CZ2001743A3 - Primární obal a způsob jeho výroby - Google Patents

Primární obal a způsob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ2001743A3
CZ2001743A3 CZ2001743A CZ2001743A CZ2001743A3 CZ 2001743 A3 CZ2001743 A3 CZ 2001743A3 CZ 2001743 A CZ2001743 A CZ 2001743A CZ 2001743 A CZ2001743 A CZ 2001743A CZ 2001743 A3 CZ2001743 A3 CZ 2001743A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
primary
rubber
solution
melagatran
packaging according
Prior art date
Application number
CZ2001743A
Other languages
English (en)
Inventor
Anna Lundgren
Mats Sundgren
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of CZ2001743A3 publication Critical patent/CZ2001743A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/3129—Syringe barrels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/06—Ampoules or carpules
    • A61J1/062—Carpules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/1468—Containers characterised by specific material properties

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Tento vynález se týká roztoků nízkomolekulárních inhibitorů thrombinu uchovávaných v primárních obalech obsahujících kaučukové komponenty, jako jsou lahvičky, láhve, kartridže a předem plněné injekční stříkačky. Tento vynález se též týká způsobu výroby tohoto primárního obalu a lékařského použití těchto uchovávaných roztoků inhibitorů thrombinu.
Dosavadní stav techniky
Roztoky pro parenterální podávání farmaceuticky účinných látek se běžně uchovávají v primárních obalech, jako jsou lahvičky, láhve, kartridže a předem plněné injekční stříkačky. Primární obaly se uzavírají kaučukovou zátkou nebo plunžrem. Běžně užívaný kaučukový materiál obsahuje butylchlorid. Nízkomolekulární inhibitory thrombinu uchovávané v lahvičkách, láhvích, kartridžích a předem plněných injekčních stříkačkách uzavřené zátkou či plunžrem obsahujícím buty lchloridový kaučuk podléhají zvýšenou měrou rozkladu, který způsobuje zkrácení doby použitelnosti.
Podstata vynálezu
Překvapivě se zjišťuje, že při použití kaučukového materiálu obsahujícího butylbromid místo butylchloridu lze zřetelně zlepšit stabilitu nízkomolekulárních inhibitorů thrombinu v roztocích.
Tento vynález poskytuje primární (kontaktní) obal, jako je lahvička, láhev, kartridž nebo předem plněná injekč1
- 2 ní stříkačka obsahující roztok nízkomolekulárního inhibitoru thrombinu pro parenterální injekce uzavřený kaučukovou zátkou nebo plunžrem obsahujícím butylbromidový kaučuk místo butylchloridového kaučuku.
Tento vynález dále poskytuje lékařské použití tohoto inhibitoru thrombinu nebo solí tohoto inhibitoru thrombinu, roztoků uchovávaných v primárním obalu, jak se popisuje výše, uzavřených butylbromidovými zátkami či plunžry.
Tento vynález dále poskytuje vodný roztok pro parenterální podávání obsahující nízkomolekulární inhibitor thrombinu na bázi peptidu nebo jeho sůl mající pH v rozmezí 3 až 8, přednostně pH okolo 5, a uchovávaný v primárním obalu, jako je lahvička, láhev, kartridž nebo předem plněná injekční stříkačka, uzavřeném kaučukovou zátkou nebo plunžrem obsahujícím butylbromid.
Inhibitory thrombinu, kterých se týká tato přihláška, jsou nízkomolekulární inhibitory thrombinu na bázi peptidu. Pojem nízkomolekulární inhibitory thrombinu na bázi peptidu bude dobře známý tomu, kdo má zkušenost v oboru, v tom smyslu, že zahrnuje inhibitory thrombinu s jednou či čtyřmi peptidovými vazbami a/nebo s molekulovou hmotností nižší než 1000 a zahrnuje ty inhibitory, které se popisují genericky a přednostěji specificky v souborném referátu Claessona v Blood Coagul. Fibrin., 411 (1994) stejně tak jako ty, které se uveřejňují v US patentu č. 4 346 078 v Mezinárodních patentových přihláškách WO 97/23499, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 98/01422, WO 93/05069, WO 93/11152, WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426, WO 94/29336, WO 93/18060 a WO 95/01168 a v Evropských patentových přihláškách 623 596, 648 780, 468 231, 559 046, 641 779, 185 390, α ·
526 877, 542 525, 195 212, 362 002, 364 344, 530 167,
293 881, 686 642, 669 317 a 601 459.
Preferované nízkomolekulární inhibitory thrombinu na bázi peptidu zahrnují ty, které se společně nazývají gatrany. Konkrétní gatrany, které lze jmenovat, zahrnují HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag-H (známý jako inogatran, viz Mezinárodní patentovou přihlášku WO 93/11152 a seznam zkratek v této přihlášce) a HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (známý jako melagatran, viz Mezinárodní patetovou přihlášku WO 94/29336 a seznam zkratek v této přihlášce).
