JP2022525883A - 保存製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
a)タンパク質またはペプチドと、
b)非イオン性界面活性剤と、
c)フェノール防腐剤と、
d)溶媒変性剤と、を含み、
非イオン性界面活性剤およびフェノール防腐剤が、溶媒変性剤の非存在下でそれらの濃度閾値を超える濃度で存在し、溶媒変性剤が、溶液が透明なままであることを保証するのに十分な濃度で存在する、組成物を提供する。
a)タンパク質またはペプチドと、
b)非イオン性界面活性剤と、
c)フェノール防腐剤と、
d)溶媒変性剤と、を含み、
非イオン性界面活性剤およびフェノール防腐剤が、溶媒変性剤の非存在下でそれらの濃度閾値を超える濃度で存在し、溶媒変性剤が、溶液が透明なままであることを保証するのに十分な濃度で存在する水性組成物を含む、製造物品を提供する。
以下を含む水性組成物:タンパク質またはペプチド、非イオン性界面活性剤、フェノール防腐剤、および溶媒変性剤。
組成物がクエン酸塩である緩衝液をさらに含む、上記の実施形態のいずれかの組成物。クエン酸塩の濃度が約10mMである、先行する実施形態の組成物。
TRULICITY(登録商標)の商品名で販売されているデュラグルチドの市販製剤には、安定剤として0.2mg/mLのPS80が含まれる。フェノール防腐剤の添加効果を調べるために、pH6.5の10mMクエン酸緩衝液に0.2mg/mLのPS80を含むプラセボ溶液を調製し、この溶液の試料に十分な量のm-クレゾールまたはフェノールを添加することにより被験物質を調製し、0.2mg/mLと、3.15mg/mLのm-クレゾールまたは5mg/mLのフェノールのいずれかとを含む製剤を得る。プラセボおよび被験物質を目視検査する。プラセボ溶液は透明かつ無色であるのに対し、被験物質はそれぞれ急速に混濁したまたは乳白色の外観となる。したがって、2つの防腐剤含有溶液のそれぞれの濃度閾値を超えたことになる。
PS20とm-クレゾールの組み合わせの濃度閾値を決定するために試験が行われ、これらは、LANTUS(登録商標)の商品名で販売されているインスリングラルギンと、APIDRA(登録商標)の商品名で販売されているインスリングルリジンである市販製剤に使われる非イオン性界面活性剤およびフェノール防腐剤であり、0.02mg/mLおよび0.01mg/mLの濃度のPS20と、2.7および3.15mg/mLの濃度のm-クレゾールをそれぞれ含む。プラセボ溶液は、3.15mg/mLのm-クレゾールと、そのCMCの1/4から10倍までの範囲のさまざまな濃度のPS20を含むpH7の10mMリン酸緩衝液中で調製される。バイアルは目視検査によって分析する。結果を以下の表1に提供する。
相分離の発生に対するm-クレゾールとPS80の両方の濃度の関連性を評価するための試験を行う。pHを6.5に調整したものを含む10mMクエン酸緩衝液のバッチを調製し、被験物質の製剤用の対照および緩衝液マトリックスとして使用する。M-クレゾールを緩衝液マトリックスの一部に添加して、1.58mg/mL、2.70mg/mL、または3.15mg/mLの濃度のm-クレゾールを含む溶液を調製する。ポリソルベート80を測定し、クエン酸緩衝液の別々の部分に溶解して、1つは10mg/mLのポリソルベート80を有し、もう1つは40mg/mLのポリソルベートを有する2つのストック溶液を調製する。界面活性剤のストック溶液を、以下の表2に示す量で、さまざまな量のフェノール防腐剤含有溶液に徐々に添加して、幅広い濃度のポリソルベート80を含む製剤を生成する。
タンパク質およびペプチドベースの製剤に等張化剤として一般的に使用されるさまざまな濃度の溶媒変性剤および他の賦形剤を含めることが、溶液状態の防腐剤と界面活性剤の相溶性に及ぼす影響を評価するための試験を行う。
組成物中に濁りを発生させる界面活性剤と防腐剤との相互作用、および溶媒変性剤を含めることによってその現象を低減する能力が、組成物中のタンパク質の同一性に依存しないことを確認するための試験を行う。この試験に含めるために特定されたタンパク質は、以下の表5に示すように、幅広い分子量を含むように選択される。
試験は、本発明に従って溶媒変性剤で調製されたデュラグルチドの保存製剤の安定性を調べるように設計されている。現在入手可能なTRULICITY(登録商標)(デュラグルチド)の市販製剤は、10mMクエン酸緩衝液(pH6.5)中に3mg/mLのデュラグルチド、0.2mg/mLのPS80、および46.4mg/mLのマンニトールが含まれている。上記のように、フェノール防腐剤の添加によってこの製剤を保存するための以前の努力は、PS80とフェノール防腐剤との非相溶性のために相分離をもたらした。しかしながら、本明細書に記載の溶媒変性剤を使用することにより、十分な抗菌効果を達成するのに十分な防腐剤と、安定性の目的に必要な0.2mg/mLのPS80とを含めることができるが、非溶媒変性剤含有製剤で観察された相分離を伴わない、改善された製剤が開発された。それらの製剤の組成を以下の表7に示す。
Claims (39)
- 水性組成物であって、
a)タンパク質またはペプチドと、
b)非イオン性界面活性剤と、
c)フェノール防腐剤と、
d)溶媒変性剤と、を含み、
前記非イオン性界面活性剤および前記フェノール防腐剤が、溶媒変性剤の非存在下でそれらの濃度閾値を超える濃度で存在し、
前記溶媒変性剤が、溶液が透明なままであることを保証するのに十分な濃度で存在する、水性組成物。 - 前記タンパク質またはペプチドが、約0.1~約100mg/mLの範囲の濃度で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記タンパク質またはペプチドが、約0.5~約50mg/mLの範囲の濃度で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記タンパク質またはペプチドが、約1~約10mg/mLの範囲の濃度で存在する、請求項1に記載の組成物。
