NO336840B1 - Beholder for oppmålt dose-inhalator - Google Patents
Beholder for oppmålt dose-inhalator Download PDFInfo
- Publication number
- NO336840B1 NO336840B1 NO20032836A NO20032836A NO336840B1 NO 336840 B1 NO336840 B1 NO 336840B1 NO 20032836 A NO20032836 A NO 20032836A NO 20032836 A NO20032836 A NO 20032836A NO 336840 B1 NO336840 B1 NO 336840B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- container according
- valve
- coating
- container
- preparation
- Prior art date
Links
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 title claims description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229920002943 EPDM rubber Polymers 0.000 claims abstract description 42
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 37
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims abstract description 29
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 claims abstract description 27
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims abstract description 20
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 95
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 45
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 40
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 27
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 24
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 24
- -1 polyethylene tetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 21
- 229920009441 perflouroethylene propylene Polymers 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 9
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 9
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 9
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 6
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 claims description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 4
- 239000007769 metal material Substances 0.000 claims description 4
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 claims description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 2
- OVGRCEFMXPHEBL-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxypropane Chemical compound CCCOC=C OVGRCEFMXPHEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 claims 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 claims 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000004812 Fluorinated ethylene propylene Substances 0.000 description 12
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 6
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 6
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 6
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 6
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 6
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229920000840 ethylene tetrafluoroethylene copolymer Polymers 0.000 description 4
- HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N hexafluoropropylene Chemical group FC(F)=C(F)C(F)(F)F HCDGVLDPFQMKDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- QHSJIZLJUFMIFP-UHFFFAOYSA-N ethene;1,1,2,2-tetrafluoroethene Chemical group C=C.FC(F)=C(F)F QHSJIZLJUFMIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 229920006120 non-fluorinated polymer Polymers 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002620 polyvinyl fluoride Polymers 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 3
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 3
- BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 1,1-Difluoroethene Chemical compound FC(F)=C BQCIDUSAKPWEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 2
- 238000001016 Ostwald ripening Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004962 Polyamide-imide Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KHXKESCWFMPTFT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-3-(1,2,2-trifluoroethenoxy)propane Chemical compound FC(F)=C(F)OC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KHXKESCWFMPTFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 229920005240 HOSTAFORM® C 9021 TF Polymers 0.000 description 1
- 229920005176 Hostaform® Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004734 Polyphenylene sulfide Substances 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- IWLBIFVMPLUHLK-UHFFFAOYSA-N azane;formaldehyde Chemical compound N.O=C IWLBIFVMPLUHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;prop-2-enenitrile Chemical compound C=CC=C.C=CC#N NTXGQCSETZTARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical class FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000659 freezing mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010137 moulding (plastic) Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010702 perfluoropolyether Substances 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000069 polyphenylene sulfide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- AJENTGJUWPNAEZ-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CC(O)CO AJENTGJUWPNAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000012429 release testing Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 239000004634 thermosetting polymer Substances 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
- B65D83/44—Valves specially adapted therefor; Regulating devices
- B65D83/52—Valves specially adapted therefor; Regulating devices for metering
- B65D83/54—Metering valves ; Metering valve assemblies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D77/00—Packages formed by enclosing articles or materials in preformed containers, e.g. boxes, cartons, sacks or bags
- B65D77/003—Articles enclosed in rigid or semi-rigid containers, the whole being wrapped
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
- B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
- B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
- B65D81/266—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
- B65D83/38—Details of the container body
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
- B65D83/75—Aerosol containers not provided for in groups B65D83/16 - B65D83/74
- B65D83/752—Aerosol containers not provided for in groups B65D83/16 - B65D83/74 characterised by the use of specific products or propellants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Beholder og anvendelse derav, som omfatter en beholder forseglet med en oppmålingsventil som har et oppmålingskammer som inneholder et farmasøytisk aerosolpreparat bestående i det vesentlige av (A) partikkelformig salmeterol-xinafoat eventuelt i kombinasjon med et annet medikament anvendelig for inhaleringsterapi, suspendert i (B) en kondensert drivmiddelgass omfattende 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n- propan, 1,1, 1,2-tetrafluoretan eller en blanding derav; hvor preparatet er hovedsakelig fritt for overflateaktivt middel og komponenter som har polaritet høyere enn den kondenserte drivmiddelgass; hvor nevnte ventil er karakterisert ved at den inneholder en eller flere tetningspakninger hovedsakelig fremstilt fra en polymer av EPDM og oppmålingskammeroverflaten presenterer en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
Description
Oppfinnelsen tilveiebringer en beholder for en oppmålt dose-inhalator (MDI) for anvendelse for levering av en mengde av et salmeterol-xinafoat-preparat, som kan anvendes ved behandling av respiratoriske lidelser.
4-hydroksy-ax<->[[[6-(4-fenylbutoksy)heksyl]amino]metyl]-l,3-benzendimetanol er beskrevet som én av et bredt område av bronkodilatatorer i GB-A-2140800. Denne forbindelsen er også kjent ved det generiske navn salmeterol, hvorav l-hydroksy-2-naftoat-(xinafoat) saltet er allment kjent som en meget effektiv behandling av inflammatoriske sykdommer, så som astma og kronisk obstruktiv pulmonal sykdom
(COPD).
Beholdere for aerosol-preparater omfatter vanligvis en medisinglass-del (boks) koblet til en ventil. Ventilen omfatter en ventilstamme gjennom hvilken preparatene blir levert. Generelt omfatter ventilen en gummi-ventil-forsegling ment for å tillate resiprok bevegelse av ventil-stammen som forhindrer lekkasje av drivmiddel fra beholderen. Oppmålt-dose-inhalatorer omfatter en ventil som er utformet for å levere en oppmålt mengde av et aerosolpreparat, til mottageren, pr. påvirkning. En slik oppmålingsventil omfatter generelt et oppmålingskammer som har et fastsatt volum som har som mål å administrere en nøyaktig, forutbestemt dose pr. utløsning.
Oppmålingsventiler omfatter pakninger (også kjent som forseglinger) for å forhindre lekkasje av drivmiddel gjennom ventilen. Pakningen kan omfatte egnet elastisk materiale så som for eksempel lav densitet polyetylen, klorbutyl, sorte og hvite butadien-akrylonitril-gummier, butyl-gummi og neopren.
Ventiler for anvendelse i MDI er tilgjengelige fra produsenter velkjent innen aerosolindustri, for eksempel fra Valois, Frankrike (f. eks. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (feks. BK300, BK356, BK357) og 3M-Neotechnic Limited, UK (f.eks. Spraymiser™). Oppmålingsventilene blir anvendt sammen med kommersielt tilgjengelige beholdere, for eksempel metallbokser, så som aluminiumbokser, egnet for levering av farmasøytiske aerosolpreparater.
MDI som omfatter ventilpakninger som beskrevet ovenfor fungerer tilstrekkelig med klorfluorkarbon-drivmidler så som drivmiddel 11 (CCI3F), drivmiddel 114 (CF2C1CF2C1) og drivmiddel 12 (CC12F2) eller blandinger derav. Imidlertid er disse drivmidler nå antatt å fremkalle nedbrytning av stratosfærisk ozon og det er således et behov for å tilveiebringe aerosolpreparater for medikamenter som anvender såkalt "ozon-vennlige" drivmidler.
En klasse av drivmidler som er antatt å ha minimale ozon-utarmende effekter sammenlignet med konvensjonelle klorfluorkarbon-drivmidler omfatter hydrofluoralkaner (HFA) spesielt 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (HFA 227) og blandinger derav. Imidlertid er det problemer forbundet med stabilising av farmasøytiske aerosolpreparater fremstilt ved anvendelse av den nye klasse av drivmidler.
