CZ305498B6 - Kontejner a balení zahrnující inhalátor odměřených dávek - Google Patents
Kontejner a balení zahrnující inhalátor odměřených dávek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305498B6 CZ305498B6 CZ2003-1742A CZ20031742A CZ305498B6 CZ 305498 B6 CZ305498 B6 CZ 305498B6 CZ 20031742 A CZ20031742 A CZ 20031742A CZ 305498 B6 CZ305498 B6 CZ 305498B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- container
- valve
- mixture
- coating
- container according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 135
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 52
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 38
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims abstract description 24
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 64
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 55
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 47
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 claims description 37
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 33
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 30
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 30
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 claims description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 16
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 11
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 claims description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000007769 metal material Substances 0.000 claims description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 claims description 4
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims description 3
- 239000011358 absorbing material Substances 0.000 claims description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 claims description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 2
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 claims 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 5
- 238000007789 sealing Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 20
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 17
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 16
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 12
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 11
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 8
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 6
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 6
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 229920000840 ethylene tetrafluoroethylene copolymer Polymers 0.000 description 4
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical group FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 3
- 229920006120 non-fluorinated polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 3
- BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 1,1-Difluoroethene Chemical compound FC(F)=C BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 2
- 238000001016 Ostwald ripening Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004962 Polyamide-imide Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHSJIZLJUFMIFP-UHFFFAOYSA-N ethene;1,1,2,2-tetrafluoroethene Chemical group C=C.FC(F)=C(F)F QHSJIZLJUFMIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 2
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- BZPCMSSQHRAJCC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoro-1-(1,2,3,3,4,4,5,5,5-nonafluoropent-1-enoxy)pent-1-ene Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)=C(F)OC(F)=C(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F BZPCMSSQHRAJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTYLEXQVLJYJHT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-3-methylmorpholine Chemical compound CC1NCCOC1C1=CC=CC=C1F QTYLEXQVLJYJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZVHEAJQGPRDLQ-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 GZVHEAJQGPRDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 229920005240 HOSTAFORM® C 9021 TF Polymers 0.000 description 1
- 229920005176 Hostaform® Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 239000004734 Polyphenylene sulfide Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- IWLBIFVMPLUHLK-UHFFFAOYSA-N azane;formaldehyde Chemical compound N.O=C IWLBIFVMPLUHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000659 freezing mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000009863 impact test Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000010137 moulding (plastic) Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010702 perfluoropolyether Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000069 polyphenylene sulfide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001187 thermosetting polymer Polymers 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
- B65D83/44—Valves specially adapted therefor; Regulating devices
- B65D83/52—Valves specially adapted therefor; Regulating devices for metering
- B65D83/54—Metering valves ; Metering valve assemblies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D77/00—Packages formed by enclosing articles or materials in preformed containers, e.g. boxes, cartons, sacks or bags
- B65D77/003—Articles enclosed in rigid or semi-rigid containers, the whole being wrapped
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
- B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
- B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
- B65D81/266—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
- B65D83/38—Details of the container body
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
- B65D83/75—Aerosol containers not provided for in groups B65D83/16 - B65D83/74
- B65D83/752—Aerosol containers not provided for in groups B65D83/16 - B65D83/74 characterised by the use of specific products or propellants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Je popsán kontejner zahrnující nádobku, utěsněnou dávkovacím ventilem majícím dávkovací komoru (4). Nádobka obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs sestávající v podstatě z: (A) částicového salmeterolxinafoátu, případně v kombinaci s flutikasonpropionátem, v suspenzi ve (B) zkapalněném, plynném hnacím činidle zahrnujícím 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan nebo jejich směsi. Směs neobsahuje povrchově aktivní činidlo a komponenty mající polaritu vyšší než zkapalněné, plynné hnací činidlo. Ventil zahrnuje tělo (1) ventilu, mající vstupní port, výstupní port a otevírací/uzavírací mechanismus, který zahrnuje spodní ploché těsnění (9) a toto těsnění přijímá dřík (7) ventilu, mající vydávací průchod. Dřík (7) ventilu je kluzně posunutelný uvnitř těsnění z polohy uzavřeného ventilu do polohy otevřeného ventilu, a ventil je utěsněn vzhledem k nádobce prostřednictvím plochého těsnění (3). Přitom (a) ventil obsahuje jedno nebo více těsnění (3, 9, 12) vytvořených více než z 90 % z polymeru monomeru etylenpropylendienu, EPDM, z nichž alespoň jedno je ploché těsnění, a (b) povrch dávkovací komory (4) vystavuje ke směsi fluorovaný povrch. Balení zahrnující inhalátor odměřených dávek zahrnuje i kontejner podle vynálezu.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká kontejneru zahrnujícího nádobku, utěsněnou dávkovacím ventilem majícím dávkovači komoru, přičemž tato nádobka obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs sestávající v podstatě z: (A) částicového salmeterolxinafoátu, případně v kombinaci s flutikasonpropionátem, v suspenzi ve (B) zkapalněném, plynném hnacím činidle zahrnujícím 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan nebo jejich směsi, přičemž směs neobsahuje povrchově aktivní činidlo a komponenty mající polaritu vyšší než zkapalněné, plynné hnací činidlo; ventil zahrnuje tělo ventilu, mající vstupní port, skrz který vstupuje farmaceutická aerosolová směs do těla ventilu, výstupní port, skrz který farmaceutická aerosolová směs vystupuje z těla ventilu, a otevírací/uzavírací mechanismus, prostřednictvím kterého je řízen průtok skrz výstupní port, otevírací/uzavírací mechanismus zahrnuje spodní ploché těsnění a toto těsnění přijímá dřík ventilu, mající vydávací průchod, dřík ventiluje kluzně posunutelný uvnitř těsnění z polohy uzavřeného ventilu do polohy otevřeného ventilu, ve které je vnitřek těla ventilu vydávacím průchodem propojen s vnějškem těla ventilu, a ventil je utěsněn vzhledem k nádobce prostřednictvím plochého těsnění. Dále se vynález týká balení zahrnujícího inhalátor odměřených dávek, který zahrnuje kontejner podle vynálezu, přičemž inhalátor odměřených dávek je obsažen v ohebném obalu, přičemž tento obal je vytvořen z materiálu, který je propustný pro vypouštění plynného hnacího činidla a nepropustný pro pronikání atmosférické vlhkosti.
Dosavadní stav techniky
4-hydroxy-a’-[[[-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-l,3-benzendimetanol byl popsán jako jedno z širokého rozsahu bronchodilatačních činidel v GB-A-2140800. Tato sloučenina je rovněž známa pod generickým označením salmeterol, jehož l-hydroxy-2-naftoát(xinafoát) sůl se stala obecně známou jako vysoce účinný prostředek při léčení zánětlivých chorob, jako je astma a choroby chronického ucpávání plic (COPD).
Kontejnery pro aerosolové směsi obvykle zahrnují tělo lékovky (nádobku), spojené s ventilem. Ventil zahrnuje dřík ventilu, skrz který jsou směsi vydávány. Obecně ventil zahrnuje pryžové těsnění ventilu, určené pro umožnění vratného pohybu dříku ventilu, které brání unikání hnacího činidla z kontejneru. Inhalátory odměřených dávek zahrnují ventil, který je zkonstruován pro podávání odměřeného množství aerosolové směsi příjemci najedno spuštění. Takový dávkovači ventil obecně zahrnuje dávkovači komoru, která má nastavený objem, který odpovídá podání přesné, předem stanovené dávky při jednom spuštění.
Dávkovači ventily obsahují plochá těsnění (nebo také jenom těsnění) pro zabránění unikání hnacího činidla skrz ventil. Ploché těsnění může zahrnovat vhodný elastomemí materiál, jako je například polyetylén s nízkou hustotou, chlorobutyl, černé a bílé butadienkrylonitrilové pryže, butylová pryž a neopren.
Ventily pro použití v MDI jsou dostupné od výrobců, dobře známých v průmyslu aerosolů, například od firmy Valois, Francie (například DF10, DF30, DF60), firmy Bespak plc., Anglie (například BK300, BK356, BK357) a firmy 3M-Neotechnic Limited, Anglie (například Spraymiser™). Dávkovači ventily jsou používány ve spojení s komerčně dostupnými nádobkami, například kovovými nádobkami, jako jsou hliníkové nádobky, vhodnými pro podávání farmaceutických aerosolových směsí.
MDI, obsahující plochá těsnění podle výše uvedeného popisu, pracují patřičně s hnacími činidly na bázi chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků, jako je hnací činidlo 11 (CC13F), hnací činidlo 114 (CF2CICF2CI) a hnací činidlo 12 (CC12F2) nebo jejich směsi. Tato hnací činidla jsou ale nyní považována za škodlivá, protože vyvolávají degradaci stratosférického ozónu. Existuje tudíž potřeba navrhnout aerosolové směsi pro léky, které využívají tak zvaná „k ozónu šetrná“ hnací činidla.
Třída hnacích činidel, která jsou považována za činidla s minimálními škodlivými vlivy na ozón ve srovnání s běžnými hnacími činidly na bázi chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků, zahrnuje hydrofluoralkany (HFA), zejména 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (HFA 227) a jejich směsi. Vyskytují se ale problémy, spojené se stabilizátorem farmaceutických aerosolových směsí připravených s použitím této nové třídy hnacích činidel.
Farmaceutické aerosolové směsi mohou zahrnovat roztok nebo suspenzi. Některé směsi v roztoku trpí tou nevýhodou, že léková substance v nich obsažená je více náchylná na degradaci. Navíc jsou zde potíže s řízením velikosti kapiček, což ovlivňuje terapeutický profil. Z tohoto důvodu jsou obecně upřednostňovány suspenze.
Aerosolová směs v suspenzi obecně zahrnuje částicový lék, jedno nebo více kapalných hnacích činidel, případně s pomocným hnacím činidlem, a případně příměsi, jako je rozpouštědlo nebo povrchově aktivní činidlo. Aerosolová směs je v nádobce pod tlakem.
Účinnost zařízení pro podávání aerosolu, jako je MDI, je funkcí dávky ukládané na vhodném místě v plících. Toto ukládání je ovlivňováno několika faktory, z nichž jedním z nejdůležitějších je aerodynamická velikost částic. Tuhé částice a/nebo kapičky v aerosolové směsi mohou být charakterizovány jejich hmotnostním středním aerodynamickým průměrem (MMAD, průměr, kolem kterého jsou rovnoměrně rozloženy hmotnostní aerodynamické průměry).
Ve směsích v suspenzi je velikost částic v principu řízena během výroby prostřednictvím velikosti, na kterou je zmenšován tuhý lék, obvykle mikromletím. Pokud ale má lék v suspenzi tu nejslabší rozpustnost v hnacím činidle, může vést proces, známý jako Ostwaldovo zrání, vést na růst velikosti částic. Částice mohou mít také sklon ke shlukování nebo k přilnutí k částem MDI, například k nádobce nebo k ventilu. Navíc lék může mít sklon k absorbování do pryžových komponentů ventilu, zejména když při skladování po dlouhé období. Zejména jemné částice mohou být přednostně absorbovány. Účinek Ostwaldova zrání a zejména ukládání léku může být obzvláště vážným problémem pro silné léky (včetně salmeterolxinafoátu), které musí být podávány v nízkých dávkách.
