성물이 모든 점에서 현재 시판되는 노보래피드® 제품의 제제보다 더 양호한 안정성을 나타냈다.
|
시각적 점수
(0주) |
시각적 점수
(37℃, 4주) |
시각적 점수
(30℃, 4주) |
% 관련 종의 증가
(37℃, 4주) |
% 관련 종의 증가
(30℃, 4주) |
|
| 5A | 1 | 4 | 2 | 8.47 | 3.06 |
| 5B | 1 | 5 | 5 | 분석되지 않음* | 분석되지 않음* |
| 5C | 1 | 5 | 2 | 분석되지 않음* | 2.50 |
| 5D | 1 | 2 | 1 | 8.71 | 2.99 |
| 5E | 1 | 3 | 2 | 8.88 | 3.09 |
| 5F | 1 | 3 | 2 | 5.94 | 2.24 |
| 5G | 1 | 2 | 2 | 6.23 | 2.37 |
| 5H | 1 | 2 | 1 | 6.72 | 2.54 |
| 5I | 1 | 3 | 1 | 8.34 | 3.08 |
* 과도한 침전으로 인해 분석되지 않은 샘플.
실시예 6 - 시트르산삼나트륨, L-히스티딘 및 피로포스페이트의 존재하에 인슐린 아스파르트의 안정성에 미치는 알킬 글리코시드 및 다른 비이온성 계면활성제의 영향
인슐린 아스파르트 (100 U/ml)의 안정성을 알킬 글리코시드 및 다른 선택된 비이온성 계면활성제의 존재하에 및 부재하에 둘 다, 시트르산삼나트륨 (22 mM), L-히스티딘 (10 mM) 또는 피로포스페이트 (5 mM)를 포함하는 조성물에서 조사하였다. 시험된 모든 조성물은 염화나트륨 (150 mM), 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM), 인산나트륨 (2 mM), 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-음이온 배제, ZnCl2로서)을 추가로 포함하였으며 pH 7.4로 조정되었다.
시트르산삼나트륨, L-히스티딘 또는 피로포스페이트의 존재는 시각적 평가 채점 방법 B를 사용하여, 인슐린 아스파르트의 제제에서 입자 형성 속도를 상당히 증가시키는 것으로 나타났다 (표 9). 알킬 글리코시드, 특히 도데실 말토시드의 존재는, 입자 형성 속도의 증가를 완화시키는 것으로 나타났다. 폴리소르베이트 80은 도데실 말토시드만큼 상당한 효과는 아니긴 하지만, 안정화 효과를 또한 나타냈다. 입자 형성 속도의 증가를 완화시키는 폴록사머 188의 능력은 시험된 다른 비이온성 계면활성제의 것보다 더 저조한 것으로 나타났다. 폴리소르베이트 20은 이 실험에서 전혀 효과적이지 않았다.
| 가속제 | 계면활성제 (모두 50 μg/ml에서) | 0일 | 4일 | 7일 | 14일 | 28일 |
| 없음 | 없음 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 시트르산삼나트륨 (22 mM) | 없음 | 1 | 3 | 4 | 5 | 5 |
| 시트르산삼나트륨 (22 mM) | 폴리소르베이트 80 | 1 | 1 | 3 | 3 | 3 |
| 시트르산삼나트륨 (22 mM) | 폴리소르베이트 20 | 1 | 3 | 4 | 5 | 5 |
| 시트르산삼나트륨 (22 mM) | 폴록사머 188 | 1 | 2 | 4 | 5 | 5 |
| 시트르산삼나트륨 (22 mM) | 도데실 말토시드 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 시트르산삼나트륨 (22 mM) | 데실 글루코피라노시드 | 1 | 1 | 3 | 3 | 4 |
| L-히스티딘 (10 mM) | 없음 | 1 | 4 | 5 | 5 | 5 |
| L-히스티딘 (10 mM) | 폴리소르베이트 80 | 1 | 4 | 4 | 4 | 5 |
| L-히스티딘 (10 mM) | 폴리소르베이트 20 | 1 | 4 | 5 | 5 | 5 |
| L-히스티딘 (10 mM) | 폴록사머 188 | 1 | 4 | 4 | 5 | 5 |
| L-히스티딘 (10 mM) | 도데실 말토시드 | 1 | 2 | 2 | 2 | 3 |
| L-히스티딘 (10 mM) | 데실 글루코피라노시드 | 1 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| 피로포스페이트 (5 mM) | 없음 | 1 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 피로포스페이트 (5 mM) | 폴리소르베이트 80 | 1 | 4 | 5 | 5 | 5 |
| 피로포스페이트 (5 mM) | 폴리소르베이트 20 | 1 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 피로포스페이트 (5 mM) | 폴록사머 188 | 1 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 피로포스페이트 (5 mM) | 도데실 말토시드 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 |
| 피로포스페이트 (5 mM) | 데실 글루코피라노시드 | 1 | 2 | 4 | 5 | 5 |
실시예 7 - 시트르산의 존재하에 인슐린 리스프로의 안정성에 미치는 도데실 말토시드 및 다른 비이온성 계면활성제의 영향
인슐린 아스파르트 (100 U/ml)의 안정성을 도데실 말토시드 및 다른 선택된 비이온성 계면활성제의 존재하에 및 부재하에 둘 다, 시트르산 (22 mM)을 포함하는 제제에서 조사하였다. 모든 제제 (휴마로그® 대조군 제외, 하기 참조)는 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM), 인산나트륨 (2 mM), 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-음이온 배제, ZnCl2로서)을 함유하였으며 pH 7.8로 조정되었다. 제제는 긴장성 변형제로서 글리세롤 (174 mM) 또는 NaCl (150 mM) 중 어느 하나를 함유하였다.
비교를 위해, 시판 인슐린 리스프로 제품 (휴마로그®)의 제제를 연구에 또한 포함시켰다. 이 제제는 이 실험에서 연구된 다른 모든 제제에 사용된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였으며 시판 휴마로그® 제품의 부형제를 함유하였다. 휴마로그®의 조성은 인산나트륨 (13.2 mM), 글리세롤 (174 mM), m-크레졸 (29 mM), 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-이온 배제)이며, pH는 7.3으로 조정되었다.
시트르산 (22 내지 44 mM)의 존재는 시각적 평가 채점 방법 B를 사용하여, 도데실 말토시드 또는 다른 비이온성 계면활성제의 부재하에 인슐린 리스프로의 조성물 중에서 입자의 증가된 형성을 결과하는 것으로 나타났다 (표 10). 시트르산 농도가 높을수록 입자 형성 속도가 더 빨라졌다. 긴장성 변형제의 성질은 입자 형성 속도에 최소한의 영향을 미쳤다. 따라서, 제제가 더 높거나 더 낮은 이온 강도를 가졌는지의 여부는 100 U/ml의 농도에서 인슐린 리스프로의 안정성에 유의한 영향을 미치는 것으로 나타나지 않았다. 도데실 말토시드의 존재는 불안정화 효과를 완화시켰다. 불안정화 효과는 22 및 34 mM 시트르산을 포함하는 제제에서 도데실 말토시드에 의해 완전히 역전되었다. 44 mM을 포함하는 제제에서 상기 효과는 거의 완전히 역전되었으며, 입자 형성 속도는 시트르산을 포함하지 않은 참조 제제에서보다 단지 매우 약간 더 높았다. 도데실 말토시드의 안정화 효과는 200 μg/ml에서보다 50 μg/ml 또는 100 μg/ml에서 더 강한 것으로 나타났는데, 이는 더 낮은 도데실 말토시드 농도의 사용시 이점이 있을 수 있음을 나타내는 것이다.
