CN1230141C - 提高注射液的稳定性 - Google Patents

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Abstract

一种用含溴丁基橡胶的橡皮塞或柱塞封装内盛低分子量肽基凝血酶抑制剂的初包装。

Description

提高注射液的稳定性
发明领域
本发明涉及低分子量凝血酶抑制剂的溶液，该溶液储存在含橡胶组分的初包装中，诸如小药瓶、细口瓶、药容器及预充填注射器中。本发明也涉及这样储存的凝血酶抑制剂溶液的医药应用。
发明背景
医药活性物质的肠胃外用溶液通常储存于初包装诸如小药瓶、细口瓶、药容器及预充填注射器中。这种初包装用橡皮塞或柱塞封口。通常所用的橡胶材料含氨丁基。低分子凝血酶抑制剂溶液储存于用含氯丁橡胶的塞子或柱塞进行封口的小药瓶、细口瓶、药容器及预充填注射器中，会逐渐降解，以致储存期缩短。
本发明披露
现令人惊奇地发现，采用含有以溴丁基替代氯丁基的橡胶材料可显著提高溶液中低分子量凝血酶抑制剂的稳定性。
本发明提供一种诸如小药瓶、细口瓶、药容器及预充填注射器的初包装，内装肠胃外注射用的低分子量凝血酶抑制剂溶液，用含溴丁基的橡胶替代含氯丁橡胶材料的塞子或柱塞进行封口。
本发明还提供了对装盛在上述用含溴丁基塞子或柱塞进行封口的初包装中的这种凝血酶抑制剂或其盐溶液的医用方法。
本发明还提供一种肠胃外给药的包括低分子量肽基凝血酶抑制剂或其盐的水溶液，其pH值在3-8范围，优选pH约为5，并储存在诸如小药瓶、细口瓶、药容器及预充填注射器的初包装中，用橡皮塞或含溴丁基的柱塞予以封口。
在此种应用中所提到的凝血酶抑制剂是低分子量肽基凝血酶抑制剂。术语“低分子量肽基凝血酶抑制剂”对本领域技术人员全都是已知的，其中包括一个或四个肽链的及/或分子量在1000以下的凝血酶抑制剂，也包括在克雷森(Claeson)在“Blood Coagul.Fibrin，(1994)5，411”的综述文章中所一般和更优选专门所描述的那些，以及在US 4,346,078；国际专利申请WO 97/23499、WO 97/02284、WO97/46577、WO 98/01422、WO 93/05069、WO 93/11152、WO 95/23609、WO 95/35309、WO 96/25426、WO 94/29336、WO 93/18060及WO95/01168，和欧洲专利申请EP A 623 596、648 780、468 231、559 046、641 779、185 390、526 877、542 525、195 212、362 002、364 344、530 167、293 881、686 642、669 317及601 459中所述的那些。
优选低分子量肽基凝血酶抑制剂包括那些已知被统称为“gatrans”的。值得具体一提的gatrans包括HOOCCH2(R)Cha-Pic-Nag-H(被称为inogatran；见国际专利申请WO 93/11152及其中缩写目录)和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(被称为melagatran；见国际专利申请WO 94/29336及其中缩写目录)。
装盛在玻璃小药瓶或注射器中的优选低分子量肽基凝血酶抑制剂选自inogatran，(甘氨酸，N-[2-[2-[[[3-[(氨亚氨基-甲基)氨基]丙基]氨基]羰基]-1-哌啶基]-1-(环己基甲基)-2-氧代乙基]-，[2R-[2S]]-)，melgatran，(甘氨酸，N-[2-[2-[[[[4(氨亚氨基甲基)苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮杂环丁基]-1-(环己基)-2-氧代乙基]-，[2R-[2S]]-)和化合物A，(甘氨酸，N-[1-环己基-2-[2-[[[[4-[羟亚氨基)氨甲基]-苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮杂环丁基]-2-氧代乙基]-，乙酯，[S-(R*，S*)]-)。