Výše zmiňované problémy byly řešeny přidáním jedné nebo více z příměsí, jako jsou alkoholy, alkany, dimetyleter, povrchově aktivní činidla (včetně fluorovaných a ne-fluorovaných povrchově aktivních činidel, karboxylových kyselin), polyetoxylátů, a tak dále, a dokonce běžných hnacích činidel na bázi chlorovaných a fluorovaných uhlovodíků v malých množstvích pro minimalizování případného poškození ozónu, jak je popsáno například v EP0372777, W091/04011, WO91/11173, WO91/11495 a WO91/14422.
Směsi salmeterolxinafoátu, neobsahující excipienty, jsou popsány ve WO93/11743.
Navíc WO96/32345, WO96/32151, WO96/32150 a WO96/32099 popisují nádobky na aerosol, potažené jedním nebo více polymerů fluorovaných uhlovodíků, případně v kombinaci s jedním nebo více polymery ne-fluorovaných uhlovodíků.
Je podstatné, aby předepsaná dávka aerosolového léku, podaná z MDI pacientovi, konzistentně splňovala specifikace uváděné výrobcem a vyhovovala jakýmkoliv požadavkům FDA (úřad pro kontrolu potravin a léčiv v USA) a jiných regulačních orgánů. To znamená, že každá dávka, podaná z nádobky, musí být stejná v mezích přísných tolerancí. Je tudíž důležité, aby směs byla v podstatě homogenní v celé podávané dávce během celé životnosti produktu. Je rovněž důležité, aby se koncentrace suspenze neměnila značně během skladování po prodloužené období.
Pro získání schválení od regulačního orgánu musí produkty farmaceutických aerosolových směsí splňovat přísné specifikace. Jedním parametrem, pro který je obvykle specifikace nastavena, je hmotnost jemných částic (FPM). To je prostředek pro vyhodnocení množství lékové substance, které má potenciál dostat se do vnitřních plic, to jest do malých průdušek a plicních sklípků, na základě množství lékových částic s průměrem v určitém rozsahu, obvykle menším než 5 mikrometrů.
FPM jednoho podání z MDI může být vypočítána na základě součtu množství lékové substance usazené ve třech stupních 3, 4 a 5 kaskádního dopadového sloupce typu Andersen, jakje stanoveno standardní HPLC analýzou.
Je důležité, aby FPM farmaceutické aerosolové směsi pro všechny dávky, podané z MDI, bylo v mezích daných specifikací dokonce i poté, co MDI byl skladován po prodlouženou dobu.
Aniž by chtěli být vázáni jakoukoliv teorií, předpokládají předkladatelé vynálezu, že koncentrace léku v suspenzi a tudíž v podané dávce se v průběhu času může v mnoha případech (zejména u směsí částicového salmeterolxinafoátu a HFA) zmenšovat s adsorpcí léku do pryžových komponentů ventilu. To může být pozorováno jako snížení celkového obsahu léku (TDC) v nádobce. Tento proces může být urychlen pronikáním vody do směsi.
Tato hypotéza byla podpořena studiemi využívajícími aerosolové směsi salmeterolxinafoátu a HFA 134a v běžných MDI skladovaných při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti a při teplotě 40 °C a 20% relativní vlhkosti, jakje znázorněno v Tabulce 1.
Navíc zjištění naznačují, že FPM a střední dávka určitých částicových aerosolových směsí, například směsí salmeterolxinafoátu a HFA 134a, se během doby snižují s pronikáním vody do směsi a/nebo usazováním a/nebo absorpcí, což má za následek zhoršený výkon MDI.
Vliv na FPM aerosolových směsí salmeterolxinafoátu a HFA 134a v běžných MDI, skladovaných při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti, je znázorněn v Tabulce 2 a v Tabulce 4. Tabulka 3 a Tabulka 5 znázorňují znatelné snižování střední dávky, podávané z běžného MDI, s uplynulou dobou při skladování při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti.
Usazování lékových částic na komponentech ventilu, zejména dávkovači komoře, může rovněž přispívat k problémům se stabilitou směsi, pozorovaným jako nekonzistence v podávaných dávkách, což se stává obzvláště akutním se zvyšujícím se počtem spuštění MDI.
Problém s usazováním se zejména zhoršuje, když jsou použity excipienty neobsahující aerosolové směsi na bázi hnacích činidel 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a) a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-npropan (HFA 227), a zhoršuje s délkou doby skladování aerosolu, zejména při skladování při vysoké teplotě a/nebo vysoké vlhkosti.
Předkladateli vynálezu nyní bylo překvapivě zjištěno, že koncentrace suspenze, dávka a FPM směsi částicového léku v suspenzi s HFA hnacím činidlem, jako například salmeterolxinafoátu v suspenzi v HFA hnacím činidlu, při podávání z MDI je možné stabilizovat snížením usazování na komponentech ventilu a snížením absorpce léku do pryžových komponentů a/nebo účinným řízením pronikání vody do směsi během skladování a použití prostřednictvím využití určitých materiálů ventilu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy navrhuje kontejner v úvodu uvedeného typu, jehož podstata spočívá v tom, že (a) ventil obsahuje jedno nebo více těsnění vytvořených více než z 90 % z polymeru monomeru etylenpropylendienu, EPDM, z nichž alespoň jedno je ploché těsnění, a (b) povrch dávkovači komory vystavuje ke směsi fluorovaný povrch.
Výhodně je zkapalněné, plynné hnací činidlo 1,1,1,2-tetrafluoretan.
Výhodně je salmeterolxinafoát jediným lékem.
Výhodně dávkovači ventil obsahuje dávkovači komoru, mající horní ploché těsnění a spodní ploché těsnění, a dřík ventilu, přičemž dvě plochá těsnění jsou vytvořena více než z 90 % z polymeru EPDM. Výhodně je dávkovači komora zkonstruována z plastového materiálu. Výhodně je plastovým materiálem nylon, PBT nebo acetal. Výhodně je dávkovači komora podle tohoto provedení povrchově upravena tak, aby ke směsi vystavovala fluorovaný povrch. Výhodně pak povrchová úprava zahrnuje proces plazmového potahování perfluoralkanem s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 10.
Výhodně je dávkovači komora zkonstruována z materiálu zvoleného ze skupiny sestávající z polyetylentetrafluoretylenu, polyvinyldienfluoridu, polyperfluoralkoxyalkanu, polychlortrifluoretylenu, fluorovaného polyetylenpropylenu, kopolymeru polytetrafluoretylenu a polyperfluoralkoxyalkanu, kopolymeru polytetrafluoretylenu a polyhexafluorpropylenu, kopolymeru polyvinyldienfluoridu a polyhexafluorpropylenu, kopolymeru polytetrafluoretylenu a polyperfluorpropylvinyletheru, směsi polytetrafluoretylenu, polyhexafluorpropylenu a polyvinylidenfluoridu, jejich směsí a jejich kombinací.
Výhodně je dávkovači komora vytvořena z kovového materiálu. Výhodně je kovovým materiálem hliník nebo nerezová ocel. Výhodně je dávkovači komora podle tohoto provedení povrchově upravena tak, aby ke směsi vystavovala fluorovaný povrch. Výhodně pak povrchová úprava zahrnuje proces aplikace potahu polymeru fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem ne-fluorovaného uhlovodíku. Výhodně je polymer fluorovaného uhlovodíku zvolen z FEP a PTFE. Výhodně je potah potahem z FEP. Výhodně je potah potahem ze směsi PTFE a PES.
Výhodně je nádobka vytvořena z hliníku. Výhodně je nádobka v tomto provedení povrchově upravena tak, aby ke směsi vystavovala fluorovaný povrch. Výhodně je nádobka povrchově upravena potažením polymerem fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem nefluorovaného uhlovodíku. Výhodně je polymer fluorovaného uhlovodíku zvolen z FEP a PTFE. Výhodně je potah potahem z FEP. Výhodně je potah potahem ze směsi PTFE a PES.
V předcházejícím popisu jsou výrazy „polymer EPDM“ a „EPDM polymer“ používány vzájemně zaměnitelně.
Ploché těsnění, v souvislostech používání v tomto popisu, označuje ploché těsnění hrdla/nádobky a/nebo spodní ploché těsnění a/nebo horní ploché těsnění.
Objasnění výkresů
Obr. 1 znázorňuje část pohledu v průřezu na MDI, u kterého ventil směřuje dolů. Plochá těsnění jsou reprezentována těsnění nádobky/hrdla, spodním těsněním dávkovači komory a horním těsněním dávkovači komory. Je také znázorněna dávkovači komora a dřík ventilu; a
Obr. 2 znázorňuje alternativní pohled v řezu na ventil MDI.
Příklady uskutečnění vynálezu
Ukazuje se, že EPDM polymer při použití jako materiál plochého těsnění ve ventilech pro užití s aerosolovými směsmi částicového léku a HFA hnacího činidla snižuje usazování lékových částic na uvedených plochých těsněních v porovnání s těmi plochými těsněními, která jsou vytvořena z tradičních materiálů.
Navíc bylo shledáno, že vlastnosti EPDM polymeru jsou vynikající oproti tradičně používaným materiálům, pokud se týká absorpce léku do pryže.
Dále se rovněž ukazuje, že EPDM polymer může rovněž mít vynikající vlastnosti, pokud se týká řízení pronikání vody do farmaceutické aerosolové směsi obsahující hydrofluorované uhlovodíky. To je ilustrováno v Tabulce 2, která ukazuje, že směsi salmeterolxinafoátu sHFA 134a v MDI s plochými těsněními z EPDM polymeru mají stabilní FPM a podávanou dávkou na začátku použití, dokonce i při skladování při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 % po dobu až 6 měsíců.
Tabulka 3 a Tabulka 5 poskytují údaje o střední dávce a údaje o rozsahu dávek pro začátek použití, která dále podporují zlepšenou stabilitu směsí ilustrovanou pro směsi salmeterolxinafoátu a HFA 134a, když jsou plochá těsnění zkonstruována z EPDM polymeru.
Navíc se ukazuje, že životnost plochých těsnění z EPDM polymeruje delší, než životnost tradičních plochých těsnění, protože tento materiál je stabilnější pro směsi obsahující hydrofluorované uhlovodíky a odolnější proti degradaci a/nebo deformaci. Výhody EPDM polymeru jsou tudíž využívány v průběhu celé životnosti produktu, aniž by byla zhoršena funkce zařízení.
EPDM polymer je dostupný od množství dodavatelů, včetně firmy West and Parker Seals (USA).
Ploché těsnění, v podstatě zkonstruované z polymeru EPDM, jak je používáno v tomto popisu, bude označovat ploché těsnění vytvořené z více než z 90 % z EPDM polymeru, zejména výhodně z více než z 95 % z EPDM polymeru, a obzvláště výhodně z více než z 99 % z EPDM polymeru.