Farmasøytiske aerosolpreparater kan omfatte en løsning eller en suspensjon. Noen løsningspreparater lider av ulempen at medikament-substansen inneholdt deri er mer mottagelig for nedbrytning. Videre er det problemer med kontroll av størrelse av de små dråper som påvirker den terapeutiske profil. Av denne grunn er suspensjoner generelt foretrukket.
Suspensjons-aerosolpreparater omfatter generelt et partikkelformig medikament, ett eller flere flytende drivmidler, eventuelt med et ko-drivmiddel og eventuelt et adjuvans så som et løsningsmiddel eller et overflateaktivt middel. Aerosolpreparatet er under trykk i boksen.
Effektiviteten av en aerosolanordning, så som en MDI, er en funksjon av dosen avsatt på det passende sted i lungene. Avsetningen blir påvirket av mange faktorer, av hvilke én av de viktigste er den aerodynamiske partikkelstørrelse. Faste partikler og/eller små dråper i et aerosolpreparat kan værekarakterisert vedderes masse median aerodynamisk diameter (MMAD, diameteren rundt hvilken masse aerodynamiske diametere er likt fordelt).
I suspensjonspreparater blir partikkelstørrelsen i prinsippet kontrollert under produksjonen av størrelsen til hvilken det faste medikament blir redusert, vanligvis ved mikronisering. Imidlertid, hvis det suspenderte medikament har den minste oppløselighet i drivmidlet, kan en prosess kjent som Ostwald Ripening føre til partikkelstørrelsesvekst. Partikler kan også ha tendens til å aggregere eller adherere til deler av MDI f. eks. boks eller ventil. Videre kan medikamentet ha tendens til å bli absorbert i gummikomponentene av ventilen, spesielt når lagret over en forlenget periode. Spesielt fine partikler kan preferensielt bli absorbert. Effekten av Ostwald Ripening og spesielt av medikament-avsetning kan være spesielt alvorlig for kraftige medikamenter (omfattende salmeterol-xinafoat) som må formuleres i lave doser.
Problemene nevnt ovenfor avhjelpes ved tilsetning av ett eller flere adjuvantia så som alkoholer, alkaner, dimetyleter, overflateaktive midler (omfattende fluorerte og ikke-fluorerte overflateaktive midler, karboksylsyrer, polyetoksylater etc) og selv konvensjonelle klorfluorkarbon drivmidler i små mengder ment for å minimalisere potensiell ozonskade som beskrevet i for eksempel EP0372777, WO91/04011, W091/11173, W091/11495 og W091/14422.
Tilsetningsmiddel-frie preparater av salmeterol-xinafoat er beskrevet i W093/11743. Videre beskriver W096/32345, W096/32151, WO96/32150 og WO96/32099 aerosolbokser belagt med én eller flere fluorkarbon-polymerer eventuelt i kombinasjon med én eller flere ikke-fluorkarbon-polymerer.
WO9502651 beskriver en anordning for avlevering av en aerosol som omfatter et hus-element, en ventilstamme og en membran. Membranen er dannet av etylenpropylen-dien gummi («EPDM») og er stabil overfor dimensjonelle forandringer når eksponert for 1,1,1,2-tetrafluoretan eller 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoretan.
WO037336 beskriver anvendelsen av en fleksibel pakning for wrapping og forsegling av en trykkbeholder (for eksempel inneholdende en farmasøytisk aerosolformulering) for å forhindre inntrenging av fuktighet.
WO9632150 beskriver en oppmålt dose-inhalator som har en del av eller hele den indre overflaten belagt med en eller flere fluorkarbonpolymerer, eventuelt i kombinasjon med en eller flere ikke-fluorkarbonpolymerer.
W099/47195 beskriver en ventil for en aerosolbeholder hvor ventilkonponentene omfatter en fluorert polymer og/eller fluorert belegg.
Det er essensielt at den foreskrevne dose av aerosol-medisinering levert fra MDI til pasienten konsekvent møter spesifikasjonene angitt av produsenten og oppfyller kravene til FD A og andre regulerende myndigheter. Dette vil si at hver dose levert fra boksen må være den samme innen strenge toleranser. Det er derfor viktig at preparatet er hovedsakelig homogent gjennom hele den administrerte dose gjennom hele levetiden til produktet. Det er også viktig at konsentrasjonen av suspensjonen ikke forandres betydelig når lagret over en forlenget periode.
For å oppnå regulatorisk godkjennelse, må farmasøytiske aerosol-preparat-produkter møte strenge spesifikasjoner. Én parameter for hvilken en spesifikasjon vanligvis blir satt er den fine partikkel-masse (FPM). Denne er et middel for bedømmelse av mengden av medikamentsubstans som har potensialet for å nå de indre lunger, dvs. de små bronkioler og alveoler, basert på mengden av medikamentpartikler med en diameter innenfor et visst område, vanligvis mindre enn 5 mikron.
FPM ved en utløsning fra en MDI kan beregnes basert på summen av mengden av medikamentsubstans avsatt på trinn 3,4 og 5 av en Andersen Cascade Impaction stack, som bestemt ved standard HPLC-analyse.
Det er viktig at FPM av det farmasøytiske aerosol-preparat for alle dosene avgitt fra MDI er innenfor den gitte spesifikasjon, selv etter at MDI er lagret over en forlenget periode.
Mens det ikke ønskes å være bundet av noen teorier er det antatt av oppfinnerne at konsentrasjonen av medikament i suspensjonen og således dosen som avgis, i mange tilfeller (spesielt for partikkelformig salmeterol-xinafoat- og HFA-preparater) kan reduseres over tid ved adsorpsjon av medikament i gummikomponenter av ventilen. Dette kan observeres som en reduksjon i det total medikament-innhold (TDC) av boksen. Denne prosessen kan akselereres ved inntrengning av vann i preparatet.
Denne hypotesen er støttet ved undersøkelser ved anvendelse av salmeterol xinafoat HF A 134a aerosol-preparater i konvensjonelle MDI lagret ved 40°C og 75% relativ fuktighet og 40°C og 20% relativ fuktighet som vist i Tabell 1.
Videre indikerer bevis at FPM og gjennomsnittlig dose av noen partikkelformede aerosol-preparater, for eksempel salmeterol-xinafoat HF A 134a preparater reduseres over tid med inntrenging av vann i preparatet og/eller avsetning og/eller absorpsjon, hvilket resulterer i svekket ytelse av MDI.
Effekten på FPM av salmeterol-xinafoat HFA 134a aerosol-preparater i konvensjonelle MDI lagret ved 40°C og 75% relativ fuktighet er vist i Tabell 2 og Tabell 4. Tabell 3 og Tabell 5 viser en merkbar reduksjon over tid i den gjennomsnittlige dose levert fra en konvensjonell MDI når lagret ved 40°C og 75% relativ fuktighet.
Avsetning av medikamentpartikler på andre ventilkomponenter, spesielt oppmålingskammeret kan også bidra til observerte preparat-stabilitetsproblemer, så som inkonsistens i de avgitte dosene, som blir spesielt akutt etter økende antall utløsninger.
Problemet med avsetning blir spesielt forverret når tilsetningsmiddel-frie aerosol-preparater blir anvendt basert på drivmidlene 1,1,1,2-tetrafluoretan (HFA 134a) og 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan (HFA 227) og er antatt å øke med lengden av lagringen av aerosolen, spesielt når lagret ved høy temperatur og/eller høy fuktighet.
