CN1805725A - 密封容器中密封了含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物的气溶胶制剂 - Google Patents

密封容器中密封了含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物的气溶胶制剂 Download PDF

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Abstract

一种气溶胶制剂，是在密封容器中密封了含有大环内酯系化合物(例如他克莫司)的气溶胶组合物的气溶胶制剂，在该气溶胶制剂中，根据构成阀部的“密封垫”的材料的种类，主药大环内酯系化合物被构成该阀部的树脂部分地吸附，在保管气溶胶制剂的场合，气溶胶组合物的组成随时间而变化，有主药在气溶胶组合物中占的比例变小的问题。本发明提供一种气溶胶制剂，其是在密封容器中密封了含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物的气溶胶制剂，在该气溶胶制剂中，作为构成该密封容器的阀部的“密封垫”的材料，通过从丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯、或者热塑性弹性体中选择一种或多种的树脂材料，解决了上述课题。

Description

密封容器中密封了含有大环内酯系化合物的 气溶胶组合物的气溶胶制剂
技术领域
本发明涉及在密封容器中密封了含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物的气溶胶制剂。
背景技术
以往，已知雷帕霉素、他克莫司、子囊霉素等的链霉菌属的微生物产出的大环内酯系化合物或其类似体、以及它们的衍生物。所谓大环内酯系化合物是大环状内酯，是环的元数为12或该数值以上的化合物的总称。作为大环内酯系化合物的优选的一例，举出三环化合物及其可药用盐。
这样的三环化合物以及雷帕霉素及其衍生物，具有类似的基本骨架、即三环大环内酯骨架和至少1种类似的生物学特性(例如免疫抑制作用)。
另外，医药用的气溶胶制剂(本说明书中的气溶胶制剂包括气溶胶组合物、和密封该气溶胶组合物的密封容器)，例如作为适合于为处置支气管性气喘发作而将微细化的形态的医药活性化合物随着吸气送达受纳者的气管之中的药物输送系统、所谓的吸入用制剂在医药领域被广泛使用。
作为在上述医药用的气溶胶制剂中使用的、含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物的一例，含有作为主药的他克莫司，其他根据需要含有由中链脂肪酸甘油三酯(饱和脂肪酸[CH3(CH2)nCOOH；n＝4-10]的甘油三酯)构成的润滑剂、由液化氢氟烷(例如HFA-134a)构成的喷射剂等的气溶胶组合物的技术成为公知。例如如国际公开第97/010806号小册子中记载的那样。
作为用于密封这样的气溶胶组合物的密封容器的具体例，列举出定量喷雾式吸入器(Metered Dose Inhaler；MDI)等。该定量喷雾式吸入器主要采用容器部、盖部、和阀部构成，该阀部兼有下述功能：防止在盖部与容器部的接触部位或盖部与阀部的接触部位气溶胶组合物泄漏到外部的作为密封垫(衬垫)的功能(将实现该功能的阀部的构造部分称为“密封垫”。在权利要求书的记载中也相同。)；在使用时，将该气溶胶组合物定量喷雾到密封容器外的功能。例如如国际公开第99/043575号小册子中记载的那样。
发明内容
作为构成上述定量喷雾式吸入器的阀部的“密封垫”的材料，通常经常使用树脂材料，但当通过将以包含上述他克莫司的大环内酯系化合物为主药而含有的气溶胶组合物密封在定量喷雾式吸入器中，来调制气溶胶制剂时，该大环内酯系化合物有时被构成阀部的“密封垫”的树脂材料部分地吸附(包含吸附和吸收的情况)，这变得明确。这提示我们：在密封在定量喷雾式吸入器中的状态下保管上述气溶胶组合物的场合，在该定量喷雾式吸入器内气溶胶组合物的组成随时间发生变化，有主药在气溶胶组合物中占的比例变小的可能性。特别是在初始状态(被密封到密封容器中的时刻)的主药的浓度小(浓度低)的气溶胶组合物的场合，主药被阀部的“密封垫”吸附所导致的主药含量的降低(浓度降低)成为大的问题。
本发明鉴于以上的状况，提供一种不会使含有大环内酯系化合物(例如他克莫司)的气溶胶组合物的组成随时间而变化，并能够将其长期保管的气溶胶制剂。
本发明要解决的课题如以上所述，接着说明解决该课题的方法。
为了解决上述课题，构成“密封垫”的材料的选择是关键。
首先，选择不会吸附大环内酯系化合物(例如他克莫司)(更严格讲，大环内酯系化合物的吸附量非常小)的材料是必要的。
另外，从“密封垫”在阀部起到的作用方面出发，选择兼备一定的强度、和一定的柔软性的材料也是必要的。所要求的“强度”和“柔软性”的平衡，需要也根据阀部的结构上“密封垫”占的部分来适宜调整。
从这样的观点出发，探索最适合于通过将以包含上述他克莫司的大环内酯系化合物为主药而含有的气溶胶组合物密封在定量喷雾式吸入器中而调制的气溶胶制剂的“密封垫”构成材料，发现具有以下构成的气溶胶制剂能够解决上述课题。
一种气溶胶制剂，是在密封容器中密封了含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物的气溶胶制剂，在该气溶胶制剂中，作为构成该密封容器的阀部的“密封垫”的材料，是从丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯、或者热塑性弹性体中选择的一种或多种的树脂材料的材料。