Předkládaný vynález se rovněž týká kontejneru podle výše uvedeného popisu, u kterého dávkovači komora vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi. To výhodně zmenšuje usazování léku na dávkovači komoře při použití ve spojení s aerosolovými HFA směsmi, jako jsou směsi salmeterolxinafoátu a HFA, v porovnání s běžně dostupnými ventily.
Uvedená dávkovači komora může být zkonstruována z jakéhokoliv materiálu s vhodnými vlastnostmi, jako je jakýkoliv běžně používaný plastový materiál, jako je nylon, polybutylentereftalát PBT (polyester), acetal, (polyoxymetylen) a tetrabutyrentereftalát (TBT), a tak dále, nebo kovový materiál, který je kompatibilní pro použití se směsí, jako například nerezová ocel nebo hliník. Jedním příkladem kovového ventiluje ventil 3M-Neotechnic.
Dávkovači komora (zejména když je sestavena z plastového materiálu) je výhodně povrchově ošetřena tak, aby vystavovala značně fluorovaný povrch ke směsi.
Výhodná povrchová úprava bude zahrnovat proces plazmového potahování vysoce fluorovanými malými molekulami, jako jsou perfluoralkany s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 10, včetně perfluorcykloalkanů; perfluoralkeny s délkou řetězce atomů uhlíku 2 až 10; fluoralkany včetně fluorocykloalkanů nebo fluoralkenů, u kterých byl vysoký podíl vodíků (atomů vodíku) nahrazen fluorem, nebo jejich směsmi. Navíc fluorované molekuly nebo jejich směsi mohou být případně použity v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami ne-fluorovaných uhlovodíků. Zvláště výhodně malé molekuly zahrnují perfluoralkany s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 10.
Plazmové potahování může zahrnovat ukládání fluorovaného polymeru na povrch komponentu ventilu, výhodně dávkovači komory, prostřednictvím polymerace nebo přímé modifikace povrchu materiálu výměnou iontů vodíku v materiálu za ionty fluoru. Proces potahování obvykle probíhá ve vakuu při teplotě místnosti. Komponenty určené k potahování jsou uloženy dovnitř komory, která je vyčerpána. Monomer fluoru nebo zdroj fluoru je zaváděn do komory řízenou rychlostí. Je zažehnuta plazma uvnitř komory a udržována po danou dobu při zvoleném nastaveném výkonu. Na konci úpravy je plazma uhašena, komora vypláchnuta a produkty vyjmuty. V procesu polymerace bude tenká vrstva plazmového polymeru vázána k povrchu komponentu ventilu, výhodně dávkovači komory, nebo k jakémukoliv jinému povrchu ventilu, který má být potažen.
Pro plazmovou polymeraci mohou být použity obvykle teploty pohybující se v rozsahu od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C.
Povrch komponentu, zejména dávkovači komory, může vyžadovat aktivaci za účelem umožnění mnohem účinnějšího potažení povrchu prostřednictvím zlepšení adheze potahu k povrchu.
Výhodně budou komponenty, určené pro plazmové potahování, předem upraveny pro odstranění jakéhokoliv povrchového znečištění a/nebo pro aktivaci povrchu. To může být dosaženo, například, úpravou komponentů leptajícím plynem, jako je kyslík nebo argon. V tomto procesu radikály reagují s plastovým nebo kovovým substrátem, například komponentem, který je vystaven prostředí kyslíkového plazmatu s nízkým tlakem, které vytváří polární skupiny na povrchu komponentu, které jsou vodivější pro vázání s plazmovým potahem, který má být aplikován.
Alternativně může být dávkovači komora (zejména když je vytvořen z plastových materiálů, například z výše popisovaných materiálů) povrchově upravena siloxanem, jako je dimetylsiloxan s využitím podobného procesu, jaký byl popsán výše pro fluoroplazmové potahování.
Alternativně dávkovači komora vystavuje značně fluorovaný povrch k směsi prostřednictvím vytvoření z vhodného, značně fluorovaného materiálu.
Vhodné, fluorované materiály zahrnují fluorovaný polymer/kopolymer nebo jejich směsi, nebo směs fluorovaného polymeru v kombinaci s ne-fluorovaným polymerem běžně používaným při výrobě ventilů, jako je acetal, polyeter (PBT). Příklady vhodných fluorovaných polymerů zahrnují polytetrafluoretylen (PTFE), ethylentetrafluoretylen (ETFE), polyvinyldienfluorid (PVDF), perfluoralkoxyalkan (PFA), polyvinylfluorid (PVF), polychlortrifluoretylen (PVTFE), fluorovaný etylenpropylen (FEP), a tak dále. Vhodné kopolymery zahrnují kopolymery tetrafluoretylenu (TFE) s PF A, TFE s hexafluorpropylenem (HFP) (dostupné jako FEP 6107 a FEP 100 od firmy DYNEON), VDF s HFP (komerčně dostupný jako Viton A), TFE s perfluorpropylvinyleterem (dostupný jako PFA 6515N od firmy DYNEON), směs TFE, hexafluorpropylenu a vinylidenfluoridu (komerčně dostupná jako THV 200G od firmy DYNEON), a tak dále.
Mělo by ale být uvedeno, že může být vhodný jakýkoliv běžně dostupný polymer, kopolymer nebo jejich směsi, která zahrnuje fluorovaný polymer a která může být použita pro vytvoření ventilu pro použití v inhalátoru podle vynálezu. Příklady směsí polymerů a/nebo kopolymerů zahrnují, například, až 80 % hmotnostních fluorovaného polymeru, případně až 40 % hmotnostních fluorovaného polymeru, případně až 20 % hmotnostních fluorovaného polymeru nebo přibližně až 5 % hmotnostních fluorovaného polymeru. Výhodně jsou fluorované polymery, zvolené z PTFE, PVF a PCTFE, použity jako směs s ne-fluorovanými polymery. Například je vhodným materiálem HOSTAFORM X329™ (od firmy Hoechst), který je 5% směsí PTFE/Acetalu, HOSTAFORM C9021TF, který je 20% směsí PTFE/Acetalu, směsi PTFE/PBT (například LNP WL4040), směsi PTFE/PBT/silikonu (například LNP WL4540).
Fluorované polymery a jejich směsi, použité v předkládaném vynálezu, mohou být formovány jakýmkoliv běžným způsobem, například injekčním vstřikováním, tvářením plastů, a tak dále.
Alternativně mohou být dávkovači komory (zejména když jsou vytvořeny z kovového materiálu, jako je hliník nebo nerezová ocel) potaženy běžnými technikami s použitím polymerů fluorovaných uhlovodíků, které zahrnují polymery fluorovaných uhlovodíků vytvořených z násobků jedné nebo více z následujících monomemích jednotek: tetrafluoretylen (PTFE), fluorovaný etylenpropylen (FEP), perfluoralkoxyalkan (PFA), etylentetrafluoretylen (ETFE), vinyldienfluorid (PVDF), a chlorovaný etylentetrafluoretylen. Fluorované polymery, které mají relativně vysoký poměr fluoru ku uhlíku, jako jsou polymery perfluorovaných uhlovodíků, například PTFE, PFA nebo FEP, mohou být výhodné, zejména polymery zvolené z PTFE a FEP.
Dávkovači komora může být upravena tak, aby vystavovala značně fluorovaný povrch ke směsi, například prostřednictvím potažení fluorovaným polymerem, který je případně smíchán s nefluorovanými polymery, jako jsou polyamidy, polyimidy, polyamidimidy, polyetersulfony, polyfenylensulfidy a amin-formaldehydové termosetové pryskyřice. Výhodnými směsi polymerů jsou, například, PTFE/FEP/polyamidimid, PTFE/polyetersulfon (PES), a FEP/benzoguanamin. Nej výhodnějším polymemím potahem je směs PTFE a PES. Potah z čistého FEP je rovněž považován za zajímavou variantu.
Technikou pro aplikování takovýchto potahů na, například kov, jako je hliník nebo nerezová ocel, je předběžné potažení kovu ve formě svinutého materiálu a vytvrzení před lisováním nebo tažením do tvaru nádobky. Tento postup je obecně dobře vhodný pro velkoobjemovou výrobu ze dvou důvodů. Za prvé obor potahování svinutého materiálu je dobře rozvinutý a několik výrobců může na zakázku potahovat kovový svinovaný materiál s vysokými standardy jednotnosti a v širokém rozsahu tlouštěk. Za druhé předem potažený materiál může být lisován nebo tažen s vysokými rychlostmi a s velkou přesností v podstatě stejnými metodami, jaké jsou použity pro tažení nebo lisování nepotahovaného materiálu.
Další techniky potahování zahrnují elektrostatické potahování suchým práškem nebo rozprašování na předem vytvořené komponenty MDI s potahovými směsmi z fluorovaných polymerů a polymerů a potom vytvrzování. Předem vytvořené komponenty MDI mohou být rovněž ponořovány do potahové směsi polymeru fluorovaného uhlovodíku a polymeru a vytvrzeny, čímž budou potaženy na vnitřku a vnějšku. Směs polymeru fluorovaného uhlovodíku a polymeru může být rovněž nalita dovnitř komponentů MDI, potom vylita při ponechání vnitřků potažených polymemím potahem.
Vhodná teplota vytvrzování je závislá na zvolené polymemí směsi pro potahování a použitém způsobu potahování.
Pro potahování svinutého materiálu a pro potahování rozprašováním jsou ale obvykle vyžadovány teploty překračující teplotu tání polymeru, například kolem 50 °C nad teplotou tavní, až na dobu kolem 20 minut, jako je kolem 5 až 10 minut, například kolem 8 minut, nebo podle požadavků. Pro shora uváděné výhodné a obzvláště výhodné polymemí směsi jsou vhodné teploty vytvrzování v rozsahu od kolem 300 °C do kolem 400 °C, například od kolem 35 °C do kolem 380 °C.
Kde jsou komponenty potahovány a potom vytvrzovány, mohou být substrátové komponenty vytvořeny ze zpevněných materiálů pro zajištění, že vydrží uvedený proces.
Jedním aspektem předkládaného vynálezu je způsob výroby kontejneru podle výše uvedeného popisu, ve kterém povrchová úprava dávkovači komory zahrnuje způsob aplikace potahu z polymeru fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem ne-fluorovaného uhlovodíku.
Naproti tomu mohou být rovněž použity alternativní polymemí potahy na komponentech, které mohou být ponořeny nebo namočeny ponořením do upravovači nádrže obsahující roztok pólyCZ 305498 B6 měrní sloučeniny. Obvykle se komponenty ponoří do roztoku při teplotě místnosti na dobu alespoň jedné hodiny, například na dobu 12 hodin, čímžjsou upraveny jak zevnitř tak i zvnějšku.
Opravené komponenty jsou výhodně opláchnuty rozpouštědlem a sušeny při zvýšené teplotě, například, 50 až 100 °C, případně ve vakuu (za podtlaku).
