KR101084412B1 - 코팅된 제약 용기 내 안정화된 액상 단백질 제제 - Google Patents

코팅된 제약 용기 내 안정화된 액상 단백질 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 액상 약학 조성물을 함유하며, 비활성 불소화 물질로 코팅된 폐쇄 수단을 포함하는 용기에 관한 것이다. 특히, 상기 용기는 테프론으로 코팅된 폐쇄 수단을 포함하며, 다음과 같은 조성을 갖는 HSA가 없는 인터페론-β 제제를 함유한다: 인터페론-β 30 내지 100㎍/ml, 등장화제, 계면활성제 0.1 내지 2mg/ml, 적어도 0.12mg/ml의 항산화제 및 3.0 내지 4.0의 값으로 액상 제제의 pH를 유지할 수 있는 완충 용액.

Description

코팅된 제약 용기 내 안정화된 액상 단백질 제제{LIQUID STABILIZED PROTEIN FORMULATIONS IN COATED PHARMACEUTICAL CONTAINERS}
본 발명은 활성 성분으로 단백질을 함유하며 주사가능한 액상 약학 조성물을 함유한 용기에 관한 것이다.
주사용 약품이 즉시 사용가능한 형태(ready-to-use form)로 제조업자로부터 항상 입수가능한 것은 아니다. 따라서, 많은 주사액은 투여되기 전에 조제될 필요가 있다.
조제(preparation) 과정은 예를 들면 단순한 희석과 같이 간단할 수 있으며, 또는 예를 들면 복잡한 계산, 또는 몇몇 조작이 관련되어 복잡할 수 있다. 계산 및 조작 중에 실수가 발생할 위험성 및 미생물과 미립자 오염의 위험성이 있다. 약품의 성질 및 환자의 임상 조건은 전체 위험성의 정도에 영향을 줄 수 있다.
오염 위험성은 주사액이 적절한 관리 없는 환경에서 조제될 때 커진다. 지난 30년간에 걸쳐, 환자 근처에서 조제된 정맥내 약품에 대한 조사는 오염 위험률이 2 내지 15%(평균 18%)에 달하는 것으로 나타났다. 대부분의 오염이 패혈증(sepsis)을 유발하지는 않지만, 오염 유기체의 성질이 예측될 수 없다. 따라서 특히 환자가 면역손상되었거나, 주사액이 박테리아 성장을 유지하는 경우, 심각한 패혈증의 위험 성이 무시될 수 없다.
따라서 즉시 사용가능한 형태, 즉 즉석에서 주사할 수 있는 액상 약학 조성물에 대한 요구가 증가하고 있다. 이러한 종류의 약학 조성물은 대개 바이알, 미리 충진된 주사기, 앰플, 소형 병, 튜브 또는 오토 인젝터용 카트리지와 같은 적당한 멸균 용기로 판매된다.
즉시 사용가능한 형태의 약학 조성물용 액상 단백질 제제의 조제는 일반적으로 단백질의 낮은 안정성으로 인해 방해를 받아 왔다. 실제로, 정제된 형태의 단백질은 심지어 대기 물질(atmospheric agent)의 정상적인 활동으로 인해 분해에 매우 민감하다는 것은 잘 알려진 사실이다. 이러한 특수성은 재조합 DNA 기술에 따라 생산된 단백질에 대해 보다 더 분명하다.
안정성 문제는 안정화제로 인간 혈청 알부민(human serum albumin: HSA)을 포함하지 않는, 인터페론-β 제제에 대해 특히 대두된다. 오늘날에는 HSA가 없는 제제가 바람한 데, 이는 HSA가 두 가지 단점을 가지기 때문이다: 첫째는 인간 혈액에서 그것의 추출, 따라서 감염 전달성이 관련되는 것이고, 둘째는 그것의 낮은 이용성으로 인한 높은 가격이다.
게다가 액상 약학 조성물은 싱글-도즈(single-dose)로 사용될 수 있으며 또는 멀티플-도즈(multiple-dose)로 사용될 수 있다. 특히, 멀티-도즈가 조제되는 경우, 용기가 개봉되거나 동일 용기로부터 반복된 투여로 인해 바늘에 의해 천공된 후 미생물 오염을 방지하기 위해서, 보존제 또는 정균제(bacteriostatic agent)와 같은, 일부 추가적인 부형제들이 첨가될 필요가 있다.
