TWI228987B - Improved stability for injection solutions - Google Patents

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TWI228987B
TWI228987B TW088114257A TW88114257A TWI228987B TW I228987 B TWI228987 B TW I228987B TW 088114257 A TW088114257 A TW 088114257A TW 88114257 A TW88114257 A TW 88114257A TW I228987 B TWI228987 B TW I228987B
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Anna Lundgren
Mats Sundgren
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Astra Zeneca Co Ltd
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Description

1228987
、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明係有關於將低分子量凝血酶抑制劑溶液儲存於含 橡膠成分之基本包裝中，如小破瓶、藥瓶、藥筒及預先填 无注射器。本發明亦有關於該儲存完成之凝血酶抑制劑溶 液的醫療用途。 用於非經腸性之醫藥活性物質溶液一般貯存於基本包裝 中’如：小玻瓶、藥瓶、藥筒或預先填充注射器。該基本 包裝係以橡膠塞子或柱塞密封。常用之橡膠材料含氣丁 基。辟存於小玻瓶、藥瓶、藥筒及預先填充注射器之低分 子量凝血酶抑制劑溶液以含氯丁基橡膠之塞子或柱塞密封 時，會呈現降解增加，導致貯存時間縮短。 發明説明 現已驚人地發現應用含溴丁基橡膠材料取代含氣丁基之 橡膠材料，可相當的增進溶液中低分子量凝血酶抑制劑之 穩定性。 本發明係提供一基本包裝，如含有用作非經腸性注射之 低分子量凝血酶抑制劑溶液之小玻瓶、藥瓶、藥筒或預先 填充注射器，以含溴丁基橡膠，而非含氣丁基橡膠，製成 之橡膠塞子或柱塞來密封。 本發明更進一步提供一種該凝血酶抑制劑，或該凝血酶 抑制劑之鹽類的醫療用途；該溶液存於上述基本包裝中， 以溴丁基塞子或柱塞密封。 本發明更進一步提供一種非經腸性投藥之水性溶液，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------------—訂—--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1228987 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2 ) 包括低分子量肽基凝血酶抑制劑或其鹽類，p Η値範圍由3 至8，較佳ρ Η値約5，且貯存於基本包裝，如小玻瓶、藥 瓶、藥筒或預先填充注射器中，並以含溴丁基之橡膠塞子 或柱塞密封。 本專利申請所指凝血酶抑制劑係低分子量肽基凝血酶抑 制劑。精於此技藝者可充分瞭解"低分子量肽基凝血酶抑 制劑”一詞係指包括具有一至四個肽鍵，且/或分子量低於 1000之凝血酶抑制劑，同時亦包含一般所描述之凝血酶抑 制劑，以及更佳地，包括克勞森（Claesson)於則〇〇(1(1：〇&8111· Fibrin. (1994) 5, 411文獻中所特指的凝血酶抑制劑，以及 揭露於美國專利字號4,346,078 ;國際專利申請案W0 97/23499，WO 97/02284，W097/46577，W0 98/01422，W0 93/05069，W093/11152，W0 95/23609，W095/35309，W0 / 96/25426，WO 94/29336，WO WO 93/18060 及 WO 95/01168 ;及歐洲專利申請案 623 596，648 780，468 231， 559 046，641 779，185 390，526 877，542 525，195 212， 362 002，364 344，530 167，293 881，686 642，669 317 及 601 459中之凝血酶抑制劑。 