Oppfinnerne har overraskende funnet at suspensjons-konsentrasjon, dose og
FPM av preparater av partikkelformig salmeterol-xinafoat i suspensjon i et HFA drivmiddel, oppnådd fra en MDI, kan stabiliseres ved reduksjon av avsetning på ventil-komponenter) og reduksjon av medikamentabsorpsjon i gummikomponenter og/eller effektiv kontroll av inntrengning av vann i preparatet under lagring og anvendelse, ved anvendelse av spesielle ventilmaterialer.
Således tilveiebringer oppfinnelsen en beholder som omfatter en boks forseglet med en oppmålingsventil som har et oppmålingskammer som inneholder et farmasøytisk aerosol-preparat bestående i det vesentlige av (A) partikkelformig salmeterol-xinafoat eventuelt i kombinasjon med fluticason-propionat suspendert i (B) en kondensert drivmiddelgass omfattende 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan eller en blanding derav;
hvor preparatet inneholder mindre enn 0,01% overflateaktivt middel basert på vekt av medikament og inneholder mindre enn 0,01% komponenter som har polaritet høyere enn den kondenserte drivmiddel-gass basert på vekt av preparat;
hvor nevnte ventil er kjennetegnet ved at den inneholder én eller flere tetningspakninger (3, 9, 12) som består av mer enn 90% av en polymer av EPDM, hvor ventilen (1) er forseglet til boksen ved hjelp av en tetningspakning (3) som består av mer enn 90% av en polymer av EPDM og hvor oppmålingskammer-overflaten presenterer en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
Fortrinnsvis vil preparatet bestå av partikkelformig salmeterol-xinafoat eventuelt i kombinasjon med fluticason-propionat anvendelig i inhaleringsterapi, suspendert i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan eller en blanding derav.
Mer foretrukket er den kondenserte drivmiddel gass 1,1,1,2-tetrafluoretan.
Vi har funnet at de observerte trender, spesielt for salmeterol-xinafoat, hvor dosen levert og FPM blir redusert etter lagring, spesielt ved forhøyede temperaturer og under høye fuktighetsbetingelser, kan bedres ved anvendelse av én eller flere pakninger konstruert hovedsakelig fra en polymer av EPDM. Imidlertid blir de absolutte verdier for dosen levert og FPM ikke betydelig øket. For å sikre at pasienten får den korrekte dose hver gang anordningen blir betjent må preparatet inneholde et overskudd av medikamentsubstans, noen ganger betegnet "overage", for å kompensere for tapet. Når nevnte pakninger blir anvendt sammen med et oppmålingskammer som presenterer en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet, blir den absolutte dose av medikament tilgjengelig for pasienten fordelaktig hevet, mens stabilisering av dosen levert og FPM samtidig opprettholdes eller forbedres. Dette gir fordeler for pasienten som mottar hele dosen angitt å være tilgjengelig på merkingen av medikamentet og er mer sannsynlig å tilfredsstille de rigorøse standarder til FDA og andre regulerende myndigheter. Videre er det økonomiske fordeler ettersom svinn av produkt blir redusert.
Videre blir vann avvist fra den fluorerte overflate av oppmålingskammeret, hvilket ytterligere kan redusere vanninntrenging i preparatet over tid, og derved redusere de uønskede effekter derav.
Et spesielt aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en beholder som beskrevet ovenfor hvor ventilen er forseglet til beholderen ved hjelp av en beholder/hals-tetningspakning (3) som består av mer enn 90% av en polymer av EPDM.
Spesielt foretrukket er en beholder som beskrevet ovenfor hvor oppmålingsventilen omfatter et oppmålingskammer (4) definert av vegger og en øvre (12) og en nedre (9) tetningspakning gjennom hvilken passerer en ventil-stamme (7 og 8)karakterisert vedat nevnte to tetningspakninger består av mer enn 90% av en polymer av EPDM og oppmålingskammer-overflaten presenterer en hovedsakelig fluorert overflate for et preparat som kan inneholdes deri.
Også spesielt foretrukket er en beholder som beskrevet ovenfor hvor ventilen er forseglet til beholderen ved hjelp av en beholder-tetningspakning (3) som består av mer enn 90% av en EPDM-polymer og hvor den nedre (9) tetningspakning består av mer enn 90% av en EPDM-polymer.
Mest foretrukket består alle tetningspakninger i nevnte oppmålingsventil av mer enn 90% av en EPDM polymer.
I det foregående blir uttrykkene "polymer av EPDM" og "EPDM-polymer" anvendt om hverandre.
Tetningspakning når anvendt i denne beskrivelsen, vil forstås å bety en hals/beholder-pakning og/eller nedre tetningspakning og/eller øvre tetningspakning. Figur 1 viser del av et tverrsnitt av en MDI, med ventilen vendende nedover. Pakningene er representert ved: 3 beholder/hals-pakning, 9 nedre oppmålingskammer-pakning og 12 øvre oppmålingskammer-pakning. Oppmålingskammeret er identifisert som 4 og stammen er identifisert som 7 og 8.
Figur 2 viser et alternativt tverrsnitt av en MDI-ventil.
EPDM-polymer når anvendt som et pakningsmateriale i ventiler for anvendelse i aerosolpreparater av et partikkelformig medikament i et HFA-drivmiddel synes å redusere avsetning av medikamentpartikler på nevnte pakninger sammenlignet med pakninger fremstilt fra tradisjonelle materialer.
Videre er EPDM-polymer-egenskaper funnet å være bedre enn materialer tradisjonelt anvendt med hensyn til absorpsjon av medikament i gummi.
I tillegg synes det som om EDPM-polymer også kan ha overlegne egenskaper med hensyn til kontroll av vanninntrenging i det farmasøytiske aerosol-preparat inneholdende hydrofluorkarboner. Dette er illustrert i Tabell 2 som viser at salmeterol-xinafoat HFA 134a preparater i MDI med pakninger av EPDM-polymer har stabil FPM og dose levert ved begynnelsen av anvendelsen selv når lagret ved 40°C og relativ fuktighet 75% i opptil 6 måneder.
Tabell 3 og Tabell 5 gir gjennomsnittlige dose-data og et område for dose-data for begynnelse av anvendelse som videre støtter den forbedrede stabilitet av preparater illustrert ved salmeterol-xinafoat HFA 134a preparater hvor ventil-pakningene er sammensatt av EPDM-polymer.
I tillegg synes det som om levetiden til pakninger av EPDM-polymer er lenger enn den til tradisjonelle pakninger ettersom materialet er mer stabilt overfor de hydrofluorkarbon-inneholdende preparater og mer resistent mot nedbrytning og/eller distorsjon. Derfor varer fordelene ved EPDM-polymeren gjennom hele levetiden til produktet uten at funksjonen av anordningen blir svekket.
EPDM-polymer er tilgjengelig fra en rekke leverandører omfattende West og Parker Seals (USA).
En pakning består spesielt av mer enn 95% av EPDM-polymer, særlig mer enn 99% av EPDM-polymer.
Oppfinnelsen angår også en beholder som beskrevet ovenfor hvor oppmålingskammeret presenterer en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet. Dette reduserer fordelaktig medikament-avsetning i oppmålingskammeret når anvendt sammen med aerosol HFA-preparater så som salmeterol-xinafoat HFA-preparater, sammenlignet med konvensjonelt tilgjengelige ventiler.