폴리소르베이트 80은 도데실 말토시드와 동일한 정도로는 아니긴 하지만, 불안정화 효과를 완화시키는 것으로 또한 나타났다. 폴리소르베이트 20 및 폴록사머 188의 안정화 효과는 도데실 말토시드 및 폴리소르베이트 80의 것보다 상당히 더 약했다.
| 시트르산 (mM) | 계면활성제 | 긴장성 변형제 | T = 0주 | 2 내지 8℃ (8주) | 30℃ (4주) | 30℃ (8주) | 37℃ (4주) |
| 0 mM | 없음 | 글리세롤 (174 mM) | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 0 mM | 없음 | NaCl (150 mM) | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 |
| 22 mM | 없음 | 글리세롤 (174 mM) | 1 | 1 | 4 | 5 | 5 |
| 34 mM | 없음 | 글리세롤 (174 mM) | 1 | 1 | 5 | 5 | 5 |
| 44 mM | 없음 | 글리세롤 (174 mM) | 1 | 3 | 5 | 5 | 5 |
| 22 mM | 없음 | NaCl (150 mM) | 1 | 1 | 4 | 5 | 5 |
| 22 mM | 폴리소르베이트 80 (50 μg/ml) | 글리세롤 (174 mM) | 1 | 1 | 2 | 2 | 3 |
| 22 mM | 폴리소르베이트 20 (50 μg/ml) | 글리세롤 (174 mM) | 1 | 1 | 3 | 4 | 4 |
| 22 mM | 폴록사머 188 (50 μg/ml) | 글리세롤 (174 mM) | 1 | 1 | 4 | 4 | 5 |
| 22 mM | 도데실 말토시드 (50 μg/ml) | 글리세롤 (174 mM) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 22 mM | 도데실 말토시드 (100 μg/ml) | 글리세롤 (174 mM) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 22 mM | 도데실 말토시드 (200 μg/ml) | 글리세롤 (174 mM) | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 22 mM | 도데실 말토시드 (100 μg/ml) | NaCl (150 mM) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 34 mM | 도데실 말토시드 (50 μg/ml) | 글리세롤 (174 mM) | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 44 mM | 도데실 말토시드 (50 μg/ml) | 글리세롤 (174 mM) | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 휴마로그® 대조군 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | ||
실시예 8 - 시트르산삼나트륨, L-히스티딘 및 피로포스페이트의 존재하에 인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)에 미치는 도데실 말토시드 및 폴리소르베이트 80의 영향
인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 안정성을 도데실 말토시드 또는 폴리소르베이트 80의 존재하에 및 부재하에 둘 다, 시트르산삼나트륨 (44 mM), L-히스티딘 (22 mM) 또는 피로포스페이트 (22 mM)를 포함하는 제제에서 조사하였다. 모든 조성물 (노보래피드® 조성물을 기반으로 하는 대조군 제외, 하기 참조)은 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM), 인산나트륨 (2 mM), 글리세롤 (174 mM), 염화나트륨 (10 mM) 및 이온성 아연 (197 μg/ml, 반대-음이온 배제, ZnCl2로서)을 추가로 포함하였으며 pH 7.4로 조정되었다.
비교를 위해, 100 U/ml 시판 인슐린 아스파르트 제품 (노보래피드®)의 조성물에서 인슐린 아스파르트의 제제 (1000 U/ml)를 연구에 또한 포함시켰다. 이 제제는 이 실험에서 연구된 다른 모든 1000 U/ml 제제에 사용된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였으며 시판 노보래피드® 제품의 부형제를 함유하였다. 이온성 아연의 농도는 인슐린 아스파르트와 이온성 아연 사이의 비가 100 U/ml 노보래피드® 제품의 것과 동일함을 보장하도록 조정하였다. 따라서 제제는 인산나트륨 (7 mM), 글리세롤 (174 mM), 염화나트륨 (10 mM), 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM) 및 이온성 아연 (197 μg/ml, 반대-음이온 배제)을 포함하였으며 pH 7.4로 조정되었다.
시트르산삼나트륨, L-히스티딘 또는 피로포스페이트의 존재는 시각적 평가 채점 방법 B를 사용하여, 인슐린 아스파르트의 입자 형성 속도의 상당한 증가를 결과하는 것으로 나타났다 (표 11). 도데실 말토시드의 존재는 불안정화 효과를 완화시켰다. 폴리소르베이트 80은 도데실 말토시드의 것과 동일한 정도로는 아니긴 하지만, 안정화 효과를 또한 나타냈다.
| 가속제 | 계면활성제 | 이온 강도 * (mM) | T = 0주 | 2 내지 8℃ (12주) | 30℃ (4주) | 30℃ (12주) | 37℃ (4주) |
| 없음 | 없음 | 24.16 | 1 | 1 | 2 | 2 | 3 |
| 시트레이트 (44 mM) | 없음 | 24.16 | 1 | 2 | 4 | 5 | 5 |
| 시트레이트 (44 mM) | 도데실 말토시드 (50 μg/ml) | 24.16 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 시트레이트 (44 mM) | 폴리소르베이트 80 (50 μg/ml) | 24.16 | 1 | 2 | 1 | 3 | 5 |
| 히스티딘 (22 mM) | 없음 | 24.16 | 1 | 2 | 4 | 5 | 5 |
| 히스티딘 (22 mM) | 도데실 말토시드 (50 μg/ml) | 24.16 | 1 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 히스티딘 (22 mM) | 폴리소르베이트 80 (50 μg/ml) | 24.16 | 1 | 2 | 4 | 5 | 4 |
| 피로포스페이트 (22 mM) | 없음 | 24.16 | 1 | 3 | 5 | 5 | 5 |
| 피로포스페이트 (22 mM) | 도데실 말토시드 (50 μg/ml) | 24.16 | 1 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 피로포스페이트 (22 mM) | 폴리소르베이트 80 (50 μg/ml) | 24.16 | 1 | 1 | 4 | 5 | 5 |
| 노보래피드® 대조군 (1000 U/ml으로 제제화됨) | 35.83 | 1 | 1 | 2 | 2 | 3 | |
* 이온 강도 계산은 아연 결합 종 (시트르산삼나트륨, L-히스티딘 또는 피로포스페이트) 및 화학식 Ia를 사용하는 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 모든 이온을 고려한다.
실시예 9 - 시트르산삼나트륨/도데실 말토시드 조합물의 존재하에 및 부재하에 둘 다 인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 안정성에 미치는 NaCl 농도의 영향
인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 안정성에 미치는 NaCl 농도의 영향을 시트르산삼나트륨 (44 mM)/도데실 말토시드 (50 μg/ml) 조합물의 존재하에 및 부재하에 둘 다 조사하였다. 모든 제제는 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM), 인산나트륨 (2 mM), 이온성 아연 (197 μg/ml, 반대-음이온 배제, ZnCl2로서)을 추가로 포함하였으며 pH 7.4로 조정되었다.
제제는 글리세롤 (174 mM) 또는 NaCl (150 mM) 중 어느 하나 또는 글리세롤과 NaCl의 혼합물을 긴장성 변형제로서 포함하였다 (표 12 참조). 글리세롤과 NaCl의 혼합물을을 포함하는 제제 중의 글리세롤의 농도는 조성물의 전체 삼투압이 글리세롤만을 포함하는 조성물에서와 동일하게 유지되도록 174 mM 미만이었다.