在本发明的一组实施方案中，肠胃外注射凝血酶抑制剂(优选melagatran)溶液是一种水溶液，装在用含溴丁基的橡皮塞或柱塞封口的诸如小药瓶、细口瓶、药容器或预充填注射器的初包装中。
在本发明另一组实施方案中，肠胃外注射凝血酶抑制剂是一种添加有羟基-丙基-β-环糊精(HPβCD)的水溶液。该凝血酶抑制剂的浓度在0.001-100毫克/毫升，优选2.5-20毫克/毫升范围。
研究实施例
分析方法
所有分析均用液体色谱(LC)
下述的设备及参数用于溶液中melgatran的分析。
流率        1.0毫升/分
波长        237纳米
注射体积    20微升
分析柱      Waters Symmetry C8，150×3.9毫米
保护柱    Waters Symmetry C8，22×3.9毫米
流动相    磷酸缓冲液中20％(体积比)的丙烯腈，pH
          2.0，加有4.6毫摩尔的辛烷磺酸。
评价
表中结果按melgatran的总降解率表示。这指的是包括了所有副产物并以melagtran的面积表示。
实施例1
此实施例说明melagtran的HPβCD-溶液分别装盛在有溴丁基和氯丁基的橡皮塞或柱塞的预充填注射器(1毫升)中的比较。这些注射器储存于4、25及50℃下6个月。
melagtran溶液直接与不同橡胶材料接触。
样品的制备
melagatran，2.5毫克/毫升，在HpβCD水溶液中，pH约5，批号HF 839-2601
Melagatran    442.1毫克
HPβCD        80.0克
HCl，1M       适量
NaOH，1M      适量
注射水        至200克最终重量(密度1.145克/毫升)
将melagatran溶解于烧杯内的水中，调节其pH至5.06。用此溶液将HPβCD的粉末与水混合一起，用电磁搅拌器混合该溶液直至该物质完全溶解，将pH最后调节至5.02，并用0.22微米的无菌过滤器过滤该溶液。
melagatran，10毫克/毫升，在HPβCD水溶液(40％重量比)中，pH约5，批号HF 839-2602
Melagatran    1.77毫克
HPβCD        80.0克
HCl，1M       适量
NaOH，1M      适量
注射水        至200克最终重量(密度1.145克/毫升)
将melagatran溶解于烧杯内的水中，调节其pH至4.88。用此溶液将HPβCD的粉末与水混合一起，用电磁搅拌器混合该溶液直至该物质完全溶解，将pH最后调节至5.0，并用0.22微米的无菌过滤器过滤该溶液。
注射器的充填(1.0毫升)
样品A1(HF 839-2613)10毫克/毫升
将0.5毫升HF 839-2602与含氯丁基橡胶的黑柱塞材料(PH701/50，由西方公司(West Company)提供)一起装入由贝克顿迪金森(Becton Dickinson)公司提供的1毫升HYPAK注射器中。
样品B1(HF 839-2614)10毫克/毫升
将0.5毫升HF 839-2602与含溴丁基橡胶的灰色柱塞材料(PH4416/50，由西方公司提供)一起装入由贝克顿迪金森公司提供的1毫升HYPAK注射器中。
样品C1(HF 839-2615)2.5毫克/毫升
将0.5毫升HF 839-2601与含溴丁基橡胶的灰色柱塞材料(PH4416/50，由西方公司提供)一起装入由贝克顿迪金森公司提供的1毫升HYPAK注射器中。
样品D1(HF 839-2616)10毫克/毫升
将0.5毫升HF 839-2602含氨丁基橡胶的黑色柱塞材料(PH701/50，由西方公司提供)一起装入由贝克顿迪金森提供的1毫升HYPAK注射器中。
稳定性研究结果
样品A1(HF 839-2613)10毫克/毫升-氯丁基橡胶
储存时间(月)   PH   温度(℃)     总降解率(melagatran的面积％)
0   5.2   -     1.2
1   5.2   4     1.0
1   5.3   50     7.4
3   5.1   4     1.2
3   5.1   25     4.5
