JP3332379B2 - 次亜塩素酸ナトリウム溶液の安定性保持用容器封鎖物システム - Google Patents

次亜塩素酸ナトリウム溶液の安定性保持用容器封鎖物システム

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    • B65CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65DCONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
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Description

【発明の詳細な説明】 背景 本発明は、滅菌次亜塩素酸ナトリウム溶液の安定性を
保持するためのシステムに関する。次亜塩素酸ナトリウ
ム(NaOCl)は、Tc−99m標識化赤血球の製造に使用され
る必須成分の1つである。この適用の場合、NaOClは、
通常、試薬級のNaOCl(5.25%W/V)を普通の生理食塩水
で希釈して濃度0.1%にすることにより、調製する。こ
の方法で希釈したNaOCl溶液は、相対的に不安定であ
り、用心のため、出来るだけ使用する直前に調製され
る。
非滅菌次亜塩素酸ナトリウムバルクの安定性について
多数の研究が行われており、最も著しいものは、ファビ
アン等、スタビリティー・オブ・ソディウム・ヒポクロ
ライト、アメリカン・ジャーナル・オブ・ホスピタル・
ファーマシー、1982年、39巻、1016−17頁;およびモリ
ス等、ザ・スタビリティー・オブ・ディリューテッド・
ヒポクロライト・ソリュージョン、オーストラリアン・
ジャーナル・オブ・ホスピタル・ファーマシー、10
(3)巻、1016−117頁、1980年である。これらの研究
は、希釈NaOCl溶液は1年から2年くらいの期間ではか
なり安定であることを示した。しかしながら、示された
データは、NaOClについて達せられた安定性の度合いに
広範な相異が見られ、異なる結果に対する明確な理由も
なかった。
他の多くの研究は、安定剤またはその他の添加剤を添
加することにより、安定なNaOCl溶液を調製する試みで
為されている。知られているいずれの場合も、安定剤ま
たは添加剤を添加するとNaOCl溶液がより迅速に分解し
てしまった。
従って、長い期間にわたり、NaOCl溶液の安定性を保
持するための信頼出来かつ予測出来る方法に対する要求
が依然残っている。
発明の目的 本発明の目的は、希釈NaOClの滅菌溶液の調製法およ
びその安定性を少なくとも1年の期間維持する方法を提
供することである。
本発明のもう一つの目的は、滅菌NaOCl溶液の安定性
を少なくとも1年の期間維持出来るバイアルおよびスト
ッパーシステムを提供することである。
発明の概要 本発明の目的は、滅菌NaOCl溶液の安定性を少なくと
も1年の期間維持出来るシステムを提供することにより
達成される。特に、本発明は、バイアルとストッパーの
独特な組合せを含み、あらゆる化学添加物の添加を避け
て、pHや露光を注意深く制御する、システムを提供する
ものである。
発明の詳細な説明 最初の研究は、NaOCl溶液の安定性を低減する原因を
決定するために行われた。この研究により、NaOCl溶液
の安定性が、使用される容器(container、バイアル)
および封鎖物(ストッパー)、濃度、貯蔵温度、および
光への露出に影響を受けることが示された。
特に、基本の普通の生理食塩水中NaOClを0.1%ないし
5.0%含有している溶液の安定性を試験した。NaOClの異
なる5つの濃度;0.1%、0.5%、1.0%、2.5%および5.0
%を試験した。5つの濃度それぞれを、小さいポリプロ
ピレンのバイアルとガラスのバイアル中で、4種の異な
る貯蔵条件;50℃、明所で25℃、暗所で25℃、および5
℃で貯蔵した。この研究の結果は、下記の表1−10に示
している。
上記表が示すように、溶液は、一般に高温および露光
下では予想通り安定性は減少していた。しかしながら、