Nevnte oppmålingskammer kan konstrueres fra hvilket som helst materiale med egnede karakteristika så som hvilket som helst konvensjonelt anvendt plastmateriale så som nylon, polybutylen-terftalat PBT (polyester), acetal (polyoksymetylen) og tetrabutyren-terftalat (TBT) etc. eller metallisk materiale som er kompatibelt for anvendelse med preparatet, for eksempel rustfritt stål eller aluminium. Ett eksempel på en metallventil er 3M-Neotechnic ventilen.
Oppmålingskammeret (spesielt når sammensatt av et plastmateriale) er fortrinnsvis overflatebehandlet for å presentere en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
Fortrinnsvis vil overflatebehandlingen omfatte en prosess med plasma-belegg med meget fluorerte små molekyler så som: Ci-io perfluoralkaner omfattende perfluorcykloalkaner; C2-10perfluoralkener; fluoralkaner omfattende fluorcykloalkaner eller fluoralkener hvor en høy andel av hydrogenatomene er erstattet av fluoratomer eller blandinger derav. Videre kan fluorerte molekyler eller blandinger derav eventuelt anvendes i kombinasjon med én eller flere ikke-fluorkarbon-forbindelser.
Spesielt foretrukne små molekyler omfatter Ci-10perfluoralkaner.
Plasma-belegget kan omfatte en fluorert polymer lagt på overflaten av ventilkomponenten, fortrinnsvis oppmålingskammeret, ved polymerisering eller direkte modifikasjon av materialoverflaten ved utveksling av hydrogen-ioner i materialet med fluor-ioner. Belegningsprosessen finner typisk sted i vakuum ved omgivelsestemperatur. Komponentene som skal belegges blir plassert inne i et kammer som blir evakuert. Fluor-monomeren eller fluor-kilden blir innført i kammeret med en kontrollert hastighet. Plasmaet blir glødet i kammeret og holdt i et gitt tidsrom ved en valgt kraft-stilling. Ved slutten av behandlingen blir plasmaet avkjølt, kammeret spylt og produktene tatt ut. I polymerisasjonsprosessen vil et tynt lag av plasmapolymer bli bundet til overflaten av ventil-komponenten, fortrinnsvis et oppmålingskammer eller hvilken som helst annen overflate av ventilen som skal belegges.
For plasmapolymerisasjon kan typisk temperaturer i området ca. 20°C til ca. 100°C anvendes.
Overflaten av komponenten, spesielt oppmålingskammeret, kan kreve aktivering for å lette mer effektiv belegning av overflaten ved å forbedre adhesjonen av belegget til overflaten.
Fortrinnsvis vil komponentene som skal plasma-belegges være forbehandlet for å fjerne eventuell overflateforurensning og/eller å aktivere overflaten. Dette kan oppnås ved for eksempel behandling av komponentene med en etsende gass så som oksygen eller argon. Ved prosessen reagerer radikaler med plast- eller metall-substrat, for eksempel blir komponenten eksponert for lavtrykks oksygenplasma-omgivelse som skaper polare grupper på komponentoverflatene som bidrar bedre til binding med plasmabelegget som skal påføres.
Alternativt kan oppmålingskammeret (spesielt når sammensatt av et plastmateriale, for eksempel de beskrevet ovenfor) overflatebehandles med et siloksan så som dimetyl-siloksan ved anvendelse av en lignende prosess som den beskrevet ovenfor for fluorplasma-belegg.
Alternativt kan oppmålingskammeret presentere en hovedsakelig fluorert overflate for formuleringen ved at det er fremstilt av et egnet hovedsakelig fluorert materiale.
Egnede fluorerte materialer omfatter fluorert polymer/kopolymer eller blandinger derav eller en blanding av fluorert polymer i kombinasjon med ikke-fluorerte polymerer konvensjonelt anvendt ved fremstilling av ventiler, så som acetal, polyester (PBT). Eksempler på egnede fluorerte polymerer omfatter polytetrafluoretylen (PTFE), etylentetrafluoretylen (ETFE), polyvinyldienfluorid (PVDF), perfluoralkoksyalkan (PFA), polyvinylfluorid (PVF), polyklortrifluoretylen (PCTFE), fluorert etylenpropylen (FEP) etc. Egnede kopolymerer omfatter kopolymerer av tetrafluoretylen (TFE) med PF A, TFE med heksafluorpropylen (HFP)
(tilgjengelig som FEP 6107 og FEP 100 fra DYNEON), VDF med HFP (kommersielt tilgjengelig som Viton A), TFE med perfluor(propyl-viny leter) (tilgjengelig som PF A 6515N fra DYNEON), en blanding av TFE, heksafluorpropylen og vinyliden-fluorid (tilgjengelig kommersielt som THV 200 G fra DYNEON), etc.
Det skal imidlertid bemerkes at hvilken som helst konvensjonelt tilgjengelig
polymer, kopolymer eller blanding derav som omfatter en fluorert polymer og som kan anvendes for fremstilling av ventilen for anvendelse i en inhalator ifølge oppfinnelsen kan være egnet. Eksempler på blandinger av polymerer og/eller kopolymerer omfatter for eksempel opptil 80 vekt% fluorert polymer, eventuelt opptil 40 vekt% fluorert polymer, eventuelt opptil 20 vekt% fluorert polymer eller eventuelt opptil 5 vekt% fluorert polymer. Fortrinnsvis blir fluorerte polymerer valgt fra PTFE, PVF og PCTFE anvendt som blandinger med ikke-fluorerte polymerer. For eksempel er et egnet materiale HOSTAFORM X329™ (Hoechst) som er en 5% PTFE/Acetal-blanding, HOSTAFORM C9021TF som er en 20% PTFE/Acetal-blanding, PTFE/PBT blanding (for eksempel LNP WL4040), PTFE/PBT/silikon-blanding (for eksempel LNP
WL4540).
De fluorerte polymerer og blandinger derav anvendt ved oppfinnelsen kan formes på hvilken som helst konvensjonell måte, for eksempel ved injeksjons støping, plaststøping etc.
Alternativt kan oppmålingskammere (spesielt når fremstilt av et metallisk materiale så som aluminium eller rustfritt stål) belegges ved konvensjonelle metoder ved anvendelse av fluorkarbon-polymerer som omfatter fluorkarbon-polymerer som er fremstilt av multipler av én eller flere av de følgende monomer-enheter: tetrafluoretylen (PTFE), fluorert etylenpropylen (FEP), perfluoralkoksyalkan (PFA), etylentetrafluoretylen (ETFE), vinyldienfluorid (PVDF) og klorert etylentetrafluoretylen. Fluorerte polymerer, som har et relativt høyt forhold av fluor til karbon, så som perfluorkarbon-polymerer, f. eks. PTFE, PFA eller FEP kan være foretrukket, spesielt polymerer valgt fra PTFE og FEP.
Oppmålingskammeret kan behandles for å presentere en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet, for eksempel ved belegg med en fluorert polymer som eventuelt blir blandet med ikke-fluorerte polymerer så som polyamider, polyimider, polyamidimider, polyetersulfoner, polyfenylen-sulfider og amin-formaldehyd varmeherdede harpikser. Disse tilsatte polymerer forbedrer ofte adhesjon av polymerbelegget til substratet. Foretrukne polymer- blandinger er PTFE/FEP/polyamidimid, PTFE/ polyetersulfon (PES) og FEP-benzoguanamin. Det mest foretrukne polymerbelegg er en blanding av PTFE og PES. Et belegg av ren FEP er også av betraktelig interesse.