Preferovaný nízkomolekulární inhibitor thrombinu na bázi peptidu, který se má uchovávat ve skleněných lahvičkách či injekčních stříkačkách, se zvolí ze skupiny zahrnující inogatran, N-[2-[2-[[[3-[(aminoiminomethyl)amino]propyl]amino]karbonyl]-1-piperidinyl]-1-(cyklohexylmethyl)-2-oxoethyl]ester glycinu, [2R-[2S]]-, melagatran, N-[2-[2-[[[[4-(aminoiminomethyl)fenyl]methyl]amino]karbonyl]-1-azetidinyl]-l-cyklohexyl-2-oxoethyl]ester glycinu, [2R-[2S]]-, a sloučeninu A, N-[l-cyklohexyl-2-[2-[[[[4-[(hydroxyimino)aminomethyl]fenyl]methyl]amino]karbonyl]-1-azetidinyl]-2-oxoethyl]ester glycinu, [S-(R*,S*)]-, .
V jednom ztělesnění tohoto vynálezu je roztokem inhibitoru thrombinu (přednostně melagatranu) pro parenterální injekce vodný roztok a uchovává se v primárních obalech, jako jsou lahvičky, láhve, kartridže nebo předem plněné injekční stříkačky s kaučukovou zátkou či plunžrem obsahuj ícím butylbromid.
. 4 4 4 4 4 4 4 4
• · · •
• » · 4 4 « •
• · '· •
• 4 · · • 4
• ···· 4 4 4 * 4 • • 4
• • 4 · • · J
* 4 9 » * 4
4 4 · •
• · · Φ 4 • 4
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se inhibitor thrombinu pro parenterální injekce přidává k vodnému roztoku hydroxypropyl-S-cyklodextrinu (HPSCD). Koncentrace inhibitoru thrombinu je v rozmezí od 0,001 do 100 mg/ml, přednostně od 2,5 do 20 mg/ml.
Příklady provedení vynálezu
Způsoby provedení analýz
Kapalná chromatografie (LC), pro všechny analýzy
Při analýze melagatranu v roztoku se používají následující zařízení a podmínky.
Průtok
Vlnová délka Vstřikovaný objem Analytická kolona Ochranná kolona
Mobilní fáze
1,0 ml/min
237 nm μΐ
Waters Symmetry C8, 150 x 3,9 mm
Waters Symmetry C8, 22 x 3,9 mm objemových % acetonitrilu ve fosfátovém pufru, pH 2 při koncentraci
4,6 mm kyseliny oktansulfonové.
Vyhodnocení
Výsledky v tabulkách ukazuj í celkový rozklad melagatranu. To znamená, že se zahrnují veškeré vedlejší produkty a vyjadřují se jako procento plochy melagatranu.
Příklad 1
Tento příklad ukazuje srovnání melagatranu v roztoku
• · «· • · · ·
9 9 · • 9 · • 9 · · · • · • · • · S · · • · • • · 9 9 · 9
• a v & • · 9 9 9
HPSCD v předem plněných injekčních stříkačkách (1,0 ml) majících kaučukové plunžry obsahující butylbromid respektive butylchlorid. Tyto stříkačky se ukládají při 4,25 a 50 °C po dobu až 6 měsíců.
Roztok melagatranu je v přímém styku s různými kaučukovými materiály.
Příprava vzorků
Melagatran, 2,5 mg/ml ve vodném roztoku HPSCD (40 hmotnostních %) , pH zhruba 5
Šarže HF 839-2601
Melagatran 442,1 mg
HPBCD 80,0 g kyselina chlorovodíková, 1M podle potřeby hydroxid sodný, 1M podle potřeby voda pro injekce do konečné hmotnosti 200 g (hustota 1,145 g/ml)
Melagatran se rozpustí ve vodě v kádince a pH se upraví na 5,06. Prášek HPBCD se přimísí do tohoto roztoku spolu s vodou. Konečný roztok se míchá magnetickou míchačkou tak dlouho, až se látka plně rozpustí a pH se nakonec upraví na 5,02 a získaný roztok se zfiltruje sterilním filtrem 0,22 μπι.
Melagatran, 10 mg/ml ve vodném roztoku HPBCD (40 hmotnostních %) , pH zhruba 5
Šarže HF 839-2602
Melagatran
1,77 mg «4 ♦···
HPBCD 80,0 g kyselina chlorovodíková, 1M podle potřeby hydroxid sodný, 1M podle potřeby voda pro injekce do konečné hmotnosti 200 g (hustota 1,145 g/ml)
Melagatran se rozpustí ve vodě v kádince a pH se upraví na 4,88. Prášek HPBCD se přimísí do tohoto roztoku spolu s vodou. Konečný roztok se míchá magnetickou míchačkou tak dlouho, až se látka plně rozpustí a pH se nakonec upraví na 5,0 a získaný roztok se zfiltruje sterilním filtrem 0,22 μπι.