Příklady vhodných potahových materiálů zahrnují fluorpolyetery mající funkcionalizované koncové skupiny s obecným vzorcem Rf-O-(C3F6O)m(CFX)n-CFX-Y-Zp, jak je popsáno v US patentu 4,746,550 (začleněném do tohoto popisu prostřednictvím odkazu), včetně perfluorpolyeterů majících funkční skupiny schopné uchycení potahu k substrátu, jako je karboxyl, ester, amid, hydroxyl, isokyanát, epoxid, silan, například -CONR2R3, kde R2 a R3 mohou být nezávisle zvolené z, kromě jiného, vodíku nebo silyleteru (například SiRt (OR)3_t nebo fluorpolyeteru majícího hydroxylovou funkci typu -CF2CH2OH, -CF2CFXCH2OH (kde X je Cl nebo F) nebo -CF(CF3)CH2OH, jak je popsáno v US patentu 6,071,564 (začleněném do tohoto popisu prostřednictvím odkazu); diestery fosforu se vzorcem [XCF2CF2O(CFXCF2O)xCFXCH2O]2PO(OM), jak je popsáno v US patentu 3,492,374 (začleněném do tohoto popisu prostřednictvím odkazu) nebo monoester fosforu se vzorcem [Rr-O-CFYL-O]mP=O(O Z+)3_m, jak je popsáno v EP 0 687 533 (začleněném do tohoto popisu prostřednictvím odkazu), kde L je dvojmocná organická skupina; m=l; Y je -F nebo -CF3; Z+ je zvoleno z H+, M+, kde M je alkalický kov; N(R)+4, kde R jsou skupiny nezávisle reprezentující H nebo alkylové skupiny s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 6; Rf je řetězec polyperfluoralkylenoxidu.
Fluorpolyetery, popisované výše, mohou být použity v kombinaci s monofunkčními fluorpolyetery majícími ukončení -CH2OH přímo spojená s perfluoralkylovou skupinou -CF2, -CF2CFX (kde X je Cl nebo F) nebo CF(CF3), případně přes můstkovou skupinu (CH2CH2)q, kde q reprezentuje celé číslo od 1 do 6.
Další vhodné potahové materiály rovněž zahrnují polymemí sloučeniny, které jsou silanovými deriváty z perfluorpolyoxyalkanů s molekulární hmotností v rozsahu 1600 až 1750, a sloučeniny s obecným vzorcem:
Rl-(CH2)v-CF2O-(C2F4O)x-(CF2O)yCF2-(CH2)w-Rl (I), kde R1 zahrnuje: -(CH2-CH2)Z-OPO(OH)2, přičemž x, y a z jsou takové, že molekulární hmotnost sloučeniny je 900 až 2100 a v a w nezávisle reprezentují 1 nebo 2.
Předkládaný vynález se rovněž týká kontejneru podle výše uvedeného popisu, u kterého dřík ventilu vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi.
Dříky, určené pro plazmové potahování, mohou být případně předem upraveny pro odstranění povrchového znečištění a/nebo pro aktivaci povrchu.
Alternativně mohou být dříky potahovány prostřednictvím běžných technik s použitím polymerů fluorovaných uhlovodíků, případně v kombinaci s polymerem ne-fluorovaných uhlovodíků, přičemž uvedené potahovací techniky vyžadují vytvrzení po nanesení, jak bylo popisováno výše.
Navíc mohou být dříky potahovány postupy s využitím polymerů fluorovaných uhlovodíků, které vyžadují sušení při teplotách mezi 50 až 100 °C, jak bylo popisováno výše pro dávkovači komolý.
Alternativně dřík vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi prostřednictvím toho, že je vytvořen z vhodného fluorovaného materiálu.
Analogické postupy a materiály, jak bylo popisováno výše pro dávkovači komory, jsou vhodné pro výrobu dříků ventilu podle předkládaného vynálezu.
Výhodně bude značně fluorovaný produkt výsledkem povrchové úpravy dříku. Zvláště výhodně bude tato povrchová úprava zahrnovat proces plazmového potahování s vysoce fluorovanými malými molekulami, jako jsou perfluoralkany s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 10, včetně fluorcykloalkanů; perfluoralkeny s délkou řetězce atomů uhlíku 2 až 10; fluoralkanů, včetně fluorcykloalkanů nebo fluoralkenů, u kterých byl vysoký podíl vodíků (atomů vodíku) nahrazen fluorem, nebo jejich směsi, jak bylo popsáno výše.
Výhodně je kontejnerem podle předkládaného vynálezu nádobka vytvořená z hliníku.
Výhodně tato nádobka rovněž vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi.
Výhodně je nádobka povrchově upravena tak, aby vystavovala značně fluorovaný povrch ke směsi v ní obsažené.
Zvláště výhodně je nádobka povrchově upravena potažením s polymerem fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem ne-fluorovaného uhlovodíku, například s použitím materiálů zmiňovaných výše. Polymery fluorovaných uhlovodíků, zvolené z FEP a PTFE, jsou obzvláště vhodné pro povrchovou úpravu nádobek. Obzvláště výhodným je přitom FEP. Rovněž velmi výhodnou je směs polymerů PTFE a PES.
Povrchová úprava nádobky může být prováděna postupy analogickými k postupům, které byly popisovány výše ve spojení s komponenty ventilu.
Výhodně je jediným lékem salmeterolxinafoát. Ovšem léky, které mohou být podávány v aerosolových směsích podle vynálezu v kombinaci se salmeterolxinafoátem zahrnují jakýkoliv lék použitelný pro inhalační terapii; například anti-alergika, například kromoglykát (například jako sodnou sůl), ketotifen nebo nedokromil (například jako sodná sůl); proti-zánětlivé steroidy, například beklometason (například jako dipropionát), flutikason (například jako propionát), flunisolid, budesonid, rofleponid, mometason (například jako fluorát), ciklesonid, triamcinolonacetonid; anticholinergika, například ipratropium (například jako bromid), tiotropium, atropin nebo oxitropium a jejich soli. Osobám v oboru znalým bude zřejmé, že tam kde je to vhodné, mohou být použity léky ve formě solí (například jako soli alkalického kovu nebo aminu nebo jako soli ve směsi s kyselinou), nebo jako estery (například estery s nízkým obsahem alkylových skupin), nebo jako solváty (například hydráty), pro optimalizaci aktivity a/nebo stability léku a/nebo pro minimalizaci rozpustnosti léku v hnacím činidle.
Specifické léky vhodné pro použití v kombinaci se salmeterolxinafoátem zahrnují flutikasonpropionát nebo ipratropiumbromid.
Kontejner a ventil, popisované v tomto popisu, mohou být rovněž vhodné pro ukládání léků, jiných než je salmeterolxinafoát, které mají podobné potíže ve směsi, například z důvodu jejich citlivosti na pronikání vody, náchylnosti k usazování léku a jiných ztrát léku. Obecně jsou takovéto obtíže obzvláště vážné pro silné léky, které jsou podávány v nízkých dávkách. Příklady zahrnují salmeterol a jeho soli, flutikasonpropionát, formoterol a jeho soli. Další příklady léků zahrnují beklometasondipropionát, budesonid, kromoglykát sodný, albuterol a jeho soli, a kombinace těchto léků.
Lék může být použit ve formě racemátu nebo ve formě čistého izomeru, například jako R-salmeterol nebo S-salmeterol.
Velikost částic částicového léku (například mikromletého) by měla být taková, aby umožňovala inhalaci v podstatě veškerého léku do plic při podávání aerosolové směsi, a bude tudíž menší než 100 mikrometrů, výhodně menší než 20 mikrometrů a zvláště výhodně v rozsahu od 1 do 10 mikrometrů, například v rozsahu od 1 do 5 mikrometrů.
Koncentrace léku ve směsi bude obecně 0,01 až 10%, jako například 0,01 až 2%, zejména 0,01 až 1%, výhodně 0,03 až 0,25% v procentech hmotnostních. Když je salmeterolxinafoát jediným lékem, bude jeho koncentrace ve směsi obecně 0,03 až 0,15 % hmotnostních.
Je žádoucí, aby směsi podle předkládaného vynálezu neobsahovaly žádné složky, které mohou vyvolávat degradaci stratosférického ozónu. Zejména je žádoucí, aby směsi v podstatě neobsahovaly chlorované a fluorované uhlovodíky, jako je CCfF, CC12F2 a CF3CC13. Je žádoucí, aby směsi podle předkládaného vynálezu v podstatě neobsahovaly jakoukoliv těkavou příměs, jako je nasycený hydrogenovaný uhlovodík, například propan, n-butan, isobutan, pentan a isopentan nebo dialkyleter, například dimetyleter.
Je žádoucí, aby směsi podle předkládaného vynálezu v podstatě neobsahovaly povrchově aktivní činidlo. „V podstatě neobsahovaly“, je třeba obecně chápat v tom významu, že obsahují méně než 0,01 % hmotnostního, výhodně méně než 0,0001 % hmotnostního z hmotnosti léku.
Je žádoucí, aby směsi podle předkládaného vynálezu v podstatě neobsahovaly jakoukoliv polární příměs, například alifatické alkoholy s délkou řetězce atomů uhlíku 2 až 6 a polyoly, jako je etanol, isopropanolpropylenglykol, glycerol a jejich směsi. „V podstatě neobsahovaly“, je třeba obecně chápat v tom významu, že obsahují méně než 0,01 % hmotnostního, výhodně méně než 0,0001 % hmotnostního z hmotnosti směsi. Polarita může být stanovena, například, postupem popsaným ve zveřejněné evropské patentové přihlášce 0327777.
V jednom aspektu tedy předkládaný vynález navrhuje kontejner, který obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs zahrnující částicový lék a zkapalněné, plynné hnací činidlo z 1,1,1,2,3,3,3heptafluor-n-propanu, 1,1,1,2-tetrafluoretanu nebo jejich směsí. Výhodně bude farmaceutická aerosolová směs sestávat nebo v podstatě sestávat z 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propanu, 1,1,1,2tetrafluoretanu nebo jejich směsí.
Zvláště výhodně je plynným hnacím činidlem 1,1,1,2-tetrafluoretan.
Termín „inhalátor odměřených dávek“ nebo „MDI“ označuje jednotku zahrnující nádobku, zajištěné víčko zakrývající nádobku a dávkovači ventil pro směs, který je situován ve víčku. Systém MDI obsahuje vhodné usměrňovači zařízení. Takové vhodné usměrňovači či vodicí kanálkové zařízení zahrnuje, například, ovladač ventilu a válcový nebo kuželový průchod, skrz který může být lék dodáván z naplněné nádobky přes dávkovači ventil do nosu nebo úst pacienta, například náustkový spouštěč.
MDI nádobky obecně zahrnují kontejner, který je chopen vydržet tlak par použitého hnacího činidla, jako je plastová nebo plastem potažená skleněná láhev nebo výhodně kovová nádobka, například z hliníku nebo jeho slitiny, která případně může být eloxována, potažená lakem a/nebo potažená plastem (jak je například popsáno ve WO96/32150, začleněného do tohoto popisu prostřednictvím odkazu, ve kterém část nebo všechny vnitřní povrchy nádobky jsou potaženy jedním nebo více polymery fluorovaných uhlovodíků, případně v kombinaci s jedním nebo více polymery ne-fluorovaných uhlovodíků).