인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 안정성은 시트르산삼나트륨 (44 mM)/도데실 말토시드 (50 μg/ml) 조합물의 부재하에 및 존재하에 둘 다, NaCl의 존재에 의해 부정적으로 영향을 받는 것으로 나타났다 (표 12). 시트르산삼나트륨 (44 mM)/도데실 말토시드 (50 μg/ml) 조합물의 부재하에, 안정성은 글리세롤 (174 mM) 및 글리세롤 (154 mM)/NaCl (10 mM) 혼합물을 긴장성 변형제로서 사용하여 필적할 만하였다. 그러나, 150 mM NaCl을 사용했을 때 안정성에 상당한 손상이 관찰되었다. 흥미롭게도, 손상은 2 내지 8℃에서만 관찰되었으며, 여기서 150 mM NaCl의 존재하에 입자 형성 속도의 현저한 증가가 관찰되었다. 인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 안정성에 미치는 NaCl 농도 증가의 해로운 영향은 시트르산삼나트륨 (44 mM)/도데실 말토시드 (50 μg/ml) 조합물의 존재하에 또한 관찰되었다. 글리세롤 (174 mM) 및 글리세롤 (154 mM)/NaCl (10 mM) 혼합물을 긴장성 변형제로서 포함하는 조성물 사이에 단지 작은 차이가 관찰되었지만, 글리세롤 (154 mM)/NaCl (50 mM) 혼합물을 포함하는 조성물은 2 내지 8℃에서 상당히 손상된 안정성을 나타냈다.
따라서 1000 U/ml에서 인슐린 아스파르트의 조성물의 이온 강도 증가가 입자 형성 속도를 증가시킨다는 점이 입증되었다.
| 시트레이트 | 긴장성 변형제 | 도데실 말토시드 (μg/ml) | 이온 강도 * (mM) | T = 0주 | 2 내지 8℃ (12주) | 30℃ (4주) | 30℃ (12주) | 37℃ (4주) |
| 0 mM | 글리세롤 (174 mM) | 0 | 14.16 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 0 mM | 글리세롤 (154 mM) + NaCl (10 mM) | 0 | 24.16 | 1 | 1 | 2 | 2 | 3 |
| 0 mM | NaCl (150 mM) | 0 | 164.16 | 1 | 5 | 2 | 2 | 2 |
| 44 mM | 글리세롤 (174 mM) | 50 | 14.16 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 44 mM | 글리세롤 (154 mM) + NaCl (10 mM) | 50 | 24.16 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 44 mM | 글리세롤 (74 mM) + NaCl (50 mM) | 50 | 64.16 | 1 | 5 | 3 | 3 | 5 |
* 이온 강도 계산은 아연 결합 종 (시트르산삼나트륨) 및 화학식 Ia를 사용하는 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 모든 이온을 고려한다.
실시예 10: 인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 안정성에 대한 제제의 pH 및 시트레이트 공급원의 비교
인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 안정성에 미치는 제제의 pH 및 시트레이트 음이온의 공급원의 영향을 조사하였다. 시트르산 및 시트르산삼나트륨을 시트레이트 음이온의 공급원으로서 비교하였다. 시트르산을 포함하는 제제는 pH 7.8에서 시험하였고, 시트르산삼나트륨을 포함하는 제제는 pH 7.4에서 시험하였다. 두 제제 모두 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM), 인산나트륨 (2 mM), 글리세롤 (174 mM), 도데실 말토시드 (50 μg/ml) 및 이온성 아연 (197 μg/ml, 반대-음이온 배제, ZnCl2로서)을 추가로 포함하였다.
시트레이트의 공급원 및 pH는 인슐린 아스파르트의 안정성에 최소한의 영향을 미치는 것으로 나타났다 (표 13). 시트르산을 포함하는 제제 (pH 7.8)는 30℃에서 8주 시점에서 매우 약간 보다 안정적인 것으로 나타났다.
| 시트레이트 음이온의 공급원 | pH | 이온 강도 * (mM) | T = 0주 | 2 내지 8℃ (8주) | 30℃ (4주) | 30℃ (8주) | 37℃ (4주) |
| 시트르산 (44 mM) | 7.8 | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 시트르산삼나트륨 (44 mM) | 7.4 | 14.16 | 1 | 1 | 1 | 3 | 3 |
* 이온 강도 계산은 아연 결합 종 (시트르산삼나트륨) 및 화학식 Ia를 사용하는 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 모든 이온을 고려한다.
실시예 11: 도데실 말토시드의 존재하에 인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 안정성에 미치는 시트르산 농도의 영향의 조사
인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 안정성에 미치는 시트르산 농도의 영향은 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)의 존재하에 조사하였다. 시험된 모든 제제는 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM), 인산나트륨 (2 mM), 글리세롤 (174 mM), 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml) 및 이온성 아연 (197 μg/ml, 반대-음이온 배제, ZnCl2로서)을 추가로 포함하였으며 pH 7.8로 조정되었다.
시트르산의 농도를 0에서 44 mM로 증가시키는 것은 도데실 말토시드 (0.05 mg/ml)의 존재하에 인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 안정성에 단지 매우 작은 영향을 미치는 것으로 나타났다 (표 14). 실험의 지속기간 동안 2 내지 8℃ 및 37℃에서 어떠한 영향도 관찰되지 않았으며, 입자 형성 속도는 30℃에서 0 및 11 mM 시트르산을 포함하는 조성물과 비교하여 22, 33 및 44 mM 시트르산을 포함하는 조성물에서 단지 매우 약간 더 높았다.
| 시트르산 | 이온 강도 * (mM) | T = 0주 | 2 내지 8℃ (8주) | 30℃ (4주) | 30℃ (8주) | 37℃ (4주) |
| 0 mM | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 |
| 11 mM | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 |
| 22 mM | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 33 mM | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 44 mM | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
* 이온 강도 계산은 아연 결합 종 (시트르산) 및 화학식 Ia를 사용하는 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 모든 이온을 고려한다.
실시예 12: 상이한 농도의 시트르산의 존재하에 인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 안정성에 대한 도데실 말토시드 및 폴리소르베이트 80의 최적 농도의 조사
인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 안정성을 상이한 농도의 시트르산 및 상이한 농도의 도데실 말토시드 또는 폴리소르베이트 80 중 어느 하나의 존재하에 조사하였다. 시험된 모든 제제는 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM), 인산나트륨 (2 mM), 글리세롤 (174 mM) 및 이온성 아연 (197 μg/ml, 반대-음이온 배제, ZnCl2로서)을 추가로 포함하였으며 pH 7.8로 조정되었다. 세 가지 농도의 시트르산 (44, 66 및 88 mM) 및 네 가지 농도의 각각의 비이온성 계면활성제뿐만 아니라 상응하는 계면활성제-미함유 조성물을 시험하였다.
