CN1638830A - 用于沙美特罗羟萘甲酸盐的计量的定量吸入器 - Google Patents

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Abstract

一种容器及其应用，所述容器包含用具有计量室的计量阀门密封的罐，所述容器含有基本上由下列组分组成的药物气雾剂：(A)任选与可用于吸入治疗的另外的药物组合的粒状沙美特罗羟萘甲酸盐，所述药物悬浮在(B)中，(B)包含1，1，1，2，3，3，3－七氟正丙烷、1，1，1，2－四氟乙烷或其混合物的液化推进剂气体；其中所述制剂基本上不含表面活性剂和极性高于液化推进剂气体的组分；所述阀门的特征在于，其含有一个或多个基本上用EPDM聚合物制成的密封衬垫，并且计量室表面给制剂呈现了基本上氟化的表面。

Description

用于沙美特罗羟萘甲酸盐的计量的定量吸入器
本发明提供了用于计量的定量吸入器(MDI)的容器，所述计量的定量吸入器是用于调剂一定量的药物制剂，尤其是可用于治疗呼吸病症的沙美特罗羟萘甲酸盐(xinafoate)制剂。
4-羟基-α1-[[[6-(4-苯基丁氧基)己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇作为范围很宽的支气管扩张剂当中的一种描述在GB-A-2140800中。该化合物的俗名是沙美特罗，众所周知，其1-羟基-2-萘甲酸盐(羟萘甲酸盐)可高度有效地治疗炎性疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
用于气雾剂的容器通常包含与阀门连接的瓶体(罐)。阀门包含阀杆，其中制剂经由阀杆调剂。阀门一般包括橡胶阀门封条，其是为了容许阀杆的相互运动，从而防止推进剂从容器中泄漏。计量的定量吸入器包含设计用来每次驱动给接受者递送定量气雾剂的阀门。这样的计量阀门一般包含计量室，计量室具有设定的体积，其目标是每次驱动递送精确的、预定的剂量。
计量阀门包括衬垫(还称为封条)以防止推进剂经由阀门泄漏出去。衬垫可包含合适的弹性材料例如低密度聚乙烯，氯丁、黑白丁二烯丙烯腈橡胶、丁基橡胶和氯丁橡胶。
用于MDI的阀门可从气雾剂工业中众所周知的制造商获得，例如从Valois，France(例如DF10，DF30，DF60)，Bespak plc，UnitedKingdom(例如BK300，BK356，BK357)和3M-Neotechnic Limited，United Kingdom(例如SpraymiserTM)获得。计量阀门与适于递送药物气雾剂的市售罐，例如金属罐如铝罐联合使用。
上述包括阀门衬垫的MDI能与氯氟碳推进剂例如推进剂11(CCl3F)、推进剂114(CF2ClCF2Cl)和推进剂12(CCl2F2)或其混合物充分地履行能功能。然而，现在认为这些推进剂会引起同温层臭氧降解，因此需要提供采用所谓的“臭氧友好”推进剂的药物气雾剂。
据信与常规氯氟碳推进剂相比具有最小臭氧消耗作用的一类推进剂包括氢氟烷烃(HFA′s)，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(HFA 227)及其混合物。然而，对于使用这类新的推进剂制得的药物气雾剂，会带来稳定性方面的问题。
药物气雾剂可包含溶液或悬浮液。某些溶液制剂的缺点是其中所包含的药物更易于降解。此外，在控制影响治疗的小滴大小方面也有问题。出于该原因，悬浮液一般是优选的。
悬浮气雾剂一般包含粒状药物，一种或多种液体推进剂，任选包含助推进剂，以及任选包含辅助剂例如溶剂或表面活性剂。这样的气雾剂于压力下包含在罐中。
气雾剂装置例如MDI的效率与沉积在肺中适当部位上的剂量有关。沉积受几个因素的影响，其中一个最重要的因素是空气动力学粒径。气雾剂中固体颗粒和/或小滴的特征可在于其质量中位空气动力学直径(MMAD，在其周围质量空气动力学直径相等分布的直径)。
在悬浮制剂中，在生产期间，粒径大体上是通过固体药物所减至的尺寸(一般是通过微粉化来减小)来控制的。然而，如果悬浮的药物在推进剂中有最轻微的溶解性，称为Ostwald Ripening的过程可导致粒径生长。而且，颗粒可具有聚集或粘着到MDI的部件例如罐或阀门上的趋势。此外，药物可具有吸收到阀门的橡胶部件上的趋势，尤其是当长时间贮藏时更是如此。特别是，细小的颗粒可优先被吸收。对于需要以低剂量配制的强效药物(包括沙美特罗羟萘甲酸盐)，OstwaldRipening和尤其是药物沉积的影响可能会特别严重。
人们已经通过下述手段来解决上述问题：加入一种或多种辅助剂例如醇、烷烃、甲醚、表面活性剂(包括氟化和未氟化的表面活性剂、羧酸、聚乙氧基化物等)，和甚至于为了最大限度地减小可能的臭氧破坏而使用少量常规氯氟碳推进剂，它们公开在例如EP 0372777、WO91/04011、WO 91/11173、WO 91/11495和WO 91/14422中。
WO 93/11743中描述了沙美特罗羟萘甲酸盐的不含赋形剂的制剂。此外，WO 96/32345、WO 96/32151、WO 96/32150和WO 96/32099公开了用一种或多种碳氟聚合物和任选一种或多种非碳氟聚合物涂层联合的气雾剂罐。
从MDI递送给患者的药物气雾剂的处方剂量必须始终满足生产商要求的规格，并且符合FDA和其它管理机构的要求。也就是说，从罐中递送的每次剂量必须在紧公差(close tolevances)内是相同的。因此，在产品寿命期间，在施用的剂量中制剂应当是基本上均匀的，这很重要。当长时间贮藏时，悬浮液的浓度不显著改变，这一点也很重要。
为了获得管理机构的批准，药物气雾剂产品必须满足严格的规格。经常设定规格的一个参数是细粒质量(FPM)。这是估量能够到达内部肺，即小细支气管和肺泡的药物的量的手段，其是根据直径在一定范围内、通常小于5微米的药物颗粒的量来进行估量的。
从MDI的一次驱动的FPM可根据如通过标准HPLC分析所测定的在Andersen Cascade Impaction堆积的第3、4和5期沉积的药物的量的总和来计算。
对于从MDI调剂的所有剂量，药物气雾剂的FPM都在规格设置内，即使在将MDI长时间贮藏后亦是如此，这很重要。