Víčko může být zajištěno na nádobce prostřednictvím svaření, jako je ultrazvukové svařování nebo laserové svařování, sešroubováním nebo obrubováním. MDI, popisované v tomto popisu, mohou být vytvořeny postupy v oboru známými (viz například Byron výše a WO96/32150). Výhodně je nádobka osazena sestavou víčka, přičemž dávkovači ventil pro směs je situován ve víčku a uvedené víčko je usazeno na místě obrubováním.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je utěsněný kontejner podle výše uvedeného popisu, který je schopen vydržet tlak požadovaný pro udržení hnacího činidla ve formě kapaliny, jako je inhalátor odměřených dávek, a který v sobě obsahuje aerosolovou směs podle výše uvedeného popisu.
Směsi podle předkládaného vynálezu mohou být vytvořeny rozptýlením léku ve zvoleném hnacím činidle ve vhodném kontejneru, například, s pomocí sonikace nebo mixéru s vysokým střihem. Tento proces se výhodně provádí za podmínek řízené vlhkosti.
Chemická a fyzikální stabilita a farmaceutická přijatelnost aerosolových směsí podle předkládaného vynálezu může být stanovena technikami obecně dobře známými pro osoby v oboru znalé. Chemická stabilita složek směsi může být tedy stanovena, například, testem, HPLC po prodlouženém skladování produktu. Údaje o fyzikální stabilitě mohou být získány jinými běžnými analytickými technikami, jako je testování netěsnosti, test vydávání ventilu (průměrná hmotnost dávky při spuštění), test reprodukovatelnosti dávky (obsah aktivní ingredienci při spuštění) a analýza distribuce rozprášení.
Stabilita suspenze aerosolových směsí podle předkládaného vynálezu může být měřena prostřednictvím běžných technik, například měřením rozložení velikosti vloček s použitím zařízení s rozptylovým světlem na pozadí nebo měřením rozložení velikosti částic kaskádním dopadovým testem nebo analytickým procesem „dvojitého dopadu“. Zde použitý termín test „dvojitého dopadu“ označuje „Stanovení ukládání vypuštěné dávky v tlakovaných inhalacích s použitím zařízení A“, jak je definováno v britské Pharmacopaeia 1988, strany A204-207, dodatek XVII C. Takové techniky umožňují, aby byl vypočítán „vdechnutelný podíl“ aerosolových směsí. Jeden způsob, použitý pro výpočet „vdechnutelného podílu“, spočívá v uvedení vztahu k „podílu jemných částic“, což je množství aktivní ingredience, shromážděné ve spodní dopadové komoře při jednom spuštěné, vyjádřené jako procentní podíl z celkového množství aktivní ingredience vydané při jednom spuštěné s použitím postupu dvojitého dopadu, jak bylo popisováno výše.
Běžné postupy hromadné výroby a běžné strojní vybavení, obecně dobře známé osobám znalým v oboru výroby farmaceutických aerosolů, je možné použít pro výrobu velkých dávek pro komerční výrobu naplněných nádobek. Tak například je v jednom způsobu hromadné výroby dávkovači ventil obrubován na hliníkové nádobce pro vytvoření prázdné nádobky. Částicový lék se přidá od plnicí nádoby a zkapalněné hnací činidlo se pod tlakem plní skrz plnicí nádobu do výrobní nádoby, společně se zkapalněným hnacím činidlem obsahujícím povrchově aktivní činidlo. Léková suspenze se smíchá před odvedením do plnicího zařízení a příslušná část lékové suspenze se potom plní skrz dávkovači ventil do nádobky.
V alternativním postupu se příslušná část zkapalněné směsi přidává do otevřené nádobky za podmínek, které jsou dostatečně studené, takže směs se neodpaří, a potom je na nádobku obrubován dávkovači ventil.
Obvykle v dávkách, připravených pro farmaceutické použití, je každá naplněná nádobka kontrolně zvážena, kódována číslem dávky a balena do plata pro uložení před povolovacím testováním.
Každá naplněná nádobka je obvykle osazena do vhodného usměrňovacího a vodícího kanálkového zařízení, před použitím, pro vytvoření systému inhalátoru odměřených dávek pro podávání léku do plic nebo nosní dutiny pacienta. Inhalátory odměřených dávek jsou zkonstruovány pro podávání pevné jednotkové dávky léku při jednom spuštění nebo „pufu“, například v rozsahu od 10 do 5000 mikrogramů léku najedno spuštění.
Podávání léku může být indikováno pro léčení mírných, středních, vážných, akutních nebo chronických příznaků nebo pro profylaktickou léčbu. Je třeba uvést, že přesná podávaná dávka bude záviset na věku a stavu pacienta, určitém použitém částicovém léku a frekvenci podávání a bude výhradně v pravomoci určeného ošetřujícího lékaře. Když jsou používány kombinace léků, dávka každé složky z kombinace bude obecně dávkou použitou pro každou složku při samostatném použití. Obvykle může být podávání jednou nebo více krát, například od 1 do 8 krát, za den při použití pokaždé například 1, 2, 3 nebo 4 pufů (spuštění).
Vhodné denní dávky mohou být například v rozsahu od 50 do 200 mikrogramů salmeterolu v závislosti na vážnosti onemocnění.
Tak například každé spuštění ventilu může dodat 25 mikrogramů salmoterolu (ve formě xinafoátu). Obvykle každá naplněná nádobka pro použití v systému inhalátoru odměřených dávek obsahuje 60, 100, 120, 160 nebo 240 odměřených dávek nebo pufů léku.
Vhodný dávkovači režim pro jiné léky bude známý nebo snadno dostupný pro osoby v oboru znalé.
Další aspekte předkládaného vynálezu se týká způsobu omezení usazování léku z farmaceutické aerosolové směsi sestávající v podstatě z částicového léku, například salmeterolxinafoátu, případně v kombinaci s dalším lékem použitelným při inhalační terapii, a ze zkapalněného hnacího činidla, kterým je 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan nebo jejich směsi, na komponentech ventilu, zejména v dávkovači komoře a/nebo plochých těsněních pro použití v MDI, přičemž tento způsob zahrnuje použití alespoň jednoho plochého těsnění v podstatě zkonstruovaného z polymeru EPDM a vystavení značně fluorovaného povrchu dávkovači komory k v ní obsažené farmaceutické aerosolové směsi hydrofluorovaných uhlovodíků.
Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití EPDM polymeru při výrobě plochého těsnění, které při použití ve spojení s ventilem se značně fluorovaným povrchem dávkovači komory a farmaceutickou aerosolovou směsí, sestávající v podstatě z částicového léku, například salmeterolxinafoátu, a z kapalného hnacího činidla, kterým je 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan nebo jejich směsi, poskytuje výhody popisované výše.
Předkládaný vynález tedy poskytuje MDI zahrnující kontejner, jak bylo popisováno výše, osazený vhodným usměrňovačem a vodicím kanálkovým zařízením.
Použití MDI podle výše uvedeného popisu v inhalační terapii pro léčení nebo profylaktické ošetření respiračních onemocnění je alternativním aspektem předkládaného vynálezu. Přesněji tedy MDI systém, jak byl popisován výše, může být použit pro léčení nebo profylaktické ošetření astma nebo COPD.
Navíc předkládaný vynález navrhuje způsob léčení respiračních onemocnění, jako je astma nebo COPD, který zahrnuje použití MDI podle výše uvedeného popisu pacientem.
Dále je dalším aspektem předkládaného vynálezu balení zahrnující MDI podle výše uvedeného popisu v ohebném obalu, přičemž tento obal je vytvořen z materiálu, který je v podstatě propustný pro vypouštění plynného hnacího činidla a v podstatě nepropustný pro pronikání atmosférické vlhkosti, například jak je popsáno v US patentu 6,119,853.
Výhodně uvedené balení bude v sobě rovněž obsahovat materiál pohlcující vlhkost. Takový vysoušeči materiál může být uvnitř systému MDI a/nebo vně MDI systému.
V dalším aspektu předkládaný vynález navrhuje kontejner vhodný pro uchovávání farmaceutické aerosolové směsi, který zahrnuje nádobku utěsněnou dávkovacím ventilem, přičemž uvedený ventil zahrnuje dávkovači komoru, mající horní a spodní ploché těsnění, a dřík ventilu, přičemž ventil je utěsněn k nádobce prostřednictvím plochého těsnění hrdla, a přičemž podstata vynálezu spočívá v tom, že alespoň jedno ploché těsnění je v podstatě zkonstruováno z polymeru EPDM a povrch dávkovači komory vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi.
Obzvláště výhodný je kontejner podle výše uvedeného popisu, u kterého dávkovači ventil zahrnuje dávkovači komoru 4, definovanou stěnami a horním plochým těsněním 12 a spodním plochým těsněním 9, skrz která prochází dřík 7 a 8 ventilu, přičemž vynález je charakterizován tím, že uvedená dvě plochá těsnění jsou v podstatě zkonstruována z polymeru EPDM a povrch dávkovači komory vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi v komoře obsažené.
Dalším obzvláště výhodným provedením je kontejner podle výše uvedeného popisu, u kterého je ventil utěsněn k nádobce prostřednictvím plochého těsnění 3 nádobky, které je v podstatě zkonstruováno z EPDM polymeru, případně u kterého je spodní ploché těsnění 9 rovněž v podstatě zkonstruováno z EPDM polymeru.
Zvláště výhodně jsou všechna plochá těsnění v uvedeném dávkovacím ventilu v podstatě zkonstruována z EPDM polymeru.
Navíc bude obvykle povrch dávkovači komory upraven tak, aby komora vystavovala značně fluorovaný povrch ke směsi.
Předkládaný vynález tudíž zahrnuje kontejner vhodný pro uložení farmaceutické aerosolové směsi, který zahrnuje nádobku utěsněnou dávkovacím ventilem, přičemž uvedený ventil zahrnuje dávkovači komoru mající horní a spodní ploché těsnění a dřík ventilu, přičemž podstata vynálezu spočívá v tom, že (i) ventil je utěsněn k nádobce prostřednictvím plochého těsnění hrdla, v podstatě zkonstruovaného z polymeru EPDM; (ii) uvedené horní a spodní ploché těsnění dávkovači komory je v podstatě zkonstruováno z polymeru EPDM; a (iii) dávkovači komora je povrchově upravena tak, aby vystavovala značně fluorovaný povrch ke směsi.
Navíc dále předkládaný vynález navrhuje dávkovači ventil a jeho použití, který je vhodný pro vydávání farmaceutické aerosolové směsi a zahrnuje dávkovači komoru, mající horní a spodní ploché těsnění, a dřík ventilu, přičemž podstata vynálezu spočívá v tom, že alespoň jedno ploché těsnění ke v podstatě zkonstruováno z polymeru EPDM a povrch dávkovači komory vystavuje značně fluorovaný povrch ke směsi.
Příkladný ventil pro použití podle předkládaného vynálezu je znázorněn na obr. 1 a zahrnuje tělo 1 ventilu, utěsněné v ochranném kroužku 2 prostřednictvím obrubování, přičemž ochranný kroužek 2 sám je usazen na hrdlu kontejneru (není znázorněn) s mezi-vložením plochého těsnění 3 (těsnění nádobky), jak je obecně dobře známo.