一般に、高い初発濃度を有する溶液は、低い初発濃度を
有する溶液よりも、加熱下ではかなり迅速に分解するこ
とが分かった。また、5%および2.5%NaOCl溶液では、
分解は、プラスチック中の方が、ガラス中よりも速く、
そして、いずれの場合でも、50℃ではプラスチックバイ
アル中で貯蔵すると、6週後にはNaOClは実質的に無く
なっていたのに対し、ガラスバイアル中では、分解は緩
やかであった。このことは、ポリプロピレンがNaOClの
安定性に影響を持ち得ることを示唆している。全体とし
て、この予備的な6週間の安定性評価は、NaOClを1年
の期間維持する見込みがないことを示した。
上記した最初の研究の後、室温で貯蔵した場合に、滅
菌NaOClを許容可能な濃度レベルで少なくとも1年の期
間、維持するのに有用である、好ましい容器および封鎖
物システムを特定するために、スクリーニング計画を開
始した。
特に、研究は、室温で貯蔵した場合、0.1%NaOCl溶液
を0.08%またはそれ以上の力価(potency)で少なくと
も1年の期間保存する、医薬的に許容され得る容器およ
び封鎖物システム(container and enclosure system、
バイアルおよびストッパーシステム)を特定するために
実施した。
NaOClが、光、pH、および分解を触媒し得る様々なカ
チオン、貯蔵温度および濃度に敏感であることは、よく
知られている。NaOClは、環境に応じて、通常、3つの
経路のいずれか一つにより分解するようである。
1)低pHでは、分解の第一経路は、塩素の遊離によるも
のである。
2)様々な有機および無機触媒、特に、Ca、NiおよびCu
の存在下では、酸素がNaOClから遊離する。
3)NaOClは、高pHで、遮光貯蔵した場合も、緩やか
な、濃度依存性、自動分解を受けることがある。
この知られている化学知見に基づいて、NaOClの最適
貯蔵環境は、分解を促進する化学物質に寄与しないよう
な容器および封鎖物システムを用いる、遮光、高pH環境
であると仮定される。
実施した容器および封鎖物特定研究は、USP(米国薬
局方)I型ガラスバイアルとポリプロピレンプラスチッ
クバイアルの有効性、pHの重要性、および様々なエラス
トマー封鎖物を比較するためのマトリックス実験として
設定した。0.1%NaOCl溶液は、NaOClを注射用の水で希
釈して調製し、pHは未調整の11.3であった。このpH11.
3、0.1%NaOCl溶液を、異なる6種の容器および封鎖物
の組み合わせに分注した。(シリーズA)。2および3m
lの両方のバイアルを使用し、各バイアルをその規定容
量まで、即ち、2mlバイアルでは2ml、また3mlバイアル
では3mlまで満たした。残りのバルク溶液に水酸化ナト
リウムを加えて、pHを12.0に調整し、更に4種の容器お
よび封鎖物の組み合わせに分注した。(シリーズB)。
他に同溶液を分注した2シリーズのバイアルも調製し
た。その第一シリーズは、NaOClとACDの混合物(シリー
ズC)であり、一方、その第二シリーズは、NaOClとEDT
Aの混合物(シリーズD)であった。シリーズCおよび
Dのいずれもが、初期試験時点でゼロ値が得られる程に
迅速かつ完全なNaOClの分解を示したので、NaOClの化学
添加物に対する感受性を確認出来た。そこで、シリーズ
CおよびDの研究は中断した。同溶液を分注したバイア
ルの要覧は、表11に挙げている。
同溶液を分注したバイアル全てを室温で暗所棚に貯蔵
した。バイアルは、NaOClが封鎖物に確実に直接接触す
るような位置で貯蔵した。周期的間隔で、各群を形成す
る試料バイアルを米国薬局方第21版(USP XXI)の方法
により、比較的少容量の2および3mlバイアルに必要と
されるより小量のNaOCl溶液を用いたこと以外は無修正
で、NaOCl濃度を滴定した。NaOClの3組の試料(S−
1、S−2およびS−3)をハミルトンシリンジを用い
て取り出し、清潔な乾燥試験管に移した。KIの顆粒を試
験管に加え、その後、直ちに6N酢酸0.2−0.3mlを加え
た。容量測定用のN/10チオ硫酸ナトリウムを用いて、僅