3   5.2   50     14.9
6   5.1   4     1.2
6   5.1   25     3.7
样品B1(HF 839-2614)10毫克/毫升-溴丁基橡胶
储存时间(月)   PH     温度(℃)     总降解率(melagatran的面积％)
0   5.2     -     1.1
1   5.2     4     1.0
1   5.2     50     6.4
3   5.1     4     1.2
3   5.1     25     2.4
3   5.2     50     12.8
6   5.1     4     1.1
6   5.1     25     3.1
样品C1(HF 839-2615)2.5毫克/毫升-溴丁基橡胶
储存时间(月)   PH     温度(℃)     总降解率(melagatran的面积％)
0   5.3     -     1.2
1   5.4     4     1.1
1   5.3     50     7.2
3   5.3     4     1.3
3   5.3     25     3.9
3   5.2     50     14.2
6   5.2     4     1.2
6   5.2     25     5.7
样品D1(HF 839-2616)10毫克/毫升-氯丁基橡胶
储存时间(月)   PH     温度(℃)     总降解率(melagatran的面积％)
0   5.3     -     1.2
1   5.4     4     1.2
1   5.3     50     8.6
3   5.3     4     1.2
3   5.3     25     3.1
3   5.2     50     17.4
6   5.2     4     1.4
6   5.2     25     9.9
结论
含氯丁基的橡胶柱塞造成的降解比含溴丁基橡胶的柱塞造成的更明显。对于高浓度和低浓度的melagatran水溶液都确实如此。
当水溶液中melagatran的剂量低至如2.5毫克/毫升时，氯丁基橡胶与溴丁基橡胶之间的差异最为明显。
实施例2
此实施例说明melagtran的HPβCD-溶液与melagtran的NaCl水溶液的比较。两种水溶液均直接与含溴丁基橡胶的柱塞接触。
将3个品质为FM 257的柱塞(由赫尔沃特(Helvoet N.V.)医药公司提供)与1毫升的melagatran溶液一起(分别为NaCl水溶液和HPβCD水溶液)放到各3毫升的玻璃小药瓶中。对照样，即为未与柱塞材料接触的melagatran的NaCl水溶液和HPβCD水溶液。按照如其它样品的相同方法处理这些对照样。小药瓶在50℃下储存3个月。
与实施例1中的研究比较，溶液接触柱塞表面对melagatran溶液量之比例为16倍以上。
样品的制备
melagatran，7.5毫克/毫升，在HPβCD溶液(40％重量比)中，pH约5，批号HF 839-2679
Melagatran              928.8毫克
HPβCD                  55.0克
HCl，1M                 适量
NaOH，1M                适量
注射水                  至137.4克(密度1.145克/毫升)
将melagatran及HPβCD溶解于水中，调节其pH至4.96。该最终溶液用水稀释至最终重量，并用0.45微米过滤器进行无菌过滤。
melagatran，7.5毫克/毫升，在NaCl水溶液中，pH约5，批号HF 839-2680
Melagatran              1315.5毫克
NaCl                    1.441克
HCl，1M                 适量
NaOH，1M                适量
注射水                  至170克(密度1.0克/毫升)