그러한 정균제의 사용은 상기와 같은 이유로 필요하지만, 단백질 안정성에 있어 부정적인 영향을 준다. 이 때문에, 멀티도즈 단백질 제제에 사용된 정균제의 양은 매우 낮아야 한다. 이런 경우에, 오염의 부존재가 크게 보장되지 않을 뿐만 아니라, 단백질이 사용목적에 있어 안정적이지 않다.
멀티도즈 제품용 제제에서 단백질 안정성 문제를 잘 이해하기 위해서는, 멀티도즈 제품들이 현재 제약 시장에서 갖는 중요성이 강조되어야 한다. 실제로, 대부분의 요법에서 액상 약학 단백질 제제는 매우 자주 주사되어야 한다. 예를 들면, 다발성 경화증의 치료용 액상 인터페론-베타 제제는 사용된 인터페론-베타의 종류 및 주사가 근육내 또는 피하내 인지에 따라서 일주일에 한번 정해진 날에 매번 주사되어야만 한다.
상기 제제의 그러한 빈번한 사용 때문에, 최근에 액상 약학 단백질 제제는 환자가 인젝터 장치를 이용하여 사용할 수 있는 용기 내에 멀티도즈 제제로 조제된다. 이해가 쉬울수록, 멀티도즈 제제는 환자 생활을 편하게 할 것이다.
따라서, 개선된 안정성을 가지며, 모노도즈 및 멀티도즈 양 용도로 사용될 수 있는, 주사 가능한 액상 단백질 제제 조성물을 얻기 위한 특정한 조건들을 발견하고자 하는 요구가 요망된다.
본 출원인은 뜻하지 않게 놀랍게도 상술한 기술적 문제를 해결하는데 유용한 특별한 용기를 발견하였다.
본 발명의 주된 목적은 활성 성분으로 단백질을 포함하는 주사가능한 액상 약학 조성물의 용기를 위한 비활성 불소화 물질로 코팅된 폐쇄 수단(closure means)의 용도를 제공하는 것이다.
더욱 바람직하게는, 상기 단백질은 인터페론이다.
바람직하게는, 상기 인터페론은 인터페론-β이다.
본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로 단백질을 포함하며 주사가능한 액상 약학 조성물을 포함하는 용기로서, 비활성 불소화 물질로 코팅된 폐쇄 수단(closure means)을 포함하는 것을 특징으로 하는 용기를 제공하는 것이다.
더욱 바람직하게는, 상기 비활성 불소화 물질은 테프론(TEFLON)®이다.
상기 용기는 바이알(vial), 미리-충진된 주사기(pre-filled syringe), 앰플(ampoule), 소형 병(small bottle), 튜브(tube) 또는 오토 인젝터(auto injector)용 카트리지(cartridge), 또는 주사가능한 제제에 적합한 임의의 다른 용기일 수 있다.
주사기 또는 카트리지의 경우, 상기 폐쇄 수단은 플런저(plunger)이며, 한편 바이알, 튜브, 앰플 또는 병의 경우 상기 폐쇄 수단은 마개(stopper)이다. 상기 폐쇄 수단은 고무 또는 그러한 목적에 적합한 다른 합성 또는 천연 폴리머 물질로 만들어질 수 있다.
바람직하게는 상기 용기는 유리로 만들어진다. 더욱, 바람직하게는 상기 용기의 내면은 비활성 물질로 코팅된다. 가장 바람직하게는, 상기 용기의 내부 유리 표면을 코팅하는 이러한 비활성 물질은 실리콘이다.
바람직하게는, 상기 액상 약학 조성물은 정균제를 포함한다.
바람직하게는, 상기 정균제는 약 2 내지 9mg/ml의 농도로 존재한다.
바람직하게는, 상기 정균제는 벤질 알코올이다.
바람직하게는, 상기 액상 약학 조성물은 인터페론-β 30 내지 100㎍/ml, 등장화제(isotonicity agent), 계면활성제 0.1 내지 2mg/ml, 적어도 0.12mg/ml의 항산화제 및 3.0 내지 4.0의 값으로 액상 제제의 pH를 유지할 수 있는 완충 용액을 포함하는, HSA가 없는 액상 제제이다.