- 前記タンパク質またはペプチドがデュラグルチドである、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- デュラグルチドの濃度が約1.5~約9mg/mLである、請求項5に記載の組成物。
- 前記デュラグルチドの濃度が、約1.5、約3.0、約6.0および約9.0mg/mLからなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポロキサマー188、ポロキサマー407およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記非イオン性界面活性剤が、約0.1mg/mL~約0.4mg/mLの濃度のポリソルベート80である、請求項8に記載の組成物。
- ポリソルベート80の濃度が、約0.2mg/mLおよび約0.25mg/mLからなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。
- 前記フェノール防腐剤が、フェノール、m-クレゾール、ベンジルアルコールおよびフェノキシエタノールからなる群から選択される、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記フェノール防腐剤がフェノールである、請求項11に記載の組成物。
- フェノール濃度が約4mg/mLである、請求項12に記載の組成物。
- 前記フェノール防腐剤がフェノールとm-クレゾールの混合物である、請求項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記フェノール濃度が約3.5mg/mLであり、前記m-クレゾール濃度が約0.32mg/mLである、請求項14に記載の組成物。
- 前記溶媒変性剤が、PPG、グリセロール、PEG400およびNMPからなる群から選択される、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記溶媒変性剤がPPGである、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- PPG濃度が約15mg/mLである、請求項17に記載の組成物。
- 前記溶媒変性剤がグリセロールである、請求項1~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記グリセロール濃度が約20mg/mLである、請求項19に記載の組成物。
- 前記組成物が緩衝液をさらに含む、請求項1~20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記緩衝液が、TRIS、リン酸塩およびクエン酸塩からなる群から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 緩衝液がクエン酸塩である、請求項22に記載の組成物。
- クエン酸塩濃度が10mMである、請求項23に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが約6~8である、請求項1~24のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物のpHが約6.5である、請求項1~25のいずれか一項に記載の組成物。
- a)デュラグルチドと、
b)PS80と、
c)フェノール、m-クレゾールおよびそれらの混合物からなる群から選択されるフェノール防腐剤と、
d)NMP、PEG400、PPGおよびグリセロールからなる群から選択される溶媒変性剤と、を含む、組成物。 - PS80の濃度が約0.2mg/mLである、請求項27に記載の組成物。
- デュラグルチド濃度が、約1.5mg/mL、約3mg/mL、約6mg/mLおよび約9mg/mLからなる群から選択される、請求項28に記載の組成物。
- 前記フェノール防腐剤が約4mg/mLのフェノールである、請求項29に記載の組成物。
- 前記フェノール防腐剤が、約3.5mg/mLのフェノールと約0.32mg/mLのm-クレゾールの組み合わせである、請求項30に記載の組成物。
- 前記溶媒変性剤がPPGである、請求項28~31のいずれか一項に記載の組成物。
- PPGの濃度が約15mg/mLである、請求項32に記載の組成物。
- 前記溶媒変性剤がグリセロールである、請求項28~31のいずれか一項に記載の組成物。
- グリセロールの濃度が約20mg/mLである、請求項34に記載の組成物。
- 10mMクエン酸緩衝液をさらに含み、前記組成物のpHが6.5である、請求項28~35のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1~36のいずれか一項に記載の組成物を調製するための方法であって、
a)緩衝液を調製することまたは得ることと、
b)前記溶媒変性剤を添加することと、
c)前記フェノール防腐剤を添加することと、
d)前記タンパク質またはペプチドを添加することと、
e)前記非イオン性界面活性剤を添加することと、を含む、方法。 - 非イオン性界面活性剤およびフェノール防腐剤をそれらの濃度閾値を超えて含む水性組成物を調製する方法であって、前記組成物が透明なままであることを保証するのに十分な濃度の溶媒変性剤を前記組成物中に含むことを含む、方法。
- 前記組成物が、請求項1~35に記載の組成物のいずれかを含む、請求項38に記載の方法。
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