인슐린 아스팔트 (1000 U/ml) 제제의 입자 형성 속도는 44 내지 88 mM 범위의 시트르산 농도에 비례하는 것으로 밝혀졌으며, 44 mM의 더 낮은 시트르산 농도가 가장 적합하였다 (표 15). 도데실 말토시드 및 폴리소르베이트 80 둘 다의 존재가 입자 형성 속도를 감소시켰지만, 도데실 말토시드는 폴리소르베이트 80보다 입자 형성을 억제하는데 더 효과적인 것으로 밝혀졌다. 도데실 말토시드의 더 낮은 농도 (0.05 및 0.1 mg/ml)가 더 높은 농도 (0.2 및 0.3 mg/ml)보다 입자 형성을 억제하는데 더 효과적으로 나타났다. 대조적으로, 폴리소르베이트 80의 경우에, 더 낮은 농도 (0.05 및 0.1 mg/ml)보다 입자 형성 속도를 감소시키는 더 큰 능력을 나타낸 것은 더 높은 농도 (0.3 및 0.5 mg/ml)이었다.
| 시트르산 | 도데실 말토시드 (mg/ml) | 폴리소르베이트 80 (mg/ml) | 이온 강도 * (mM) | T = 0주 | 2 내지 8℃ (8주) | 30℃ (4주) | 30℃ (8주) | 37℃ (4주) |
| 44 mM | 0 | 0 | 14.84 | 1 | 3 | 4 | 5 | 5 |
| 44 mM | 0.05 | 0 | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 44 mM | 0.1 | 0 | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 44 mM | 0.2 | 0 | 14.84 | 1 | 1 | 2 | 2 | 4 |
| 44 mM | 0.3 | 0 | 14.84 | 1 | 2 | 2 | 3 | 5 |
| 44 mM | 0 | 0.05 | 14.84 | 1 | 3 | 2 | 3 | 4 |
| 44 mM | 0 | 0.1 | 14.84 | 1 | 2 | 2 | 3 | 4 |
| 44 mM | 0 | 0.3 | 14.84 | 1 | 2 | 2 | 3 | 4 |
| 44 mM | 0 | 0.5 | 14.84 | 1 | 1 | 1 | 3 | 4 |
| 66 mM | 0 | 0 | 14.84 | 1 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 66 mM | 0.05 | 0 | 14.84 | 1 | 2 | 2 | 4 | 4 |
| 66 mM | 0.1 | 0 | 14.84 | 1 | 3 | 2 | 3 | 4 |
| 66 mM | 0.2 | 0 | 14.84 | 1 | 3 | 2 | 5 | 5 |
| 66 mM | 0.3 | 0 | 14.84 | 1 | 4 | 3 | 5 | 5 |
| 66 mM | 0 | 0.05 | 14.84 | 1 | 5 | 4 | 5 | 5 |
| 66 mM | 0 | 0.1 | 14.84 | 1 | 5 | 4 | 5 | 5 |
| 66 mM | 0 | 0.3 | 14.84 | 1 | 4 | 3 | 4 | 4 |
| 66 mM | 0 | 0.5 | 14.84 | 1 | 4 | 4 | 5 | 5 |
| 88 mM | 0 | 0 | 14.84 | 1 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 88 mM | 0.05 | 0 | 14.84 | 1 | 4 | 2 | 4 | 5 |
| 88 mM | 0.1 | 0 | 14.84 | 1 | 5 | 3 | 3 | 5 |
| 88 mM | 0.2 | 0 | 14.84 | 1 | 5 | 4 | 5 | 5 |
| 88 mM | 0.3 | 0 | 14.84 | 1 | 5 | 4 | 5 | 5 |
| 88 mM | 0 | 0.05 | 14.84 | 1 | 5 | 4 | 5 | 5 |
| 88 mM | 0 | 0.1 | 14.84 | 1 | 5 | 4 | 4 | 5 |
| 88 mM | 0 | 0.3 | 14.84 | 1 | 5 | 3 | 4 | 5 |
| 88 mM | 0 | 0.5 | 14.84 | 1 | 5 | 3 | 5 | 5 |
* 이온 강도 계산은 아연 결합 종 (시트르산) 및 화학식 Ia를 사용하는 인슐린 화합물을 제외하고 제제 중의 모든 이온을 고려한다.
실시예 13 - 인슐린 아스파르트 (100 U/ml)의 약력학적 프로파일에 미치는 시트르산삼나트륨 및 도데실 말토시드의 영향
인슐린 아스파르트의 약력학적 프로파일을 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (일반 방법 (c) 참조)을 사용하여 하기 제제에서 비교하였다:
· 현재 시판되는 노보래피드® (100 U/ml) 속효성 제품의 제제 중 인슐린 아스파르트 (100 U/ml)
· 22 mM 시트르산삼나트륨 및 0.05 mg/ml 도데실 말토시드를 포함하는 제제 중 인슐린 아스파르트 (100 U/ml)
시험된 제제 둘 다 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM) 및 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-음이온 배제, ZnCl2로서)을 포함하였으며 pH 7.4로 조정되었다. 각각의 제제의 추가 성분은 표 16에 열거되어 있다.
| 제제 | 인산나트륨 (mM) | NaCl (mM) | 글리세롤 (mM) | 시트르산삼나트륨 (mM) | 도데실 말토시드 (mg/ml) |
| 13A (즉 노보래피드®의 조성물) | 7 | 10 | 174 | ||
| 13B | 2 | 150 | 22 | 0.05 |
제제 13A 및 제제 13B의 약력학적 프로파일을 도 2에 나타냈다. 시트르산삼나트륨 및 도데실 말토시드를 포함하는 인슐린 아스파르트의 제제는 현재 시판되는 노보래피드® 속효성 제품의 조성물과 비교하여 상당히 더 신속한 작용 개시를 결과하였다.
실시예 14: 인슐린 아스파르트 (100 U/ml)의 약력학적 및 약물동태학적 프로파일에 미치는 부형제의 영향
인슐린 아스파르트의 약력학적 프로파일을 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (일반 방법 (c) 참조)을 사용하여 하기 제제에서 비교하였다:
· 노보래피드® (100 U/ml) 속효성 제품과 비교하여 상당히 더 신속한 작용 개시를 갖는 것으로 나타난 WO2010/149772의 실시예 1에서의 제제 K 중의 인슐린 아스파르트 (100 U/ml)
· 현재 시판되는 노보래피드® (100 U/ml) 속효성 제품의 제제 중 인슐린 아스파르트 (100 U/ml)
· 22 mM 시트르산삼나트륨 및 0.05 mg/ml 도데실 말토시드를 포함하는 제제 중 인슐린 아스파르트 (100 U/ml)
· 22 mM L-히스티딘 및 0.05 mg/ml 도데실 말토시드를 포함하는 제제 중 인슐린 아스파르트 (100 U/ml)
시험된 모든 제제는 페놀 (16 mM), m-크레졸 (16 mM) 및 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-음이온 배제, ZnCl2로서)을 포함하였으며 pH 7.4로 조정되었다. 각각의 제제의 추가 성분은 표 17에 열거되어 있다.
| 인산나트륨 (mM) | TRIS (mM) | NaCl (mM) | 글리세롤 (mM) | 시트르산삼나트륨 (mM) | 히스티딘 (mM) | 니코틴아미드 (mM) | 아르기닌 (mM) | 도데실 말토시드 (mg/ml) | |
| 14A* | 7 | 10 | 83.6 | 80 | 30 | ||||
| 14B** | 7 | 10 | 174 | ||||||
| 14C | 2 | 150 | 22 | 0.05 | |||||
| 14D | 2 | 150 | 22 | 0.05 |
*WO2010/149772에서의 제제 K
**노보래피드®의 제제
제제 14A 내지 제제 14D의 약력학적 프로파일을 도 3에 나타냈다. WO2010/149772의 제제 K는 인슐린 아스파르트의 현재 시판되는 노보래피드® 속효성 제품의 조성물 (제제 14A 대 제제 14B)과 비교하여 더 신속한 작용 개시를 결과한 것으로 확인되었다. 시트르산삼나트륨 및 도데실 말토시드 (14C) 또는 히스티딘 및 도데실 말토시드 (14D) 중 어느 하나를 포함하는 제제는 현재 시판되는 노보래피드® 속효성 제품의 제제 (14B)와 비교하여 상당히 더 신속한 작용 개시를 또한 결과하였다.