較佳低分子量肽基凝血酶抑制劑包含統稱爲”嘉權 (gatrans)"者。可提之特殊嘉權包括H00C-CH2(R)Cha-Pic-Nag-H (稱爲菌諾嘉權（inogatran );請見國際專利申請W0 93/11152 及其中之縮寫表）及HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (稱爲米拉嘉權（melagatran);請見國際專利申請WO 94/29336及其中之縮寫表）。 -5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------^ i^v— <請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1228987 A7 B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適於存放於小玻瓶或注射器中的較佳低分子量肽基凝血 酶抑制劑可選自菌諾嘉權，（甘胺酸，Ν-[2-[2-[[[3-[(胺基 亞胺基-甲基）胺基]丙基]胺基]羰基六氫吡啶基卜卜（環 己基甲基）_2·氧乙基卜，[2R-[2S]]·)，米拉嘉權，（甘胺 酸’队[2-|>[[[[4(胺基亞胺基甲基）苯基卜甲基]胺基]羰 基三亞甲五胺基環己基-2-氧乙基]，[2R-[2S]]-)及 化合物A，（甘胺酸，n_[1-環己基_2-[2_[[[[4_[(羥基亞胺基） 胺基甲基]·苯基]甲基]胺基]羰基]-1·三亞甲五胺基]-2·氧 乙基]-，乙酯，[S-(R*，S*)]-)。 於本發明之具體實施例中，非經腸性注射用之凝血酶抑 制劑（較佳爲米拉嘉權）溶液爲水溶液且存放於具有含溴丁 基橡膠塞子或柱塞的基本包裝中，如小玻瓶、藥瓶、藥筒 或預先填充注射器。 於本發明之另一具體實施例中，非經腸性注射用之凝血 酶抑制劑係置於添加經基-丙基_卢_環糊精（Ηρβcd )之水 溶液中。凝血酶抑制劑濃度範園爲〇〇〇K1〇〇毫克/毫升， 較佳爲2.5-20毫克/毫升。 有效實例 分析技術 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所有全析之液體色譜法（L C、 下列設備及參數係用於溶液中米拉嘉權之分析。 流速 1 · 〇毫升/分 波長 237毫微米 注射量 2 0微升 -6 - 本紙張尺度綱悄國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1228987 A7 -----—B7_____ 五、發明說明（4 ) 刀析柱瓦特氏對稱（Waters Symmetry) C8，150 X 3.9毫 米 毛 屏護柱瓦特氏對稱C 8，22 X 3.9毫米 移動相20% (體積/體積）乙腈，存於磷酸鹽緩衝溶液 中’ pH値2.0，加上4.6毫當量之辛燒續酸。 評估 ' 表中結果係以米拉嘉權總降解量表示。即包括所有副產 品，且以米拉嘉權面積％表示。 實例1. 本實例顯示將含米拉嘉權之HppcD•溶液存放於分別擁 有含溴丁基及氯丁基橡膠柱塞之預先填充注射器（1〇亳升） 中的比較。將注射器貯存於4，2 5及5〇〇c等溫度下達6個 月。 將米拉嘉權溶液直接接觸不同的橡膠材料。 試樣製造 米拉嘉權，2.5毫克/亳升，存於HPpCD水溶液中（40%重 量/重量），p Η値約5 批號HF 839-2601 米拉嘉權 442.1毫克 HPpCD 80·0 克 HC1，1當量 足量
NaOH，1當量 足量 注射用水 加至200克最終重量（密度1145克/毫升） 於分離燒杯中將米拉嘉權溶於水中，調整pH値至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