Tělo i ventiluje ve své spodní části vytvořeno s dávkovači komorou 4 a ve své horní části s nabírací komorou 5, která rovněž funguje jako pouzdro pro vratnou pružinu 6. Dávkovači komora 4 je podle předkládaného vynálezu zkonstruována z fluorovaného polymeru alespoň částečně a/nebo s fluorovaným potahem. Výrazy „horní“ a „spodní“ jsou použity pro kontejner, když je v orientaci pro použití s hrdlem kontejneru a ventilem na spodním konci kontejneru, což odpovídá orientaci ventilu, která je znázorněna na obr. 1. Uvnitř těla i ventiluje uložen dřík 7 ventilu, jehož část 8 vystupuje ven z ventilu skrz spodní ploché těsnění 9 dříku a ochranný kroužek 2. Část 8 ventilu je vytvořena s vnitřním axiálním nebo podélným kanálkem 10 otevřeným na vnějším konci dříku a spojeným s radiálním průchodem 11.
Horní část dříku 7 má průměr takový, aby dřík mohl klouzat skrz otvor v horním plochém těsnění 12 dříku, a bude zabírat s obvodem tohoto otvoru dostatečně tak, aby bylo zajištěno utěsnění. Horní ploché těsnění 12 dříku je drženo v poloze proti stupni 13., vytvořenému v těle I ventilu mezi uvedenou spodní a horní částí, prostřednictvím objímky 14, která definuje dávkovači komoru 4 mezi spodním plochým těsněním 9 dříku a horním plochým těsněním 12 dříku. Dřík 7 ventilu má průchod 15, který, když je dřík ve znázorněné, nečinné poloze, vytváří spojení mezi dávkovači komorou 4 a nabírací komorou 5, která sama je spojena s vnitřkem kontejneru přes ústí 26 vytvoření v boku těla I ventilu.
Dřík 7 ventilu je předpjatý ve směru dolů do nečinné polohy prostřednictvím vratné pružiny 6 aje vytvořen s výstupkem 17, který dosedá proti spodnímu plochému těsnění 9 dříku. V nečinné poloze, která je znázorněna na obr. 1, výstupek 17 dosedá proti spodnímu plochému těsnění 9 dříku a radiální průchod JJ. se otevírá pod spodním plochým těsněním 9 dříku, takže dávkovači komora 4 je izolována od kanálku JO a suspenze uvnitř nemůže unikat.
Kroužek 18, mající v průřezu procházejícím v radiálním směru tvar písmene „U“, je uložen kolem těla I ventilu pod ústím 26 tak, aby se vytvořil žlábek 19 kolem těla 1 ventilu. Jakje patrné na obr. 1, kroužek je vytvořen jako samostatný komponent mající vnitřní prstencový kontaktní okraj s průměrem vhodným pro zajištění třecího uložení přes horní část těla I ventilu, přičemž tento kroužek 18 je usazen proti stupni 13. pod ústím 26. Kroužek 18 ale může být alternativně vytvořen jako integrálně formovaná část těla 1 ventilu.
Pro použití zařízení se nejprve protřepe kontejner, aby se homogenizovala suspenze uvnitř kontejneru. Uživatel potom stlačí dřík 7 ventilu proti síle pružiny 6. Když je dřík 7 ventilu stlačen, oba konce průchodu se dostanou na stranu horního plochého těsnění J2 dříku, která je vzdálená od dávkovači komory 4. Uvnitř fluorované dávkovači komory je tedy odměřena dávka. Pokračující stlačování dříku 7 ventilu posune radiální průchod 1_1 do dávkovači komory 4, zatímco horní ploché těsnění 12 dříku těsní proti tělesu dříku ventilu. Odměřená dávka tudíž může vycházet skrz radiální průchod 11 a výstupní kanálek 10.
Uvolnění dříku ventilu způsobí jeho návrat do znázorněné polohy působením síly pružiny 6. Průchod 15 potom opětovně vytvoří spojení mezi dávkovači komorou 4 a nabírací komorou 5. V této fázi tudíž kapalina prochází pod tlakem z kontejneru skrz ústí 26, skrz průchod 15 a tudíž do dávkovači komory 4, aby ji naplnila.
Obr. 2 znázorňuje odlišný pohled na ventil, přičemž jsou vztahovou značkou označena plochá těsnění a to ploché těsnění 3 a spodní ploché těsnění 9 dříku a horní ploché těsnění 12 dříku.
Vynález bude nyní dále popsán ve spojení s následujícím příkladem, který slouží pouze pro ilustraci vynálezu a není v žádném ohledu určen pro omezení vynálezu.
Příklad
Příprava vzorků
MDI, pro které jsou údaje prezentované v Tabulkách 1 až 5, byly vytvořeny v hliníkových nádobkách potažených směsí polymerů PTFE/PES, jakje popsáno ve WO96/32150, a utěsnění ventilem Bespak, ve kterém byla všechna plochá těsnění vyrobena z běžné nitrilové pryže (jako srovnávací příklad) nebo z EPDM polymeru (podle předkládaného vynálezu) a ve kterém dávkovači komora byla vytvořena z PBT a byla buď běžná nebo povrchově upravená plazmových potažením s perfluoralkanem s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 10.
Dále navíc uvedené hliníkové nádobky obsahovaly farmaceutickou aerosolovou směs zahrnující 4,2 mg salmeterolxinafoátu a 12 g HFA 134a.
Každé zařízení bylo uloženo při teplotě 40 °C a při 75% relativní vlhkosti, pokud není uvedeno jinak.
Způsob stanovení celkového obsahu léku (TDC) v MDI obsahujícím salmeterolxinafoát a HFA 134a
Každá testovaná nádobka MDI (před použitím) byla ochlazena v mrazicí směsi suchého ledu a metanolu po dobu přibližně 5 minut, načež byla upnuta a sestava ventilu byla odstraněna vhodným zařízením pro řezání trubek. Obsah nádobky byl kvantitativně převeden do lůžek se známým objemem a nádobka, ventil a komponenty ventilu byly kvantitativně opláchnuty. Kombinovaný obsah nádobky a přidružených oplachů byl potom testován prostřednictvím HPLC a byl vypočítán TDC. Hodnoty TDC, které jsou nižší než předpokládané, vyplývají z absorpce léku do komponentů ventilu.
Střední obsah nádobky je hmotnost směsi, obsažené v nádobce, vypočítaná hmotnostním rozdílem.
Způsob stanovení dávky a FPM
Každá testovaná MDI nádobka byla vložena do čistého spouštěče a byla připravena provedením čtyř úvodních spuštění. Potom bylo provedeno 10 spuštění do kaskádního dopadového zařízení typu Andersen, které potom bylo kvantitativně opláchnuto, načež bylo kvantifikováno prostřednictvím HPLC analýzy oplachů množství léku usazeného na zařízení.
Z toho byly vypočítány údaje o podané dávce (součet množství léku) usazeného na kaskádním dopadovém zařízení) a o FPM (součet léku usazeného na stupních 3,4 a 5). Hodnoty FPM, které jsou nižší než očekávané, vyplývající z jedné nebo více následujících možností: (i) absorpce, (ii) usazování) nebo (iii) růst částic.
Střední podaná dávka je průměr ze 3 stanovení podané dávky. %FPM mimo zařízení je měřítko dávky dostupné pacientovi.
Při vizuálním zkoumání bylo vypozorováno, že léková substance, získaná z běžných MDI, uložených při teplotě 40 °C a 20% relativní vlhkosti (to jest s nitrilovými plochými těsněními a běžnou dávkovači komorou [jak je ilustrováno v Tabulce 1]), má stejný vzhled a jeví se nezměněná oproti počátečnímu časovému okamžiku. Ovšem léková substance z běžných MDI, skladovaných při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti, byla zjevně krystalická ve vzhledu, což naznačovalo určité rozpouštění a rekrystalizaci.
Tabulka 1 znázorňuje, že TDC hodnoty, získané pro MDI, kterými jsou běžné MDI uložené při teplotě 40 °C se 75% relativní vlhkostí a při teplotě 40 °C s 20% relativní vlhkostí. V prvním uvedeném případě byla znatelně nižší hodnota TDC než v počátečním časovém okamžiku a než u MDI, které byly uloženy za podmínek nízké relativní vlhkosti.
Tabulka 2 znázorňuje, že dávka podaná prostřednictvím běžného MDI (kontrolní) je snížena po skladování při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti. Tento trend je velmi evidentní v časovém okamžiku 6/7 měsíců. Tento trend ale není pozorován u MDI, u kterých všechna plochá těsnění jsou vytvořena z EPDM polymeru. Tento trend může být přítomen u MDI s plazmovým potahováním upravenou dávkovači komorou, pokud je, ale v tomto případě přítomen neprojevuje se tento trend tak výrazně jako u běžných MDI.
Údaje o FPM pro běžné MDI, využívající nitrilová plochá těsnění, ukazují značné snížení po skladování při teplotě 40 °C a při 75% relativní vlhkosti. Tento trend je značně omezen a navíc je také hodnota v počátečním okamžiku vyšší u MDI, u kterých jsou všechna plochá těsnění vyrobena z EPDM polymeru. Údaje pro MDI s plazmovým potahováním upravenou dávkovači komorou ukazují, že počáteční hodnota FPM je vyšší oproti jak kontrolním tak i MDI s těsněními z EPDM polymeru. Tyto údaje ale také ukazují, že tato hodnota se snižuje po skladování při teplotě 40 °C a 75% relativní vlhkosti, ačkoliv ne tolik jako tomu bylo při snížení u běžných MDI. Údaje uvedené v tabulce 3 potvrzují trendy pozorované z Tabulky 2.
Údaje v Tabulce 4 ukazují, že MDI s plochými těsněními v podstatě zkonstruovanými z polymeru EPDM a mající dávkovači komoru se značně fluorovaným povrchem zajišťují zvýšení, měřené v pg, podávané dávky a prakticky eliminují pokles podávané dávky, pozorovaný po skladování produktu zejména za podmínek vysoké vlhkosti, přičemž navíc současně minimalizují pozorované snížení FPM ve srovnání s běžnými MDI nebo s těmi MDI, které buď pouze měly plochá těsnění v podstatě zkonstruované z polymeru EPDM nebo pouze měly dávkovači komoru s fluorovaným povrchem.
Údaje, uváděné v Tabulce 5, potvrzují trendy pozorované v Tabulce 4.
Vstupní díl, použitý v kaskádním dopadovém zařízení typu Andersen, pro získání údajů uvedených v Tabulce 4 a v tabulce 5 byl typu podle US patentu. Tudíž ačkoliv údaje byly získané s použitím stejné procedury, jako bylo popsáno výše pro Tabulku 2 a Tabulku 3, nejsou přímo porovnatelné s těmito údaji, neboť tam bylo použito vstupního dílu vyráběného pro firmu Glaxo Wellcome.
Z tabulek je možné vyvodit, že použití EPDM plochých těsnění a dávkovačích komor se značně fluorovaným povrchem v MDI, obsahujících farmaceutickou aerosolovou směs částicového léku, zejména salmeterolxinafoátu, ve zkapalněném HFA hnacím činidle, má za následek směs se zlepšenou stabilitou v porovnání s buď běžnými MDI, nebo s těmi, které obsahují pouze EPDM plochá těsnění nebo pouze dávkovači komory plazmově potahované fluorovaným potahem.