Plnění injekčních stříkaček (1,0 ml)
Vzorek Al (HF 839-2613) 10 mg/ml
0,5 ml HF 839-2602 se plní do stříkaček HYPAKR 1 ml od Becton Dickinson s černým materiálem plunžru (PH 701/50 od The West Company) obsahujícím butylchloridový kaučuk.
Vzorek B1 (HF 839-2614) 10 mg/ml
0,5 ml HF 839-2602 se plní do stříkaček HYPAKR 1 ml od Becton Dickinson s šedivým materiálem plunžru (PH 4416/50 od The West Company) obsahujícím butylbromidový kaučuk .
Vzorek Cl (HF 839-2615) 2,5 mg/ml
0,5 ml HF 839-2602 se plní do stříkaček HYPAKR 1 ml od Becton Dickinson s šedivým materiálem plunžru (PH 4416/50 od The West Company) obsahujícím butylbromidový kau- 7 čuk.
Vzorek Dl (HF 839-2616) 10 mg/ml
0,5 ml HF 839-2602 se plní do stříkaček HYPAKR 1 ml od Becton Dickinson s černým materiálem plunžru (PH 701/50 od The West Company) obsahujícím butylchloridový kaučuk.
Výsledky stabilitních studií
Vzorek Al (HF 839-2613) 10 mg/ml - butylchloridový kaučuk
Doba uložení (měsíce) pH Teplota °C Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
0 5,2 - 1,2
1 5,2 4 1,0
1 5,3 50 7,4
3 5,1 4 1,2
3 5,1 25 4,5
3 5,2 50 14,9
6 5,1 4 1,2
6 5,1 25 3,7
Vzorek B1 (HF 839-2614) 10 mg/ml - butylbromidový kaučuk
Doba uložení pH Teplota Celkový rozklad (měsíce) °C (% plochy melagatranu)
5,2
5,2
1,1
1,0
1 5,2 50 6,4
3 5,1 4 1,2
3 5,1 25 2,4
3 5,2 50 12,8
6 5,1 4 1,1
6 5,1 25 3,1
Vzorek Cl (HF 839-2615) 2,5 mg/ml - butylbromidový kaučuk
Doba uložení (měsíce) pH Teplota °C Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
0 5,3 - 1,2
1 5,4 4 1,1
1 5,3 50 7,2
3 5,3 4 1,3
3 5,3 25 3,9
3 5,2 50 14,2
6 5,2 4 1,2
6 5,2 25 5,7
Vzorek Dl (HF 839-2616) 10 mg/ml - butylchloridový kaučuk
Doba uložení (měsíce) pH Teplota °C Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
0 5,3 - 1,2
1 5,4 4 1,2
1 5,3 50 8,6
3 5,3 4 1,2
3 5,3 25 3,1
3 5,2 50 17,4
• · · · · ·
5,2 4
5,2 25
1,4
9,9
Závěr
Kaučukové plunžry obsahující butylchlorid poskytují výraznější rozklad ve srovnání s kaučukovými plunžry obsahujícími butylbromid. To platí pro vysoké i nízké koncentrace melagatranu ve vodných roztocích.
Nejvýraznější rozdíl lze pozorovat mezi plunžry z butylchloridového kaučuku a butylbromidového kaučuku, kdy dávka melagatranu ve vodném roztoku je pouhých 2,5 mg/ml.
Příklad 2
Tento příklad poskytuje srovnání melagatranu ve vodném roztoku HPSCD a melagatranu ve vodném roztoku chloridu sodného. Oba roztoky jsou v přímém styku s kaučukovými plunžry obsahujícími butylbromid.
Každý ze 3 plunžrů kvality FM 257 (od Helvoet Pharma N.V.) se umístí do jedné skleněné lahvičky o obsahu 3 ml spolu s 1 ml roztoku melagatranu (vodný roztok chloridu sodného respektive vodný roztok HPSCD). Referenčními vzorky jsou melagatran ve vodném roztoku chloridu sodného a ve vodném roztoku HPSCD, který nepřišel do styku s materiálem plunžru. Referenční vzorky se zpracují stejným způsobem jako ostatní vzorky. Lahvičky se uloží při teplotě 50 °C na dobu až 3 měsíce.
Ve srovnání se studií z příkladu 1 je poměr mezi roz-
tokem exponovaným povrchu plunžru a množstvím roztoku melagatranu 16x vyšší.
Příprava vzorků
Melagatran, hmotnostních %), Šarže HF 839-2679
Melagatran
HPSCD kyselina chlorovodíková, 1M hydroxid sodný, 1M voda pro injekce
7,5 mg/ml ve vodném roztoku HPSCD pH zhruba 5 (40
928,8 mg
55,0 g podle potřeby podle potřeby
137,4 g (hustota 1,145 g/ml)
Melagatran a HPSCD se rozpustí ve vodě a pH se upraví na 4,96. Konečný roztok se zředí vodou do konečné hmotnosti a zfiltruje se sterilně filtrem 0,45 pra.