., -----.----------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228987 A7 _____B7_ 五、發明說明（5 ) 5·〇6。將HPpCD粉末和水與此溶液一起混合。以磁性攪拌 器混合最終溶液直到物質完全溶解，將最終p Η値調整至 5.02，以〇·22微米無菌過濾器將溶液過濾。 米拉嘉權，10毫克/毫升，存於HPPCD水溶液中（40%重 量/重量），pH値約5 批號HF 839-2602 米拉嘉權 1.77毫克 HPpCD 80.0 克 HC1，1當量 足量
NaOH，1當量 足量 注射用水 加至200克最終重量（密度1 · 145克/毫升） 於分離燒杯中將米拉嘉權溶於水中，調整pH値至 4.88。將HPPCD粉末和水與此溶液一起混合。以磁性攪拌 器混合最終溶液直到物質完全溶解，將最終p Η値調整至 5.0，以0.22微米無菌過濾器將溶液過濾。 填充注射器（1.0毫升） 试樣A 1 ( HF 839_2613) 10愛克/宅升 將0.5毫升HF 839-2602裝填入貝克頓迪克森（Becton Dickinson)出品之1毫升亥佩克（HYPAK®)注射器，其黑色 柱塞材料（PH 701/50，西方公司（The West Company )出品） 含氣丁基橡膠。 試樣B 1 (HF 839-2614) 1 0毫克/毫升 將0.5毫升HF 839_2602裝填入貝克頓迪克森出品之i毫 升亥佩克注射器，其灰色柱塞材料（PH 4416/50，西方公 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —ϊ— -------------—訂 --------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 1228987 A7 玉 -、發明說明（6 司出品）含溴丁基橡膠。 試樣Cl (HF 839-2615 ) 2·5亳克/毫升 將〇_5毫升HF 839-2601裝填入貝克頓迪克森出品之ι毫 升亥佩克注射器，其灰色柱塞材料（ρΗ 4416/5〇，西方公 司出品）含溴丁基橡膠。 試樣D1 (HF 839-2616) 1 〇毫克/毫升 將0.5毫升HF 839-2602裝填入貝克頓迪克森出品之1毫 升亥佩克注射器，其黑色柱塞材料（ΡΗ 701/5〇，西方公司 出品）含氣丁基橡膠。 穩定性研究結果 (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貯存時間 (月） pH値 溫度 (°C) 總降解量 (米拉嘉權面積〇/0) 0 5.2 1.2 1 5.2 4 1.0 1 5.3 50 7.4 3 5.1 4 1.2 3 5.1 25 4.5 3 5.2 50 14.9 6 5.1 4 1.2 6 5.1 25 3.7 -9- 張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·1111111 ^ . I -------· 1228987 A7 B7 五、發明說明（7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試樣B1 (HF 839-2614) 10毫克/毫升溴丁基橡膠 貯存時間 (月） pH値 溫度 (°C) 總降解量 (米拉嘉權面積％) 0 5.2 1.1 1 5.2 4 1.0 1 5.2 50 6.4 3 5.1 4 1.2 3 5.1 25 2.4 3 5.2 50 12.8 6 5.1 4 1.1 6 5.1 25 3.1 試樣Cl (HF 839-2615 ) 2.5毫克/毫升溴丁基橡膠 貯存時間 (月） pH値 溫度 (°C) 總降解量 (米拉嘉權面積％) 0 5.3 1.2 1 5.4 4 1.1 1 5.3 50 7.2 3 5.3 4 1.3 3 5.3 25 3.9 3 5.2 50 14.2 6 5.2 4 1.2 6 5.2 25 5.7 -10- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1228987 A7 -- -_B7 五、發明說明（8 ) 試樣D1 (HF 839-2616) 1 0毫克/毫升氯丁 基橡膠 貯存時間 (月） pH值 溫度 (°C) 總降解量 (米拉嘉權面積％) 0 5.3 _ 1.2 1 5.4 4 1.2 1 5.3 50 8.6 3 5.3 4 1.2 3 5.3 25 3.1 3 5.2 50 17.4 6 5.2 4 1.4 6 5.2 25 9.9 結論 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 含氯丁基之橡膠柱塞比含溴丁基者導致更明顯的降解。 