제제 14A, 14B 및 14C의 약물동태학적 프로파일 (당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델을 사용 (일반 방법 (c) 참조), 도 4)은, WO2010/149772의 제제 K 및 시트르산삼나트륨 및 도데실 말토시드를 포함하는 제제가 시판 노보래피드® 제품의 제제와 비교하여 혈청 인슐린 수준의 더 신속한 증가를 결과한다는 것을 나타내는 약력학적 프로파일과 일치하였다. 제제 14D의 약물동태학적 프로파일은 시험하지 않았다.
실시예 15 - 시트레이트 및 도데실 말토시드의 존재하에 및 부재하에 인슐린 아스파르트 (100 및 1000 U/ml) 제제의 약력학적 및 약물동태학적 프로파일의 비교
인슐린 아스파르트의 약력학적 및 약물동태학적 프로파일을 당뇨병 돼지 약물동태학적/약력학적 모델 (일반 방법 (c) 참조)을 사용하여 하기 조성물에서 비교하였다:
· 현재 시판되는 노보래피드® (100 U/ml) 속효성 제품의 제제 중 인슐린 아스파르트 (100 U/ml)
· 현재 시판되는 노보래피드® (100 U/ml) 속효성 제품의 제제 중 인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)
· 22 mM 시트르산삼나트륨 및 0.1 mg/ml 도데실 말토시드를 포함하는 본 발명의 제제 중 인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)
· 44 mM 시트르산삼나트륨 및 0.1 mg/ml 도데실 말토시드를 포함하는 본 발명의 제제 중 인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)
시험된 모든 제제는 페놀 (15.9 mM) 및 m-크레졸 (15.9 mM)을 포함하였으며 pH 7.4로 조정되었다. 각각의 제제의 추가 성분은 표 18에 열거되어 있다.
| 제제 | 인슐린 아스파르트 (U/ml) | 인산나트륨 (mM) | NaCl (mM) | 글리세롤 (mM) | 이온성 아연 * (μg/ml) | 시트르산삼나트륨 (mM) | 도데실 말토시드 (mg/ml) |
| 15A | 100 | 7 | 10 | 174 | 19.7 | ||
| 15B | 1000 | 7 | 10 | 174 | 197 | ||
| 15C | 1000 | 2 | 150 | 197 | 22 | 0.1 | |
| 16D | 1000 | 2 | 150 | 197 | 44 | 0.1 |
* 반대-음이온의 기여는 포함하지 않는다
제제 15A 내지 제제 15D의 약력학적 프로파일을 도 5에 나타냈다. 시판 노보래피드® 제품의 제제에서 인슐린 아스파르트의 농도를 100 U/ml에서 1000 U/ml까지 증가시키는 것은 더 느린 작용 개시를 야기하는 것으로 나타났다. 이것은 속효성 인슐린의 글루코스 감소 효과의 용량-의존성 지연의 이전 보고서와 일치한다 (예를 들어 문헌 [de la Pe
a et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of high-dose human regular U-500 insulin versus human regular U-100 insulin in healthy obese subjects, Diabetes Care, 24, pp 2496-2501, 2011]). 44 mM 시트르산삼나트륨 및 0.1 mg/ml 도데실 말토시드를 포함하는 인슐린 아스파르트 (1000 U/ml)의 제제는 시판 노보래피드® 제품 (100 U/ml)의 제제에 의해 달성된 것과 필적할 만한 약력학적 프로파일을 결과하는 것으로 또한 나타났다 (도 5). 글루코스 감소 개시의 이러한 가속화는 22 mM 시트르산삼나트륨 및 0.1 mg/ml 도데실 말토시드를 포함하는 조성물에서 관찰되지 않았는데, 이는 이러한 농도의 시트레이트가 인슐린 아스파르트의 이 농도에서 가속화 효과를 달성하기에는 너무 낮음을 나타내는 것이다.
제제 15A, 제제 15B 및 제제 15D의 약물동태학적 프로파일 (도 6)은, 시판 노보래피드® 제품의 제제에서 인슐린 아스파르트의 농도를 100 U/ml에서 1000 U/ml까지 증가시키는 것은 혈청 인슐린 수준의 더 느린 증가를 야기함을 나타내는 약력학적 프로파일과 일치하였으며, 한편 44 mM 시트르산삼나트륨 및 0.1 mg/ml 도데실 말토시드를 포함하는 제제는 시판 노보래피드® 제품 (100 U/ml)의 제제에 의해 달성된 것과 필적할 만한 프로파일을 결과하였다. 제제 15C의 약물동태학적 프로파일은 시험되지 않았다.
제제 15A, 제제 15B 및 제제 15D의 약물동태학적 프로파일에 관한 TMAX 및 T½MAX 평균값 및 표준 편차 (SD)를 하기 표 19에 나타냈다.
| T MAX (평균) | T MAX (SD) | T ½MAX (평균) | T ½MAX (SD) | |
| 15A | 25.71 | 8.38 | 8.01 | 2.35 |
| 15B | 90.83 | 21.68 | 28.67 | 8.02 |
| 15D | 20.71 | 6.07 | 7.00 | 3.53 |
제제 15A, 제제 15B 및 제제 15D 사이의 생물학적 등가성을 평가하기 위해 수행된 스튜던트 t-검정의 결과를 하기 표 20에 나타냈다. 제제 15A 및 제제 15D는 생물학적 등가성인 것으로 나타났으며, 한편 제제 15A와 제제 15B 및 제제 15B와 제제 15D는 생물학적 등가성이 아닌 것으로 나타났다.
| T MAX p-값 | T ½MAX p-값 | |
| 15A 대 15B | 0.0118 | 0.0115 |
| 15A 대 15D | 0.2507 | 0.3762 |
| 15B 대 15D | 0.0177 | 0.0107 |
실시예 16 - 시트르산삼나트륨 및 비이온성 계면활성제의 존재하에 인슐린 리스프로의 안정성 - WO2016/100042에 개시된 제제와의 비교
WO2016/100042의 인슐린 리스프로 (100 U/ml)의 하기 조성을 50면 (15 내지 20행)의 기재를 기반으로 선택하였다: 시트레이트 (25 mM - 시트르산나트륨으로부터), 폴록사머 188 (0.09% w/v), 글리세롤 (16 mg/ml), m-크레졸 (3.15 mg/ml), 아연 (0.3 mM, 염화아연으로부터), 염화마그네슘 (5 mM), 염화나트륨 (13 mM), pH 7.45. 이 조성은 이하에 "베이스 제제"로서 언급된다.