虽然不希望受缚于任何理论，但是本发明者们假定，在很多情况下(尤其是在粒状沙美特罗羟萘甲酸盐和HFA制剂中)，由于药物吸附到阀门的橡胶部件上，药物在悬浮液中的浓度以及由此所调剂的剂量可随着时间的延长而降低。这可作为罐的总药物含量(TDC)减少而被注意到。水进入制剂内可加快该过程。
如表1所示的，采用于40℃和75％相对湿度以及40℃和20％相对湿度下贮藏的在常规MDI中的沙美特罗羟萘甲酸盐HFA 134a气雾剂的研究支持了该假说。
另外的证据表明，由于水进入制剂内和/或沉积和/或吸收导致MDI的性能受损，某些粒状气雾剂例如沙美特罗羟萘甲酸盐HFA 134a制剂的FPM和平均剂量随着时间的延长而减少。
对在40℃和75％相对湿度下贮藏的在常规MDI中的沙美特罗羟萘甲酸盐HFA 134a气雾剂的FPM的影响如表2和4所示。表3和表5表明，当在40℃和75％相对湿度下贮藏时，随着时间的延长，从常规MDI递送的平均剂量显著减少。
药物颗粒在其它阀门部件、特别是计量室上的沉积还可以带来观察到的制剂稳定性问题，例如调剂的剂量不一致，这随着驱动次数的增加而变得特别严重。
当不含赋形剂的气雾剂是基于推进剂1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(HFA 227)来使用的时，沉积问题会显著加重，并且据信随着气雾剂贮藏时间的延长而加剧，尤其是当在高温和/或高湿度下贮藏时更是如此。
本发明者们已经惊奇地发现，对于悬浮在HFA推进剂中的粒状药物的制剂，例如沙美特罗羟萘甲酸盐在HFA推进剂中的悬浮液，从MDI中获得的制剂的悬浮液浓度、剂量和FPM可通过下述手段来稳定：通过使用特别的阀门材料来在贮存和使用期间减轻在阀门部件上的沉积，减少吸收到橡胶部件内的药物，和/或有效地控制水分进入制剂内。
因此，本发明提供了包含罐的容器，所述罐用具有计量室的计量阀门密封，所述容器含有基本上由下列组分组成的药物气雾剂：
(A)任选与可用于吸入治疗的另外的药物组合的粒状沙美特罗羟萘甲酸盐，所述药物悬浮在(B)中，
(B)包含1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷或其混合物的液化推进剂气体；
其中所述制剂基本上不含表面活性剂和极性高于液化推进剂气体的组分；
所述阀门的特征在于，其含有一个或多个基本上用三元乙丙橡胶(EPDM)聚合物制成的密封衬垫，并且计量室表面给制剂呈现了基本上氟化的表面。
所述制剂优选由悬浮在1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷或其混合物中的任选与可用于吸入治疗的另外的药物组合的粒状沙美特罗羟萘甲酸盐组成。
所述液化推进剂气体更优选是1，1，1，2-四氟乙烷。
我们已经发现，所注意到的，尤其是对于沙美特罗羟萘甲酸盐，在贮藏后，尤其是在高温和高湿度条件下贮藏后递送的剂量和FPM减少—这一趋向可通过使用一个或多个基本上用EPDM聚合物制成的衬垫来改善。然而，递送的剂量和FPM的绝对值没有显著增加。因此，为了确保每次驱动装置时患者获得正确的剂量，制剂必须含有过量药物，有时称为“过多”，来补偿损失。有利的是，当所述衬垫与给制剂呈现基本上氟化表面的计量室联合使用时，可提高患者所获得的药物的绝对剂量，同时保持或改善递送的剂量和FPM的稳定性。这给要求接受在药物标签上所注明的全剂量的患者提供了益处，并且更有可能满足FDA和其它管理机构的严格标准。此外，由于降低了产品浪费，还有经济学方面的优点。
此外，水分被从计量室的氟化表面逐出，这样的氟化表面可进一步减少随着时间的延长进入制剂的水分，由此降低了其不利作用。
本发明一个特别的方面是上述容器，其中是通过基本上用EPDM聚合物制成的罐/颈密封衬垫(3)将阀门与罐密封在一起。
尤其优选的是上述容器，其中计量阀门包含计量室(4)，计量室(4)由壁以及上部密封衬垫(12)和下部密封衬垫(9)确定，阀杆(7和8)穿过下部密封衬垫(9)，其特征在于，所述两个密封衬垫基本上是由EPDM聚合物制成的，并且计量室表面给其中可包含的制剂呈现了基本上氟化的表面。
还尤其优选的是上述容器，其中是通过基本上用EPDM聚合物制成的罐密封衬垫(3)将阀门与罐密封在一起，并且其中下部密封衬垫(9)基本上是用EPDM聚合物制成的。
最优选地，在所述密封阀门中的所有密封衬垫都基本上是用EPDM聚合物制成的。
在上文中，用语“EPDM的聚合物”和“EPDM聚合物”是可互换地使用。
当在本说明书中使用时，应当理解，密封衬垫是指颈/罐衬垫和/或下部密封衬垫和/或上部密封衬垫。
附图1表示的是其中阀门指向下面的MDI的部分横截面视图。衬垫由3罐/颈密封部件、9下部计量室密封部件和12上部计量室密封部件代表。计量室用4表示，阀杆用7和8表示。
附图2表示的是MDI阀门的另一横截面。
当作为阀门中的衬垫材料与颗粒药物在HFA推进剂中的气雾剂一起使用时，与用传统材料制成的衬垫相比，EPDM聚合物似乎减少了药物颗粒在所述衬垫上的沉积。
此外，已经发现，在药物吸收到橡胶内方面，EPDM聚合物性质优于传统使用的材料。
另外，在控制水进入含有氢氟碳(hydro fluorocarbons)的药物气雾剂方面，EDPM聚合物似乎也具有优良的性质。表2说明了这一点，表2显示了，在开始使用时，甚至当在40℃和75％相对湿度下贮藏最长达6个月时，在具有EPDM聚合物衬垫的MDI中的沙美特罗羟萘甲酸盐HFA 134a制剂具有稳定的FPM和递送的剂量。
表3和表5给出了关于开始使用时的平均剂量数据和剂量数据范围，其进一步支持了通过其中阀门衬垫是用EPDM聚合物制成的沙美特罗羟萘甲酸盐HFA 134a制剂举例说明的制剂的改善的稳定性。
此外，EPDM聚合物衬垫的使用期限似乎比传统的衬垫长，因为该材料对于含有氢氟碳的制剂更稳定，并且对降解和/或扭曲有更强的抗性。因此，EPDM聚合物的优点在产品寿命期间都能发挥，同时没有损害装置的功能。
EPDM聚合物得自各个供应商，包括West and ParkerSeals(USA)。
当在本说明书中使用时，应当理解，基本上用EPDM聚合物制成的衬垫是指由90％以上的EPDM聚合物、特别是95％以上的EPDM聚合物、尤其是99％以上的EPDM聚合物组成的衬垫。
本发明还涉及其中计量室给制剂呈现基本上氟化表面的如上所述的容器。当与HFA气雾剂例如沙美特罗羟萘甲酸盐HFA气雾剂联合使用时，与通常获得的阀门相比，这有利地减少了药物在计量室上的沉积。