かな黄色が得られるまで試料を滴定した。澱粉指示剤を
加え、無色となる終末点まで滴定を続けた。
NaOCl濃度は、下記のように計算した: この特定化研究の結果は、下記表12−21に示してい
る。特定試料群の検定は、群内の全試料がその力価(po
tency)を失ったことが明らかになった時点で中断し
た。継続して良好な検定値を示す試料群は、2年間近く
(695日)研究した。
[注] 表11中の容器の欄で、試料グループのI−AないしVI
−A、II−BおよびIII−Bについて『2mL I型ガラス』
または『3mL I型ガラス』と略示し、表12ないし表17、
表19および表20中の容器の欄で『USP I型ガラス フィ
ートン・シーラム・ボトル2mlまたは3ml』と記載した容
器は、いずれも『米国薬局方のI型ガラス製の2mlまた
は3mlバイアル(フィートン グラス オペレイション
社製品)』である。
表11中の容器の欄で、試料グループのI−BおよびIV
−Bについて『3mLP/Pプラスチック』と略示し、表18中
および表21中の容器の欄で『フィートン・プラスチック
・3cc・シーラム・バイアル・ナチュラルP/P(K213)、
B21707またはB31707』と記載した容器は、『ポリプロピ
レン製の3mlバイアル(フィートン グラス オペレイ
ション社製品)』であって、商品番号K213、ロット番号
B21707またはB31707のものである。
表11中の封鎖物の欄で、試料グループのI−A、I−
BおよびII−Bについて『ウエスト541レッド/テフロ
ン』と略示し、表12、表18および表19中の封鎖物の欄で
『W541/TウエストCo天然ゴム、硫黄硬化、表面テフロン
加工』と記載した封鎖物は、『ポリテトラフルオロエチ
レン(商品名:テフロン)で表面加工した、硫黄硬化天
然ゴム製の栓(ウエスト ファーマシューティカルサー
ビス社製品)』であって、商品番号W541/Tのものであ
る。
表11中の封鎖物の欄で、試料グループのII−A、III
−BおよびIV−Bについて『ウエスト1888グレイ/テフ
ロン』と略示し、表13、表20および表21中の封鎖物の欄
で『W1888またはW1888G/TウエストCoハロ−ブチルイソ
プレン混合物、テフロン被覆』と記載した封鎖物は、い
ずれも『ポリテトラフルオロエチレン(商品名:テフロ
ン)被覆した、ハロ−ブチルイソプレン混合ゴム製の栓
(ウエスト ファーマシューティカル サービス社製
品)』であって、商品番号W1888またはW1888G/Tのもの
である。
表11中の封鎖物の欄で、試料グループのIII−Aにつ
いて『フォウルトレス1534レッド』と略示し、表14中の
封鎖物の欄で『F1534R』と略記した封鎖物は、『天然ゴ
ム製の栓(フォウルトレス社製品)』であって、商品番
号1534のものである。
表11中の封鎖物の欄で、試料グループのIV−Aおよび
VI−Aについて『トンプキンスH0852またはH0852A2』と
略示し、表15および表17の封鎖物の欄で『T13−506H085
2ブタジエン・アクリルニトリル合成ゴム トンプキン
ス』または『T13−70H0852A2トンプキンス ブタジエン
・アクリルニトリル合成ゴム』と記載した封鎖物は、い
ずれも『ブタジエン・アクリルニトリル合成ゴム製の栓
(トンプキンス社製品)』であって、商品番号がT13、
ロット番号がそれぞれ506H0852またはT13−70H0852A2の
ものである。
表11および表16中の封鎖物の欄で、試料グループのV
−Aについて『D77E/A13R』と略記した封鎖物は、『フ
ルオルカーボン樹脂(商品名:フルロテック)でラミネ
ートした天然ゴム製の栓(ダイキョウ精工社製品)』で
あって、商品番号D77E/A13Rのものである。
『米国薬局方のI型ガラス』とは、同局方中、“容
器”の項の“化学薬品抵抗性ガラス容器”において“I
型ガラス”と分類され周知である『ボロシリケートガラ
ス』を指し、同局方の“粉末化ガラス試験”法におい
て、0.020N硫酸による中和滴定量が1.0mLを超えないも
のと規定されているガラスである。
この特定化研究は、様々な容器と封鎖物とのシステム