高濃度及低濃度之米拉嘉權水性溶液皆同。 氯丁基橡膠柱塞與溴丁基橡膠間最明顯的差異見於當米 拉嘉權水性溶液之劑量低至2 · 5毫克/毫升時。 實例2· 此實例為米拉嘉權之HPPCD水溶液與米拉嘉權之NaCl 水溶液的比較。二溶液皆直接與含溴丁基橡膠柱塞接觸。 將3個FM 257級柱塞（赫佛耶特法瑪（Heivoet pharma) N.V·出品）置入各個3毫升小玻瓶中，加入1毫升之米拉嘉 權溶液（分別為NaCl水溶液及HPPCD水溶液）。對照試樣 為米拉嘉權之NaCl水溶液及HPPCD水溶液，但不與柱塞 材料接觸。對照試樣處理方式與其它試樣相同。將小玻瓶 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228987 A7 ____________B7____ 五、發明說明（9 ) 貯存於50°C下達3個月。 與實例1的研究比較起來，與米拉嘉權溶液接觸的柱塞 表面積比例與溶液量增爲1 6倍。 試樣製造 米拉嘉權，7.5毫克/毫升，存於HPpCD水溶液中（40%重 量/重量），p Η値約5。 批號HF 839-2679 米拉嘉權 928.8毫克 HPPCD 55.0 克 HC1，1當量 足量
NaOH，1當量 足量 注射用水 137.4克（密度1.145克/毫升） 將米拉嘉權及HPpCD溶於水中並調整至pH値4·96。以 水將最終溶液稀釋至最終重量並以0.45微米過濾器無菌過 濾。 米拉嘉權，7.5毫克/毫升，存於NaCl水溶液中，pH値約 5 0 批號 HF 839_2680 米拉嘉權 ms·5克
NaCl 1.441 克 HC1，1當量 足量
NaOH，1當量 足量 注射用水 加至170(密度1·〇克/毫升） 將米拉嘉權及NaCl溶於水中並調整至pH値5.03。以水 --!---------------.---訂 ---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -12-
1228987 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10 ) 將最終溶液稀釋至最終重量並以0.22微米過濾器無菌過 遽。 裝填小玻瓶 試樣A2 (HF 839-2682) 7.5毫克/毫升NaCl溶液 將1·〇毫升之HF 839-2680裝入3毫升小玻瓶中，同時置 入3個黑色未上聚矽氧的含溴丁基橡膠柱塞（FM 257，赫 佛耶特法瑪N.V·出品）。 試樣Β2 (HF 83 9·2683 ) 7.5毫克/毫升NaCl溶液 將1.0毫升之HF 839-2680裝入3毫升小玻瓶中，同時置 入3個黑色上過聚矽氧的含溴丁基橡膠柱塞（Fm 257，赫 佛耶特法瑪N.V.出品）。 試樣C2 (HF 839-2684) 7.5毫克/毫升NaCl溶液 將1.0毫升之HF 839-2680裝入3毫升小玻瓶中，同時置 入3個灰色上過聚矽氧的含溴丁基橡膠柱塞（Fm 257，赫 佛耶特法瑪N.V·出品）。 試樣D2 (HF 839-2688 ) 7.5毫克/毫升NaCl溶液 將1.0毫升之HF 839-2680裝入3毫升小玻瓶中（對照）。 試樣E2 (HF 839-2688 ) 7.5毫克/毫升HPPCD溶液 將1.0毫升之HF 839-2679裝入3毫升小玻瓶中，同時置 入3個灰色上過聚矽氧的含溴丁基橡膠柱塞（FM 257，赫 佛耶特法瑪N.V·出品）。 