Melagatran, 7,5 mg/ml ve vodném roztoku chloridu sodného pH zhruba 5
Šarže HF 839-2680
Melagatran 1315,5 mg
Chlorid sodný 1,441 g kyselina chlorovodíková, 1M podle potřeby hydroxid sodný, 1M podle potřeby voda pro injekce do 170 (hustota 1,0 g/ml)
Melagatran a chlorid sodný se rozpustí ve vodě a pH se upraví na 5,03. Konečný roztok se zředí vodou do konečné hmotnosti a zfiltruje se sterilně filtrem 0,45 /zrn.
• · · φ · ···♦
- 11 • · ··* ♦
Plnění lahviček
Vzorek A2 (HF 839-2682) 7,5 mg/ml v chloridu sodném
Po 1,0 ml HF 839-2680 se naplní do lahviček obsahu 3 ml obsahujících 3 černé nesilikonované plunžry (FM 257 od Helvoet Pharma N.V.) obsahující butylbromidový kaučuk.
Vzorek B2 (HF 839-2683) 7,5 mg/ml v chloridu sodném
Po 1,0 ml HF 839-2680 se naplní do lahviček obsahu 3 ml obsahujících 3 černé silikonované plunžry (FM 257 od Helvoet Pharma N.V.) obsahující butylbromidový kaučuk.
Vzorek C2 (HF 839-2684) 7,5 mg/ml v chloridu sodném
Po 1,0 ml HF 839-2680 se naplní do lahviček obsahu 3 ml obsahujících 3 šedivé silikonované plunžry (FM 257 od Helvoet Pharma N.V.) obsahující butylbromidový kaučuk.
Vzorek D2 (HF 839-2688) 7,5 mg/ml v chloridu sodném
Po 1,0 ml HF 839-2680 se naplní do lahviček obsahu 3 ml (referenční vzorek).
Vzorek E2 (HF 839-2689) 7,5 mg/ml v HPSCD
Po 1,0 ml HF 839-2679 se naplní do lahviček obsahu 3 ml obsahujících 3 černé nesilikonované plunžry (FM 257 od Helvoet Pharma N.V.) obsahující butylbromidový kaučuk.
Vzorek F2 (HF 839-2690) 7,5 mg/ml v HPSCD • · · ·
- 12 Po 1,0 ml HF 839-2679 se naplní do lahviček obsahu 3 ml obsahujících 3 černé silikonované plunžry (FM 257 od Helvoet Pharma N.V.) obsahující butylbromidový kaučuk.
Vzorek G2 (HF 839-2691) 7,5 mg/ml v HPBCD
Po 1,0 ml HF 839-2679 se naplní do lahviček obsahu 3 ml obsahujících 3 šedivé silikonované plunžry (FM 257 od Helvoet Pharma N.V.) obsahující butylbromidový kaučpk.
Vzorek H2 (HF 839-2695) 7,5 mg/ml v HPBCD
Po 1,0 ml HF 839-2679 se naplní do lahviček obsahu 3 ml (referenční vzorek).
Výsledky stabilitních studií
Vzorek A2 (HF 839-2682) 7,5 mg/ml v chloridu sodném - butyl-
bromidovy kaučuk Teplota (°C) Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
Doba uložení (měsíce) pH
1 5,9 50 4,2
3 6,0 50 9,3
Vzorek B2 (HF 839-2683) 7,5 mg/ml v chloridu sodném - butyl-
bromidovy kaučuk
Doba uložení (měsíce) pH Teplota (°C) Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
1 5,8 50 4,0
3 6,0 50 8,7
Vzorek C2 (HF 839- -2684) 7,5 mg/ml v chloridu sodném - butyl
bromidLový kaučuk
Doba uložení PH Teplota Celkový rozklad
(měsíce) (°C) (% plochy melagatranu)
1 5,8 50 3,7
3 5,8 50 7,9
Vzorek D2 (HF 839-2688) renční vzorek 7,5 mg/ml v chloridu sodném - refe-
Doba uložení (měsíce) pH Teplota (°C) Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
1 5,2 4 1,4
3 5,3 4 1,4
1 5,4 50 3,4
3 5,6 50 6,8
Vzorek E2 (HF 839-2689) 7,5 mg/ml v HPECD - butylbromidový kaučuk
• 0 00
0 0 · • 0
0 0 0 0 0
• 0000 0 0 ·
0 0 0 ·
000 4 • 0
0000 0 0 0 • · 0 0 0
0 0· 0 « •
0 • 0 · 0
. · • 0 0
00* 0 * 0 0 0
Doba uložení (měsíce) pH Teplota (°C) Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
1 5,5 50 5,5
3 5,6 50 11,3
Vzorek F2 (HF 839-2690) 7,5 mg/ml v HPBCD - butylbromidový kaučuk
Doba uložení (měsíce) pH Teplota (°C) Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
1 5,4 50 5,4
3 5,5 50 11,3
Vzorek G2 (HF 839-2691) 7,5 mg/ml v HPBCD - butylbromidový kaučuk
Doba uložení (měsíce) pH Teplota (°C) Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
1 5,4 50 5,4
3 5,5 50 10,3
Vzorek H2 (HF 839-2695) 7,5 mg/ml v HPBCD - referenční vzorek
Doba uložení pH Teplota Celkový rozklad (měsíce) (°C) (% plochy melagatranu)
• * · • • • · 4« • · • · 4 4 4 · 4 4 44 • « • · • 4 4 4 4
• • ··· ···· 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 • ·· 4 4 4 · • 4 4 4 • 4··
1 5,2 4 1,5
3 5,3 4 1,7
1 5,3 50 5,7
3 5,4 50 10,7
Závěr
Melagatran ve vodném roztoku chloridu sodného vykazuje poněkud nižší degradaci ve srovnání s melagatranem ve vodném roztoku HPBCD. To platí pro roztoky ve styku s materiálem plunžru (FM 257 butylbromid) 8 %* * ve srovnání s 11 %* a roztoky v nepřítomnosti materiálu plunžru (referenční) 7 %* ve srovnání s 11 %* .