所述计量室可由具有合适特征的任何材料制成，例如任何常用塑料材料如尼龙、聚对苯二甲酸丁二醇酯PBT(聚酯)、醛缩醇(聚甲醛)和四丁炔对苯二甲酸酯(tetrabutyrene terephthalate)(TBT)等，或适用于制剂的金属材料例如不锈钢或铝。金属阀门的一个实例是3M-Neotechnic阀门。
计量室(尤其是当用塑料材料制成时)优选被进行过表面处理，以给制剂呈现基本上氟化的表面。表面处理优选包括用高度氟化小分子进行等离子体涂层的加工处理，所述高度氟化小分子是例如：C1-10全氟烷烃，包括全氟环烷烃；C2-10全氟烯烃；其中高比例的氢被氟替代的氟代烷烃，包括氟代环烷烃，或氟代烯烃，或它们的混合物。此外，氟化分子或其混合物可任选与一种或多种非碳氟化合物联合使用。尤其优选的小分子包括C1-10全氟烷烃。
等离子体涂层可包括通过聚合将氟化聚合物铺在阀门部件、优选计量室表面上，或者通过材料中的氢离子与氟离子的交换直接修饰材料表面。该涂层加工处理一般在真空下于室温进行。将欲涂布的部件置于抽空的室内。将氟单体或氟源以控制的速度引入到该室内。在该室内引发等离子体，并在所选的功率设置下保持给定时间。在处理结束时，将等离子体熄灭，冲洗该室并取回产品。在聚合加工中，一薄层等离子体聚合物将与阀门部件、优选计量室的表面，或欲涂层的阀门的任何其它表面结合。
对于等离子体聚合，一般可采用约20℃-约100℃的温度。
部件、尤其是计量室的表面可能需要活化，以通过改善涂层与表面的粘着来促进表面更有效地涂层。
优选将欲进行等离子体涂层的部件预处理以除去任何表面污物和/或活化表面。这可通过例如用蚀刻气体例如氧气或氩气处理部件来实现。在该加工处理中，自由基与塑料或金属底物反应，例如，将部件暴露于低压氧等离子体环境中，在部件表面上产生了极性基团，更有助于与待施加的等离子体涂层结合。
或者，可使用类似于上述氟等离子体涂层的方法，用硅氧烷例如二甲基硅氧烷对计量室(尤其是当用塑料材料例如上述材料制成时)进行表面处理。
或者，计量室由于由合适的基本上氟化的材料组成而给制剂呈现基本上氟化表面。合适的氟化材料包括氟化聚合物/共聚物或其混合物，或氟化聚合物与常用于阀门制造的非氟化聚合物例如醛缩醇、聚酯(PBT)的混合物。合适的氟化聚合物的实例包括聚四氟乙烯(PTFE)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、聚氟乙烯(PVF)、聚三氟氯乙烯(PCTFE)、氟化乙丙烯(FEP)等。合适的共聚物包括四氟乙烯(TFE)与PFA的共聚物、TFE与六氟丙烯(HFP)的共聚物(作为FEP 6107和FEP 100得自DYNEON)、VDF与HFP的共聚物(作为Viton A商购获得)、TFE与全氟(丙基乙烯基醚)的共聚物(作为PFA 6515N得自DYNEON)，TFE、六氟丙烯和偏二氟乙烯的共混物(作为THV 200G得自DYNEON)等。
然而，应当注意，包含氟化聚合物、并且可用于制造在本发明吸入器中使用的阀门的任何通常可获得的聚合物、共聚物或其混合物也是合适的。聚合物和/或共聚物的混合物的实例包含例如最高达80％重量的氟化聚合物，任选最高达40％重量的氟化聚合物，任选最高达20％重量的氟化聚合物，或任选最高达5％重量的氟化聚合物。选自PTFE、PVF和PCTFE的氟化聚合物优选作为与非氟化聚合物的混合物使用。例如，合适的材料是HOSTAFORM X329TM(Hoechst)，其是5％PTFE/醛缩醇共混物；HOSTAFORM C9021TF，其是20％PTFE/醛缩醇共混物；PTFE/PBT共混物(例如LNP WL4040)；PTFE/PBT/硅氧烷共混物(例如LNP WL4540)。
用于本发明的氟化聚合物及其混合物可以通过任何常规方式模制，例如通过注模法、可塑成型法等模制。或者，可通过常规技术使用碳氟(fluorocarbon)聚合物将计量室(尤其是当用金属材料例如铝或不锈钢制成时)涂层，所述碳氟聚合物包括由多个一种或多种下列单体单元制得的碳氟聚合物：四氟乙烯(PTFE)、氟化乙丙烯(FEP)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、乙烯四氟乙烯(ETFE)、偏二氟乙烯(PVDF)和氯化乙烯四氟乙烯。具有较高的氟比碳比例的氟化聚合物例如全氟碳聚合物如PTFE、PFA或FEP可以是优选的，尤其是选自PTFE和FEP的聚合物。
可通过例如用任选与非氟化聚合物混合的氟化聚合物处理计量室，以给制剂呈现基本上氟化表面，所述非氟化聚合物是例如聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚醚砜、聚苯硫醚和胺-甲醛热固性树脂。这些加入的聚合物经常改善聚合物涂层与底物的粘着。优选的聚合物共混物是PTFE/FEP/聚酰胺酰亚胺、PTFE/聚醚砜(PES)和FEP-苯并胍胺。最优选的聚合物涂层是PTFE与PES的共混物。纯的FEP涂层也相当合适。
给例如金属如铝或不锈钢施加这样的涂层的技术是这样的，将金属作为线圈原料预涂层，固化，然后压制或拉成罐形。由于两个原因，该方法非常适于高批量生产。首先，给线圈原料涂层的技术已发展得很好，并且有几家制造商可定制具有高标准一致性和宽范围厚度的涂层金属线圈原料。其次，预涂层的原料可通过与拉或压制未涂层原料基本上相同的方法以高速度和精度压制或拉。
用于涂层技术的其它技术包括静电干粉涂层，或者用氟化聚合物/聚合物共混物的制剂喷雾预先形成的MDI部件，然后固化。还可以将预先成形的MDI部件浸在碳氟聚合物/聚合物共混物涂层制剂中，并固化，由此涂在内部和外部。还可以将碳氟聚合物/聚合物共混物制剂倒在MDI部件内，然后排放出来，在内部留下聚合物涂层。
合适的固化温度取决于为了涂层所选的聚合物共混物以及所采用的涂层方法。
然而，对于线圈涂层和喷雾涂层，一般需要超过聚合物熔点的温度，例如比熔点高约50℃，进行最长达约20分钟例如约5-10分钟，例如约8分钟或按照需要进行一定时间。对于上述优选和特别优选的聚合物共混物，约300℃-约400℃例如约350℃-380℃的固化温度是合适的。