附图说明
图1是不使用时的定量喷雾式吸入器的侧面截面图。图2是使用时的定量喷雾式吸入器的侧面截面图。图3是表示树脂材料的种类、与气溶胶组合物中的主药对该树脂材料的吸附性的关系的图。图4是表示气溶胶制剂静置时气溶胶组合物中的主药残存率随时间的变化的图。
实施发明的最佳方案
以下详细叙述本发明的气溶胶制剂。
关于构成上述“密封垫”的各树脂材料，作为具体例举出优选的，见下面。本发明申请中的“树脂材料”意指包含橡胶、塑料及热塑性弹性体的高分子材料。另外，在后述的树脂材料的具体例中，为了防止劣化、改良物性等而添加了在高分子材料领域通常使用的添加剂(例如加工稳定化剂(具体例，Irgafos(商标；Ciba SpecialityChemicals Holding Incorporated公司制)168、Irgafos P-EPQ等)、紫外线吸收剂(具体例，Chimassorb(商标；Ciba Speciality ChemicalsHolding Incorporated公司制)81、Tinuvin(商标；Ciba SpecialityChemicals Holding Incorporated公司制)213、Sumisorb(商标；住友化学工业制)400等)、抗氧化剂(具体例，Sumilizer(商标；住友化学工业制)GA80、Irganox(商标；Ciba Speciality ChemicalsHolding Incorporated公司制)245、Irganox B215等)等)的也为本
发明的范围。
“丁基橡胶”：不饱和度(异戊二烯量)为0.6～2.5摩尔％的丁基橡胶，例如Valois公司代码号540、等等。
“乙丙橡胶”：丙烯含量为15～50摩尔％的乙丙橡胶；或者在乙丙橡胶中聚合了作为少量第三成分的5-乙叉基-2-降冰片烯、1，4-己二烯、二环戊二烯等的乙烯丙烯二烯橡胶，例如Valois公司代码号808、等等。
“氯丁橡胶”：硫改性类型、非硫改性类型或者高晶化类型的氯丁橡胶，例如Neoprene(商标；Du Pont公司制)、Valois公司代码号210B、等等。
“聚乙烯”：低密度、中密度或者高密度聚乙烯，例如Hostalen(商标；Bassel Polyolefine公司制)、等等。
“聚对苯二甲酸丁二酯”：经四亚甲基二醇(1，4-丁二醇)与对苯二甲酸或对苯二甲酸二甲酯的缩聚而合成的聚对苯二甲酸丁二酯，例如Valox(商标；General Electric Plastics公司制)、等等。
“聚乙缩醛”：均聚物类型(聚氧甲烯)或者共聚物类型的聚乙缩醛，例如Delrin(商标；Du Pont公司制)、Kematal(商标；Ticona公司制)、等等。
“聚酰胺”：尼龙6、尼龙12、尼龙11、尼龙610、尼龙612、尼龙66等的聚酰胺，例如Zytel(商标；Du Pont公司制)
“聚四氟乙烯”：日晃商会代码号8070、等等。
“聚丙烯”：Exxon Mobil公司制PP1013H1、等等。
“热塑性弹性体”：为作为软段的选自丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶的一种或多种的橡胶，与作为硬段的选自聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯的一种或多种的塑料的混合物的热塑性弹性体，例如Valois公司代码号S8501、等等。
构成上述“密封垫”的树脂材料中，更优选的如下。
1)丁基橡胶
2)乙丙橡胶
3)氯丁橡胶
4)为作为软段的丁基橡胶、乙丙橡胶或氯丁橡胶，与作为硬段的聚乙烯或聚丙烯的混合物的聚烯烃系热塑性弹性体(特别优选作为丁基橡胶与聚乙烯的混合比(重量比)为从约2∶3到约3∶2的范围的混合物的聚烯烃系热塑性弹性体)
除上述热塑性弹性体以外，关于在聚乙烯系热塑性弹性体(聚苯乙烯与聚丁二烯的混合物、聚苯乙烯与聚异戊二烯的混合物等)、1，2聚丁二烯系热塑性弹性体(间规-1，2聚丁二烯与无定形1，2-聚丁二烯的混合物等)、聚烯烃系热塑性弹性体(聚乙烯或聚丙烯与乙烯·丁烯橡胶的混合物等)、聚氨基甲酸乙酯系热塑性弹性体(聚氨基甲酸乙酯与聚酯的混合物、聚氨基甲酸乙酯与聚醚的混合物等)、聚酯系热塑性弹性体(聚酯与聚醚的混合物等)、聚酰胺系热塑性弹性体(聚酰胺与聚酯的混合物、聚酰胺与聚醚的混合物等)、氯化聚乙烯系热塑性弹性体(嵌段型氯化聚乙烯与无规氯化聚乙烯的混合物等)、聚氯乙烯系热塑性弹性体(聚氯乙烯与非晶聚氯乙烯的混合物等)、聚氟碳系热塑性弹性体(氟树脂与氟橡胶的混合物等)中，不会吸附大环内酯系化合物(更严密地讲，大环内酯系化合物的吸附量非常小)的树脂材料，能够作为构成“密封垫”的材料使用。
在构成“密封垫”的材料的选择中，按照上述那样，需要取得一定的强度和一定的柔软性的平衡。从该观点出发，也必须考虑是否适合作为构成占阀部结构上哪个部分的‘密封垫’的材料，来选择材料。
一般构成阀部的“密封垫”由以下的3个部分组成(但不限定于该构成)。
(1)用于确保密封容器的气密性(容器部与盖部的气密性)的密封垫部分、即颈密封垫(neck gasket)部分
(2)与滑动构件面接触，气密地划分密封容器的内部和定量室的密封垫部分、即第一密封垫部分
(3)与滑动构件面接触，气密地划分定量室和密封容器的外部的密封垫部分、即第二密封垫部分