*celkový rozklad v % plochy melagatranu
Příklad 3
Tento příklad ukazuje srovnání různých typů materiálů zátek a plunžrů obsahujících bud' butylbromidovy nebo butylchloridový kaučuk v kontaktu s roztokem melagatranu (v roztoku chloridu sodného, pH 5). Roztok melagatranu se plní do skleněných lahviček (obsahu 3 ml) spolu se zátkami a plunžry různých typů. Ve studii se používá 5 různých kaučukových materiálů. Jsou to 3 různé butylbromidové a 2 různé butylchloridové kaučuky. Jako referenční vzorek se uchovává roztok melagatranu ve vodném chloridu sodném bez jakéhokoliv styku s materiálem zátek či plunžrů.
Poměr mezi exponovaným povrchem plunžru či zátky a malagatranem ve vodném roztoku je vyšší než v příkladu 1. Výpočet se provádí pro exponovaný povrch každého testovaného
• • · 4 • • • 4 • 4 • 4 • · • · · * • ··· • * • ♦ ♦ · • · · ♦ • 4 4 •
• • 44· • 4 4 • · 4
• • ·· • • ♦ • · • · · • · • · ·
materiálu plunžru či zátky. V této studii je poměr plochy lOx až 15x vyšší ve srovnání s plochou v příkladu 1. Lahvičky se sledují do doby 19 d při teplotě 50 °C.
Příprava vzorků
Melagatran, 5 mg/ml v isotonickém roztoku chloridu sodného, pH zhruba 5
Šarže HF 839-2719
Melagatran 10,0 mg
Chlorid sodný 17,6 g kyselina chlorovodíková, 1M podle potřeby hydroxid sodný, 1M podle potřeby voda pro injekce do konečné hmotnosti 2000 g (hustota 1,0 g/ml)
Melagatran a chlorid sodný se rozpustí ve vodě a pH se upraví na 4,95. Roztok se zředí do konečné hmotnosti vodou.
Plnění lahviček
Celkový kontaktní povrch mezi kaučukovým materiálem a roztokem se zvyšuje různými způsoby a v různém rozsahu. Jeden způsob je umístění kousků materiálu zátky lahvičky do každé lahvičky. Pro případ vzorku A3 byl materiál zátky rozdělen do osmi stejných částí a dvě části byly umístěné do každé lahvičky (celkem 2/8). Jiným způsobem zvýšení kontaktního povrchu je umístění 2 až 3 plunžrů do každé lahvičky. Pro případ příkladu E3 se do každé lahvičky umisťují tři plunžry. Ve vzorcích A3 až F3 se kontaktní povrch zvyšuje lOx až 15x ve srovnání s normálním kontaktním povrchem mezi plunžrem a roztokem ve stříkačce o obsahu 1 ml (použití ve
9 9 • · · φ 9 9 99 9 · 9 · 999· 9 999 99 9 · 9 · 9 9 9 9
• 9999 • · 99 9 9 9 9 · 9 · * 9 9 9 • 9 · • 9 * • · 9 9 9 9 9 9
vzorku 1).
Vzorek A3 (HF 839-2727) 5 mg/ml v chloridu sodném
1,5 ml HF 839-2719 se naplní do lahvičky o obsahu 3 ml spolu s dvěma 1/8 díly zátky pro lahvičku o obsahu 10 ml (FM 50 od Helvoet Pharma N.V.) obsahující butylchloridový kaučuk.
Vzorek B3 (HF 839-2728) 5 mg/ml v chloridu sodném
1,5 ml HF 839-2719 se naplní do lahvičky o obsahu 3 ml spolu se dvěma šedivými plunžry (PH 4023/50 od The West Company) obsahujícími butylbromidový kaučuk.
Vzorek C3 (HF 839-2729) 5 mg/ml v chloridu sodném
1,5 ml HF 839-2719 se naplní do lahvičky o obsahu 3 ml spolu se dvěma černými plunžry (PH 701/50 od The West Company) obsahujícími butylchloridový kaučuk.