当将组分涂层、然后固化时，底物部件可由强化材料制成以保证它们经得起该加工处理。
因此，本发明的一个方面是制备如上所述的容器的方法，其中计量室的表面处理包括涂上任选与非碳氟聚合物合用的碳氟聚合物涂层的加工处理。
或者与之相反，聚合物涂层可这样使用于部件上：可将部件浸或泡在含有聚合化合物溶液的处理槽内。通常是在室温将部件在溶液中浸泡至少1小时例如12小时，由此既在内部又在外部得到处理。
优选用溶剂洗涤处理的部件，并在高温例如50-100℃、任选在真空下干燥。
合适的涂层材料的实例包括如在USP 4,746,550(引入本发明以作参考)中描述的通式Rr-O(C3F6O)m(CFX)n-CFX-Y-Zp所示的具有官能化末端基团的全氟聚醚，包括具有能够将涂层固定在基底上的官能团的全氟聚醚，这样的官能团有例如羧基、酯、酰胺、羟基、异氰酸酯、环氧基、硅烷，例如-CONR2R3，其中R2和R3可独立地选自氢等，或甲硅烷基醚(例如SiRt(OR)3-t)，或如在USP 6,071,564(引入本发明以作参考)中描述的具有-CF2CH2OH、-CF2CFXCH2OH(其中X是Cl或F)或-CF(CF3)CH2OH型羟基官能团的氟聚醚；如在USP 3,492,374(引入本发明以作参考)中描述的式[XCF2CF2O(CFXCF2O)xCFXCH2O]2PO(OM)的磷酸二酯，或如在EP 0687533(引入本发明以作参考)中描述的式[Rf-O-CFY-L-O]mP＝O(O-Z+)3-m的磷酸单酯，其中L是二价有机基团；m＝1；Y是-F或-CF3；Z+选自H+、M+；其中M是碱金属；N(R)4 +，其中R基团独立地代表H或C1-6烷基；Rf是聚全氟氧化烯链。
上述氟聚醚可以与下述单官能氟聚醚联合使用，这样的单官能氟聚醚具有-CH2OH末端，-CH2OH末端任选经由其中q代表1-6的整数的桥连基团(CH2CH2)q直接连在全氟烷基-CF2、-CF2CFX(其中X是Cl或F)或CF(CF3)上。
其它合适的涂层材料还包括这样的聚合化合物，它们是分子量为1600-1750的全氟聚氧烷烃的硅烷衍生物和下面的通式所示的化合物：
R1-(CH2)v-CF2O-(C2F4O)x-(CF2O)yCF2-(CH2)w-R1       (I)其中R1包含：
-(OCH2-CH2)z-OPO(OH)2，其中x、y和z是使得化合物的分子量为900-2100的值，且v和w独立地代表1或2。
本发明还涉及其中阀杆给制剂呈现基本上氟化表面的如上所述的容器。
可任选将预进行等离子体涂层的阀杆预处理以除去表面污染物和/或活化表面。
或者，可使用任选与非碳氟聚合物合用的碳氟聚合物，通过常规技术将阀杆涂层，其中所述涂层需要如上所述的涂敷后固化。
或者，可通过使用碳氟聚合物，需要如上文关于计量室所述的在50-100℃温度下干燥的方法来将阀杆涂层。
或者，阀杆由于用合适的氟化材料制成而给制剂呈现基本上氟化的表面。
类似于上述用于的计量室的加工处理和材料适于制备本发明阀杆。
基本上氟化表面优选由阀杆的表面处理而产生。表面处理最优选包括用高度氟化的小分子进行等离子体涂层的加工处理，所述高度氟化小分子是例如：C1-10全氟烷烃，包括氟环烷烃；C2-10全氟烯烃；其中高比例的氢被氟替代的氟代烷烃，包括氟代环烷烃，或氟代烯烃，或它们的上述混合物。
本发明容器优选是由铝制成的罐。
罐优选也给制剂呈现基本上氟化的表面。
优选对罐进行表面处理，以给其中所包含的制剂呈现基本上氟化的表面。
更优选通过用任选与非碳氟聚合物合用的碳氟聚合物，例如使用上述材料涂层来对罐进行表面处理。对于罐的表面处理，选自FEP和PTFE的碳氟聚合物是特别优选的。FEP是尤其优选的。PTFE与PES的聚合物共混物是尤其优选的。
罐的表面处理可通过类似于上述用于阀门部件的方法来进行。
沙美特罗羟萘甲酸盐优选是唯一的药物。然而，可在本发明气雾剂中与沙美特罗羟萘甲酸盐联合施用的药物包括可用于吸入治疗的任何药物，例如抗过敏药，如色甘酸盐(例如钠盐)、酮替芬或萘多罗米(例如钠盐)；抗炎甾族化合物，例如倍氯米松(例如二丙酸盐)、氟替卡松(例如丙酸盐)、氟尼缩松、布地奈德、rofleponide、莫米松(例如糠酸盐)、环索奈德、丙炎松；抗胆碱能药，例如异丙托铵(例如溴化物)、噻托铵、阿托品或氧托铵及其盐。本领域技术人员应当清楚，在适当时，药物可以以盐形式(例如碱金属盐或胺盐或酸加成盐)或酯形式(例如低级烷基酯)或溶剂化物形式(例如水合物)的形式使用，以使药物的活性和/或稳定性最佳和/或将药物在推进剂中的溶解度降至最小。
可与沙美特罗羟萘甲酸盐联合使用的最有兴趣的具体药物包括氟替卡松丙酸盐或异丙托溴铵。
本文所述的容器和阀门还适于包含由于例如对水进入敏感、药物降解和其它药物损失而表现出类似配制困难的除沙美特罗羟萘甲酸盐之外的药物。对于以低剂量施用的强效药物，这些困难一般尤其严重。实例包括沙美特罗及其盐、氟替卡松丙酸盐、福莫特罗及其盐。其它药物实例包括倍氯米松二丙酸盐、布地奈德、色甘酸钠、沙丁胺醇及其盐和它们的组合。
药物可以以外消旋体或纯异构体例如R-沙美特罗或S-沙美特罗的形式使用。
粒状(例如微粉化的)药物的粒径应当是这样的，在施用气雾剂时，容许基本上所有药物吸入到肺内，因此应当小于100微米，理想地小于20微米，优选为1-10微米、例如1-5微米。
药物在制剂中的浓度一般为0.01-10％例如0.01-2％，特别是0.01-1％，尤其是0.03-0.25％w/w。当沙美特罗羟萘甲酸盐是唯一的药物时，其在制剂中的浓度一般为0.03-0.15％w/w。
理想的是，本发明制剂不含有任何可引起同温层臭氧降解的组分。特别理想的是，本发明制剂基本上不含氯氟碳(chlorofluorocarbons)例如CCl3F、CCl2F2和CF3CCl3。理想的是，本发明制剂基本上不含任何挥发性辅助剂例如饱和烃如丙烷、正丁烷、异丁烷、戊烷和异戊烷，或二烷基醚例如甲醚。
理想地，本发明制剂基本上不含表面活性剂。“基本上不含”一般理解为是指，基于药物的重量，含有不到0.01％w/w、尤其是不到0.0001％。
理想的是，本发明制剂基本上不含任何极性辅助剂例如C2-6脂族醇和多元醇例如乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油及其混合物。“基本上不含”一般理解为是指，基于制剂的重量，含有不到0.01％、尤其是不到0.0001％。极性可通过例如描述在欧洲专利申请出版物0327777中描述的方法来确定。