の、NaOClの化学的力価(chemical potency)を保存す
る能力における著しい相異を示した。特に、テフロンで
被覆されていないエラストマー封鎖物を有するシステム
では、研究の最初一カ月間に、NaOCl濃度の明白な減少
が見られた。これとは反応に、テフロン被覆ストッパー
型(ウエスト541レッド/テフロンおよびウエスト1888
グレイ/テフロン)のいずれもが、少なくとも3カ月
間、NaOClを保存した。3カ月後、1888グレイ/テフロ
ン被覆ストッパーだけが有効性を継続していた。
加えて、その結果は明らかに、USP I型ガラスバイア
ルがNaOClの化学的有効性を保存する点で、ポリプロピ
レンプラスチックバイアルよりも効果的であることを示
している。
更なる試験では、0.1%NaOCl溶液の異なる3ロット品
をシリンジ内に分注し、下記の表22に示した基準を用い
て、安定性を試験した。
本研究に使用したシリンジは、ハイパック2 1/4ml無
色USP I型ガラス、シリコン化シリンジであった。これ
らのシリンジは、ウエスト890グレイブチルのシリンジ
先端、(ウエスト1888グレイブチルテフロン表面加工し
た)貫通プランジャー(threaded plunger)、およびBD
プランジャーロッド(plunger rod)、から成る封鎖物
を内装した。蒸気伝達(vapor transmission)試験は、
下記のプロトコールに従って実施した。
各試験間隔毎にシリンジ2個づつ試験する。
技法:同一シリンジを、各試験間隔毎に、0.001G読み
取り可能天秤で重さを測り、初期重量に対する重量減損
または増大を算出する。
調製したシリンジを、下記に挙げた、数種の異なる条
件下で貯蔵した。
A.25℃、500−1000フィート燭光(fc) B.調節室温(CRT) C.相対湿度(RH)80%で37℃ D.50℃ E.5℃ F.凍結/解凍ストレス試験(Freeze/Thaw stress tes
t)条件 試験は、表23に示したスケジュールに従い、異なる貯
蔵群で行った。
上記試験の結果は、下記表24−26に表示しており、各
表は、調製した3ロットの溶液の一つを表すものであ
る。
これら試験の結果は、NaOCl濃度が、時間とともに非
常にゆっくりと減少してゆき、貯蔵温度を上げると分解
速度が速まるという傾向を示している。強い光を照射す
ると、迅速かつ顕著なNaOCl減成(degradation)を生じ
た。シリンジには、凍結/解凍ストレス試験の結果とし
て、劣悪化または品質低下の形跡をはら表れていなかっ
た。
上記全試験データから、最適の容器および封鎖物シス
テムは、I型ガラス容器とウエスト1888グレイ・ブチル
・テフロン表面加工ストッパーまたはウエスト1883グレ
イ・ブチル・テフロン表面加工ストッパーのいずれかと
の組み合わせであることが明らかである。これらの組み
合わせのそれぞれで、2年近くの期間にわたり、NaOCl
の減損は最小であった。特に、ウエスト1888グレイ・ブ
チル・テフロン表面加工ストッパーと共にガラスバイア
ルを用いた場合、NaOClは、695日(約23カ月)後でその
元の効力の約93.8%ないし95%が維持されていた。よく
似た結果では、ガラスバイアルと1883グレイ・ブチル・
テフロン表面加工ストッパーとの組み合わせは、24カ月
後、NaOCl溶液の初期濃度の約88.3%を維持していた。
非経口投与を目的とする医薬製剤は、滅菌した状態で
調製されなければならない。理想的には、かかる製剤を
それらの各容器に満たし、密封した容器を放射線または
水蒸気を用いて最後に滅菌する。別法として、水蒸気ま
たは放射線により減成することが知られている生成物の
場合は、濾過により滅菌し、その滅菌物を無菌的に所望
の容器内に満たすことが出来る。
放射線滅菌が実行可能であるかどうかを確認する試験
を、いくつかの異なる放射線照射で行った。許容される
放射線滅菌は、通常、2.5メガラドでなされるが、より
低用量の方が、適切なバリデーション(validation)に
より許容され得ることに留意すべきである。放射線滅菌