En teknikk for påføring av slike belegg på for eksempel et metall, så som aluminium eller rustfritt stål, er hvor metallet blir forhåndsbelagt som rørmateriale og herdet før det blir stanset eller presset til beholderformen. Denne metoden er velegnet for høy volum produksjon av to grunner. For det første er teknikken for belegging av rørlager godt utviklet og mange produsenter kan tilpasse belegg for metallrørmateriale til høye standarder av ensartethet og i et bredt område av tykkelser. For det andre kan forbelagt materiale stanses eller dras med høy hastighet og presisjon ved i det vesentlige samme metoder anvendt for å dra eller stanse ubelagt lager.
Andre teknikker for belegningsteknikker omfatter elektrostatisk tørr-pulver-belegning eller spraying av forhåndsformede MDI-komponenter med formuleringer av fluorert polymer/polymer-beleggblanding og deretter herding. De forhåndsdannede MDI komponenter kan også dyppes i fluorkarbon-polymer/polymer-blanding belegningspreparat og herdes, og blir således belagt på innsiden og utsiden. Fluorkarbon-polymer/polymer-blandingsformuleringen kan også helles i MDI-komponentene og deretter tømmes ut og etterlate innsidene med polymerbelegget.
Den passende herdetemperatur er avhengig av polymerblandingen valgt for belegget og belegningsmetoden som er anvendt.
Imidlertid er for rørbelegg og spray-belegg temperaturer over smeltepunktet til polymeren typisk nødvendig, for eksempel ca. 50°C over smeltepunktet i opptil ca. 20 minutter så som ca. 5 til 10 minutter f. eks. ca. 8 minutter eller som nødvendig. For de ovenfor angitte foretrukne og spesielt foretrukne polymer-blandinger er herdetemperaturer i området ca. 300°C til ca. 400°C, feks. ca. 350°C til 380°C egnet.
Når komponentene er belagt og deretter herdet kan substrat-komponenter fremstilles fra styrkede materialer for å sikre at de tåler prosessen.
En prosess for fremstilling av en beholder, som beskrevet ovenfor, kan nevnes hvor overflatebehandlingen av oppmålingskammeret omfatter en fremgangsmåte for påføring av et belegg av en fluorkarbon-polymer eventuelt i kombinasjon med en ikke-fluorkarbon-polymer.
Omvendt kan alternative polymerbelegg anvendes på komponentene som kan dyppes eller nedsenkes i en behandlingstank inneholdende en løsning av polymer-forbindelse. Vanligvis blir komponentene nedsenket i løsningen ved romtemperatur i minst én time, for eksempel 12 timer, som således behandles både innvendig og utvendig.
De behandlede komponenter blir fortrinnsvis vasket med løsningsmiddel og tørket ved en forhøyet temperatur i for eksempel 50-100° C, eventuelt under vakuum.
Eksempler på egnede beleggmaterialer omfatter fluorpolyetere som har funksjonaliserte endegrupper med den generelle formel Rf-0(C3F60)m(CFX)n-CFX-Y-ZPsom beskrevet i USP 4, 746, 550 omfattende perfluorpolyetere som har funksjonelle grupper som er i stand til å forankre belegget til substratet så som karboksyl, ester, amid, hydroksyl, isocyanat, epoksy, silan, for eksempel -CONR2R3 hvor R<2>og R<3>uavhengig kan være valgt fra blant annet hydrogen eller en silyleter (feks. SiRt(OR)3-t eller en fluorpolyeter som har hydroksylisk funksjonalitet av typen -
CF2CH2OH, -CF2CFXCH2OH (hvor X er Cl eller F) eller -CF(CF3)CH2OH som beskrevet i USP 6, 071, 564; fosforsyrediestere med formelen
[XCF2CF20(CFXCF20)xCFXCH20]2PO(OM) som beskrevet i USP 3, 492, 374 eller fosforsyre-monoester med formelen [Rf-0-CFY-L-0]mP=0(0"Z<+>)3-m som beskrevet i EP 0 687 533 hvor L er en divalent organisk gruppe; m = 1; Y er -F eller -CF3; Z<+>er valgt fra H+, M<+>hvor M er et alkalimetall; N(R)4<+>hvor R-gruppene uavhengig representerer H eller C1-6alkyl; Rf er en polyperfluoralkylenoksyd-kjede.
Fluorpolyeterne beskrevet ovenfor kan anvendes i kombinasjon med monofunksjonelle fluorpolyetere som har -CH2OH terminaler direkte bundet til en perfluoralkylgruppe -CF2, -CF2CFX (hvor X er Cl eller F) eller CF(CF3) eventuelt gjennom en brodannende gruppe (CH2CH2)q hvor q representerer et helt tall fra 1 til 6.
Andre egnede beleggmaterialer omfatter også polymerforbindelser som er silan-derivater av perfluorpolyoksyalkaner med en molekylvekt i området 1600-1750 og de med den generelle formel:
hvor R<1>omfatter:
-(OCH2-CH2)z-OPO(OH)2, hvor x, y og z er slik at molekylvekten av forbindelsen er 900-2100 og v og w uavhengig representerer 1 eller 2.
Oppfinnelsen angår også en beholder som beskrevet ovenfor hvor ventil-stammen presenterer en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
Stammer som skal være plasma-belagt kan eventuelt være forbehandlet for å fjerne overflate-forurensning og/eller aktivere overflaten.
Alternativt kan stammer belegges ved konvensjonelle metoder ved anvendelse av fluorkarbon-polymerer eventuelt i kombinasjon med ikke-fluorkarbon-polymer hvor nevnte belegg krever herding etter påføring som beskrevet ovenfor.
I tillegg kan stammer belegges ved prosesser som anvender fluorkarbon-polymerer som krever tørking ved temperaturer mellom 50-100°C som beskrevet ovenfor for oppmålingskammere.
Alternativt kan stammen presentere en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet ved at den blir fremstilt av et egnet fluorert materiale.
Analoge prosesser og materialer beskrevet ovenfor for oppmålingskammere er egnet for fremstilling av ventilstammer.
Fortrinnsvis vil den hovedsakelig fluorerte overflate være resultat av overflatebehandling av stammen. Mest foretrukket vil overflatebehandlingen omfatte en prosess med plasma-belegg med meget fluorerte små molekyler så som: Ci-io perfluoralkaner omfattende fluorcykloalkaner; C2-10perfluoralkener; fluoralkaner omfattende fluorcykloalkaner eller fluoralkener hvor en høy andel av hydrogenatomene er erstattet av fluoratomer eller blandinger derav som beskrevet ovenfor.
Fortrinnsvis er beholderen ifølge oppfinnelsen en boks fremstilt av aluminium.
Fortrinnsvis presenterer boksen også en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
Fortrinnsvis er boksen overflatebehandlet for å presentere en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet inneholdt deri.
Mer foretrukket er boksen overflatebehandlet ved belegning med en fluorkarbon-polymer eventuelt i kombinasjon med en ikke-fluorkarbon-polymer, for eksempel ved anvendelse av materialer nevnt ovenfor. Fluorkarbon-polymerer valgt fra FEP og PTFE er spesielt foretrukket for overflatebehandling av beholdere. FEP er spesielt foretrukket. En polymer-blanding av PTFE og PES er også spesielt foretrukket.
Overflatebehandlingen av beholderen kan utføres ved metoder analoge med dem beskrevet ovenfor for ventil-komponenter.
Fortrinnsvis er salmeterol-xinafoat eneste medikament.
Et spesifikt medikament for anvendelse i kombinasjon med salmeterol-xinafoat omfatter fluticason-propionat.