試樣F2 (HF 839_2690) 7.5毫克/毫升HPPCD溶液 將1.0毫升之HF 839-2679裝入3毫升小玻瓶中，同時置 入3個黑色上過聚矽氧的含溴丁基橡膠柱塞（FM 257，赫 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —-----------------—訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1228987 A7 五、發明說明（11 ) 佛耶特法瑪N.V·出品）。 試樣G2 (HF 839-2691 ) 7.5毫克/毫升HPpCD溶液 將1.0毫升之HF 839-2679裝入3毫升小玻瓶中，同時置 入3個灰色上過聚矽氧的含溴丁基橡膠柱塞（FM 257，赫 佛耶特法瑪N.V·出品）。 試樣Η2 (HF 839-2695 ) 7.5毫克/毫升HPpCD溶液 將1.0毫升之HF 839-2679裝入3毫升小玻瓶中（對照）。 穩定性研究結果 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試樣C 2 (HF 839-2684) 7.5毫克/毫升NaCl溶液溴丁基橡膠 貯存時間 (月） pH値 溫度 (°C) 總降解量 (米拉嘉權面積％) 1 5.8 50 3.7 3 5.8 50 7.9 試樣D2 (HF 839_2688) 7.5毫克/亳升NaCi溶液對照 -14 - 試樣A2 (HF 839-2682) 7.5毫克/毫升NaCl溶液-溴丁基橡膠 貯存時間 pH値 溫度 總降解量 (月） (°C) (米拉嘉權面積％) 1 5.9 50 4.2 3 6.0 50 9.3 試樣B2 (HF 839-2683 ) 7·5毫克/亳升NaCl溶液-溴丁基橡膠 貯存時間 (月） pH値 溫度 (°C) 總降解量 (米拉嘉權面積％) 1 5.8 50 4.0 3 6.0 50 8.7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公复) 1228987 五、發明說明（12 ) A7 B7^ ---— 野存時間 (月） pH値 — 1 5.2 3 5.3 1 5.4 3 5.6 試樣 E2 (HF 839-2689) 7.5 毫 橡膠 溫度 總降解量 _CC) (米拉嘉權面積％) __4 1.4 ^4 1.4 50 3.4 6.8 克/耄升HPpCD溶液·溴丁基 野存時間 pH値 (月） 1 ~ 5.5 — 3 5.6 - F 就
ΡΓ W 丄古一 溫度 總降解量 _ (米拉嘉權面積〇/0、 一 50 5.5_ 一 50 11,3_ ---：--------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TTnrpiu溶液-溴丁基
貯存時間 (月） pH値 溫度 (°C) 總降解量 嘉權面積％) 1 5.4 50 ^_ 5.4 3 5.5 50 ^_ 10.3 -15- 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228987
五、發明說明（13 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NaCl水溶液中的米拉嘉權比jjppCD水溶液中的米拉嘉 權顯示些微較低降解率。無論是溶液與柱塞材料（FM 257 溴丁基）接觸（8%*比11%*)，或溶液不與柱塞材料接觸（對 照）（7%*比11%*)，皆爲如此。 * ;係總降解量，以米拉嘉權面積％表示 實例3. 此實例顯示不同種類之含溴丁基橡膠或氯丁基橡膠的塞 子與柱塞材料與米拉嘉權溶液（Naci，p Η値5 )接觸後的 比較。將米拉嘉權溶液與各種不同品牌的塞子及柱塞一起 填入小玻瓶（3毫升）中。此試驗中使用5種不同的橡膠材 料。其中有3種不同溴丁基及2種不同的氣丁基橡膠。對 照組則將米拉嘉權之NaC1水溶液單獨儲存，不接觸塞子 或柱塞材料。 柱塞或塞子與米拉嘉權水溶液之接觸表面比例高於實例 1 °每一受試柱塞或塞子材料之接觸面積皆經計算。本試 驗中面積比例高於實例1者10· 15倍。這些小玻瓶於50°C下 16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---·------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228987 A7 _______Β7__ 五、發明說明（14 ) 接受試驗達1 9天。 製備試樣 米拉嘉權’ 5¾克/毫升，存於等張NaCl溶液中，ρ Η値約 5 〇 批號 HF 839-2719 米拉嘉權 10.0毫克