Vzorek D3 (HF 839-2730) 5 mg/ml v chloridu sodném
1,5 ml HF 839-2719 se naplní do lahvičky o obsahu 3 ml spolu se dvěma šedivými plunžry (W 4416/50 od The West Company) obsahujícími butylbromidový kaučuk.
Vzorek E3 (HF 839-2731) 5 mg/ml v chloridu sodném
1,5 ml HF 839-2719 se naplní do lahvičky o obsahu 3 ml spolu se třemi černými plunžry (FM 257 od Helvoet Pharma N.V.) obsahujícími butylbromidový kaučuk.
• · ····
Vzorek F3 (HF 839-2733) 5 mg/ml v chloridu sodném
1,5 ml HF 839-2719 se naplní do lahvičky o obsahu 3 ml (referenční vzorek).
Výsledky stabilitních studií
Vzorek A3 (HF 839-2727) 5 mg/ml v chloridu sodném - butylchloridový kaučuk
Doba uložení (dny) pH Teplota (°C) Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
11 5,0 50 8,0
19 5,0 50 11,8
Vzorek B3 (HF 839-2728) 5 mg/ml v chloridu sodném - butylbromidový kaučuk
Doba uložení (dny) pH Teplota (°C) Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
11 5,0 50 0,9
19 5,0 50 1,4
Vzorek C3 (HF 839-2729) 5 mg/ml v chloridu sodném - butylchloridový kaučuk
Doba uložení pH Teplota Celkový rozklad (dny) (°C) (% plochy melagatranu) • 4 ····
11 5,0 50 1,5
19 5,0 50 2,4
Vzorek D3 (HF 839-2730) 5 mg/ml v chloridu sodném - butylbromidový kaučuk
Doba uložení (dny) pH Teplota (°C) Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
11 5,0 50 1,3
19 5,0 50 1,6
Vzorek E3 (HF 839-2731) 5 mg/ml v chloridu sodném - butylbromidový kaučuk
Doba uložení pH
Teplota Celkový rozklad (dny) (°C) (% plochy melagatranu)
5,0 50
5,0 50
1,2
1,4
Vzorek F3 (HF 839-2732) 5 mg/ml v chloridu sodném - referenční vzorek
Doba uložení (dny) pH Teplota (°C) Celkový rozklad (% plochy melagatranu)
11 5,0 50 0,6
19 5,0 50 1,0
• · ·
Závěr
Všechny tři butylbromidové kaučukové materiály vykazují nižší rozklad melagatranu ve srovnání se dvěma butylchloridovými materiály.
Souhrnný závěr
V příkladu 1 se ukazuje, že pro vodné roztoky obsahující melagatran uchovávaný v injekčních stříkačkách HYPAK*1 (od Becton Dickinson) je zlepšená stabilita při použití plunžrů obsahujících butylbromidový kaučuk ve srovnání s odpovídajícími plunžry obsahujícími butylchloridový kaučuk.
V příkladu 2 se ukazuje, že pro vodné roztoky melagatranu uložené ve skleněných lahvičkách se dosahuje zlepšené stability při použití vodného roztoku chloridu sodného ve srovnání s vodným roztokem HPBCD. To platí pro melagatran v roztoku při styku i bez styku s plunžry obsahujícími butylbromidový kaučuk.
Příklad 3 ukazuje, že pro melagatran ve vodném roztoku chloridu sodného se dosahuje zvýšení stability při použití kaučukových materiálů obsahujících butylbromid ve srovnání s kaučukovými materiály obsahujícími butylchlorid.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Primární obal, vyznačující se tím, že obsahuje vodný roztok pro parenterální podávání zahrnující nízkomolekulární inhibitor thrombinu na bázi peptidu nebo jeho sůl o pH v rozmezí 3 až 8 a toto primární balení se uzavírá kaučukovou zátkou nebo plunžrem obsahujícím butylbromidový kaučuk.
  2. 2. Primární obal podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že tímto primárním obalem je lahvička.
  3. 3. Primární obal podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že tímto primárním obalem je láhev.
  4. 4. Primární obal podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že tímto primárním obalem je kartridž.
  5. 5. Primární obal podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že tímto primárním obalem je předem plněná injekční stříkačka.
  6. 6. Primární obal podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že tímto roztokem je roztok chloridu sodného.
  7. 7. Primární obal podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že tento roztok též obsahuje hydroxypropyl-B-cyklodextrin.
  8. 8. Primární obal podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že koncentrace inhibitoru thrombinu v roztoku je v rozmezí od 0,001 do 100
    • • · • • • • · · • • • · ·»·· • • ·· • · • · • · · • · • ♦ ···0 ·· • · ♦ • 0 · · · • · · * 0 0· 000 ·♦ • • · • • • • · · 22 -
    mg/ml, přednostně od 2,5 do 20 mg/ml.