베이스 제제에서 선택된 성분 및/또는 그의 농도를 변화시킴으로써 인슐린 리스프로의 안정성에 미치는 하기 파라미터의 영향을 조사하였다:
· 폴록사머 188 농도의 영향
· NaCl 농도의 영향 (즉, 총 클로라이드 농도의 영향)
· 염화마그네슘의 영향
· 도데실 말토시드 (폴록사머 188의 대체물로서)의 영향
추가 비교를 가능하게 하기 위해 인슐린 아스파르트를 사용하여 상기 영향의 모두를 조사하였다.
인슐린 리스프로 및 인슐린 아스파르트의 안정성을 WO2016/100042에 기재된 응력과 일치하는, 두 가지 개별 응력 조건하에 시험하였다:
· 30℃에서 저장 (교반 없이)
· 진탕 응력 (분당 75회 스트로크, 30℃)
시험된 모든 제제는 인슐린 리스프로 또는 인슐린 아스파르트 (100 U/ml), 시트르산삼나트륨 (25 mM), 글리세롤 (16 mg/ml), m-크레졸 (3.15 mg/ml) 및 아연 (0.3 mM, 염화아연으로부터)을 포함하였으며 pH 7.45로 조정되었다. 추가 성분은 표 21 내지 표 24에 명시되어 있다.
인슐린 리스프로를 사용하여 다음과 같이 나타났다 (표 21 및 표 22):
· 도데실 말토시드의 존재하에 달성된 인슐린 리스프로의 안정성은 폴록사머 188을 포함하는 상응하는 조성물에서 달성된 것보다 상당히 더 양호하였다. 상기 영향은 두 응력 조건 모두에서 관찰되었다.
· 도데실 말토시드의 더 낮은 농도가 더 높은 것보다 인슐린 리스프로의 더 양호한 안정성을 제공하는 것으로 나타났다. 상기 영향은 두 응력 조건 모두에서 관찰되었다.
· 염화마그네슘의 제거 (한편 NaCl의 농도를 증가시킴으로써 총 클로라이드 농도 유지)는 두 응력 조건 모두 하에 인슐린 리스프로의 안정성의 손상을 야기하였다. 이것은 마그네슘 이온의 안정화 효과를 나타내는 것이다. 염화마그네슘의 존재는 도데실 말토시드-함유 제제에 대해 보통의 안정화 효과를 갖는다는 점이 주목되었다.
· 총 클로라이드 농도 (NaCl의 농도를 증가시킴으로써)는 인슐린 리스프로의 이 농도에서 인슐린 리스프로의 안정성에 최소한의 영향을 미쳤다.
인슐린 아스파르트를 사용하여 유사한 관찰이 이루어졌다 (표 23 및 표 24).
| 계면활성제 | 염화나트륨 | 염화마그네슘 | 0주 | 1주 | 2주 | 4주 | 8주 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 3 | 3 |
| 폴록사머 188 (0.06%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 폴록사머 188 (0.03%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 폴록사머 188 (0.01%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 2 | 4 | 4 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 없음 | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 2 | 4 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 도데실 말토시드 (0.06%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 도데실 말토시드 (0.03%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 도데실 말토시드 (0.01%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 2 | 2 | 3 | 4 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 2 | 3 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 2 | 4 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 2 | 2 | 3 | 4 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 2 | 4 | 4 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 1 | 3 | 4 | 4 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 |
| 계면활성제 | 염화나트륨 | 염화마그네슘 | 0일 | 1일 | 3일 | 8일 | 13일 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 4 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.06%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 폴록사머 188 (0.03%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 3 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.01%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 3 | 4 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 3 | 5 | 5 |
| 없음 | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 4 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 도데실 말토시드 (0.06%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 도데실 말토시드 (0.03%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 도데실 말토시드 (0.01%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 3 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 3 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 1 | 4 | 5 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 4 | 5 | 5 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 4 | 5 | 5 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 계면활성제 | 염화나트륨 | 염화마그네슘 | 0주 | 1주 | 2주 | 4주 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 3 | 4 | 4 |
| 폴록사머 188 (0.06%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 4 | 4 |
| 폴록사머 188 (0.03%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 3 | 4 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.01%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 3 | 4 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 3 | 5 | 5 |
| 없음 | 13 mM | 5 mM | 1 | 3 | 4 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 3 | 4 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.06%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 3 | 3 | 3 |
| 도데실 말토시드 (0.03%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 3 | 3 |
| 도데실 말토시드 (0.01%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 2 | 2 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 4 | 4 | 4 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 2 | 4 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 2 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 3 | 3 | 4 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 2 | 3 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 1 | 3 | 4 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 5 | 5 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 5 | 5 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 1 | 1 | 2 |
| 계면활성제 | 염화나트륨 | 염화마그네슘 | 0일 | 1일 | 3일 | 8일 | 13일 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 5 | 5 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.06%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 5 | 5 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.03%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 3 | 3 | 5 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.01%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 3 | 5 | 5 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 3 | 5 | 5 | 5 |
| 없음 | 13 mM | 5 mM | 1 | 3 | 5 | 5 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 3 | 3 | 4 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.06%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 3 | 3 | 4 |
| 도데실 말토시드 (0.03%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 3 | 4 | 4 |
| 도데실 말토시드 (0.01%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 2 | 3 | 3 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 13 mM | 5 mM | 1 | 2 | 2 | 3 | 3 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 1 | 3 | 5 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 2 | 5 | 5 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 150 mM | 5 mM | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 2 | 5 | 5 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 3 | 5 | 5 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 2 | 3 | 3 | 4 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 60 mM | 5 mM | 1 | 1 | 2 | 3 | 3 |
| 폴록사머 188 (0.09%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 3 | 5 | 5 | 5 |
| 폴록사머 188 (0.005%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 4 | 5 | 5 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.09%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 도데실 말토시드 (0.005%) | 23 mM | 0 mM | 1 | 1 | 1 | 3 | 3 |
실시예 17 - US7998927에 개시된 도데실 말토시드를 포함하는 제제 중 인슐린 리스프로 및 인슐린 아스파르트의 안정성
US7998927의 하기 조성을 실시예 1 (칼럼 25)에서의 기재를 기반으로 선택하였다: 아세트산나트륨 완충제 (5 mM), 식염수 (0.9% w/v), 도데실 말토시드 (0.18% w/v), pH 6.0. 인슐린 아스파르트 (100 U/ml) 및 인슐린 리스프로 (100 U/ml)를 상기 제제에서 제조하였다.
두 인슐린 유사체의 제제는 그의 제조 후에 임의의 응력의 부재하에조차도 대다수의 입자 (시각적 평가 채점 방법 B에 의해 5점을 득점)로, 탁한 것으로 밝혀졌다. 24시간 동안의 샘플 교반은 어떠한 개선도 달성하지 않으며 조성물은 여전히 매우 탁하였다. 제제를 투여 용액으로서 제조할 수 없는 것은 pH가 인슐린 유사체의 등전점 (pI = ~ 5.4)에 매우 가깝다는 사실에 기인한 가능성이 매우 높다. 조성물의 pH를 ≥7.0으로 조정하는 것은 투명 용액을 매우 신속하게 야기하였으나, pH 6.0에서 투명 용액을 달성하는 것은 불가능한 것으로 밝혀졌다. 따라서, US7998927의 조성은 100 U/ml 이상에서 치료용 제품의 제제로서 사용할 수 없다.
실시예 18 - pH 6.0 및 7.4에서 도데실 말토시드를 포함하는 제제 중의 인간 인슐린의 안정성 - US7998927에 개시된 제제와의 비교
재조합 인간 인슐린은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) (미주리주 세인트루이스 (미국))로부터 구입하였다. US7998927의 하기 조성을 실시예 1 (칼럼 25)에서의 기재를 기반으로 선택하였다: 아세트산나트륨 완충제 (5 mM), 식염수 (0.9% w/v), 도데실 말토시드 (0.18% w/v), pH 6.0.