在此，所谓定量室，是指用于取出规定量的密封容器内的气溶胶组合物的阀部的构成部分。另外，所谓滑动构件，是指：沿向密封容器内部退避的方向滑动而连通密封容器的内部和定量室，沿向密封容器外部突出的方向滑动而连通密封容器的外部和定量室，用于将规定量的气溶胶组合物喷出到外部的阀部的构成部分。
在本发明申请中，将上述3个密封垫部分分别称为颈密封垫部分、第一密封垫部分、第二密封垫部分。
颈密封垫部分，是确保作为密封容器的内部空间的密封室的气密性的构件。因此，要求颈密封垫部分具有某种程度的柔软性(可塑性变形或弹性变形)，能够与容器部和盖部、或者构成阀部的其他构件密合。
另外，颈密封垫部分，由于与填充到密封容器内部空间即密封室的气溶胶组合物的接触面积大，因此要求大环内酯系化合物的吸附特别少。
第一密封垫部分及第二密封垫部分，是与滑动构件气密地滑动接触的构件。另外，虽也取决于填充量，但滑动构件，在完全地(直到最后)使用填充到密封容器中的气溶胶组合物之前，进行数百次左右的往复滑动。
因此，对第一密封垫部分及第二密封垫部分要求比上述颈密封垫部分更高的柔软性。
另外，不用说，对第一密封垫部分及第二密封垫部分也要求大环内酯系化合物的吸附量小，但第一密封垫部分及第二密封垫部分，与颈密封垫部分比较，是小的构件，与填充到密封容器中的气溶胶组合物的接触面积也小。在此，大环内酯系化合物在构成阀部的构件上的吸附，认为在与含有该大环内酯系化合物的气溶胶组合物接触的该构件表面发生，因此，对于构成表面积小的第一密封垫部分及第二密封垫部分的材料，不要求具有象构成表面积大的颈密封垫部分的材料那样高的对大环内酯系化合物的非吸附性(每单位面积的大环内酯系化合物的吸附少)。
因此，构成第一密封垫部分及第二密封垫部分的材料，能够更重视高的柔软性而选择。
考虑以上种种的条件，列举出作为各密封垫部分的特别优选的构成材料的树脂材料，见下面。
颈密封垫部分：丁基橡胶(具体举出Valois公司代码号540、等等)；或者热塑性弹性体，更优选作为丁基橡胶与聚乙烯的混合物的热塑性弹性体，进一步优选作为丁基橡胶与聚乙烯的混合比(重量比)为从约2∶3到约3∶2的范围的混合物的热塑性弹性体(具体举出Valois公司代码号S8501、等等)
第一密封垫部分及第二密封垫部分：丁基橡胶(具体举出Valois公司代码号540、等等)、乙丙橡胶(具体举出Valois公司代码号808、等等)、或者氯丁橡胶(具体举出Neoprene(商标；Du Pont公司制)、Valois公司代码号210B、等等)；更优选氯丁橡胶(具体举出Valois公司代码号210B、等等)
从使大环内酯系化合物(例如他克莫司)在该树脂材料上的吸附限于所希望的范围内的观点出发，作为构成上述“密封垫”的树脂材料，特别优选这样的树脂材料：在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料。
所谓“大环内酯系化合物”，是大环状内酯，是环的元数为12或该数值以上的化合物的总称。在实施本发明上，作为特别优选的大环内酯系化合物，列举出他克莫司、其水合物或其盐类。
作为“含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物”，列举出含有作为主药的大环内酯系化合物(优选他克莫司)、作为喷射剂的液化氢氟烷的气溶胶组合物。能够适宜含有中链脂肪酸甘油三酯等润滑剂。作为中链脂肪酸甘油三酯的具体例，列举出Migliore(商标；Sasol公司制)、Panacete(商标；日本油脂公司制)、coconad(商标；花王制)、Militol(商标；汉高-白水制)GM、ODO(商标；日清制油制)等的市售品。
作为“液化氢氟烷”，列举出HFA-134a、HFA-227等。这些物质可分别单独使用、或者混合使用。使用该液化氢氟烷调制气溶胶组合物的场合，可溶解在该液化氢氟烷中的他克莫司的含量最大为0.15wt％左右。
“含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物”能够采用该领域的常规方法调制。
“阀部”能够使用在该领域通常使用的阀部，但优选是用于定量喷雾式吸入器的阀部。
再者，优选“阀部”含有上述的“密封垫”及滑动构件、后述的定量室构件、罩壳(housing)及保护环作为构成构件。
关于本发明的“密封容器中密封了含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物的气溶胶制剂”的其他构成部分，本领域人员基于该领域的技术常识能够适宜制备。
本发明优选的实施方案例举如下。但是本发明的实施方案并不限定于这些。
优选本发明的大环内酯系化合物是他克莫司或其水合物。
特别优选该他克莫司或其水合物在气溶胶组合物中的含量是0.15wt％以下。
优选本发明的气溶胶组合物含有液化氢氟烷。
特别优选该液化氢氟烷是HFA-134a、或HFA-227、或者它们的混合物。
优选本发明的气溶胶组合物含有中链脂肪酸甘油三酯。
优选本发明的密封容器是定量喷雾式吸入器。
优选构成本发明的“密封垫”的材料是选自丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、或热塑性弹性体的一种或者多种的树脂材料。
优选构成本发明的“密封垫”的材料的至少1种是热塑性弹性体，并且该热塑性弹性体是选自丁基橡胶、乙丙橡胶、或氯丁橡胶的一种或者多种的橡胶，与选自聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、或聚丙烯的一种或者多种的塑料的混合物。
特别优选该热塑性弹性体是丁基橡胶与聚乙烯的混合物。