Tabulka 1: Účinek podmínek skladování na celkový obsah léku inhalátoru pro salmeterol
| Dávkovači | Typ pryže | Doba | Podmínky | Střední | Střední |
| komora | uložení v měsících | uložení | TDC (mg) | obsah nádobky (g) | |
| běžná | nitrilová | 10 | 40°C/75%RH | 3, 6 | 11, 5 |
| běžná | nitrilová | 10 | 4O’C/2O%RH | 4,1 | 11, 5 |
Poznámky: Všechny výsledky jsou průměrem ze tri individuálních výsledků a TDC v počátečním časovém okamžiku 4,2 mg.
Tabulka 2: Účinek podmínek skladování na podanou dávku a FPM u inhalátoru pro salmeterol
| Dávkovači komora | běžná | běžná | upravená plazmovým potahem | |
| Typ pryže | nitrilová | EPDM | nitrilová | |
| Podaná dávka (pg) | počáteční | 18,5 | 19,8 | 21,6 |
| 6 týdnů | 16, 8 | 18,7 | - | |
| 6/7 měsíců | 13,4 | 20,1 | 19,7 | |
| FPM (pg) | počáteční | 9,3 | 11,2 | 13 |
| 6 t ýdnů | 7,2 | 10,7 | - | |
| 6/7 měsíců | 5 | 10,5 | 10,3 |
Tabulka 3: Účinek podmínek skladování na střední podanou dávku a rozsah podané dávky u inhalátoru pro salmeterol
| Dávkovači komora | běžná | běžná | upravená plazmovým potahem | |
| Typ pryže | nitrilová | EPDM | nitrilová | |
| Střední podaná dávka (pg) | počáteční | 19,1 | 19 | 21,2 |
| 6 týdnů | 16,8 | 19,1 | 21 | |
| 6/7 měsíců | 14,5 | 18,9 | 18,4 | |
| Rozsah podané dávky (pg) | počáteční | . 17,1-20,7 | 17,0-19,7 | 19,9-22,1 |
| 6 týdnů | 15,4-19,2 | 17,8-20,1 | 20,5-21,5 | |
| 6/7 měsíců | 12,8-16,1 | 18,7-19,6 | 18,5-19,4 |
CL 305498 B6
Tabulka 4: Účinek podmínek skladování na podanou dávku a FPM u inhalátoru pro salmeterol
| Dávkovači komora | běžná | běžná | upravená plazmovým potahem | upravená plazmovým potahem | |
| Typ pryže | nitrilová | EPDM | nitrilová | EPDM | |
| Podaná dávka (pg> | počáteční | 17,5 | 18,5 | 19, 9 | 20,3 |
| 3 měsíce | 15,3 | 17,9 | 19 | 20, 9 | |
| 6 měsíců | 14,7 | 17,7 | 16,8 | 20,2 | |
| FPM (pg) | počáteční | 8,3 | 9,3 | 11,1 | 10, 9 |
| 3 měsíce | 6,3 | 8,4 | 8,4 | 11 | |
| 6 měsíců | 5, 8 | 8 | 6, 5 | 9,9 | |
| %FPM mimo zařízení | počáteční | 47 | 50 | 56 | 54 |
| 3 měsíce | 41 | 47 | 44 | 53 | |
| 6 měsíců | 39 | 45 | 39 | 49 |
Tabulka 5: Účinek podmínek skladování na střední podanou dávku a rozsah podané dávky u inhalátoru pro salmeterol io
| Dávkovači komora | běžná | běžná | upravená plazmovým potahem | upravená plazmovým potahem | |
| Typ pryže | nitrilová | EPDM | nitrilová | EPDM | |
| Střední | počáteční | 18,1 | 18,3 | 19,7 | 20, 3 |
| podaná | 3 měsíce | 16 | 18,7 | 19,1 | 20, 3 |
| dávka (pg) | 6 měsíců | 14,6 | 17,4 | 17,2 | 20, 4 |
| Rozsah | počáteční | 17,3-19,2 | 16,8-19,9 | 19,2-20,7 | 19,4-21,2 |
| podané | 3 měsíce | 14,9-18,3 | 17,7-19,5 | 18,2-19,7 | 19,9-21, 1 |
| dávky (pg) | 6 měsíců | 13,4-16,4 | 16,4-19,2 | 16,4-18,1 | 19,4-21,0 |
Claims (25)
1. Kontejner zahrnující nádobku, utěsněnou dávkovacím ventilem majícím dávkovači komoru (4), přičemž tato nádobka obsahuje farmaceutickou aerosolovou směs sestávající v podstatě z:
(A) částicového salmeterolxinafoátu, případně v kombinaci s flutikasonpropionátem, v suspenzi ve (B) zkapalněném, plynném hnacím činidle zahrnujícím 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan nebo jejich směsi, přičemž směs neobsahuje povrchově aktivní činidlo a komponenty mající polaritu vyšší než zkapalněné, plynné hnací činidlo;
ventil zahrnuje tělo (1) ventilu, mající vstupní port, skrz který vstupuje farmaceutická aerosolová směs do těla ventilu, výstupní port, skrz který farmaceutická aerosolová směs vystupuje z těla ventilu, a otevírací/uzavírací mechanismus, prostřednictvím kterého je řízen průtok skrz výstupní port, otevírací/uzavírací mechanismus zahrnuje spodní ploché těsnění (9) a toto těsnění přijímá dřík (7) ventilu, mající vydávací průchod, dřík (7) ventilu je kluzně posunutelný uvnitř těsnění z polohy uzavřeného ventilu do polohy otevřeného ventilu, ve které je vnitřek těla (1) ventilu vydávacím průchodem propojen s vnějškem těla (1) ventilu, a ventil je utěsněn vzhledem k nádobce prostřednictvím plochého těsnění (3), vyznačující se tím, že (a) ventil obsahuje jedno nebo více těsnění (3, 9, 12) vytvořených více než z 90 % z polymeru monomeru etylenpropylendienu, EPDM, z nichž alespoň jedno je ploché těsnění, a (b) povrch dávkovači komory (4) vystavuje ke směsi fluorovaný povrch.
2. Kontejner podle nároku 1, vyznačující se tím, že zkapalněné, plynné hnací činidlo je 1,1,1,2-tetrafluoretan.
3. Kontejner podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m , že salmeterolxinafoát je jediným lékem.
4. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že dávkovači ventil obsahuje dávkovači komoru (4), mající horní ploché těsnění (12) a spodní ploché těsnění (9), a dřík (7, 8) ventilu, přičemž dvě plochá těsnění (9, 12) jsou vytvořena více než z 90 % z polymeru EPDM.
5. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že dávkovači komora (4) je zkonstruována z plastového materiálu.
6. Kontejner podle nároku 5, vyznačující se tím, že plastovým materiálem je nylon, PBT nebo acetal.
7. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že dávkovači komora (4) je povrchově upravena tak, aby ke směsi vystavovala fluorovaný povrch.
8. Kontejner podle nároku 7, v y z n a ě uj í c í se t í m , že povrchová úprava zahrnuje proces plazmového potahování perfluoralkaném s délkou řetězce atomů uhlíku 1 až 10.
9. Kontejner podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m , že dávkovači komora (4) je zkonstruována z materiálu zvoleného ze skupiny sestávající z polyetylentetrafluoretylenu, polyvinyldienfluoridu, polyperfluoralkoxyalkanu, polychlortrifluoretylenu, fluorovaného polyetylenpropylenu, kopolymeru polytetrafluoretylenu a polyperfluoralkoxyalkanu, kopolymeru polytetrafluoretylenu a polyhexafluorpropylenu, kopolymeru polyvinyldienfluoridu a polyhexafluorpropylenu, kopolymeru polytetrafluoretylenu a polyperfluorpropylvinyletheru, směsi polytetrafluoretylenu, polyhexafluorpropylenu a polyvinylidenfluoridu, jejich směsí ajejich kombinací.
10. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dávkovači komora (4) je vytvořena z kovového materiálu.
11. Kontejner podle nároku 10, vyznačující se tím, že kovovým materiálem je hliník nebo nerezová ocel.
12. Kontejner podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že dávkovači komora (4) je povrchově upravena tak, aby ke směsi vystavovala fluorovaný povrch.
13. Kontejner podle nároku 12, vyznačující se tím, že povrchová úprava zahrnuje proces aplikace potahu polymeru fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem ne-fluorovaného uhlovodíku.
14. Kontejner podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že polymer fluorovaného uhlovodíku je zvolen z FEP a PTFE.
15. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že potah je potahem z FEP.
16. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 12 až 14, vyznačující se tím, že potah je potahem ze směsi PTFE a PES.
17. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že nádobka je vytvořena z hliníku.
18. Kontejner podle nároku 17, vyznačující se tím, že nádobka je povrchově upravena tak, aby ke směsi vystavovala fluorovaný povrch.
19. Kontejner podle nároku 18, vyznačující se tím, že nádobka je povrchově upravena potažením polymerem fluorovaného uhlovodíku, případně v kombinaci s polymerem nefluorovaného uhlovodíku.
20. Kontejner podle nároku 18 nebo 19, vyznačující se tím, že polymer fluorovaného uhlovodíku je zvolen z FEP a PTFE.
21. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že potah je potahem z FEP.
22. Kontejner podle kteréhokoliv z nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že potah je potahem ze směsi PTFE a PES.
23. Balení zahrnující inhalátor odměřených dávek, který zahrnuje kontejner podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, přičemž inhalátor odměřených dávek je obsažen v ohebném obalu, přičemž tento obal je vytvořen z materiálu, který je propustný pro vypouštění plynného hnacího činidla a neCZ 305498 B6 propustný pro pronikání atmosférické vlhkosti, vyznačující se tím, že inhalátor odměřených dávek je osazen usměrňovacím vodicím zařízením.