US7998927의 실시예 1는 5 U/ml (즉 100 μl 중 0.5 U) 및 25 U/ml (즉 20 μl 중 0.5 U)로 상기 제제 중 인간 인슐린의 조성을 기재한다. 두 경우 모두에서 인슐린 농도는 인간 사용을 위한 시판 인슐린 제품의 것보다 더 낮았다 (≥100 U/ml).
인간 인슐린의 제제를 5 U/ml, 25 U/ml 및 100 U/ml로 상기 제제에서 제조하였다. 인간 인슐린의 상기 제제를 시험된 세 가지 인슐린 농도 중 어느 한 농도에서 투명 용액으로서 제조하는 것은 불가능한 것으로 밝혀졌다 (표 25). 조성물은 임의의 응력의 부재하에조차도 대다수의 입자를 나타내어, 시각적 평가 채점 방법 B에 의해 3점 (5 U/ml 인슐린 제제), 4점 (25 U/ml 인슐린 제제) 및 5점 (100 U/ml 인슐린 제제)을 득점하였다. 30에서의 후속 응력은 추가의 신속한 입자 형성을 야기하였으며, 모든 세 가지 제제는 30℃에서 4주 인큐베이션 후에 시각적 평가 채점 방법 B에 의해 5점을 득점하였다.
| 인간 인슐린 (U/ml) | 아세트산나트륨 (mM) | 염화나트륨 (mM) | 도데실 말토시드 (% w/v) | pH | 0주 | 2주 | 4주 |
| 5 | 5 | 154* | 0.18 | 6.0 | 3 | 4 | - |
| 25 | 5 | 154* | 0.18 | 6.0 | 4 | 5 | - |
| 100 | 5 | 154* | 0.18 | 6.0 | 5 | 5 | - |
* = 0.9% w/v
0.18% w/v 및 0.005% w/v 농도의 도데실 말토시드를 포함하는 제제에 시트르산의 첨가 효과를 또한 비교하였다. 시험된 모든 제제는 인간 인슐린 (100 U/ml), 페놀 (15.9 mM), m-크레졸 (15.9 mM), 인산나트륨 (2 mM), 이온성 아연 (19.7 μg/ml, 반대-음이온 배제, ZnCl2로서)을 포함하였으며 pH 7.4로 조정되었다. 추가 성분을 표 26에 나타냈다.
시트레이트의 존재하에, 투명 액체로서 제제를 제조할 수 있는 것으로 나타났다 (표 26). 그러나, 더 낮은 수준의 도데실 말토시드를 포함하는 제제만 30℃에서 저장 후에 안정적으로 남아 있었다. 0.18% 도데실 말토시드를 포함하는 제제는 상당히 더 큰 입자 형성을 나타냈다.
| 글리세롤 (mM) | 염화나트륨 (mM) |
도데실 말토시드
(% w/v) |
0주 | 2주 | 4주 |
| 150 | 0.18 | 1 | 3 | 4 | |
| 150 | 0.005 | 1 | 1 | 1 | |
| 174 | 0.18 | 1 | 3 | 4 | |
| 174 | 0.005 | 1 | 1 | 2 |
명세서 및 하기 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단어 '포함하다', 및 변형 '포함한다' 및 '포함하는'은, 명시된 정수, 단계, 정수의 군 또는 단계의 군의 포함을 의미하나, 임의의 다른 정수, 단계, 정수의 군 또는 단계의 군을 제외하는 것은 아니라는 점이 이해될 것이다.
본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"은 A 및 B 둘 다; A 또는 B; A (단독); 및 B (단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 바와 같은 용어 "및/또는"는 하기 실시양태 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
인용된 모든 간행물, 특허, 특허출원, 인터넷 사이트, 및 수탁 번호/데이터베이스 서열 (폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열 둘 다를 포함)은 각각의 개별 간행물, 특허, 특허출원, 인터넷 사이트, 및 수탁 번호/데이터베이스 서열이 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 본원에 포함된 것처럼 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
서열번호: 1: GIVEQCCTSICSLYQLENYCN
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서열번호: 4: FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTDKT
서열번호: 5: FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPET
SEQUENCE LISTING
<110> Arecor Limited
<120> NOVEL FORMULATIONS
<130> IPA190287-GB
<150> GB 1616509.4
<151> 2016-09-29
<150> GB 1617866.7
<151> 2016-10-21
<150> GB 1707190.3
<151> 2017-05-05
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu
1 5 10 15
Glu Asn Tyr Cys Asn
20
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr
20 25 30
<210> 3
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> B chain of insulin lispro
<400> 3
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Lys Pro Thr
20 25 30
<210> 4
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> B chain of insulin aspart
<400> 4
Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Asp Lys Thr
20 25 30
<210> 5
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> B chain of insulin glulisine
<400> 5
Phe Val Lys Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr
1 5 10 15
Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Glu Thr
20 25 30
Claims (73)
- (i) 인슐린 리스프로, 인슐린 글루리신, 재조합 인간 인슐린 또는 인슐린 아스파르트인 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종, 및 (iv) 도데실 말토시드, 도데실 글루코시드, 옥틸 글루코시드, 옥틸 말토시드, 데실 글루코시드, 데실 말토시드, 데실 글루코피라노시드, 트리데실 글루코시드, 트리데실 말토시드, 테트라데실 글루코시드, 테트라데실 말토시드, 헥사데실 글루코시드, 헥사데실 말토시드, 수크로스 모노옥타노에이트, 수크로스 모노데카노에이트, 수크로스 모노도데카노에이트, 수크로스 모노트리데카노에이트, 수크로스 모노테트라데카노에이트 및 수크로스 모노헥사데카노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬 글리코시드인 비이온성 계면활성제를 포함하는 수성 액체 제약 제제로서, 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종을 0.1 mM 미만의 농도로 포함하는 것인 수성 액체 제약 제제.
- 제1항에 있어서, 인슐린 화합물이 인슐린 리스프로인 제제.
- 제1항에 있어서, 인슐린 화합물이 인슐린 아스파르트인 제제.
- 제1항에 있어서, 인슐린 화합물이 인슐린 글루리신인 제제.
- 제1항에 있어서, 인슐린 화합물이 재조합 인간 인슐린인 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 화합물이 10 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제6항에 있어서, 인슐린 화합물이 50 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제6항에 있어서, 인슐린 화합물이 10 내지 250 U/ml의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제6항에 있어서, 인슐린 화합물이 400 내지 1000 U/ml의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제1항에 있어서, 이온성 아연이 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.05 중량% 초과의 아연의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제10항에 있어서, 이온성 아연이 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.5 중량% 초과의 아연의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제11항에 있어서, 이온성 아연이 제제 중 인슐린 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 1 중량%의 아연의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제1항에 있어서, 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 아연 결합 종은 시트레이트, 피로포스페이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 시스테인, 시스틴, 글루타티온, 에틸렌디아민, 히스티딘, DETA 및 TETA로부터 선택되는 것인 제제.
- 제13항에 있어서, 아연 결합 종이 시트레이트인 제제.
- 제14항에 있어서, 시트레이트의 공급원이 시트르산인 제제.