作为构成本发明的“密封垫”的至少1种材料，优选是选自一种或多种下述树脂材料的材料，所述树脂材料，是在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料。
优选的是，本发明的“密封垫”具备用于确保密封容器的气密性的颈密封垫部分，作为构成该颈密封垫部分的材料是从丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯、或者热塑性弹性体中选自一种或多种的树脂材料的材料。
特别优选的是，构成该颈密封垫部分的材料是丁基橡胶或热塑性弹性体。
优选的是，构成本发明的颈密封垫部分的材料，是热塑性弹性体，该热塑性弹性体是选自丁基橡胶、乙丙橡胶、或氯丁橡胶的一种或者多种的橡胶，与选自聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、或聚丙烯的一种或者多种的塑料的混合物。
特别优选的是，构成该颈密封垫部分的材料是作为丁基橡胶与聚乙烯的混合物的热塑性弹性体。
优选的是，作为构成本发明的颈密封垫部分的至少1种材料，是选自一种或多种下述树脂材料的材料，所述树脂材料，是在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料。
优选的是，本发明的阀部具备用于取出规定量的密封容器内的气溶胶组合物的定量室、和滑动构件，所述滑动构件是沿向密封容器内部退避的方向滑动而连通密封容器的内部和定量室，沿向密封容器外部突出的方向滑动而连通密封容器的外部和定量室，将规定量的气溶胶组合物喷出到外部的构件；上述阀部的“密封垫”具备：用于确保密封容器的气密性的颈密封垫部分，与滑动构件面接触、气密地划分密封容器的内部和定量室的第一密封垫部分，及与滑动构件面接触，气密地划分定量室和密封容器的外部的第二密封垫部分；作为构成该颈密封垫部分、第一密封垫部分、以及第二密封垫部分的材料，是分别从丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯、或者热塑性弹性体中选择的一种或多种的树脂材料的材料。
优选的是，构成本发明的颈密封垫部分的材料，是热塑性弹性体，该热塑性弹性体是选自丁基橡胶、乙丙橡胶、或氯丁橡胶的一种或者多种的橡胶，与选自聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、或聚丙烯的一种或者多种的塑料的混合物；构成第一密封垫部分及第二密封垫部分的材料是丁基橡胶、乙丙橡胶或氯丁橡胶。
优选的是，构成本发明的颈密封垫部分的材料是作为丁基橡胶与聚乙烯的混合物的热塑性弹性体；构成第一密封垫部分及第二密封垫部分的材料是氯丁橡胶。
优选的是，作为构成本发明的颈密封垫部分、第一密封垫部分、及第二密封垫部分的至少1种材料，是选自一种或多种下述树脂材料的材料，所述树脂材料，是在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料。
优选的是，本发明的阀部具备定量室构件、滑动构件及罩壳，在构成该定量室构件、滑动构件及罩壳的材料的至少1种是树脂材料的场合，该树脂材料选自下面塑料组中的一种或多种的树脂材料，所述塑料组由聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、或聚丙烯组成。
特别优选的是，作为该树脂材料是选择了聚对苯二甲酸丁二酯的材料。
而且优选的是，作为该树脂材料，是选自一种或多种下述树脂材料的材料，所述树脂材料，是在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料。
优选的是，本发明的阀部具备保护环，构成该保护环的树脂材料是聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、或聚丙烯。
特别优选该树脂材料是聚乙烯或聚酰胺。
而且优选的是，作为该树脂材料，是选自一种或多种下述树脂材料的材料，所述树脂材料，是在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料。
本发明的“在密封容器中密封了含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物的气溶胶制剂”，获得这样的效果：气溶胶制剂中的气溶胶组合物组成基本上不会随时间变化，能够长期保持作为医药品的品质。
为了表示出通过适宜选择阀部的“密封垫”的构成材料而产生上述效果的情况，在后述的实施例中详细叙述具体的实验数据。
“在密封容器中密封了含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物的气溶胶制剂的具体例”
作为本发明的一个实施方案，以下使用图1和图2，说明对调制本发明的“在密封容器中密封了含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物的气溶胶制剂”、其中特别是对吸入用制剂的调制很适合的密封容器定量喷雾式吸入器1的详细构成。
本发明的气溶胶制剂并不限定于以下实施例所示的吸入用制剂，作为其他用途的制剂(例如外用涂布剂、空间喷雾剂、内服剂、等等)也能够适用。
在以下的说明中，为方便起见，将图1中的箭头A方向定为“上”。
如图1所示，定量喷雾式吸入器1主要由容器部2、盖部3、阀部4构成。
容器部2是构成用于密封气溶胶组合物的定量喷雾式吸入器1的主体的构件，呈下面开口、上面闭塞的大致圆筒形状。在本实施例中，容器部2由铝合金构成。