将melagatran及NaCl溶解于水中，调节其pH至5.03。用水稀释至最终重量，并用0.22微米过滤器进行无菌过滤。
小药瓶的充填
7.5毫克/毫升样品A2(HF 839-2682)在NaCl中
将1.0毫升HF 839-2680与3个含溴丁基橡胶黑色未硅化的柱塞(FM 257，由赫尔沃特医药公司提供)一起装入3毫升小药瓶中。
7.5毫克/毫升样品B2(HF 839-2683)在NaCl中
将1.0毫升HF 839-2680与3个含溴丁基橡胶黑色硅化后的柱塞(FM 257，由赫尔沃特医药公司提供)一起装入3毫升的小药瓶中。
7.5毫克/毫升样品C2(HF 839-2684)在NaCl中
将1.0毫升HF 839-2680与3个含溴丁基橡胶灰色硅化后的柱塞(FM 257，由赫尔沃特医药公司提供)一起装至3毫升的小药瓶中。
7.5毫克/毫升样品D2(HF 839-2688)在NaCl中
将1.0毫升HF 839-2680装至3毫升的小药瓶中(对照样)。
7.5毫克/毫升样品E2(HF 839-2689)在HPβCD中
将1.0毫升HF 839-2679与3个含溴丁基橡胶的灰色未硅化柱塞(FM 257，由赫尔沃特医药公司提供)一起装至3毫升的小药瓶中。
7.5毫克/毫升样品F2(HF 839-2690)在HPβCD中
将1.0毫升HF 839-2679与3个含溴丁基橡胶黑色硅化后的柱塞(FM 257，由赫尔沃特医药公司提供)一起装至3毫升的小药瓶中。
7.5毫克/毫升样品G2(HF 839-2691)在HPβCD中
将1.0毫升HF 839-2679与3个含溴丁基橡胶灰色硅化后的柱塞(FM 257，由赫尔沃特医药公司提供)一起装至3毫升的小药瓶中。
7.5毫克/毫升样品H2(HF 839-2695)在HPβCD中
将1.0毫升HF 839-2679装至3毫升的小药瓶中(对照样)。
稳定性研究结果
7.5毫克/毫升样品A2(HF 839-2682)在NaCl-溴丁基橡胶中
储存时间(月)   PH     温度(℃)     总降解率(melagatran的面积％)
1   5.9     50     4.2
3   6.0     50     9.3
7.5毫克/毫升样品B2(HF 839-2683)在NaCl-溴丁基橡胶中
储存时间(月)   PH     温度(℃)     总降解率(melagatran的面积％)
1   5.8     50     4.0
3   6.0     50     8.7
7.5毫克/毫升样品C2(HF 839-2684)在NaCl-溴丁基橡胶中
储存时间(月)   PH     温度(℃)     总降解率(melagatran的面积％)
1   5.8     50     3.7
3   5.8     50     7.9
7.5毫克/毫升样品D2(HF 839-2688)在NaCl中-对照样
储存时间(月)   PH     温度(℃)     总降解率(melagatran的面积％)
1   5.2     4     1.4
3   5.3     4     1.4
1   5.4     50     3.4
3   5.6     50     6.8
7.5毫克/毫升样品E2(HF 839-2689)在HPβCD-溴丁基橡胶中
储存时间(月)   PH     温度(℃)     总降解率(melagatran的面积％)
1   5.5     50     5.5
3   5.6     50     11.3
7.5毫克/毫升样品F2(HF 839-2690)在HPβCD-溴丁基橡胶中
储存时间(月)   PH     温度(℃)     总降解率(melagatran的面积％)
1   5.4     50     5.4
3   5.5     50     11.3
7.5毫克/毫升样品G2(HF 839-2691)在HPβCD-溴丁基橡胶中
储存时间(月)   PH     温度(℃)     总降解率(melagatran的面积％)
1   5.4     50     5.4
3   5.5     50     10.3