試験の結果は、下記表27に示している。
上記表から分かるように、0.6メガラドの最低照射で
さえ、次亜塩素酸濃度が許容出来ない程の低下、即ち、
27.1%の低下をもたらした。それ故に、放射能滅菌は、
NaOClの過剰分解を生ずるもので、最終滅菌の手段とし
ては許容出来ない。
水蒸気滅菌も下記の方法に従い、試験した。NaOCl溶
液1mlづつを1mlUSP I型ガラスアンプルに分注した。ア
ンプルをビア容器(Bier vessel)中で15、25ならびに4
0分間、115℃ならびに121℃の温度にさらすことによ
り、熱安定性を試験した。加熱処理(thermal exposur
e)後、試料は、非熱処理対照と比較して、NaOClを定量
分析した。NaOClの濃度は、対照に対するパーセントと
して表現した。これら試験の結果は、表28に示してい
る。
表28に示したデータの回帰分析を行い、下記の結果を得
た。
両群のR二乗値は、NaOClの熱損失が直線的であるこ
とを示しており、このことから、オートクレーブ処理
(水蒸気滅菌)中のNaOCl損失の度合を表す、下記の算
式を導くことが出来る。
115℃でオートクレーブにかけた場合 NaOCl%=99.88−0.0575(115℃での滞留分) 121℃でオートクレーブにかけた場合 NaOCl%=99.86−0.1114(121℃での滞留分) 残余の結果および回帰分析から明らかなように、121
℃での分解速度は、115℃でのほぼ二倍である。115℃で
オートクレーブにかけると、濃度が約2.5%直ちに低下
してしまい、その結果殆ど40%ほどの貯蔵寿命の低減を
生じる。しかしながら、回帰分析に基づく安定性投影法
(stability projections)では、NaOCl溶液が初期力価
(initial potency)の80%の許容出来ない低レベルに
達するまでには、32.3カ月の貯蔵寿命があると見積もっ
ている。従って、充填後の115℃NaOCl水蒸気滅菌は実施
可能と思われる 既に記載したように、NaOCl溶液は、光、pHおよび様
々のカチオンまたは不純物に敏感である。それ故に、こ
れらの要因を注意深く制御することが、調製したNaOCl
溶液の貯蔵寿命を長くするために、必須である。
露光の制御は、比較的容易である。特に、本発明によ
れば、容器と封鎖物とのシステムに分注したNaOCl調製
溶液は、不透明の遮光トレイ中に貯蔵する。
NaOCl溶液のpHは、溶液形成時点で制御する。NaOCl溶
液調製例を以下に記す。
実施例1:NaOCl溶液の調製 使用した略語 NaOCl−次亜塩素酸ナトリウム WFI −注射用の水 NaOH −水酸化ナトリウム 製剤工程 工程1.使用1日以内のNaOCl力価検定 A.約400mlの注射用水(WFI)が入っている500.00ml容量
測定用フラスコに、NaOCl10.00mlをピペットで移す。マ
ークまで希釈し、混合する。不透明材料(アルミニウム
ホイル)で包んで、光から保護する。
B.滴定のため、3組の試料の定量を移す。直ちに、過剰
量のKI顆粒を加え、希酢酸で酸性化し、容量測定用のチ
オ硫酸ナトリウム溶液で淡黄色になるまで滴定する。澱
粉指示剤を加え、少なくとも15秒間無色が持続する終末
点まで滴定を続ける。
C.NaOClの力価は下記のように計算する: D.0.1%溶液5.00lを調製するのに必要とされるNaOClの
容量を計算する。
NaOClのml=(5000ml×1.0mg/ml)/NaOCl%×10 工程2.溶液調製 A.全てのガラス器具をWFIで完全に洗浄し、乾燥熱によ
り、脱発熱性物質化(depyrogenated)しなければなら
ない。
B.約41の冷WFI(25℃)を、正確に目盛った5.0リットル
容ガラス容器に加える。工程1.Dで計算したNaOClの定量
を移す。
C.混合し、約4,900mlまで希釈する。
D.pHをチェックし、1N NaOHを加えて、11.8−12.2に調
整する。pHを低くするHClは加えない。
E.容量まで希釈し、混合する。
F.滅菌0.22ミクロン膜フィルターで濾過する。
G.室温またはそれ以下の調節温度で貯蔵する。光を遮断