상기 용어 "완충제" 또는 생리학적으로 허용가능한 완충제"는 제제를 약학 또는 수의학적으로 사용하기에 안전한 것으로 알려져 있으며, 제제에 바람직한 pH 범위로 제제의 pH를 유지 또는 조절하는 효과를 갖는 조성물들의 용액을 나타낸다. 약산성 pH 내지 약염기 pH로 제제의 pH를 조절하기 위한 허용가능한 완충제는 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 아르기닌(arginine), 트리스(TRIS), 및 히스티딘과 같은 화합물들을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. "트리스(TRIS)"는 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올, 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다. 바람직한 완충제는 식염수 또는 허용가능한 염을 포함하는 아세트산염 완충제이다.
"등장화제(isotonicity agent)"는 생리학적 내성이 있으며 제제와 접촉하는 세포막들을 가로지르는 물의 알짜 흐름을 방해하기 위하여 제제에 적당한 긴장성(tonicity)을 부여하는 화합물이다. 글리세린과 같은 화합물들이 알려진 농도로 상기 목적을 위해 일반적으로 사용된다. 다른 적당한 등장화제는 아미노산 또는 단백질(예를 들면 글리세린 또는 알부민), 염(예컨대 염화나트륨), 및 설탕(예를 들면 포도당, 만니톨, 자당 및 유당)을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 등장화제는 만니톨(mannitol)이다.
상기 용어 "항산화제(antioxidant)"는 산소 또는 산소 유래 자유 라디칼들이 다른 물질들과 상호작용하는 것을 방지하는 화합물이다. 항산화제는 물리적 및 화학적 안정성을 강화하기 위해서 약학 시스템에 일반적으로 첨가되는 다수의 부형제 중의 하나이다. 항산화제는 자유 라디칼들의 존재 하에 또는 산소에 노출되었을 때 일부 약물이나 부형제에서 발생하는 산화 과정을 줄이거나 방해하기 위해 첨가된다. 이러한 과정은 종종 빛, 온도, 수소 농도, 금속이나 과산화물의 존재에 의해 촉진될 수 있다. 아황산염(sulfite), 중아황산염(bisulfite), 티오요소(thiourea), 메티오닌(methionine), 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)의 염, 부틸화 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene: BHT), 및 부틸화 하이드록시 아니솔(butylated hydroxy anisole: BHA)이 약물의 항산화제로 종종 사용된다. 소듐 EDTA는 산화 반응을 촉진하였을 금속 이온들과 킬레이트 화합물을 형성함으로써 항산화제의 활성도를 증강시키는 것으로 알려져 있다. 가장 바람직한 항산화제는 메티오닌이다.
상기 용어 "정균제"는 항박테리아제로 작용하도록 제제에 첨가되는 화합물 또는 조성물을 나타낸다. 본 발명의 보존 제제는 바람직하게는 상업적으로 이용가능한 다용도 제품이 되기 위하여 보존 효능에 대한 법정 또는 규정 지침을 만족한다. 정균제로는 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 그 유사물), 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride), 염화벤제토늄(benzethonium chloride), 소듐 디하이드로아세테이트(sodium dehydroacetate) 및 티메로살(thimerosal)을 포함한다. 바람직하게는 정균제는 벤질 알코올이다.
상기 용어 "계면활성제"는 액체의 표면장력을 감소시키거나, 또는 두 액체들간이나 액체와 고체간 계면장력을 감소시키는 가용성 화합물을 나타내며, 상기 표면장력은 액체의 표면에 작용하는 힘으로, 표면적을 최소화시킨다. 계면활성제는 때때로 표적 조직에 대한 약물의 전달 또는 약물의 흡수를 변경하기 위해서, 저분자 물질 약물 및 폴리펩티드의 전달을 포함하는, 약학 제제에 사용되어 왔다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 플루로닉(Pluronic)® F77, 플루로닉 F87, 플루로닉 F88 및 플루로닉® F68에서 선택된 계면활성제, 특히 바람직하게는 플루로닉 F68(BASF, 플루로닉 F68은 폴록사머(Poloxamer) 188로도 알려져 있다)과 함께 인터페론을 제제화함으로써, 바이알 및/또는 전달장치(예컨대 주사기, 펌프, 카테터 등)의 표면에서의 흡수에 의해 발생하는 흡수율의 손실을 최소화하는 안정한 제제를 얻는다는 것을 발견하였다. 플루로닉® F77, 플루로닉 F87, 플루로닉 F88 및 플루로닉® F68로부터 선택된 계면활성제, 특히 바람직하게는 플루로닉F68(BASF, 플루로닉 F68은 또한 폴록사머 188로도 알려져 있다)과 함께 인터페론을 제제화함으로써, 안정한 제제를 얻으며, 보다 큰 내산화성 및 단백질 응집체 형성에 대한 내성을 갖는다.