7.5毫克/毫升样品H2(HF 839-2695)在HPβCD中-时照样
储存时间(月)   PH     温度(℃)     总降解率(melagatran的面积％)
1   5.2     4     1.5
3   5.3     4     1.7
1   5.3     50     5.7
3   5.4     50     10.7
结论
在NaCl水溶液中melagatran降解比在HPβCD水溶液中melagatran的降解低一些。对于接触柱塞材料(FM 257溴丁基)的8％*与11％*相比的溶液，和没有柱塞材料(对照样)的7％*与11％*相比的溶液，两种情况均确实如此。
*：为melagatran的面积总降解率。
实施例3
此实施例说明不同类型的含溴丁基橡胶或氯丁基橡胶的塞子及柱塞材料与melagtran溶液(NaCl，pH5)接触的比较。Melagatran溶液是与不同条状塞子及柱塞一起装在玻璃小药瓶(3毫升)中的。研究中采用5种不同的橡胶材料。有3种不同的溴丁基橡胶和2种不同氯丁基橡胶。作为对照样，melagatran的NaCl水溶液储存不与塞子及柱塞材料有任何接触。
柱塞或塞子接触表面与melgatran水溶液之比高于实施例1中的。按各试验柱塞或塞子材料接触面积计算。在此研究中，面积比高于实施例1所示面积的10-15倍。对小药瓶在50℃温度下进行试验最高达19天。
样品的制备
melagatran，5毫克/毫升，在等渗透压NaCl溶液中，pH约5，批号HF 839-2719
Melagatran    10.0毫克
NaCl          17.6克
HCl，1M       适量
NaOH，1M      适量
注射水        至2000克最终重量(密度1.0克/毫升)
将melagatran与NaCl溶解于水中，调节其pH至4.95。用水稀释该溶液至最终重量。
小药瓶的充填
以不同方法增大橡胶材料与该溶液的接触总面积，达到不同的程度。一种方法是将一些小药瓶塞子材料片放在各小药瓶中。对于样品A3，将塞子材料切成8等份，每瓶放2份(总2/8)。另一种方法为增大接触面积每瓶放2-3个柱塞。对于样品3，每瓶放3个柱塞。对于样品A3-F3，接触面积比在1毫升注射器(用于实施例1)中柱塞与溶液间的通常接触面积增大10-15倍。
5毫克/毫升样品A3(HF 839-2727)在NaCl中
将1.5毫升HF 839-2719与两个1/8份的含氯丁基橡胶的10毫升小药瓶塞(FM 50，由赫尔沃特医药公司提供)一起装至3毫升小药瓶中。
5毫克/毫升样品B3(HF 839-2728)在NaCl中
将1.5毫升HF 839-2719与2个含溴丁基橡胶的灰色柱塞(PH4023/50，由西方公司提供)一起装至3毫升小药瓶中。
5毫克/毫升样品C3(HF 839-2729)在NaCl中
将1.5毫升HF 839-2719与2个含氯丁基橡胶的黑色柱塞(PH701/50，由西方公司提供)一起装至3毫升的小药瓶中。
5毫克/毫升样品D3(HF 839-2730)在NaCl中
将1.5毫升HF 839-2719与2个含溴丁基橡胶的灰色柱塞(W4416/50，由西方公司提供)一起装至3毫升的小药瓶中。
5毫克/毫升样品E3(HF 839-2731)在NaCl中
将1.5毫升HF 839-2719与3个含溴丁基橡胶黑色柱塞(FM 257，由赫尔沃特医药公司提供)一起装至3毫升的小药瓶中。
5毫克/毫升样品F3(HF 839-2732)在NaCl中
将1.5毫升HF 839-2719装至3毫升小药瓶中(对照样)。
稳定性研究结果
5毫克/毫升样品A3(HF 839-2727)在NaCl-氯丁基橡胶中
储存时间(天)   PH 温度(℃) 总降解率(melagatran的面积％)
11   ～5.0 50 8.0
19   ～5.0 50 11.8
5毫克/毫升样品B3(HF 839-2728)在NaCl-溴丁基橡胶中
  储存时间(天)   PH   温度(℃)   总降解率(melagatran的面积％)
  11   ～5.0   50   0.9
  19   ～5.0   50   1.4