因此，在一个方面，本发明提供了含有药物气雾剂的容器，所述气雾剂包含粒状药物和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷或其混合物的液化推进剂气体。优选地，药物气雾剂由或基本上由粒状药物和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷或其混合物的液化推进剂气体组成。
推进剂气体最优选是1，1，1，2-四氟乙烷。
术语“计量的定量吸入器”或MDI是指一个装置，其包括罐、覆盖罐的固定盖以及位于盖中的制剂计量阀门。MDI系统包括合适的通道装置。合适的通道装置包括例如阀门驱动器和圆柱形或锥形通道例如连接管驱动器，其中药物可通过这些通道从填充罐经由计量阀门递送到患者的鼻子或口中。
MDI罐一般包括能够经得起所用推进剂的蒸气压的容器，例如塑料瓶或塑料涂层的玻璃瓶或优选金属罐，例如可任选阳极处理、漆涂和/或塑料涂层的铝或铝合金罐(例如引入本发明以作参考的WO96/32150，其中罐的部分或所有内表面可以用任选与一种或多种非碳氟聚合物合用的一种或多种碳氟聚合物涂层)。
可通过焊接例如超声焊接或激光焊接、螺丝装配或卷边来将盖固定在罐上。本发明的MDI可通过现有技术方法(例如参见上文Byron的文献和WO/96/32150)制得。罐优选与盖组件配合，其中制剂计量阀门位于盖中，并且所述盖在适当位置卷曲。
本发明的另一个方面是包含如上所述气雾剂的如上所述的密封容器，所述密封容器能够经得起将推进剂保持为液态所需的压力，例如计量的定量吸入器。
本发明制剂可这样制得：在合适的容器内，例如借助于超声或高剪切混合器，将药物分散在所选的推进剂中。该操作可在控制的湿度条件下理想地进行。
本发明气雾剂的化学和物理稳定性以及药物可接受性可通过本领域技术人员众所周知的技术来确定。因此，组分的化学稳定性可通过HPLC分析来测定，例如在将产品长时间贮藏后测定。物理稳定性数据可由其它常规分析技术例如泄漏试验、阀门递送测定(每此驱动的平均发射重量)、剂量再现测定(每从驱动的活性组分)和喷雾分配分析来获得。
本发明气雾剂的悬浮稳定性可通过常规技术来测定，例如通过使用背面光散射仪器测定絮凝尺寸分布，或通过阶式撞击测定粒径分布，或通过“双冲击器”分析方法测定。本文所用的“双冲击器”是指如在British Pharmacopaeia 1988，p.A204-207，Appendix XVIIC中定义的“使用装置A测定在加压吸入中发射的剂量的沉积”。这样的技术使得能够计算气雾剂的“可吸入分数”。用于计算“可吸入分数”的一个方法是用如上所述的双冲击器法测定“细颗粒分数”，这是指每次驱动在下层碰撞室中收集的活性组分的量，是用作为每次驱动所递送的活性组分总量的百分比表示的。
可使用药物气雾剂制造领域技术人员众所周知的常规批量生产方法和机械装置来进行填充罐的大批量商业化生产。因此，例如，在一种批量生产方法中，将计量阀门卷曲到铝罐上以形成空的罐。将粒状药物加到装料容器中，并经由装料容器将液化推进剂与含有表面活性剂的液化推进剂一起加压填充到生产容器内。将药物悬浮液混合，然后再循环到填充机器中，将等分试样的药物悬浮液经由计量阀门填充到罐内。
在另一种方法中，在足够冷使得制剂不挥发的条件下将等分试样的液化制剂加到开口罐中，然后将计量阀门卷曲到罐上。
一般情况下，在制得的药用批量产品中，核对每个填充罐的重量，加上批号，并包装到贮藏盘中，然后进行释放试验。
方便起见，在使用之前，将每个填充罐安装到合适的通道装置内，以形成用于将药物施用到患者肺或鼻腔内的计量的定量吸入器系统中。设计计量的定量吸入器以在每次驱动或“喷出”递送固定的单位剂量的药物，例如每次喷出递送10-5000微克的药物。
药物的施用可针对轻度、中度、严重的急性或慢性症状或预防性治疗来进行。应当理解，所施用的精确剂量取决于患者的年龄和健康状况、所用的特定粒状药物以及给药频率，并且最终将由临床医师决定。当采用联合给药时，联合给药的每一组分的剂量一般是各组分单独使用时所用的剂量。一般情况下，每天可给药一次或多次，例如1-8次，每次喷例如1、2、3或4下。
根据疾病严重程度，合适的日剂量可以为例如50-200微克沙美特罗。
因此，例如，每次阀门驱动可递送25微克沙美特罗(作为羟萘甲酸盐)。用于计量的定量吸入器系统的每个填充罐一般含有60、100、120、160或240个计量剂量或喷次的药物。
对于其它药物，合适的给药方案是本领域技术人员已知或易于获得的。
本发明另一个方面提供了减轻药物气雾剂中药物在阀门部件、尤其是用于MDI的计量室和/或密封衬垫上沉积的方法，所述药物气雾剂基本上由粒状药物例如任选与用于吸入治疗的另一药物联合使用的沙美特罗羟萘甲酸盐和液化推进剂组成，所述液化推进剂是1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷或其混合物，所述方法包括使用至少一个基本上由EPDM聚合物制成的密封衬垫，和给其中所包含的氢氟碳药物气雾剂呈现基本上氟化的计量室表面。
本发明另一个方面是EPDM聚合物在制备密封衬垫中的应用，其中当与具有基本上氟化计量室表面的阀门和由或基本上由粒状药物例如沙美特罗羟萘甲酸盐与液化推进剂1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷或其混合物组成的药物气雾剂联合使用时，所述衬垫可提供上述优点。
因此，本发明提供了包含与合适的通道装置配合的上述容器的MDI。
本发明另一个方面是如上所述的MDI在用于治疗或预防呼吸病症的吸入治疗中的应用。具体来说，如上所述的MDI系统可用于治疗或预防哮喘或COPD。
此外，本发明包括治疗呼吸病症例如哮喘或COPD的方法，包括让患者使用如上所述的MDI。
此外，本发明另一个方面是在柔性包裹物内包含上述MDI的包装，所述包裹物由这样的材料制成，其对于排空推进剂气体来说是可实质渗透的，对于大气水分进入来说是实质不可渗透的，例如在USP6,119,853中描述的材料。
包装优选在其中还包含干燥剂材料。所述干燥剂材料可在MDI系统内和/或在MDI系统外。