"HSA"는 인간 혈청 알부민(Human Serum Albumin)을 의미한다.
"활성 성분(active ingredient)"은 약리 활성 또는 진단, 치료, 완화, 처치에 있어 다른 직접적인 효과를 제공하거나, 또는 질병 예방 또는 신체의 구조 또는 다른 기능에 영향을 주는 물질을 의미한다.
"부형제(excipient)"는 약학 조성물에서 활성 성분 이외의 다른 물질을 의미한다.
본 발명은 비제한적인, 순전히 예시적인 다수의 실시예를 통하여 설명될 것이다.
이하의 실시예들에서 주요한 포장 물질(packaging material)과 함께 인터페론-β-1a의 모노도즈 및 멀티도즈 제제의 적합성(compatibility)이 다른 카트리지 및 다른 고무 폐쇄 수단에서 평가된다. 특히, 본 발명의 좋은 평가를 위해, 모든 제제는 폐쇄 수단을 제외하고 동일한 조건 하에서 저장된다.
다른 제제들에 대하여 40℃ 및 25℃에서 저장 시 단백질의 산화된 형태(RP-HPLC 방법) 및 응집체(SE-HPLC 방법) 테스트를 실시한다.
실시예 1- 모노도즈 HSA 가 없는 인터페론-β-1a 제제
다음과 같은 조성을 갖는 제제(A)가 조제되었다:
제제
- pH 3.5의 아세트산나트륨 완충제 중의 88 mcg/ml IFN-β-1a
- 54.6 mg/ml 만니톨,
- 1 mg/ml 폴록사머 188
- 0.12 mg/ml L-메티오닌.
제조 공정은 상기 성분들을 직접 약물질과 혼합하고; 그런 다음 멸균 여과를 행한 후 용기에 충진하는 과정으로 이루어진다.
상기 공정의 각 단계에 대한 설명은 다음과 같다:
- 적당량의 빙초산을 WFI에 첨가하고, 1M NaOH 또는 50% 희석 아세트산을 이용하여 pH를 3.5±0.2로 조정한다. WFI를 이용하여 상기 용액의 최종 부피를 맞춘다.
- 상기 제제의 조성에 대하여 계산된 양의 부형제(만니톨, 폴록사머 188, L-메티오닌)의 무게를 달아 pH 3.5의 0.01M 아세트산나트륨 완충제의 필요량에 용해시킨다; 그런 다음 pH를 체크하여, 필요한 경우 1M NaOH 또는 50% 희석된 아세트산으로 pH를 3.5±0.2로 조정한다; 0.01M 아세트산나트륨 완충제로 상기 용액의 최종 무게를 맞춘다.
- 계산된 양의 IFN-β-1a 약물질을 부형제 용액의 필요량에 첨가하고 균질해지도록 서서히 교반하였다.
- 그리고 나서 상기 용액을 질소 압력 하에서, 스테인레스 스틸 홀더가 장착된 0.2㎛ 나일론막(Ultipor N66 0.2㎛, Pall)을 통하여 여과한 후 멸균 용기에 수집하였다.
일단 제조되면, 하기 표 I에 기재된 바와 같이 다른 카트리지 및 폐쇄 수단을 이용하여 상기 제제 A를 포장한다.
표 I
제제 카트리지 폐쇄 수단
A1 비실리콘화 코팅된 플런저(coated plunger)
A1 comp. 비실리콘화 비코팅된 플런저(1)
A2 실리콘화 코팅된 플런저
A2 comp. 실리콘화 비코팅된 플런저(1)
사용된 물질:
비실리콘화 카트리지(3mL 타입 I 보로실리케이트 유리 카트리지, Nuova OMPI)
실리콘화 카트리지(3mL 타입 I 보로실리케이트 유리 카트리지, Nuova OMPI)
코팅된 플런저(Omniflex FM257/2, Helvoet Pharma-코팅 물질은 테프론이다)
비코팅된 플런저(1) (FM 257/5, Helvoet Pharma)
실시예 1a- 실험 테스트-
상기 표 I에 기재된 바와 같이 포장된 A 제제들을 25±2℃ 및 40±2℃에서 저장하여 안정성을 테스트하였다.