  9. 9. Primární obal podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se t í m, že pH roztoku je v rozmezí 3 až 8.
  10. 10. Primární obal podle nároku 9, vyznačuj ιοί se t í m, že pH roztoku je zhruba 5.
  11. 11. Primární obal podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že tímto inhibitorem thrombinu je melagatran.
  12. 12. Primární obal podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že tímto inhibitorem thrombinu je inogatran.
  13. 13. Primární obal podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že tímto inhibitorem thrombinu je sloučenina A.
  14. 14. Primární obal podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se kaučukový butylbromidový materiál skládá z kvality nebo odpovídá kvalitě PH 4023/53.
  15. 15. Primární obal podle kteréhokoliv z nároků 1 až
    13,vyznačující se tím, že se tento butylbromidový kaučukový materiál skládá z kvality nebo odpovídá kvalitě W 4416/50.
  16. 16. Primární obal podle kteréhokoliv z nároků 1 až
    13,vyznačuj ící se tím, že se tento butyl-
    • · ·· · • · · « ···· ·· • · • · • e ♦ ··«· ·· • · · • · · ♦ ♦ • · · · • • · • • 23 - • · ··· · • · • ♦ • · · ··· ·· »· ·
    bromidový kaučukový materiál skládá z kvality nebo odpovídá kvalitě FM 257.
  17. 17. Použití kaučukové zátky nebo plunžru obsahujícího butylbromidový kaučuk pro uzavření primárního balení jako je lahvička, láhev, kartridž nebo předem plněná injekční stříkačka obsahující nízkomolekulární inhibitor thrombinu na bázi peptidů ve vodném roztoku.
  18. 18. Způsob výroby primárního obalu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky rozpuštění nízkomolekulárního inhibitoru thrombinu na bázi peptidu ve vodném roztoku, úpravu pH roztoku na rozmezí od 3 do 8, případné přidání cyklodextrinové látky, sterilní filtraci roztoku a jeho plnění do primárního obalu, který se poté uzavře kaučukovou zátkou nebo plunžrem, které obsahují butylbromidový kaučuk.
CZ2001743A 1998-09-01 1999-08-24 Primární obal a způsob jeho výroby CZ2001743A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9802938A SE9802938D0 (sv) 1998-09-01 1998-09-01 Improved stability for injection solutions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2001743A3 true CZ2001743A3 (cs) 2002-01-16

Family

ID=20412436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001743A CZ2001743A3 (cs) 1998-09-01 1999-08-24 Primární obal a způsob jeho výroby

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6576245B1 (cs)
EP (1) EP1109526B1 (cs)
JP (1) JP2002523184A (cs)
KR (1) KR100614162B1 (cs)
CN (1) CN1230141C (cs)
AR (1) AR033788A1 (cs)
AT (1) ATE262882T1 (cs)
AU (1) AU754447C (cs)
BR (1) BR9913261A (cs)
CA (1) CA2340238C (cs)
CZ (1) CZ2001743A3 (cs)
DE (1) DE69916082T2 (cs)
DK (1) DK1109526T3 (cs)
EE (1) EE04768B1 (cs)
ES (1) ES2217808T3 (cs)
HK (1) HK1035482A1 (cs)
HU (1) HUP0104161A3 (cs)
ID (1) ID28015A (cs)
IL (2) IL141333A0 (cs)
IS (1) IS2230B (cs)
MY (1) MY120822A (cs)
NO (1) NO322292B1 (cs)
NZ (1) NZ509985A (cs)
PL (1) PL195244B1 (cs)
PT (1) PT1109526E (cs)
RU (1) RU2224499C2 (cs)
SA (1) SA99200573B1 (cs)
SE (1) SE9802938D0 (cs)
SK (1) SK285474B6 (cs)
TR (1) TR200100679T2 (cs)
TW (1) TWI228987B (cs)
UA (1) UA73282C2 (cs)
WO (1) WO2000012043A1 (cs)
ZA (1) ZA200101590B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9802938D0 (sv) * 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions
US6462021B1 (en) 2000-11-06 2002-10-08 Astrazeneca Ab Use of low molecular weight thrombin inhibitor
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) * 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US6802828B2 (en) * 2001-11-23 2004-10-12 Duoject Medical Systems, Inc. System for filling and assembling pharmaceutical delivery devices
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
CN100513398C (zh) 2002-12-03 2009-07-15 Axys药物公司 作为因子viia抑制剂的2-(2-羟基联苯-3-基)-1h-苯并咪唑-5-甲脒衍生物
EA009123B1 (ru) * 2003-01-14 2007-10-26 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Парентеральные композиции пептидов для лечения системной красной волчанки
KR100505557B1 (ko) * 2003-02-10 2005-08-03 조을룡 약병마개 제조용 고무 조성물
US7781424B2 (en) * 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
US8476010B2 (en) 2003-07-10 2013-07-02 App Pharmaceuticals Llc Propofol formulations with non-reactive container closures
US7524354B2 (en) * 2005-07-07 2009-04-28 Research Foundation Of State University Of New York Controlled synthesis of highly monodispersed gold nanoparticles
US20070166187A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-19 Song Jing F Stabilization of paricalcitol using chlorobutyl or chlorinated butyl stoppers
TW200827336A (en) * 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
US20090061000A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulation use 030
US8939943B2 (en) 2011-01-26 2015-01-27 Kaleo, Inc. Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone
US8627816B2 (en) 2011-02-28 2014-01-14 Intelliject, Inc. Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone
EP4218862A1 (en) * 2011-09-27 2023-08-02 Becton Dickinson France Medical injection device comprising a lubricant coating
US9517307B2 (en) 2014-07-18 2016-12-13 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering opioid antagonists including formulations for naloxone

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4381779A (en) 1981-07-16 1983-05-03 Sterling Drug Inc. Deformable slidable piston to provide self-aspiration in hypodermic cartridge ampoules
DE69000716T2 (de) * 1989-03-28 1993-07-22 Duphar Int Res Vorgefuellte injektionsvorrichtung mit einem fass, das mit einer fluessigen diazepam-formulierung gefuellt ist.