盖部3具备：将气溶胶组合物填充到容器部2内后，作为密封的盖的功能；和在定量喷雾式吸入器1上固定阀部4的作为固定构件的功能。
在本实施例中，盖部3与容器部2同样地由铝合金构成，其形状是上面开口、下面闭塞的大致圆筒形状。另外，盖部3的下面中央部向下方膨出，形成膨出部3a。在盖部3的内侧配置阀部4，通过使膨出部3a从侧方铆接变形，阀部4被固定在盖部3上。
在该膨出部3a的大致中央穿孔，构成阀部4的构件之一滑动构件8从该孔向下方突出。在用容器部2、盖部3及阀部4包围的空间即密封室13中密封例如含有他克莫司作为主药的气溶胶组合物。
阀部4，兼有下述功能：防止在盖部3与容器部2的接触部位及盖部3与阀部4的接触部位气溶胶组合物泄漏到外部的作为密封垫(衬垫)的功能；在使用时，将该气溶胶组合物定量喷雾到定量喷雾式吸入器1的外部的功能。
本实施例中的阀部4主要由罩壳5、保护环6、颈密封垫7、滑动构件8、弹簧9、定量室构件10、第一密封垫11、第二密封垫12等构成。
罩壳5为层压了直径不同的2个圆筒的形状，形成时，罩壳5的上半部的直径小，罩壳5的下半部的直径大。另外，罩壳5的最上面闭塞，同时最下面开口。罩壳5的上半部的内部成为弹簧室14，在该弹簧室14中配置弹簧9。
在罩壳5的上半部的外周面设置了缝5a·5a·5a，利用该缝5a·5a·5a连通弹簧室14、和作为密封着气溶胶组合物的空间的密封室13。
保护环6，是在将盖部3外嵌于容器部2，使之塑性变形而密封气溶胶组合物之际，用于保护(支撑)使得容器部2不向容器部2内部塑性变形的构件。本实施例中的保护环6是大致环形状的构件，随颈密封垫7一起外嵌于罩壳5的上半部。
颈密封垫7是用于确保定量喷雾式吸入器1的气密性的构件，在本实施例中，形成成为在大致中央穿设孔的大致圆盘形状。
当使盖部3的上缘部沿着在沿园周方向设置于容器部2的侧面的凹坑、即凹部2a向内侧变形时，容器部2的下缘部被向下方压下，颈密封垫7的下面与盖部3的下面内壁密合，同时容器部2的下缘部与颈密封垫7的上面接触。
并且，颈密封垫7弹性变形(或塑性变形)，在颈密封垫7上穿设的孔的端面与罩壳5的下半部的外周面密合。因此，确保了作为定量喷雾式吸入器1的内部空间的密封室13的气密性。
滑动构件8是大致圆柱形状的构件，在上下方向(即向定量喷雾式吸入器1的内部退避的方向和向定量喷雾式吸入器1的外部突出的方向)可滑动地容纳在罩壳5中。
在滑动构件8的侧面中途部，形成了向圆周方向突出的二处的紧固部8a·8b。
此时，弹簧9被容纳在罩壳5上半部的内部空间弹簧室14中，与在滑动构件8的侧面上部形成的紧固部8a接触，将滑动构件8向下方(即向定量喷雾式吸入器1的外部突出的方向)推。
在罩壳5的下半部，从上方向下方依次容纳着第一密封垫11、定量室构件10及第二密封垫12，在罩壳5中容纳的滑动构件8将罩壳5的下半部上下贯通。作为用第一密封垫11、第二密封垫12、定量室构件10、罩壳5的下半部、及滑动构件8的外周面包围的空间的定量室15，是用于取出规定量的填充到定量喷雾式吸入器1的密封室13中的气溶胶组合物的空间。
本实施例中的第一密封垫11和第二密封垫12，是中央部形成孔的大致圆盘形状的构件，滑动构件8能够滑动地贯装在该孔中。此时，第一密封垫11和第二密封垫12与滑动构件8的外周面气密地滑动接触(可滑动地接触)。
在滑动构件8的侧面中途部形成的紧固部8b形成于紧固部8a的下方、且成为定量室15内的位置。
通过弹簧9推向下方的滑动构件8，在图1所示的不使用时，紧固部8b在与第二密封垫12的上面(与定量室15相向的面)相接触的位置静止。
在滑动构件8上穿设有连通路径16和喷雾路径17，同时滑动构件8的下部从设在盖部3的膨出部3a上的孔向下方(即定量喷雾式吸入器1的外部)突出。
在滑动构件8的外周面上，在图1所示的不使用时(紧固部8b与第2密封垫12的上面相接触，滑动构件8滑动到最下方时)及图2所示的使用时(滑动构件8滑动到上方时)的任何时候，在与弹簧室14相向的部分(或者滑动构件8的上端面)上都设置有连通路径16的上端侧的开口部。
连通路径16的下端侧的开口部，在滑动构件8的外周面上，设置于在图1所示的不使用时与弹簧室14相向，且在图2所示的使用时与定量室15相向的部分上。
喷雾路径17的上端侧的开口部，在滑动构件8的外周面上，设置于在图1所示的不使用时向定量喷雾式吸入器1的外部突出、且在图2所示的使用时与定量室15相向的部分上。
喷雾路径17的下端侧的开口部，设置在滑动构件8的下端面上，形成喷雾口17a。
另外，定量室15的容积，与从定量喷雾式吸入器1喷雾的一次的气溶胶组合物的量大致相同而构成。
通过这样地构成，当滑动构件8滑动到下方，成为图1所示的不使用时的状态时，定量室15与定量喷雾式吸入器1的外部气密地区分开，通过连通路径16与作为定量喷雾式吸入器1的内部空间的密封室13连通。即，在不使用时，定量室15中容纳着一次的喷雾量的气溶胶组合物。
其次，滑动构件8滑动到上方，成为图2所示的使用时的状态时，定量室15与密封室13气密地区分开，但通过喷雾路径17与定量喷雾式吸入器1的外部连通。
此时，定量室15内的气溶胶组合物的压力与密封室13内的气溶胶组合物的压力大致相同，由于设定得比大气压高，因此定量室15中容纳的一次的喷雾量的气溶胶组合物通过喷雾口17a被喷出到定量喷雾式吸入器1的外部。
罩壳5和滑动构件8是作为阀部4的结构体的构件，被弹簧8推动。另外，定量室构件10是支撑构件，使得第1密封垫11和第2密封垫12不伴随滑动构件8的滑动而运动。因此，对定量室构件10、罩壳5和滑动构件8要求高的强度。