5毫克/毫升样品C3(HF 839-2729)在NaCl-氯丁基橡胶中
储存时间(天)   pH 温度(℃) 总降解率(melagatran的面积％)
11 ～5.0 50 1.5
19   ～5.0 50 2.4
5毫克/毫升样品D3(HF 839-2730)在NaCl-溴丁基橡胶中
储存时间(天)   pH 温度(℃) 总降解率(melagatran的面积％)
11   ～5.0 50 1.3
19   ～5.0 50 1.6
5毫克/毫升样品E3(HF 839-2731)在NaCl-溴丁基橡胶中
储存时间(天)   pH 温度(℃) 总降解率(melagatran的面积％)
11   ～5.0 50 1.2
19   ～5.0 50 1.4
5毫克/毫升样品F3(HF 839-2732)在NaCl中-对照样
储存时间(天)   pH 温度(℃) 总降解率(melagatran的面积％)
11   ～5.0 50 0.6
19   ～5.0 50 1.0
结论
结果表明，所有三个溴丁基橡胶材料melagatran降解率比两个氯丁基橡胶材料的低。
总结论
实施例1表明，对于储存在HYPAK注射器(由贝克顿迪克森公司提供)中的含melagatran的水溶液稳定性，采用含溴丁基橡胶柱塞的比采用相应含氯丁基橡胶柱塞的高。
实施例2表明，对于储存在HYPAK注射器(由贝克顿迪克森公司提供)中的melagatran水溶液稳定性，采用NaCl水溶液的比采用HPβCD水溶液的高。对于melagatran溶液与或不与含溴丁基橡胶的材料接触都如此。
实施例3表明，对于在NaCl水溶液中melagatran，采用含溴丁基橡胶的材料比采用含氯丁基橡胶的柱塞的稳定性高。

Claims (19)

1、一种装有包括低分子量肽基凝血酶抑制剂或其盐的肠胃外给药水溶液的初包装，该溶液pH在3-8范围，该初包装用一种含溴丁基橡胶的橡皮塞或柱塞封口。
2、按照权利要求1的初包装，其中初包装是小药瓶。
3、按照权利要求1的初包装，其中初包装是细口瓶。
4、按照权利要求1的初包装，其中初包装是药容器。
5、按照权利要求1的初包装，其中初包装是预充填注射器。
6、按照权利要求1的初包装，其中溶液是一种NaCl溶液。
7、按照权利要求1的初包装，其中溶液也包括羟基-丙基-β-环糊精。
8、按照权利要求1的初包装，其中溶液中凝血酶抑制剂的浓度在0.001-100毫克/毫升的范围。
9、按照权利要求8的初包装，其中溶液中凝血酶抑制剂的浓度在2.5-20毫克/毫升的范围。
10、按照权利要求1的初包装，其中溶液的pH为5。
11、按照权利要求1的初包装，其中凝血酶抑制剂是melagatran。
12、按照权利要求1的初包装，其中溶液中凝血酶抑制剂是inogatran。
13、按照权利要求1的初包装，其中溶液中凝血酶抑制剂是(甘氨酸，N-[1-环己基-2-[2-[[[[4-[羟亚氨基)氨甲基]-苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮杂环丁基]-2-氧代乙基]-，乙酯，[S-(R*，S*)]-)。
14、按照权利要求1的初包装，其中溴丁基橡胶材料由品质为或相当于PH 4023/50的组成。
15、按照权利要求1的初包装，其中溴丁基橡胶材料由品质为或相当于W 4416/50的组成。
16、按照权利要求1的初包装，其中溴丁基橡胶材料由品质为或相当于FM 257的组成。
17、含溴丁基橡胶的橡皮塞或柱塞在对内盛低分子量肽基凝血酶抑制剂水溶液的初包装进行封装方面的应用。
18、含溴丁基橡胶的橡皮塞或柱塞在对内盛低分子量肽基凝血酶抑制剂水溶液的小药瓶、细口瓶、药容器或预充填注射器进行封装方面的应用。
19、一种生产按照权利要求1的初包装的方法，包括步骤：将低分子量肽基凝血酶抑制剂溶解于水溶液中，调节该溶液的pH至3-8的范围，任选添加一种环糊精物质，对该溶液进行无菌过滤，并将其注入该初包装中，再用含溴丁基橡胶的橡皮塞或柱塞加以封口。
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