24. Balení podle nároku 23, vyznačující se tím, že ohebný obal rovněž v sobě obsa5 huje materiál pohlcující vlhkost.
25. Balení podle nároku 24, vyznačující se tím, že nádobka v sobě obsahuje materiál pohlcující vlhkost.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0031502A GB0031502D0 (en) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Aerosol formulation |
| GB0128612A GB0128612D0 (en) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | Aerosol formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031742A3 CZ20031742A3 (cs) | 2004-01-14 |
| CZ305498B6 true CZ305498B6 (cs) | 2015-11-04 |
Family
ID=26245483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-1742A CZ305498B6 (cs) | 2000-12-22 | 2001-12-21 | Kontejner a balení zahrnující inhalátor odměřených dávek |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040050960A1 (cs) |
| EP (1) | EP1343550B1 (cs) |
| JP (2) | JP2004520107A (cs) |
| KR (1) | KR100881258B1 (cs) |
| CN (1) | CN1638830A (cs) |
| AU (1) | AU2002222304B2 (cs) |
| BR (1) | BR0116396A (cs) |
| CA (1) | CA2431910A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ305498B6 (cs) |
| ES (1) | ES2656210T3 (cs) |
| HU (1) | HU229899B1 (cs) |
| IL (2) | IL156308A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03005697A (cs) |
| NO (1) | NO336840B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ526564A (cs) |
| PL (1) | PL204659B1 (cs) |
| WO (1) | WO2002051483A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| IL150654A (en) * | 2002-07-09 | 2006-12-10 | Ori Lerman | Method for acid isolation 6α, 9α - difluoro - ß, 17α11 - dihydroxy - 16α - methylfargana - 3 - oxo - 1, 4 - diene - 17ß - carboxylate |
| ATE405275T1 (de) * | 2002-12-12 | 2008-09-15 | Nycomed Gmbh | Kombinationsarzneimittel aus r,r-formoterol und ciclesonide |
| US20060210481A1 (en) * | 2003-04-22 | 2006-09-21 | Britto Ignatius L | Medicament dispenser |
| CA2525943A1 (en) * | 2003-05-22 | 2004-12-02 | Altana Pharma Ag | Salmeterol and ciclesonide combination |
| KR20060067922A (ko) * | 2003-06-10 | 2006-06-20 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 마크로라이드계 화합물을 함유하는 에어로졸 조성물이봉입용기에 봉입된 에어로졸 제제 |
| WO2005011783A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-10 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
| EP2275479A1 (en) | 2003-08-11 | 2011-01-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
| CN1874756B (zh) | 2003-08-29 | 2012-02-29 | 葛兰素集团有限公司 | 药用计量剂量吸入器和其相关方法 |
| CA2538419C (en) * | 2003-09-16 | 2012-07-03 | Altana Pharma Ag | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases |
| GB2406096B (en) * | 2003-09-16 | 2008-05-21 | Bespak Plc | A pharmaceutical metered dose aerosol inhaler device |
| WO2005102354A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Altana Pharma Ag | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient |
| FR2872494B1 (fr) * | 2004-07-01 | 2006-11-17 | Valois Sas | Distributeur de produits fluide ou pulverisant |
| ATE509863T1 (de) | 2005-10-21 | 2011-06-15 | Btg Int Ltd | Aerosolventil |
| KR100870305B1 (ko) * | 2007-05-17 | 2008-11-25 | 엘에스전선 주식회사 | 절연전선용 피복재 및 이를 이용하여 형성된 절연전선 |
| AU2008323924B2 (en) * | 2007-11-06 | 2013-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Medicinal inhalation devices and components thereof |
| NZ590256A (en) * | 2008-07-11 | 2013-03-28 | Map Pharmaceuticals Inc | INHALER CANISTER WITH PRIMELESS VALVE AND VOLUME LESS THAN 10mL |
| DE102009041132B4 (de) | 2009-09-14 | 2014-08-14 | Schott Ag | Verfahren zur Herstellung einer Gleitschicht und pharmazeutisches Packmittel mit Gleitschicht |
| DE102011009057B4 (de) | 2011-01-20 | 2015-12-10 | Schott Ag | Plasma-Behandlungsvorrichtung zur Herstellung von Beschichtungen und Verfahren zur innenseitigen Plasmabehandlung von Behältern |
| CN102366406B (zh) * | 2011-10-21 | 2013-10-09 | 江苏长风药业有限公司 | 以氢氟烷烃为抛射剂的沙美特罗替卡松气雾剂制剂 |
| GB201118188D0 (en) * | 2011-10-21 | 2011-12-07 | 3M Innovative Properties Co | Manufacture of medicinal aerosol canisters |
| WO2013127738A1 (de) * | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| FR3035382B1 (fr) * | 2015-04-24 | 2019-10-18 | Nemera La Verpilliere | Valve doseuse perfectionnee de distribution d'un aerosol comprenant une tige de valve |
| US20160361514A1 (en) * | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Consort Medical Plc | Dispensing apparatus |
| EP3661577B1 (en) * | 2017-08-03 | 2023-03-01 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Coating process |
| US20190076607A1 (en) * | 2017-09-13 | 2019-03-14 | Lupin Atlantis Holdings Sa | Inhaler and mesh for an inhaler |
| US11833292B2 (en) * | 2017-10-09 | 2023-12-05 | Pearl Therapeutics, Inc. | Drug delivery systems and related methods |
| CN109519579A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-03-26 | 万通(苏州)定量阀系统有限公司 | 阀门 |
| CN112438966B (zh) * | 2019-08-30 | 2022-08-26 | 四川普锐特药业有限公司 | 一种医用定量吸入气雾剂 |
| US20230149327A1 (en) * | 2020-04-24 | 2023-05-18 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Use of Salmeterol as an Anti-Coronaviral Agent |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995002651A1 (en) * | 1993-07-15 | 1995-01-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Seals for use in an aerosol delivery device |
| WO1999047195A1 (en) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Glaxo Group Limited | Valve for aerosol container |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3405846A (en) * | 1966-06-24 | 1968-10-15 | Union Carbide Corp | Aerosol valve |
| GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| IE67185B1 (en) | 1990-02-02 | 1996-03-06 | Fisons Plc | Propellant compositions |
| DE4003272A1 (de) | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
| DE69109284T2 (de) | 1990-03-23 | 1995-08-24 | Minnesota Mining & Mfg | Verwendung von fluorierten löslichen tensiden zur herstellung von aerosolarzneimitteln mit dosierter abgabe. |
| IL104068A (en) * | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
| US6596260B1 (en) * | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
| TR199701167T1 (xx) * | 1995-04-14 | 1998-03-21 | Glaxo Wellcome Inc. | Albuterol i�in �l��lm�� doz inhaleri. |
| NZ306281A (en) * | 1995-04-14 | 1999-07-29 | Glaxo Wellcome Inc | Metered dose inhaler with part or all internal surfaces coated with fluorocarbon polymers for dispensing beclomethasone dipropionate |
| SK284448B6 (sk) * | 1995-04-14 | 2005-04-01 | Glaxo Wellcome Inc. | Merací dávkovací inhalátor |
| CA2217954C (en) * | 1995-04-14 | 2005-02-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Metered dose inhaler for salmeterol |
| DE19835273A1 (de) * | 1997-09-03 | 1999-03-04 | Bespak Plc | Dosierventil für einen Druck-Abgabe-Behälter |
| JP4206638B2 (ja) * | 1998-03-06 | 2009-01-14 | ダイキン工業株式会社 | 含フッ素接着性材料及びそれを用いた積層体 |
| GB9807232D0 (en) * | 1998-04-03 | 1998-06-03 | Univ Cardiff | Aerosol composition |
| US6352152B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-05 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
| US6315112B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
| US6119853A (en) * | 1998-12-18 | 2000-09-19 | Glaxo Wellcome Inc. | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
| US6390291B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
| GB9906640D0 (en) * | 1999-03-24 | 1999-05-19 | Glaxo Group Ltd | Valve |
| ATE233084T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-03-15 | Glaxo Group Ltd | Pharmazeutische aerosolformulierung |
| US6739333B1 (en) * | 1999-05-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Stainless steel canister for propellant-driven metering aerosols |
| GB9918627D0 (en) * | 1999-08-07 | 1999-10-13 | Glaxo Group Ltd | Valve |
| GB0008485D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
2001
- 2001-12-21 IL IL15630801A patent/IL156308A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-21 US US10/451,444 patent/US20040050960A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 KR KR1020037008530A patent/KR100881258B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-21 HU HU0400600A patent/HU229899B1/hu unknown
- 2001-12-21 CZ CZ2003-1742A patent/CZ305498B6/cs unknown
- 2001-12-21 BR BR0116396-5A patent/BR0116396A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 CN CNA018228275A patent/CN1638830A/zh active Pending
- 2001-12-21 CA CA002431910A patent/CA2431910A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 ES ES01272108.0T patent/ES2656210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 AU AU2002222304A patent/AU2002222304B2/en not_active Expired
- 2001-12-21 PL PL364773A patent/PL204659B1/pl unknown
- 2001-12-21 WO PCT/GB2001/005749 patent/WO2002051483A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-21 JP JP2002552624A patent/JP2004520107A/ja active Pending
- 2001-12-21 EP EP01272108.0A patent/EP1343550B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 MX MXPA03005697A patent/MXPA03005697A/es active IP Right Grant
- 2001-12-21 NZ NZ526564A patent/NZ526564A/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-04 IL IL156308A patent/IL156308A/en unknown
- 2003-06-20 NO NO20032836A patent/NO336840B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-03 JP JP2009022343A patent/JP2009142663A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995002651A1 (en) * | 1993-07-15 | 1995-01-26 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Seals for use in an aerosol delivery device |
| WO1999047195A1 (en) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Glaxo Group Limited | Valve for aerosol container |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100881258B1 (ko) | 2009-02-05 |
| EP1343550B1 (en) | 2017-11-22 |
| JP2004520107A (ja) | 2004-07-08 |
| CN1638830A (zh) | 2005-07-13 |
| BR0116396A (pt) | 2003-11-11 |
| PL204659B1 (pl) | 2010-01-29 |
| HUP0400600A2 (hu) | 2004-06-28 |
| AU2002222304B2 (en) | 2004-03-18 |
| EP1343550A1 (en) | 2003-09-17 |
| IL156308A0 (en) | 2004-01-04 |
| MXPA03005697A (es) | 2003-10-06 |
| ES2656210T3 (es) | 2018-02-26 |
| HUP0400600A3 (en) | 2008-06-30 |
| HU229899B1 (en) | 2014-12-29 |
| NO336840B1 (no) | 2015-11-16 |
| NO20032836L (no) | 2003-08-15 |
| NZ526564A (en) | 2004-12-24 |
| CA2431910A1 (en) | 2002-07-04 |
| NO20032836D0 (no) | 2003-06-20 |
| CZ20031742A3 (cs) | 2004-01-14 |
| US20040050960A1 (en) | 2004-03-18 |
| KR20040012701A (ko) | 2004-02-11 |
| WO2002051483A1 (en) | 2002-07-04 |
| PL364773A1 (en) | 2004-12-13 |
| IL156308A (en) | 2011-03-31 |
| JP2009142663A (ja) | 2009-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ305498B6 (cs) | Kontejner a balení zahrnující inhalátor odměřených dávek | |
| EP1284771B1 (en) | Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate | |
| AU2002222304A1 (en) | Metered dose inhaler for salmeterol xinafoate | |
| AU752739B2 (en) | Valve for aerosol container | |
| US20050129620A1 (en) | Metering valve and pharmaceutical metered dose inhaler and methods thereof | |
| AU2001258585A1 (en) | Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate | |
| CZ296256B6 (cs) | Inhalátor a inhalacní systém | |
| CZ326197A3 (cs) | Inhalátor, inhalační systém a jeho použití | |
| EP1654312B1 (en) | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto | |
| ZA200304678B (en) | Metered dose inhaler for salmeterol xinafoate. | |
| ZA200209192B (en) | Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate. | |
| MXPA00008726A (en) | Valve for aerosol container | |
| CZ20003367A3 (cs) | Ventil pro kontejner na aerosol, kontejner na aerosol a inhalační zařízení s tímto ventilem |