SE9103612D0 (sv) 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
SE9301916D0 (sv) 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
SE9402332D0 (sv) * 1994-07-01 1994-07-01 Pharmacia Ab Igf-1
SE9501472D0 (sv) 1995-04-21 1995-04-21 Pharmacia Ab Truncated IGF-I
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
AR005245A1 (es) 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
SE9601556D0 (sv) * 1996-04-24 1996-04-24 Astra Ab New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use
SE9802938D0 (sv) * 1998-09-01 1998-09-01 Astra Ab Improved stability for injection solutions

Also Published As

Publication number Publication date
NO322292B1 (no) 2006-09-11
JP2002523184A (ja) 2002-07-30
CA2340238A1 (en) 2000-03-09
PT1109526E (pt) 2004-07-30
SK2822001A3 (en) 2001-08-06
CN1230141C (zh) 2005-12-07
KR100614162B1 (ko) 2006-08-25
ATE262882T1 (de) 2004-04-15
EE200100131A (et) 2002-06-17
NZ509985A (en) 2002-12-20
ID28015A (id) 2001-05-03
HUP0104161A3 (en) 2002-08-28
US20040235731A1 (en) 2004-11-25
TWI228987B (en) 2005-03-11
UA73282C2 (en) 2005-07-15
BR9913261A (pt) 2001-05-22
ZA200101590B (en) 2002-05-27
DE69916082D1 (de) 2004-05-06
AU754447B2 (en) 2002-11-14
AU754447C (en) 2006-10-19
AR033788A1 (es) 2004-01-07
HUP0104161A2 (hu) 2002-04-29
WO2000012043A1 (en) 2000-03-09
EP1109526B1 (en) 2004-03-31
MY120822A (en) 2005-11-30
IS2230B (is) 2007-04-15
EE04768B1 (et) 2007-02-15
HK1035482A1 (en) 2001-11-30
CA2340238C (en) 2009-01-06
PL195244B1 (pl) 2007-08-31
ES2217808T3 (es) 2004-11-01
US20030190310A1 (en) 2003-10-09
IL141333A (en) 2006-07-05
SA99200573A (ar) 2005-12-03
US6660279B2 (en) 2003-12-09
IS5845A (is) 2001-02-15
RU2224499C2 (ru) 2004-02-27
AU5890399A (en) 2000-03-21
SA99200573B1 (ar) 2006-09-20
US6998136B2 (en) 2006-02-14
KR20010073070A (ko) 2001-07-31
US20060233778A1 (en) 2006-10-19
NO20011032D0 (no) 2001-02-28
CN1314804A (zh) 2001-09-26
PL346471A1 (en) 2002-02-11
SK285474B6 (sk) 2007-02-01
DK1109526T3 (da) 2004-07-05
US6576245B1 (en) 2003-06-10
EP1109526A1 (en) 2001-06-27
DE69916082T2 (de) 2004-10-21
SE9802938D0 (sv) 1998-09-01
NO20011032L (no) 2001-04-30
IL141333A0 (en) 2002-03-10
TR200100679T2 (tr) 2001-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001743A3 (cs) Primární obal a způsob jeho výroby
CA2617920C (en) Argatroban formulation comprising an acid as solubilizer
US20220096414A1 (en) Levothyroxine liquid formulations
AU2003200467B2 (en) Improved stability for injection solutions
EP0639114B1 (en) Container and closure system for maintaining stability of sodium hypochlorite solutions
MXPA01001930A (en) Improved stability for injection solutions
JPH0632649B2 (ja) 液状医薬品包装体
AU774560B2 (en) Storage container for weakly acidic solution formulation containing human growth hormone, injection cartridge therefor and storage method therefor
WO2002083165A1 (fr) Preparations stables destinees a etre injectees