另外，一般认为包含他克莫司的大环内酯系化合物的吸附，在气溶胶组合物接触的构件的表面发生，尤其罩壳5、滑动构件8及保护环6与填充到定量喷雾式吸入器1的内部空间、即密封室13的气溶胶组合物的接触面积大，因此要求大环内酯系化合物的吸附特别少。
因此，作为构成定量室构件10、罩壳5、滑动构件8及保护环6的材料，能够使用金属材料、树脂材料等，但在使用树脂材料的场合，优选从由聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、或聚丙烯组成的塑料组中选择，更优选选择聚对苯二甲酸丁二酯。
例如，可选择“在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料”。
在本实施例的定量喷雾式吸入器1中，由丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯、热塑性弹性体的任1种构成阀部4的“密封垫”(即颈密封垫7、第一密封垫11、第二密封垫12)，分别由聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯的任1种构成阀部4的罩壳5、滑动构件8及定量室构件10、以及保护环6，由铁材料(不锈钢)构成弹簧9，其余的构件(容器部2及盖部3)由金属材料(铝合金)构成。
不限于上述定量室构件10、罩壳5、滑动构件8及保护环6，作为构成阀部4的“密封垫”的树脂材料也可选择“在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料”。
以下使用图3和图4，说明使用了作为本发明的气溶胶组合物的主药大环内酯系化合物的一例的他克莫司的吸附性确认试验的结果。
“他克莫司在构成阀部的树脂材料上的吸附性”
图3是表示在含有主药他克莫司的气溶胶组合物中浸渍了种种的树脂材料的场合的主药对该树脂材料的吸附性的图。
图3中的纵坐标表示将试验开始时气溶胶组合物中的主药的量记为100％的场合的气溶胶组合物中的主药量(即主药的残存量)。
在图3所示的试验中，使用了主药的含量为0.025wt％的气溶胶组合物(由主药他克莫司2.5mg、喷射剂液化氢氟烷(HFA-134a)10ml、以及在供定量喷雾吸入的气溶胶组合物中通常使用的少量润滑剂组成的溶液)。
在图3所示的试验中，将检体树脂材料分别形成为与第1密封垫11的形状接近的直径5mm的圆形(表面积：39mm2)，分别浸渍在上述气溶胶组合物中，在相对湿度(RH)75％、温度50℃的环境下静置1个月。
浸渍的检体树脂材料是BR(丁基橡胶)、EPDM(作为乙丙橡胶的一种的乙烯丙烯二烯橡胶)、CR(氯丁橡胶)、HDPE(高密度聚乙烯)、TPE(热塑性弹性体、在本实验中为PE与BR的混合物)、PBT(聚对苯二甲酸丁二酯)、POM(作为聚乙缩醛之一的聚氧甲烯)、PA(聚酰胺)、PTFE(聚四氟乙烯)、PP(聚丙烯)、NBR(腈类橡胶)。
作为各检体树脂材料的市售品，见下面。
(1)BR：Valois公司代码号540
(2)EPDM：Valois公司代码号808
(3)CR：Valois公司代码号210B
(4)HDPE：Hostalen(商标；Bassel Polyolefine公司制)GC7260
(5)TPE：Valois公司代码号S8501
(6)PBT：Valox(商标；General Electric Plastics公司制)312C-1001
(7)POM：Kematal(商标；Ticona公司制)M270.14
(8)PA(尼龙66)：Zytel(商标；Du Pont公司制)E101LNC10G
(9)PTFE：日晃商会代码号8070
(10)PP：Exxon Mobil公司制PP1013H1
(11)NBR：Valois公司代码号403
主药的残存量根据浸渍了各树脂材料的3个样品的平均值而求出(n＝3)。
如图3所示，将腈类橡胶浸渍在气溶胶组合物中的场合，气溶胶组合物中的主药的含量大大减少。
即显示出：浸渍在气溶胶组合物中的腈类橡胶上比较多地吸附了主药他克莫司。
另一方面，将丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、由聚乙烯和丁基橡胶的混合物组成的热塑性弹性体、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯浸渍在气溶胶组合物中的场合，气溶胶组合物中的主药的含量几乎不减少。
即显示出：浸渍在气溶胶组合物中的丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、由聚乙烯和丁基橡胶的混合物组成的热塑性弹性体、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯上几乎未吸附主药他克莫司。
因此，作为构成定量喷雾式吸入器1的阀部4的材料，优选丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯、热塑性弹性体(特别优选由选自丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶的一种或者多种的橡胶，与选自聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯的一种或者多种的塑料的混合物组成的热塑性弹性体)。