NaCl 17.6 克 HC1，1當量 足量
NaOH，1當量 足量 注射用水 加至2000克最終重量（密度1 〇克/毫升） 米拉嘉權及NaCl係溶於水，pH値調整爲4 95。將溶液 以水稀釋至最終重量。 填充小玻瓶 橡膠材料及溶液間之總接觸面積可藉不同方式及不同程 度來增加。其中一法爲將一塊塊的小玻瓶塞子材料置入每 一小玻瓶中。如A3中，將塞子材料分爲八等分，並將2份 置入每一小玻瓶中（總量之2/8 )。另一增加接觸面積的方 式爲將2-3個柱塞置入每一小玻瓶中。如e 3中，將3個柱 塞置入每一小玻瓶中。相較於i毫升注射器（實例丨中所使 用方式）之柱塞及溶液間正常接觸面積，試樣A3至？3之 接觸表面增加了 10·15倍。 試樣A3 (HF 839_2727) 5毫克/毫升NaC1溶液 將1.5毫升HF 839_2719與兩個1/8份的1 〇毫升含氣丁基 橡膠之小玻瓶塞子（FM 50，赫佛耶特法瑪Ν· ν·出品）一起 —,—---------------^訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -17-
1228987 A7 ____B7__ 五、發明說明（15 ) 填入3毫升小玻瓶中。 試樣B3 (HF 839-2728) 5亳克/毫升NaCl溶液 將1.5毫升HF 839-2719與2個灰色含溴丁基橡膠柱塞（PH 4023/50，西方公司出品）一起填入3毫升小玻瓶中。 試樣C3 (HF 839-2729) 5毫克/毫升NaCl溶液 將1.5毫升HF 839-2719與2個黑色含溴丁基橡膠柱塞（PH 701/50 ’西方公司出品）一起填入3毫升小玻瓶中。 試樣D3 (HF 839-2730) 5毫克/毫升NaCl溶液 將1.5毫升HF 83 9-2719與2個灰色含溴丁基橡膠柱塞（W 4416/50，西方公司出品）一起填入3毫升小玻瓶中。 試樣E3 (HF 839_2731 ) 5毫克/毫升NaCl溶液 將1.5毫升HF 839-2719與3個黑色含溴丁基橡膠柱塞（FM 257，赫佛耶特法瑪N.V·出品）一起填入3毫升小玻瓶中。 試樣F3 (HF 839-2732) 5毫克/毫升NaCl溶液 將1.5毫>HF 839-2719填入3毫升小玻瓶中（對照組）。 穩定性研究結果 試樣A3 (HF 839-2727) 5毫克/毫升NaCl溶液.氣丁基橡膠 —.—--------f --------訂---------. (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貯存時間 pH値 溫度 總降解量 (天） (°C) (米拉嘉權面積％) 11 〜5.0 50 8.0 19 〜5.0 50 11.8 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228987 A7 -------- 五、發明說明（17 ) 試樣F 3 (HF 839_2732 ) 5毫克/亳升NaCl溶液對照組 貯存時間 (天） pH値 溫度 (°C) 總降解量 (米拉嘉權面積％) 11 〜5.0 50 0.6 19 〜5·0 50 1.0 結論 三種溴丁基橡膠材料都顯示比二種氯丁基橡膠材料爲低 的米拉嘉權降解率。 總結 實例1中顯示出以儲存於亥佩克注射器（貝克頓迪克森出 品）之含米拉嘉權水溶液而言，使用含溴丁基橡膠柱塞比使 用含氯丁基橡膠柱塞呈現較佳的穩定性。 實例2中顯示出以貯存於小玻瓶之米拉嘉權水溶液而 言’使用NaCl水溶液比使用ΗΡβCD水溶液呈現較佳的穩 定性。無論米拉嘉權溶液是否接觸含溴丁基橡膠柱塞結果 皆同。 實例3中顯示以米拉嘉權之NaCl水溶液而言，使用含溴 丁基橡膠材料比使用含氣丁基橡膠材料呈現較佳的穩定 性。 ——-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1228987 第881H257號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（91年2月） A8 B8 C8 D8 年 ，