- 제1항에 있어서, 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 아연 결합 종이 1 내지 50 mM의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제1항에 있어서, 아연 결합 종에 대한 이온성 아연의 몰비가 1:3 내지 1:175인 제제.
- 제1항에 있어서, 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종이 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종인 제제.
- 제1항에 있어서, 25℃에서 10 내지 12.3의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 아연 결합 종을 0.1 mM 미만의 농도로 포함하는 제제.
- 제1항에 있어서, 알킬 글리코시드가 도데실 말토시드 또는 데실 글루코피라노시드인 제제.
- 제20항에 있어서, 알킬 글리코시드가 도데실 말토시드인 제제.
- 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 1 내지 1000 μg/ml의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제22항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 10 내지 400 μg/ml의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제1항에 있어서, 긴장성 변형제(tonicity modifying agent)를 추가로 포함하는 제제.
- 제24항에 있어서, 긴장성 변형제가 비하전(uncharged) 긴장성 변형제인 제제.
- 제25항에 있어서, 비하전 긴장성 변형제가 트레할로스, 만니톨, 글리세롤 및 1,2-프로판디올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
- 제26항에 있어서, 비하전 긴장성 변형제가 글리세롤인 제제.
- 제24항에 있어서, 긴장성 변형제가 하전 긴장성 변형제인 제제.
- 제28항에 있어서, 하전 긴장성 변형제가 염화나트륨인 제제.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 클로라이드가 >60 mM의 농도로 존재하는 것인 제제.
- 제10항에 있어서, 아연 결합 종 및 인슐린 화합물을 제외한 제제의 이온 강도가 <40 mM이며, 여기서 이온 강도가 화학식 Ia에 따라 계산되며:
상기 식에서, cx는 이온 x의 몰 농도 (mol L-1)이고, zx는 이온 x의 전하의 절대 값이며, 합계는 제제에 존재하는 모든 이온 (n)을 포함하는 것인 제제. - 제1항에 있어서, 조성물이 등장성인 제제.
- 제1항에 있어서, pH가 5.5 내지 9.0의 범위인 제제.
- 제33항에 있어서, pH가 7.0 내지 7.5의 범위인 제제.
- 제33항에 있어서, pH가 7.6 내지 8.0의 범위인 제제.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 인산염 완충제를 포함하는 제제.
- 제1항에 있어서, 방부제를 추가로 포함하는 제제.
- 제37항에 있어서, 방부제가 페놀, m-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알콜, 프로필파라벤, 메틸파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제제.
- 제1항에 있어서, 니코틴아미드를 추가로 포함하는 제제.
- 제1항에 있어서, 니코틴산 또는 그의 염을 추가로 포함하는 제제.
- 제1항에 있어서, 트레프로스티닐 또는 그의 염을 추가로 포함하는 제제.
- 제1항에 있어서, (i) 50 내지 500 U/ml의 농도의, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루리신, 재조합 인간 인슐린 또는 인슐린 아스파르트인 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트, 및 (iv) 도데실 말토시드, 도데실 글루코시드, 옥틸 글루코시드, 옥틸 말토시드, 데실 글루코시드, 데실 말토시드, 데실 글루코피라노시드, 트리데실 글루코시드, 트리데실 말토시드, 테트라데실 글루코시드, 테트라데실 말토시드, 헥사데실 글루코시드, 헥사데실 말토시드, 수크로스 모노옥타노에이트, 수크로스 모노데카노에이트, 수크로스 모노도데카노에이트, 수크로스 모노트리데카노에이트, 수크로스 모노테트라데카노에이트 및 수크로스 모노헥사데카노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬글리코시드인 비이온성 계면활성제를 포함하며; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종을 0.1 mM 미만의 농도로 포함하는 것인 수성 액체 제약 제제.
- 제42항에 있어서, 시트레이트가 10 내지 30 mM의 농도로 제제에 존재하는 것인 제제.
- 제1항에 있어서, (i) 400 내지 1000 U/ml의 농도의, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루리신, 재조합 인간 인슐린 또는 인슐린 아스파르트인 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연, (iii) 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종으로서의 시트레이트, 및 (iv) 도데실 말토시드, 도데실 글루코시드, 옥틸 글루코시드, 옥틸 말토시드, 데실 글루코시드, 데실 말토시드, 데실 글루코피라노시드, 트리데실 글루코시드, 트리데실 말토시드, 테트라데실 글루코시드, 테트라데실 말토시드, 헥사데실 글루코시드, 헥사데실 말토시드, 수크로스 모노옥타노에이트, 수크로스 모노데카노에이트, 수크로스 모노도데카노에이트, 수크로스 모노트리데카노에이트, 수크로스 모노테트라데카노에이트 및 수크로스 모노헥사데카노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬 글리코시드인 비이온성 계면활성제를 포함하며; 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종을 0.1 mM 미만의 농도로 포함하는 것인 수성 액체 제약 제제.
- 제44항에 있어서, 시트레이트가 30 내지 50 mM의 농도로 제제에 존재하는 것인 제제.
- 제1항에 있어서, 진성 당뇨병을 앓고 있는 대상체의 치료에서 사용하기 위한 제제.
- 제1항에 따른 제제의 1회 용량 또는 복수회 용량을 함유하는 용기.
- 주사 바늘과 함께 제1항에 따른 제제의 1회 용량 또는 복수회 용량을 함유하는 용기를 포함하는 1회 또는 다수회 사용을 위한 주사 장치.
- 자동 또는 원격 조작시 제1항에 따른 제제의 1회 이상의 용량이 신체에 투여되도록 상기 제제의 복수회 용량을 포함하는 저장소 및 자동 또는 원격 조작에 적합화된 펌프를 포함하는 의료 장치.
- (i) 인슐린 리스프로, 인슐린 글루리신, 재조합 인간 인슐린 또는 인슐린 아스파르트인 인슐린 화합물, (ii) 이온성 아연 및 (iii) 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종을 포함하는 수성 액체 제약 제제의 저장 안정성을 개선시키는 방법으로서, 여기서 제제가 EDTA 및 25℃에서 12.3 초과의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 임의의 다른 아연 결합 종을 0.1 mM 미만의 농도로 포함하는 것이고, 상기 방법이 알킬 글리코시드인 비이온성 계면활성제를 상기 제제에 첨가하는 것을 포함하고, 상기 알킬 글리코시드가 도데실 말토시드, 도데실 글루코시드, 옥틸 글루코시드, 옥틸 말토시드, 데실 글루코시드, 데실 말토시드, 데실 글루코피라노시드, 트리데실 글루코시드, 트리데실 말토시드, 테트라데실 글루코시드, 테트라데실 말토시드, 헥사데실 글루코시드, 헥사데실 말토시드, 수크로스 모노옥타노에이트, 수크로스 모노데카노에이트, 수크로스 모노도데카노에이트, 수크로스 모노트리데카노에이트, 수크로스 모노테트라데카노에이트 및 수크로스 모노헥사데카노에이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제50항에 있어서, 25℃에서 4.5 내지 12.3의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종이 25℃에서 4.5 내지 10의 범위의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 종으로부터 선택된 1 mM 이상의 농도의 아연 결합 종인, 방법.
- 제50항 또는 제51항에 있어서, 제제가 25℃에서 10 내지 12.3의 아연 이온 결합에 대한 logK를 갖는 아연 결합 종을 0.1 mM 미만의 농도로 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서, 혈관확장제를 함유하지 않는 제제.
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