する。
不純物およびカチオンを減らすには、本発明により、
容器と封鎖物のシステムに、調製したNaOCl溶液を分注
することにより達成される。下記の実施例は、ハイパッ
ク21/4ml無色USP I型ガラスシリコン化シリンジの調製
と製剤化に関する情報を与えるものである。
実施例2:容器および封鎖物システムの調製 必要な素材は: A.シリンジ−所定位置に890グレイゴム先端のある、シ
リコン化した、2 1/4mlルア先端B−Dシリンジバーレ
ル B.シリンジ先端−B−Dリブ化先端キャップ、890グレ
イ、非シリコン化 C.シリンジ・プランジャー−BD703−12貫通プランジャ
ー、1883グレイ・テフロン表面加工、予めシリコン化し
て、滅菌済み。
D.プランジャー・ロッド−2 1/4mlハイパックシリンジ
用BDプランジャーロッド 上記素材は、滅菌ユニット既製品として入手可能であ
る。シリンジバーレルは、所定位置に先端キャップを取
り付け、予めシリコン化されており、製薬システムの状
態で滅菌包装されている。貫通プランジャー(Threaded
plungers)も既製の滅菌製薬システムの状態で入手可
能である。
実施例3:容器および封鎖物システムへのNaOClの分中(d
ispensing) 1.調製した滅菌ハイパック2 1/4B−Dシリンジに0.6ml
づつ分注する。
2.シリンジをハイパック・ストッパーリング・ユニット
(Hypak stoppering unit)中に置き、テフロン表面加
工1883グレイ貫通プランジャーを27−29Hgに設定した吸
引機(vaccum)で挿入する。プランジャーは、5mm以下
のヘッド空間が次亜塩素酸塩とプランジャーの間に存在
するようなレベルに位置するべきである。
3.充填したユニットの目視検査を行う。粒子混入、誤位
置プランジャー、ならびに誤配置プランジャー・リブ品
を排除する。
以上は、本発明の好ましい実施態様の記載であるが、
いかなる意味においても発明の限定を意図するものでは
ない。むしろ、多くの修飾、細部にわたる変形および変
化は、本発明の範囲内でなされ得るものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平2−290814(JP,A) 特開 昭63−296756(JP,A) 特開 昭60−248710(JP,A) 特表 平3−503530(JP,A) 特表 平3−500855(JP,A) Scientific Produc ts Feneral Catalog −Baxter,1991−1992,455,458 −459 Aldrich Catalog−A ldrich Chemical Co mpany,Inc.,455,458−459 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61J 1/05 B01L 3/00

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】バイアル、該バイアルを閉塞する封鎖物
    (ストッパー)、および該バイアル内に含有されている
    次亜塩素酸ナトリウム希釈溶液を含むシステムであっ
    て、 (a)該バイアルがガラスバイアルであり、そして (b)該封鎖物がポリテトラフルオロエチレンで表面加
    工されたハロブチルイソプレン混合ゴム封鎖物である、 次亜塩素酸ナトリウム溶液の安定性を保持するためのバ
    イアルと封鎖物のシステム。
  2. 【請求項2】該バイアルのガラスが米国薬局方のI型ボ
    ロシリケートガラスである、請求の範囲第1項に記載の
    システム。
  3. 【請求項3】該次亜塩素酸ナトリウム溶液の濃度が約0.
    1%(W/V)またはそれ以下である、請求の範囲第1項記
    載のシステム。
  4. 【請求項4】該システムが遮光トレイ内に貯蔵されてい
    る、請求の範囲第1項または第2項記載のシステム。
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