六、申請專利範圍 I 一種含供非經腸性投藥的水性溶液之基本包裝，其包括 一低分子量肽基凝血酶抑制劑，其選自由茵諾嘉權 (inogatran)，米拉嘉權（melagatran)，及甘胺酸N-[l-環 己基-2- [2-[[[[4-[(羥基亞胺基）胺基甲基]-苯基]甲基] 胺基]幾基]-1-三亞甲五胺基]-2 -氧乙基]-，乙酯，[8-(R *，S * )]-)所組成之群；該溶液具介於3至8間之p Η 值’該基本包裝係以含溪丁基橡膠之橡膠塞子或柱塞密 封。 2·如申請專利範圍第1項之基本包裝，其中該基本包裝係 小玻瓶。 3·如申請專利範圍第1項之基本包裝，其中該基本包裝係 藥瓶。 4·如申請專利範圍第1項之基本包裝，其中該基本包裝係 藥筒。 5·如申請專利範圍第丨項之基本包裝，其中該基本包裝係 預先填充注射器。 6. 如申請專利範圍第1項之基本包裝，其中該溶液係_ NaCn 溶液。 7. 如申請專利範圍第1項之基本包裝，其中該溶液亦包括、 羥基丙基-/5-環糊精。 8·如申請專利範圍第丨項之基本包裝，其中該溶液中之凝 血酶抑制劑濃度範圍係0.001-100亳克/亳升。 9.如申請專利範圍第8項之基本包裝，其中該溶液中之凝 血酶抑制劑濃度係2.5-20毫克/毫升。 本紙張尺度適財g @家料(CNS)域格(摩297公寶)~—^：— 1228987 A BCD 六、申請專利範圍 10·如申請專利範圍第1項之基本包裝，其中該溶液之pH值 係約為5。 11.如申請專利範圍第1項之基本包裝，其中該凝血酶抑制 劑係米拉嘉權（melagatran )。 12·如申請專利範圍第1項之基本包裝，其中該溴丁基橡膠 材料係由PH 4023/53級所構成，或相當於PH 4023/53 級。 13·如申請專利範圍第1項之基本包裝，其中該溴丁基橡膠 材料係由W 4416/50級所構成，或相當於W 4416/50級。 14·如申請專利範圍第1項之基本包裝，其中該溴丁基橡膠 材料所構成FM 257級所構成，或相當於FM 257級。 15· —種密封選自密封小玻瓶、藥瓶、藥筒及預先填充注射 器之基本包裝之方法，該基本包裝係包含一低分子量肽 基凝血酶抑制劑之水性溶液，其選自由菌諾嘉權 (i n ogatran)，米拉嘉權（melagatran )，及甘胺酸 N-[l-環己基-2-[2-[[[[4-[(羥基亞胺基）胺基甲基]-苯基]甲 基]胺基]羰基]-1-三亞甲五胺基]-2 -氧乙基]-，乙酯， [S-(R*，S*)]-)所組成之蟫；該方法係使用含溴丁基橡 膠之橡膠塞子或柱塞進行。 16. —種製造如申請專利範圍第1項之基本包裝之方法，其 包括將選自由茵諾嘉權（inogatran)，米拉嘉權 (melagatran)，及甘胺酸 N-[l-環己基-2-[2-[[[[4-[(羥基亞胺基）胺基甲基]-苯基]甲基]胺基]羰基]-1-三 亞甲五胺基]-2 -氧乙基]-，乙酯，[S-(R*，S*)]-)所組 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1228987 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 成之群之低分子量肽基凝血酶抑制劑溶於水性溶液中， 調整該溶液之p Η值於3至8範圍内，無菌過濾該溶液， 以及將之裝入基本包裝中，再以含溴丁基橡膠之橡膠塞 子或柱塞密封之步驟。 17.根據申請專利範圍第1 6項之方法，其中，在溶液無菌過 濾之前，係添加環糊精物質至該水溶液中。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
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