特别是作为构成要求兼备一定的强度、和一定的柔软性的“密封垫”的材料，优选丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、热塑性弹性体(特别优选由选自丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶的一种或者多种的橡胶，与选自聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯的一种或者多种的塑料的混合物组成的热塑性弹性体)。
另外，作为构成要求高的强度的阀部的定量室构件、罩壳、滑动构件及保护环的材料，优选聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯。
“在气溶胶制剂中的他克莫司的浓度变化”
图4是表示构成阀部的“密封垫”的材料为氯丁橡胶或热塑性弹性体的场合的气溶胶组合物中的主药的残存率随时间的变化的图。更详细地讲，图4中的纵坐标表示将试验开始时气溶胶组合物中的主药的量记为100％的场合的气溶胶组合物中的主药量(即主药的残存率)，横坐标表示经过的时间。
在图4所示的试验中，使用了在密封容器中密封了主药的含量为0.025wt％的气溶胶组合物(与上述“他克莫司在构成阀部的树脂材料上的吸附性”中的气溶胶组合物相同)的气溶胶制剂(图1所示的吸入用制剂)。
在图4所示的试验中，定量喷雾式吸入器1的罩壳5、滑动构件8及定量室构件10采用了聚对苯二甲酸丁二酯(Valox 312C-1001)，第一密封垫11和第二密封垫12采用了氯丁橡胶(Valois公司代码号210B)，颈密封垫7采用了由聚乙烯和丁基橡胶的混合物组成的热塑性弹性体(Valois公司代码号S8501)，保护环6采用了聚酰胺(ZytelE101 LNC 10G)，分别使用形成为图1所示的各自的形状的构件，如图1所示那样组装成定量喷雾式吸入器1，将在该定量喷雾式吸入器1中密封了上述气溶胶组合物的吸入用制剂在相对湿度(RH)60％℃的环境下静置。将吸入用制剂的保持温度定为25℃，为与在室温放置吸入用制剂的场合大致相当的条件。
主药的残存率根据各时间经过后的3个样品的平均值而求出(n＝3)。
如图4所示，构成阀部的“密封垫”的材料为氯丁橡胶或热塑性弹性体的场合，气溶胶组合物中的主药的残存率在经过24个月(2年)的时刻大大高于90％。
即，作为构成阀部4的“密封垫”的材料使用氯丁橡胶或热塑性弹性体的场合，基本不会使含有他克莫司的气溶胶组合物的组成随时间变化，并能够将其长期保管。
在此，参照图3的试验结果，在保持温度40℃、相对湿度75％的环境下，丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯、热塑性弹性体(聚乙烯与丁基橡胶的混合物)之中，氯丁橡胶在这些树脂材料之中对他克莫司的吸附性最高。
因此，即使选择丁基橡胶、乙丙橡胶、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯、热塑性弹性体(尤其是聚乙烯与丁基橡胶的混合物)作为“密封垫”构成材料，在与图4的试验同样的条件下，保持吸入用制剂，也可认为与作为“密封垫”构成材料选择氯丁橡胶的场合同样，气溶胶组合物中的主药的残存率在经过24个月(2年)的时刻大大高于90％。
即，将丁基橡胶、乙丙橡胶、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯、热塑性弹性体(尤其是聚乙烯与丁基橡胶的混合物)作为构成阀部4的“密封垫”的材料而使用的场合，也基本不会使含有他克莫司的气溶胶组合物的组成随时间变化，并能够将其长期保管。
产业实用性
本发明的“在密封容器中密封了含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物的气溶胶制剂”，例如在医药品产业的领域有用。

Claims (26)

1.一种气溶胶制剂，是在密封容器中密封了含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物的气溶胶制剂，在该气溶胶制剂中，作为构成该密封容器的阀部的“密封垫”的材料，选自丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯、或者热塑性弹性体中的一种或多种树脂材料。
2.根据权利要求1所述的气溶胶制剂，上述大环内酯系化合物是他克莫司或其水合物。
3.根据权利要求2所述的气溶胶制剂，上述他克莫司或其水合物在气溶胶组合物中的含量是0.15wt％以下。
4.根据权利要求1～3的任1项所述的气溶胶制剂，上述气溶胶组合物含有液化氢氟烷。
5.根据权利要求4所述的气溶胶制剂，上述液化氢氟烷是HFA-134a、或HFA-227、或者它们的混合物。
6.根据权利要求1～5的任1项所述的气溶胶制剂，上述气溶胶组合物含有中链脂肪酸甘油三酯。
7.根据权利要求1～6的任1项所述的气溶胶制剂，上述密封容器是定量喷雾式吸入器。
8.根据权利要求1～7的任1项所述的气溶胶制剂，构成上述“密封垫”的材料是选自丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、或热塑性弹性体的一种或者多种的树脂材料。
9.根据权利要求1～8的任1项所述的气溶胶制剂，构成上述“密封垫”的材料的至少1种是热塑性弹性体，该热塑性弹性体是选自丁基橡胶、乙丙橡胶、或氯丁橡胶的一种或者多种的橡胶，与选自聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、或聚丙烯的一种或者多种的塑料的混合物。