표 II에 40℃에 저장된 A 제제들의 분석 테스트 결과를 나타내었다.
표 II
% 산화된 형태
제제 T = 0 T = 2주 T = 3주
A1 1.7 2.8 3.9
A1 comp. 2.1 4.6 13.2
A2 0.9 2.4 2.2
A2 comp. 0.8 4.4 9.2
% 전체 응집체
제제 T = 0 T = 2주 T = 3주
A1 3.4 3.1 3.0
A1 comp. 3.4 2.8 2.7
A2 1.7 2.0 1.5
A2 comp. 1.8 2.8 2.1
표 III에 25℃에 저장된 A 제제들의 분석 테스트 결과를 나타내었다.
표 III
% 산화된 형태
제제 T = 0 T = 4주 T = 8주 T = 12주
A1 1.7 2.4 2.1 2.1
A1 comp. 2.1 3.5 4.8 4.9
A2 0.9 1.0
A2 comp. 0.8 1.6
% 전체 응집체
제제 T = 0 T = 4주 T = 8주 T = 12주
A1 3.4 2.8 3.8 3.2
A1 comp. 3.4 1.6 1.8 1.4
A2 1.7 1.4
A2 comp. 1.8 1.6
표 II 및 표 III에서 제제들 A가 카트리지 물질에 상관없이, 테프론으로 코팅된 폐쇄 수단을 구비한 용기에 저장되었을 때에만 우수한 안정성(산화 백분율 참조)을 나타내는 것을 알 수 있다. 안정성 차이는 상기 제제 A가 40℃에 저장되었을 때 보다 분명해진다.
(표 II)
다른 포장 조건이 응집체 백분율에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
실시예 2- 멀티도즈 HSA 가 없는 인터페론-β-1a 제제-
하기 표 IV에 기재된 바와 같은 조성을 갖는 세 개의 제제들(B-D)을 제조하였다.
표 IV
제제 IFN-β-1a 만니톨 폴록사머 188 L-Met 벤질 알코올 아세트산염 10mM pH 3.5
B 0.088 54.6 1 0.12 5 Qs 1ml
C 0.088 54.6 1 0.12 7 Qs 1ml
D 0.088 54.6 1 0.12 9 Qs 1ml
이런 경우, 정균제로서 벤질 알코올의 존재는 멀티도즈 투여용 의약품들에서 이러한 제제들의 이용을 가능하게 한다.
상기 제제들 B-D는 부형제 용액에 벤질 알코올을 포함시키는 것을 제외하고는, 제제 A에 대하여 실시예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 조제되었다.
조제 후, 하기 표 V에 기재된 바와 같이 다른 카트리지 및 폐쇄 수단을 이용하여 상기 제제들 B-D를 포장한다.
표 V
제제 카트리지 폐쇄 수단
B1 비실리콘화 코팅된 플런저
B1 comp. 비실리콘화 비코팅된 플런저(1)
B2 실리콘화 코팅된 플런저
B2 comp 실리콘화 비코팅된 플런저(1)
C 실리콘화 코팅된 플런저
C comp. 실리콘화 비코팅된 플런저(2)
D 실리콘화 코팅된 플런저
D comp. 실리콘화 비코팅된 플런저(2)
이 경우, 실시예 1에 기재된 물질에 추가하여, 새로운 폐쇄 수단을 사용하였다:
비코팅된 플런저(2) (4023/50, West Pharmaceutical)
실시예 2a - 실험 테스트-
상기 표 V에 기재된 바와 같이 포장된 제제들 B-D를 25±2℃ 및 40±2℃에서 저장하여 안정성을 테스트하였다.
표 VI에 40℃에 저장된 제제들 B-D의 분석 테스트 결과를 나타내었다.