Beholderen og ventilen beskrevet her kan også være egnet for å inneholde andre medikamenter enn salmeterol-xinafoat som presenterer lignende formuleringsvanskeligheter, feks. på grunn av deres mottagelighet for vann-inntrengning, medikament-avsetning og annet medikament-tap. Generelt er disse vanskeligheter spesielt alvorlige for kraftige medikamenter som blir administrert i lave doser. Eksempler omfatter salmeterol og salter derav, fluticason-propionat, formoterol og salter derav. Andre eksempler på medikamenter omfatter beclomethason-dipropionat, budesonid, natrium-kromoglykat, albuterol og salter derav og kombinasjoner derav.
Medikamentet kan anvendes i form av racemat eller i form av en ren isomer feks. R-salmeterol eller S-salmeterol.
Partikkelstørrelsen av det partikkelformige (feks. mikroniserte) medikament bør være slik at den tillater inhalering av hovedsakelig alt medikamentet inn i lungene ved administrering av aerosolpreparatet og vil således være mindre enn 100 mikron, foretrukket mindre enn 20 mikron og fortrinnsvis i området 1-10 mikron, feks. 1-5 mikron.
Konsentrasjonen av medikament i preparatet vil generelt være 0,01-10%, så som 0,01-2%, spesielt 0,01-1%, spesielt 0,03-0,25% vekt/vekt. Når salmeterol-xinafoat er eneste medikament vil dens konsentrasjon i preparatet generelt være 0,03-0,15% vekt/vekt.
Det er ønskelig at preparatet ikke inneholder noen komponenter som kan fremkalle nedbrytning av stratosfærisk ozon. Spesielt er det ønskelig at preparatet er hovedsakelig frie for klorfluorkarboner så som CCI3F, CCI2F2og CF3CCI3.
Det er ønskelig at preparatet er hovedsakelig fritt for hvilket som helst flyktig adjuvans så som et mettet hydrokarbon, for eksempel propan, n-butan, isobutan, pentan og isopentan eller en dialkyleter, for eksempel dimetyleter.
Det er ønskelig at preparatet er hovedsakelig fritt for overflateaktivt middel. Preparatet inneholder mindre enn 0,01% vekt/vekt overflateaktivt middel, spesielt mindre enn 0,0001%, basert på vekten av medikamentet.
Det er ønskelig at preparatet er hovedsakelig fritt for hvilke som helst polare adjuvantia feks. C2-6alifatiske alkoholer og polyoler så som etanol, isopropanol propylenglykol, glycerol og blandinger derav.
Preparatet inneholder mindre enn 0,01% av komponenter som har høyere polaritet enn den kondenserte drivmiddel-gass, spesielt mindre enn 0,0001%, basert på vekten av preparatet. Polaritet kan for eksempel bestemmes ved metoden beskrevet i europeisk patentsøknad publikasjon nr. 0327777.
Således tilveiebringer oppfinnelsen i ett aspekt en beholder som inneholder et farmasøytisk aerosolpreparat omfattende partikkelformig salmeterol-xinafoat og en kondensert drivmiddel-gass av 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan eller blandinger derav. Fortrinnsvis vil det farmasøytiske aerosol-preparatet bestå av eller i det vesentlige bestå av et partikkelformig salmeterol-xinafoat og en kondensert drivmiddelgass av 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan eller blandinger derav.
Mest foretrukket er drivmiddelgassen 1,1,1,2-tetrafluoretan.
Betegnelsen "oppmålt-dose-inhalator" eller MDI betyr en enhet omfattende en beholder, et sikret lokk som dekker beholderen og en preparat-oppmålingsventil plassert i lokket. MDI-systemet omfatter en egnet kanal-anordning. Egnede kanal- anordninger omfatter for eksempel en ventil-utløser og en sylindrisk eller kon-lignende passasje gjennom hvilken medikamentet kan leveres fra den fylte beholderen via oppmålingsventilen til nesen eller munnen til en pasient f.eks. en munnstykke-utløser. MDI-beholdere omfatter generelt en beholder som er i stand til å tåle damptrykket av drivmidlet anvendt så som en plast- eller plast-belagt glass-flaske eller fortrinnsvis en metallbeholder, for eksempel av aluminium eller en legering derav som eventuelt kan være eloksert, lakk-belagt og/eller plast-belagt (f.eks. inntas her ved referanse WO96/32150 hvor en del eller alle de indre overflater av beholderen er belagt med én eller flere fluorkarbon-polymerer eventuelt i kombinasjon med én eller flere ikke-fluorkarbon-poly merer).
Lokket kan sikres på beholderen ved sveising så som ultralyd-sveising eller laser-sveising, skruanordning eller pressing. MDI angitt her kan fremstilles ved metoder kjent på området (se f.eks. Byron ovenfor og WO/96/32150). Fortrinnsvis er beholderen utstyrt med en lokkanordning, hvor en preparat-oppmålingsventil er plassert i lokket og nevnte lokk blir presset på plass.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en forseglet beholder som beskrevet ovenfor som er i stand til å tåle trykket nødvendig for å bibeholde drivmidlet som væske, så som en oppmålt-dose-inhalator, inneholdende deri et aerosolpreparat som beskrevet ovenfor.
Preparatene kan fremstilles ved plassering av medikamentet i det valgte drivmiddel i en passende beholder, for eksempel ved hjelp av ultralydbehandling eller en høy-skjær blander. Prosessen blir hensiktsmessig utført under kontrollerte fuktighetsbetingelser.
Den kjemiske og fysiske stabilitet og den farmasøytiske godtagbarhet av aerosol-preparatene kan bestemmes ved teknikker velkjent for fagfolk på området. Således kan den kjemiske stabilitet av komponentene bestemmes ved HPLC-forsøk, for eksempel etter forlenget lagring av produktet. Fysiske stabilitetsdata kan oppnås ved andre konvensjonelle analytiske teknikker så som ved lekkasjetesting, ved ventil-leveringsforsøk (gjennomsnittlige støt-vekter pr. utløsning), ved dose-reproduserbarhetsforsøk (aktiv bestanddel pr. utløsning) og spray-distribusjon-analyse.
Suspensjonsstabiliteten av aerosol-preparatene kan måles ved konvensjonelle metoder, for eksempel ved å måle flokkulerings- størrelse distribusjon ved anvendelse av et tilbake-lysspredningsinstrument eller ved å måle partikkelstørrelsesdistribusjon ved kaskade impakt eller ved "twin impinger" analytisk prosess. Som anvendt her betyr referanse til "twin impinger" forsøk "bestemmelse av avsetning av den emitterte dose fra inhalatoren under trykk ved anvendelse av apparat A" som definert i British Pharmacopaeia 1988, sider A204-207, Appendix XVII C. Slike teknikker tillater at den "respirable fraksjon" av aerosolpreparatene kan beregnes. En metode anvendt for å beregne den "respirable fraksjon" er ved referanse til "fin partikkel-fraksjon" som er mengden av aktiv bestanddel oppsamlet i det nedre støtkammer pr. utløsning uttrykt som en prosentdel av den totale mengden av aktiv bestanddel levert pr. utløsning ved anvendelse av "twin impinger" metoden beskrevet ovenfor.