10.根据权利要求9所述的气溶胶制剂，上述热塑性弹性体是丁基橡胶与聚乙烯的混合物。
11.根据权利要求1～10的任1项所述的气溶胶制剂，作为构成上述“密封垫”的至少1种材料，是选自一种或多种下述树脂材料的材料，所述树脂材料，是在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料。
12.根据权利要求1～10的任1项所述的气溶胶制剂，上述“密封垫”具备用于确保密封容器的气密性的颈密封垫部分，作为构成该颈密封垫部分的材料选自丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯、或者热塑性弹性体中的一种或多种树脂材料。
13.根据权利要求12所述的气溶胶制剂，构成上述颈密封垫部分的材料是丁基橡胶或热塑性弹性体。
14.根据权利要求13所述的气溶胶制剂，构成上述颈密封垫部分的材料，是热塑性弹性体，该热塑性弹性体是选自丁基橡胶、乙丙橡胶、或氯丁橡胶的一种或者多种的橡胶，与选自聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、或聚丙烯的一种或者多种的塑料的混合物。
15.根据权利要求14所述的气溶胶制剂，构成上述颈密封垫部分的材料是作为丁基橡胶与聚乙烯的混合物的热塑性弹性体。
16.根据权利要求12～15的任1项所述的气溶胶制剂，作为构成上述颈密封垫部分的至少1种材料，是选自一种或多种下述树脂材料的材料，所述树脂材料，是在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料。
17.根据权利要求1～10的任1项所述的气溶胶制剂，
上述阀部具备用于取出规定量的密封容器内的气溶胶组合物的定量室，和
滑动构件，所述滑动构件是沿向密封容器内部退避的方向滑动从而连通密封容器的内部和定量室，沿向密封容器外部突出的方向滑动从而连通密封容器的外部和定量室，将规定量的气溶胶组合物喷出到外部的构件；
上述阀部的“密封垫”具备用于确保密封容器的气密性的颈密封垫部分，
与滑动构件面接触，气密地划分密封容器的内部和定量室的第一密封垫部分，和
与滑动构件面接触，气密地划分定量室和密封容器的外部的第二密封垫部分；
作为构成该颈密封垫部分、第一密封垫部分、以及第二密封垫部分的材料，分别选自丁基橡胶、乙丙橡胶、氯丁橡胶、聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、聚丙烯、或者热塑性弹性体中的一种或多种的树脂材料。
18.根据权利要求17所述的气溶胶制剂，构成上述颈密封垫部分的材料，是热塑性弹性体，该热塑性弹性体是选自丁基橡胶、乙丙橡胶、或氯丁橡胶的一种或者多种的橡胶，与选自聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、或聚丙烯的一种或者多种的塑料的混合物；构成第一密封垫部分及第二密封垫部分的材料是丁基橡胶、乙丙橡胶或氯丁橡胶。
19.根据权利要求18所述的气溶胶制剂，构成上述颈密封垫部分的材料是作为丁基橡胶与聚乙烯的混合物的热塑性弹性体；构成第一密封垫部分及第二密封垫部分的材料是氯丁橡胶。
20.根据权利要求17～19的任1项所述的气溶胶制剂，作为构成上述颈密封垫部分、第一密封垫部分、以及第二密封垫部分的至少1种材料，是选自一种或多种下述树脂材料的材料，所述树脂材料，是在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料。
21.根据权利要求1～20的任1项所述的气溶胶制剂，上述阀部具备定量室构件、滑动构件及罩壳，在构成该定量室构件、滑动构件及罩壳的材料的至少1种是树脂材料的场合，作为该树脂材料，选自下述塑料组中的一种或多种树脂材料，所述塑料组由聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、或聚丙烯组成。
22.根据权利要求21所述的气溶胶制剂，在构成上述定量室构件、滑动构件及罩壳的材料的至少1种是树脂材料的场合，作为该树脂材料是选择了聚对苯二甲酸丁二酯的材料。
23.根据权利要求21或22所述的气溶胶制剂，在构成上述定量室构件、滑动构件及罩壳的材料的至少1种是树脂材料的场合，作为该树脂材料，是选自一种或多种下述树脂材料的材料，所述树脂材料，是在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料。
24.根据权利要求1～23的任1项所述的气溶胶制剂，上述阀部具备保护环，构成该保护环的树脂材料是聚乙烯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚乙缩醛、聚酰胺、聚四氟乙烯、或聚丙烯。
25.根据权利要求24所述的气溶胶制剂，构成上述保护环的树脂材料是聚乙烯或聚酰胺。
26.根据权利要求24或25所述的气溶胶制剂，作为构成上述保护环的树脂材料，是选自一种或多种下述树脂材料的材料，所述树脂材料，是在将树脂材料(表面积：39mm2)浸渍在含有大环内酯系化合物的气溶胶组合物(含量0.025wt％；液量10ml)中，在相对湿度75％且保持温度40℃的环境下保持1个月的场合，该气溶胶组合物中的大环内酯系化合物的残存量是浸渍开始前的大环内酯系化合物含量的80％以上的树脂材料。
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