在另一个方面，本发明提供了适于包含药物气雾剂的容器，所述容器包含用计量阀门密封的罐，所述阀门包含具有上部密封衬垫和下部密封衬垫的计量室以及阀杆，其中所述阀门通过颈密封衬垫密封在罐上，其特征在于，至少一个衬垫基本上是用EPDM聚合物制成的，并且计量室表面给制剂呈现基本上氟化的表面。
尤其优选的是上述容器，其中计量阀门包含计量室(4)，计量室(4)由壁以及上部密封衬垫(12)和下部密封衬垫(9)确定，阀杆(7和8)穿过下部密封衬垫(9)，其特征在于，所述两个密封衬垫基本上是由EPDM聚合物制成的，并且计量室表面给其中可包含的制剂呈现了基本上氟化的表面。
还尤其优选的是上述容器，其中是通过基本上用EPDM聚合物制成的罐密封衬垫(3)将阀门与罐密封在一起，并且任选其中下部密封衬垫(9)也基本上是用EPDM聚合物制成的。
最优选地，在所述密封阀门中的所有密封衬垫都基本上是用EPDM聚合物制成的。
此外，通常处理计量室的表面以给制剂呈现基本上氟化的表面。
因此，本发明包括适于包含药物气雾剂的容器，所述容器包含用计量阀门密封的罐，所述阀门包含具有上部密封衬垫和下部密封衬垫的计量室以及阀杆，其特征在于，(i)所述阀门通过基本上由EPDM聚合物制成的颈密封衬垫密封在罐上；(ii)所述上部和下部计量室密封衬垫基本上是用EPDM聚合物制成的；和(iii)所述计量室经过表面处理，以给制剂呈现基本上氟化的表面。
此外，本发明提供了适于调剂药物气雾剂的计量阀门及其应用，所述阀门包含具有上部密封衬垫和下部密封衬垫的计量室以及阀杆，其特征在于，至少一个衬垫基本上是用EPDM聚合物制成的，并且计量室表面给制剂呈现基本上氟化的表面。
本发明应用阀门的一个实例如附图1所示，其包含通过卷曲密封在衬套2中的阀体1，衬套自身用插入中间的衬垫3(罐密封部件)以众所周知的方式设置在容器的颈(未显示)上。
阀体1在其下部具有计量室4，在其上部具有取样室5，取样室5还起折回弹簧6的外壳的作用。计量室至少部分地是用氟化聚合物制成的和/或具有本发明氟化涂层。词语“上部”和“下部”是用于描述容器，当其在使用方向上时，容器的颈和阀门在容器的下端，相当于如附图1所示的阀门方向。在阀体1内部排列着阀杆7，部件8，部件8经由下部阀杆密封部件9和衬套2延伸到外面。阀杆部件8由具有开口在其外端、并与径向通道11相通的内轴或纵向管10构成。
阀杆7的上部具有的直径，使其可以滑过上部阀杆密封部件12中的开口，并在该开口的周围足以提供密封。上部阀杆密封部件12与阶梯13相对，阶梯13是通过套管14在阀体1中形成的，位于所述上部和下部的部件之间，套管14限定在下部阀杆密封部件9与上部阀杆密封部件12之间的计量室4。阀杆7具有通道15，当阀杆位于所示的不工作位置上时，通道15在计量室4与取样室5之间提供沟通，取样室5自身经由在阀体1的侧面上形成的孔口26与容器内部相通。
阀杆7通过折回弹簧6向下偏向不工作位置，并且具有肩17，肩17与下部阀杆密封部件9邻接。在如附图1所示的不工作位置上，肩17与下部阀杆密封部件9邻接，并且径向通道11在下部阀杆密封部件9下面打开，这样计量室4与管道10隔开，内部的悬浮液不能逸出。
环18具有在径向上延伸的“U”形横截面，并沿着阀体周围在孔口26下面排列，这样在阀体周围形成沟槽19。如附图1所示，该环作为单独部件形成，其具有适于在阀体1的上部部件的上面提供摩擦配合的直径的内环形接触边缘，该环在孔口26下面对着阶梯13。然而，环18也可作为阀体1的整体模制部分来形成。
为了使用该装置，首先将容器振摇以将悬浮液在容器内均化。然后使用者对着弹簧6的力压下阀杆7。当阀杆被压下时，通道15的两端都位于上部阀杆密封部件12的侧面，远离计量室4。由此剂量被计量取到氟化计量室内。继续压下阀杆将使径向通道11移动到计量室4内，同时上部阀杆密封部件12对着阀杆体。因此，计量的剂量可经由径向通道11和出口管道10排出。
释放阀杆使其在弹簧6的作用力下返回附图中所示的位置。通道15再一次在计量室4与取样室6之间提供沟通。因此，在该阶段，液体在压力下离开容器，经由孔口26、通道15，然后进入计量室4以将其填满。
附图2显示了阀门的不同视图，其中衬垫密封部件以及下部和上部阀杆密封部件分别标注为3、9和12。
用下述实施例进一步描述本发明，该实施例仅是举例说明本发明而不是限制性的。
实施例
制备样本
其数据如表1-5中所示的MDI是在用如WO 96/32150中所述的PTFE/PES聚合物共混物涂层的铝罐中制成的，并用Bespak阀门密封，其中所有衬垫都是用常规丁腈橡胶(作为比较)或EPDM聚合物(依据本发明)制得的，并且其中计量室是用PBT制成的，所述计量室是常规的，或者用C1-10全氟烷烃进行等离子体涂层表面处理的。
此外，所述铝罐含有药物气雾剂，所述气雾剂包含4.2mg沙美特罗羟萘甲酸盐和12g HFA 134a。
除非另有说明，否则每一装置都是在40℃和75％相对湿度下贮藏。
测定含有沙美特罗羟萘甲酸盐和HFA 134a的MDI中的总药物含量(TDC)的方法
将每个测试的MDI罐(在使用之前)在干冰与甲醇的冷冻混合物中冷却约5分钟，然后将其夹紧，用合适的截管器将阀门组件拆除下来。将罐中的内容物定量转移到已知体积的贮器内，定量洗涤罐、阀门和阀门部件。然后通过HPLC测定合并的罐内容物与相关洗涤液，并计算TDC。低于预测值的TDC值意味着药物吸收到阀门部件内。
平均罐容量是通过质量差异计算的包含在罐中的制剂的重量。测定剂量和FPM的方法
将每个测试的MDI罐置于干净的驱动器内，并通过发射4次来起动。然后向Andersen Cascade Impactor内发射10次，定量洗涤，并通过HPLC分析洗涤液来定量测定上面沉积的药物的量。
由其计算递送的剂量(沉积在该阶式碰撞取样器上的药物的量的总和)和FPM(在阶级2、3、4和5上沉积的药物的总和)数据。低于预期值的FPM值意味着发生了一个或多个下列事件：(i)吸收，(ii)沉积，或(iii)颗粒生长。
平均递送剂量是测定的3个递送剂量的平均值。离开装置的％FPM是患者可获得的剂量的量度。
通过目测观察到从在40℃和20％RH贮藏的常规MDI(即具有丁腈橡胶衬垫和标准计量室[如表1所示])中获得的药物具有相同外观，并且与最初的时间点相比似乎没有发生改变。然而，从在40℃和75％RH贮藏的常规MDI中获得的药物在外观上有明显的结晶，这意味着发生了某些溶解和重结晶。