Konvensjonelle masse-fremstillingsmetoder og maskineri velkjent for fagfolk på området farmasøytisk aerosol-fremstilling kan anvendes for fremstilling av storskala-partier for kommersiell produksjon av fylte beholdere. Således blir for eksempel ved én massefremstillings-metode en oppmålingsventil presset på en aluminiumbeholder for å danne en tom boks. Det partikkelformige medikamentet blir satt til et ladningskar og kondensert drivmiddel blir trykk-fylt gjennom ladningskaret inn i et fremstillings-kar, sammen med det kondenserte drivmiddel inneholdende det overflateaktive midlet. Medikamentsuspensjonen blir blandet før resirkulering til en fyllemaskin og en alikvot av medikamentsuspensjonen blir deretter fylt gjennom oppmålingsventilen inn i beholderen.
Ved en alternativ prosess blir en alikvot av det kondenserte preparatet satt til en åpen beholder under betingelser som er tilstrekkelig kalde til at preparatet ikke fordamper og deretter blir en oppmålingsventil presset på beholderen.
Typisk blir i partier fremstilt for farmasøytisk anvendelse, hver fylte beholder kontroll-veiet, kodet med et partinummer og pakket i et brett for lagring før frigjøringstesting.
Hver fylte beholder blir hensiktsmessig tilpasset i en egnet kanaliserings-anordning, før anvendelse, for å danne et oppmålt dose inhalator-system for administrering av medikamentet inn lungene eller nesehulen til en pasient. Oppmålt-dose-inhalatorer er utformet for å levere en fast enhetsdose av medikament pr. utløsning eller "puff, for eksempel i området 10 til 5000 mikrogram medikament pr. puff.
Administrering av medikament kan være indikert for behandling av milde, moderate, alvorlige akutte eller kroniske symptomer eller for profylaktisk behandling. Det vil forstås at den nøyaktige dose administrert vil avhenge av alderen og tilstanden til pasienten, det spesielle partikkelformige medikament anvendt og administreringshyppigheten og vil endelig avgjøres av behandlende lege. Når kombinasjoner av medikamenter blir anvendt vil dosen av hver komponent av kombinasjonen generelt være den anvendt for hver komponent når anvendt alene. Typisk kan administrering skje én eller flere ganger, for eksempel fra 1 til 8 ganger pr. dag, med for eksempel 1, 2, 3 eller 4 puff hver gang.
Egnede daglige doser kan for eksempel være i området 50 til 200 mikrogram av salmeterol, avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen.
Således kan for eksempel hver ventil-utløsning levere 25 mikrogram av salmeterol (som xinafoat). Typisk inneholder hver fylte beholder for anvendelse i et oppmålt dose inhalator-system 60,100,120,160 eller 240 oppmålte doser eller puff av medikament.
Et passende doseringsregime for andre medikamenter vil være kjent eller lett tilgjengelig for fagfolk på området.
Det tilveiebringes en metode for reduksjon av medikament-avsetning i et farmasøytisk aerosol-preparat bestående i det vesentlige av partikkelformig salmeterol-xinafoat eventuelt i kombinasjon med fluticason-propionat anvendelig for inhaleringsterapi og et kondensert drivmiddel som er 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan eller blandinger derav, på ventilkomponenter, spesielt i et oppmålingskammer og/eller tetningspakninger for anvendelse i en MDI, omfattende anvendelse av minst én tetningspakning som består av mer enn 90% av en polymer av EPDM og med presentasjon av hovedsakelig fluorert oppmålingskammer-overflate for det farmasøytiske hydrofluorkarbon-aerosolpreparat inneholdt deri.
Det tilveiebringes anvendelse av EPDM-polymer ved fremstilling av en
tetningspakning som, når anvendt sammen med en ventil med en hovedsakelig fluorert oppmålingskammer-overflate og det farmasøytiske aerosol preparat som består av eller består i det vesentlige av partikkelformig salmeterol-xinafoat og kondensert drivmiddel som er 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan eller blandinger derav, gir fordelene beskrevet ovenfor.
Det tilveiebringes således en MDI omfattende en beholder, en beskrevet ovenfor, utstyrt med en egnet kanal-anordning.
En MDI som beskrevet ovenfor kan anvendes for inhaleringsterapi, for behandling eller forebygging av respiratoriske lidelser. Spesifikt kan MDI-systemet, som beskrevet ovenfor, anvendes ved behandling eller forebygging av astma eller
COPD.
En metode for behandling av respiratoriske lidelser så som astma eller COPD er beskrevet, som omfatter anvendelse av en MDI som beskrevet ovenfor av en pasient.
Videre er en pakke omfattende en MDI som beskrevet ovenfor i et fleksibelt omslag, hvor nevnte omslag er sammensatt av et materiale som er hovedsakelig permeabelt for evakuering av drivmiddelgass og hovedsakelig impermeabelt for inntrenging av atmosfærisk fuktighet f.eks. som beskrevet i USP 6, 119, 853, et annet aspekt ved oppfinnelsen.
Fortrinnsvis vil pakken også inneholde et tørkemiddel. Tørkemiddelet kan være inne i MDI-systemet og/eller utenfor MDI-systemet.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en beholder egnet for å inneholde et farmasøytisk aerosol-preparat omfattende en beholder forseglet med en oppmålingsventil, hvor nevnte ventil omfatter et oppmålingskammer som har en øvre og en nedre tetningspakning og en ventilstamme, hvor ventilen er forseglet til beholderen ved hjelp av en hals-tetningspakning,karakterisert vedat minst én pakning består av mer enn 90% av en polymer av EPDM og oppmålingskammer-overflaten presenterer en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
Spesielt foretrukket er en beholder som beskrevet ovenfor hvor oppmålingsventilen omfatter et oppmålingskammer (4) definert av vegger og en øvre (12) og en nedre (9) tetningspakning gjennom hvilken passerer en ventil-stamme (7 og 8)karakterisert vedat nevnte to tetningspakninger består av mer enn 90% av en polymer av EPDM og oppmålingskammer-overflaten presenterer en hovedsakelig fluorert overflate for et preparat som kan inneholdes deri.
Også spesielt foretrukket er en beholder som beskrevet ovenfor hvor ventilen er forseglet til beholderen ved hjelp av en beholder-tetningspakning (3) som består av mer enn 90% av EPDM-polymer hvor eventuelt den nedre (9) tetningspakning også består av mer enn 90% av EPDM-polymer.
Mest foretrukket består alle tetningspakningene i nevnte oppmålingsventil av mer enn 90% av EPDM-polymer.
Videre vil vanligvis overflaten av overflaten av oppmålingskammeret være behandlet for å presentere en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
Således omfatter oppfinnelsen en beholder egnet for å inneholde et farmasøytisk aerosol-preparat omfattende en beholder forseglet med en oppmålingsventil, hvor nevnte ventil omfatter et oppmålingskammer som har en øvre og en nedre tetningspakning og en ventilstammekarakterisert vedat (i) ventilen er forseglet til beholderen ved hjelp av en hals-tetningspakning som består av mer enn 90% av en polymer av EPDM; (ii) nevnte øvre og nedre oppmålingskammer-tetningspakninger består av mer enn 90% av en polymer av EPDM og (iii) oppmålingskammeret er overflatebehandlet for å presentere en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
I tillegg tilveiebringes det en oppmålingsventil og anvendelse derav, egnet for levering av et farmasøytisk aerosolpreparat omfattende et oppmålingskammer som har en øvre og en nedre tetningspakning og en ventil-stamme,karakterisert vedat minst én pakning består av mer enn 90% av en polymer av EPDM og oppmålingskammer-overflaten presenterer en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
Et eksempel på en ventil anvendelig ved oppfinnelsen er vist i Figur 1 og omfatter et ventil-legeme 1 forseglet i en hylse 2 ved hjelp av pressing, hvor hylsen selv er satt på halsen av en beholder (ikke vist) med mellomliggende pakning 3 (beholderforsegling) på velkjent måte.