표 VI
% 산화된 형태
제제 T = 0 T = 2주 T = 3주
B1 1.7 3.1 4.1
B1 comp. 2.1 9.8 12.0
B2 1.7 2.9 3.3
B2 comp. 1.5 6.5 14.2
C 1.2 3.0 3.3
C comp. 0.9 4.4 10.3
D 1.1 3.5 3.5
D comp. 1.0 5.5 14.1
% 전체 응집체
제제 T = 0 T = 2주 T = 3주
B1 3.4 3.5 3.4
B1 comp. 3.2 6.4 14.9
B2 1.6 2.6 2.4
B2 comp. 1.6 10.5 11.4
C 1.7 3.2 2.6
C comp. 1.6 16.9 21.1
D 1.9 4.6 4.2
D comp. 1.7 31.7 56.5
표 VII에 25℃에 저장된 제제들 B-D의 분석 테스트 결과를 나타내었다.
표 VII
% 산화된 형태
제제 T = 0 T = 4 T = 8 T = 12
B1 1.7 2.3 2.7 2.7
B1 comp. 2.1 3.6 4.7 측정불가
B2 1.7 1.7
B2 comp. 1.5 2.4
C 1.2 1.4
C comp. 0.9 1.5
D 1.1 2.0
D comp. 1.0 2.0
% 전체 응집체
제제 T = 0 T = 2 T = 4 T = 12
B1 3.4 2.8 3.7 3.1
B1 comp. 3.2 1.5 2.3 2.1
B2 1.6 1.4
B2 comp. 1.6 1.4
C 1.7 1.6
C comp. 1.6 1.5
D 1.9 1.7
D comp. 1.7 1.9
표 VI 및 표 VII에 나타난 결과로부터, 코팅 물질에 상관없이 테프론으로 코팅된 폐쇄 수단으로 저장된 제제들이 높은 안정성을 나타내는 것을 알 수 있다.
특히, 이 실시예에서 정균제를 포함하는 제제들이 또한 테프론으로 코팅된 폐쇄 수단을 구비한 용기에 저장될 때 매우 우수한 안정성을 보이는 것으로 나타났다. 이는 그들이 다량의 정균제를 함유하는 경우에도 그러하다. 실제로, (특히 표 VI에) 나타나 있듯이, 비코팅된 폐쇄 수단으로 저장된 제제들의 경우, 정균제의 존재가 매우 낮은 단백질 안정성에 책임이 있다.
이러한 종류의 제제에 대한 우수한 안정성은 상술한 바와 같이 약학 멀티도즈 제품을 얻는 데 있어 매우 중요하다.

Claims (17)

  1. 활성 성분으로 인터페론-β를 포함하는 액상 약학 조성물의 용기에 있어서,
    상기 용기는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)로 코팅된 폐쇄 수단을 포함하고, 상기 용기의 내면은 실리콘(silicone)으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 용기.
  2. 제1항에 있어서, 상기 용기는 바이알, 미리-충진된 주사기, 앰플, 소형 병, 튜브 또는 오토 인젝터용 카트리지인 것을 특징으로 하는 용기.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용기는 유리로 만들어지는 것을 특징으로 하는 용기.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 폐쇄 수단은 고무로 만들어지는 것을 특징으로 하는 용기.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용기는 바이알, 앰플, 소형 병 또는 튜브이고, 상기 폐쇄 수단은 마개(stopper)인 것을 특징으로 하는 용기.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 용기는 미리-충진된 주사기 또는 오토 인젝터용 카트리지이고, 상기 폐쇄 수단은 플런저인 것을 특징으로 하는 용기.
  7. 제1항에 있어서, 주사 가능한 액상 약학 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 용기.
  8. 제7항에 있어서, 상기 액상 약학 조성물은 정균제를 포함하는 것을 특징으로 하는 용기.
  9. 제8항에 있어서, 상기 정균제는 벤질 알코올인 것을 특징으로 하는 용기.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 정균제는 2 내지 9mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 용기.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 인터페론-β 30 내지 100㎍/ml, 등장화제, 계면활성제 0.1 내지 2mg/ml, 적어도 0.12mg/ml의 항산화제 및 3.0 내지 4.0의 값으로 액상 제제의 pH를 유지할 수 있는 완충 용액을 포함하는 HSA가 없는 액상 제제인 것을 특징으로 하는 용기.
  12. 제1항, 제2항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 용기를 포함하는 의약품.
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