表1表示的是从在40℃、75％RH和40℃、20％RH贮藏的常规MDI中获得的MDI的所得TDC值。前者的TDC阀门显著低于最初的时间点和在低湿度条件下贮藏的MDI。
表2表示的是常规MDI(对照)递送的剂量在40℃和75％RH贮藏之后减少了。在6/7月时间点这种趋势非常明显。在其中所有衬垫都是由EPDM聚合物制得的MDI中没有观察到这种趋势。在具有等离子体处理的计量室的MDI中可能存在这种趋势，然而，如果存在的话，该趋势似乎不象常规MDI那么显著。
在40℃和75％RH贮藏之后，采用丁腈橡胶衬垫的常规MDI的FPM数据表现出显著降低。在其中所有衬垫都是由EPDM聚合物制得的MDI中，除了最初时间点的值较高以外，这种趋势显著下降。具有等离子体处理的计量室的MDI的数据似乎表明，初始的FPM值既高于对照，也高于EPDM聚合物MDI。然而，数据表明，在40℃和75％RH贮藏后该值降低了，尽管不象常规MDI下降的那么多。
表3中的数据支持在表2中观察的趋势。
表4中的数据表明，与常规MDI或者具有基本上由EPDM聚合物制成的衬垫或具有有着氟化表面的计量室的MDI相比，将产品在尤其是高湿度条件下贮藏后观察到，对于具有基本上由EPDM聚合物制成的衬垫、并且具有有着基本上氟化表面的计量室的MDI来说，递送的剂量增加了(μg)，并且几乎消除了递送剂量的降低，同时所观测到的FPM降低被减至最小程度。
表5中的数据支持在表4中观察到的趋势。
用于Andersen Cascade Impactor中以产生表4和表5所示数据的喉片是USP型。因此，虽然数据是用与上文所述关于表2和3的相同的方法获得的，但是其不能与其中使用的是为Glaxo Wellcome制造的喉片的表2和3的数据进行直接比较。
从表中可以推断出，在含有粒状药物，尤其是沙美特罗羟萘甲酸盐在液化HFA推进剂中的药物气雾剂的MDI中，与常规MDI或者包含EDPM衬垫或等离子体涂布有氟化涂层的计量室的MDI相比，使用EPDM衬垫和具有基本上氟化表面的计量室可使制剂具有改善的稳定性。
表1：贮藏条件对沙美特罗吸入器的总药物含量的影响
    计量室     橡胶类型     贮藏时间月     贮藏条件   平均TDC(mg)   平均罐含量(g)
    正常     丁腈橡胶       10     40℃/75％RH     3.6       11.5
    正常     丁腈橡胶       10     40°/20％RH     4.1       11.5
注解：所有结果都是3个独立结果的平均值，并且在最初时间点的TDC约为4.2mg
表2：贮藏条件对沙美特罗吸入器的递送剂量和FPM的影响
          递送的剂量(μg)                FPM(μg)
  计量室 橡胶类型     最初     6周     6/7月     最初     6周     6/7月
  正常 丁腈橡胶     18.5     16.8     13.4     9.3     7.2     5.0
  正常 EPDM     19.8     18.7     20.1     11.2     10.7     10.5
  等离子体处理的 丁腈橡胶     21.6     -     19.7     13.0     -     10.3
表3：贮藏条件对沙美特罗吸入器的平均递送剂量和递送剂量范围的影响
          平均递送剂量(μg)                    递送剂量的范围(μg)
  计量室   橡胶类型     最初     6周     6/7月     最初     6周     6/7月
  正常   丁腈橡胶     19.1     16.8     14.5     17.1-20.7     15.419.2     12.8-16.1
  正常   EPDM     19.0     19.1     18.9     17.0-19.7     17.8-20.1     18.1-19.6
  等离子体处理的   丁腈橡胶     21.2     21.0     18.4     19.9-22.1     20.5-21.5     18.0-19.4
表4：贮藏条件对沙美特罗吸入器的递送剂量和FPM的影响
           递送剂量(μg)              FPM(μg) FPM作为离开装置的剂量的％
  计量室   橡胶类型   最初           月   最初           月   最初         月
    3     6     3     6     3     6
  正常   丁腈橡胶   17.5   15.3   14.7   8.3     6.3     5.8   47     41     39
  正常   EPDM   18.5   17.9   17.7   9.3     8.4     8.0   50     47     45
  等离子体处理的   丁腈橡胶   19.9   19.0   16.8   11.1     8.4     6.5   56     44     39
  等离子体处理的   EPDM   20.3   20.9   20.2   10.9     11.0     9.9   54     53     49
表5：贮藏条件对沙美特罗吸入器的平均递送剂量和递送剂量范围的影响
           平均递送剂量(μg)                        递送剂量的范围(μg)
    计量室   橡胶类型     最初     3个月     6个月     最初     3个月     6个月
    正常   丁腈橡胶     18.1     16.0     14.6     17.3-19.2     14.9-18.3     13.4-16.4
    正常   EPDM     18.3     18.7     17.4     16.8-19.9     17.7-19.5     16.4-19.2
    等离子体处理的   丁腈橡胶     19.7     19.1     17.2     19.2-20.7     18.2-19.7     16.4-18.1
    等离子体处理的   EPDM     20.3     20.3     20.4     19.4-21.2     19.9-21.1     19.4-21.0

Claims (42)

1.包含罐的容器，所述罐用具有计量室的计量阀门密封，所述容器含有基本上由下列组分组成的药物气雾剂：
(A)任选与可用于吸入治疗的另外的药物组合的粒状沙美特罗羟萘甲酸盐，所述药物悬浮在(B)中，
(B)包含1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷或其混合物的液化推进剂气体；
其中所述制剂基本上不含表面活性剂和极性高于液化推进剂气体的组分；
所述阀门的特征在于，其含有一个或多个基本上用EPDM聚合物制成的密封衬垫，并且计量室表面给制剂呈现了基本上氟化的表面。
2.权利要求1的容器，其中所述液化推进剂气体是1，1，1，2-四氟乙烷。
3.权利要求1或2的容器，其中所述用于吸入治疗的另外的药物是氟替卡松丙酸盐或异丙托溴铵。
4.权利要求1或2的容器，其中沙美特罗羟萘甲酸盐是唯一的药物。
5.权利要求1-4任一项的容器，其中所述阀门是通过基本上用EPDM聚合物制成的颈密封衬垫与罐密封在一起的。
6.权利要求1-5任一项的容器，其中所述计量阀门包括具有上部和下部密封衬垫的计量室和阀杆，其特征在于，所述两个密封衬垫基本上是用EPDM聚合物制成的。
7.权利要求1-6任一项的容器，其中所述计量室是用塑料材料制成的。
8.权利要求7的容器，其中所述塑料材料是尼龙、PBT或醛缩醇。
9.权利要求1-8任一项的容器，其中所述计量室是经过表面处理的，以给制剂呈现基本上氟化的表面。
10.权利要求9的容器，其中所述表面处理包括用C1-10全氟烷烃进行等离子体涂层的加工处理。
11.权利要求7的容器，其中所述计量室是用选自下列的材料制成的：聚乙烯四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚全氟烷氧基烷烃、聚三氟氯乙烯、氟化聚乙丙烯、聚四氟乙烯与聚全氟烷氧基烷烃的共聚物、聚四氟乙烯与聚六氟丙烯的共聚物、聚偏二氟乙烯与聚六氟丙烯的共聚物、聚四氟乙烯与聚全氟(丙基乙烯基醚)的共聚物；聚四氟乙烯、聚六氟丙烯和聚偏二氟乙烯的共混物，其共混物及其组合。
12.权利要求1-6任一项的容器，其中所述计量室是用金属材料制成的。
13.权利要求12的容器，其中所述金属材料是铝或不锈钢。
14.权利要求12或13的容器，其中所述计量室是经过表面处理的，以给制剂呈现基本上氟化的表面。
15.权利要求14的容器，其中所述表面处理包括涂上任选与非碳氟聚合物合用的碳氟聚合物涂层的加工处理。
16.权利要求14或15的容器，其中所述碳氟聚合物选自FEP和PTFE。
17.权利要求14-16任一项的容器，其中所述涂层是FEP涂层。
18.权利要求14-16任一项的容器，其中所述涂层是PTFE与PES的共混物的涂层。
19.权利要求1-18任一项的容器，其中所述罐是用铝制成的。
20.权利要求19的容器，其中所述罐是经过表面处理的，以给制剂呈现基本上氟化的表面。
21.权利要求20的容器，其中所述罐是通过用任选与非碳氟聚合物合用的碳氟聚合物进行涂层来进行表面处理的。
22.权利要求20或21的容器，其中所述碳氟聚合物选自FEP和PTFE。
23.权利要求20-22任一项的容器，其中所述涂层是FEP涂层。
24.权利要求20-22任一项的容器，其中所述涂层是PTFE和PES的共混物的涂层。
25.一种计量的定量吸入器，其包含装配有合适的通道装置的权利要求1-24任一项的容器。
26.一种治疗哮喘或COPD的方法，包括让患者使用权利要求25的计量的定量吸入器。
27.一种包含在柔性包裹物内包含的权利要求25的计量的定量吸入器的包装，所述包裹物由这样的材料组成，其对于排空推进剂气体来说是可实质渗透的，对于大气水分进入来说是实质不可渗透的。
28.权利要求27的包装，其特征在于，所述柔性包裹物在其内部还包含干燥剂材料。
29.权利要求28的包装，其特征在于，罐在其内部包含干燥剂材料。
30.一种适于包含药物气雾剂的容器，所述容器包含用计量阀门密封的罐，所述阀门包含具有上部和下部密封衬垫的计量室以及阀杆，其中所述阀门通过颈密封衬垫密封在罐上，其特征在于，至少一个衬垫基本上是用EPDM聚合物制成的，并且计量室表面给制剂呈现基本上氟化的表面。
31.权利要求30的适于包含药物气雾剂的容器，其中所述上部、下部和颈密封衬垫基本上是用EPDM聚合物制成的。
32.权利要求30或31的适于包含药物气雾剂的容器，其中所述计量室是经过表面处理的，以给制剂呈现基本上氟化的表面。
33.权利要求32的容器，其中所述表面处理包括用C1-10全氟烷烃进行等离子体涂层的加工处理。
34.权利要求30-33任一项的容器，其中所述计量室是用塑料材料制成的。
35.权利要求34的容器，其中所述塑料材料是尼龙、PBT或醛缩醇。
36.权利要求30-35任一项的容器，其中所述罐是由铝组成的。
37.权利要求36的容器，其中所述罐是经过表面处理的，以给制剂呈现基本上氟化的表面。
38.权利要求37的容器，其中所述罐是通过用任选与非碳氟聚合物合用的碳氟聚合物进行涂层来进行表面处理的。
39.权利要求30-38任一项的容器，其中所述容器包含药物气雾剂，所述气雾剂含有粒状药物和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷、1，1，1，2-四氟乙烷或其混合物的液化推进剂气体。
40.权利要求39的容器，其中所述推进剂气体是1，1，1，2-四氟乙烷。
41.权利要求39或40的容器，其中所述粒状药物选自沙美特罗羟萘甲酸盐、氟替卡松丙酸盐、沙丁胺醇或其盐、倍氯米松二丙酸盐、福莫特罗或其盐、异丙托溴铵、布地奈德、色甘酸钠及其组合。
42.权利要求41的容器，其中所述粒状药物是任选与氟替卡松丙酸盐组合的沙美特罗羟萘甲酸盐。
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