Ventil-legemet 1 blir dannet ved dens nedre del med et oppmålingskammer 4 og dens øvre del med et prøvekammer 5 som også virker som hylster for en returfjær 6. Oppmålingskammeret er konstruert fra en fluorert polymer i det minste delvis og/eller fra et fluorert belegg. Betegnelsene "øvre" og "nedre" blir anvendt for beholderen når det er i en anvendelsesorientering med halsen av beholderen og ventilen ved den nedre ende av beholderen som svarer til orientering av ventilen som vist i Figur 1. Inne i ventilkroppen 1 er plassert en ventilstamme 7, en del 8 som strekker seg utenfor ventilen gjennom nedre stammesegl 9 og hylster 2. Stammedelen 8 blir dannet med en indre aksial eller longitudinal kanal 10 som åpner seg ved den ytre ende av stammen og i forbindelse med en radial passasje 11.
Den øvre del av stammen 7 har en diameter slik at den kan gli gjennom en åpning i en øvre stammeforsegling 12 og vil legge beslag på periferien av den åpningen tilstrekkelig til å gi en forsegling. Øvre stamme-forsegling 12 blir holdt i stilling mot et trinn 13 dannet i ventilkroppen 1 mellom nevnte nedre og øvre deler av en mansjett 14 som definerer oppmålingskammeret 4 mellom nedre stammeforsegling 9 og øvre stammeforsegling 12. Ventil-stammen 7 har en passasje 15 som, når stammen er i den inoperative stilling vist, tilveiebringer forbindelse mellom oppmålingskammeret 4 og prøvekammeret 5, som selv kommuniserer med det indre av beholderen via åpningen 26 dannet i siden av ventilkroppen 1.
Ventilstammen 7 blir påvirket nedover til den inoperative posisjon av returfjæren 6 og er gitt en skulder 17 som støter mot nedre stammeforsegling 9. I den inoperative posisjon som vist i Figur 1 støter skulderen 17 mot nedre stammeforsegling 9 og radial passasje 11 åpner under nedre stammeforsegling 9 slik at oppmålingskammeret 4 blir isolert fra kanal 10 og suspensjon innenfor ikke kan unnslippe.
En ring 18 som har et "U"-formet tverrsnitt som strekker seg i radial retning er plassert rundt ventilkroppen under åpning 26 for å danne en forsenkning 19 rundt ventilkroppen. Som sett i Figur 1 blir ringen dannet som en separat komponent som har en indre ringformet kontaktkant med en diameter egnet for å gi en friksjonstilpasning over den øvre del av ventilkroppen 1, hvor ringen er innsatt mot trinnet 13 under åpningen 26. Imidlertid kan ringen 18 alternativt være dannet som en integrert støpt del av ventilkroppen 1.
For å anvende anordningen blir beholderen først ristet for å homogenisere suspensjonen i beholderen. Anvenderen presser deretter ventil-stammen 7 mot kraften av fjæren 6. Når ventilstammen blir presset kommer begge ender av passasjen 15 til å ligge på siden av øvre stammeforsegling 12 fjernt fra oppmålingskammeret 4. Således blir en dose oppmålt i det fluorerte oppmålingskammeret. Fortsatt pressing av ventilstammen vil bevege radial-passasjen 11 inn i oppmålingskammeret 4 mens den øvre stammeforsegling 12 lukker mot ventilstammekroppen. Således kan den oppmålte dose utgå gjennom radial-passasjen 11 og utløpskanalen 10.
Å frigjøre ventilstammen forårsaker at den returnerer til den illustrerte posisjon ved kraften til fjæren 6. Passasjen 15 tilveiebringer deretter igjen kommunikasjon mellom oppmålingskammeret 4 og prøvekammeret 6. Følgelig passerer på dette stadium væske under trykk fra beholderen gjennom åpning 26, gjennom passasjen 15 og derfra til oppmålingskammeret 4 for å fylle det.
Figur 2 viser et annet bilde av en ventil hvor pakningsforseglingen og nedre og øvre stammeforseglinger er merket henholdsvis 3, 9 og 12.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ytterligere med referanse til det følgende Eksempel.
Eksempel
Prøve- preparering
MDI for hvilke data er presentert i Tabeller 1 til 5 ble fremstilt i aluminiumbeholdere belagt med en PTFE/PES-polymerblanding som beskrevet i WO96/32150 og forseglet med en Bespak-ventil hvor alle pakningene var fremstilt av konvensjonell nitril-gummi (som sammenligning) eller EPDM-polymer (ifølge oppfinnelsen) og hvor oppmålingskammeret var fremstilt av PBT og var konvensjonelt eller overflatebehandlet med et plasma-belegg av Ci-ioperfluoralkan.
Videre inneholdt nevnte aluminiumbeholdere et farmasøytisk aerosol-preparat omfattende 4,2 mg salmeterol-xinafoat og 12 g HFA 134a.
Hver anordning ble lagret ved 40°C og 75% relativ fuktighet hvis ikke annet er angitt.
Metode for å bestemme totalt medikamentinnhold ( TDC) i MDI inneholdende salmeterol- xinafoat og HFA 134a
Hver MDI-beholder testet (før anvendelse) ble avkjølt i en fryseblanding av tørris og metanol i omtrent 5 minutter, hvoretter den ble klemt og ventil-anordningen fjernet med en egnet rør-kutter. Innholdet av beholderen ble kvantitativt overført til et samlekar med kjent volum og beholderen, ventilen og ventilkomponentene kvantitativt vasket. Det samlede beholder-innhold og assosierte vaskevæsker ble deretter undersøkt ved HPLC og TDC beregnet. TDC-verdier som er lavere enn forutsagt indikerer absorpsjon av medikament i ventil-komponentene.
Gjennomsnittlig beholder-innhold er vekten av preparatet inneholdt i beholderen beregnet ved masse-differanse.
Metode for å bestemme dose og FPM
Hver MDI-beholder testet ble satt i en ren utløser og påvirket ved utløsning av 4 støt. Deretter ble 10 støt utløst i en Andersen Cascade Impactor som ble kvantitativt vasket og mengden av medikament levert deri ble kvantifisert ved HPLC-analyse av vaskevæskene.
Fra denne leverte dosen (summen av mengden av medikament avsatt på kaskade-impaktor) og FPM (summen av medikament avsatt i trinn 2, 3, 4 og 5) ble data beregnet. Verdier av FPM som er lavere enn forventet indikerer én eller flere av de følgende: (i) absorpsjon, (ii) avsetning eller (iii) partikkel-vekst.
Den gjennomsnittlige dose levert er gjennomsnittet av 3 dose-leverte bestemmelser. %FPM ex-anordning er et mål for dosen tilgjengelig for pasienten.
Ved visuell inspeksjon ble det observert at medikament-substansen oppnådd fra konvensjonelle MDI lagret ved 40°C 20% RH (dvs. med nitril-pakninger og et normalt oppmålingskammer [som vist i Tabell 1]) hadde samme utseende og syntes uendret fra det innledende tidspunkt. Imidlertid var medikamentsubstansen fra konvensjonelle MDI lagret ved 40°C 75% RH klart krystallinske av utseende, hvilket indikerer noe oppløsning og omkrystallisering.
Tabell 1 viser TDC-verdier oppnådd for MDI for konvensjonelle MDI lagret ved 40°C 75% RH og 40°C 20% RH. Førstnevnte hadde en betydelig lavere TDC-verdi enn på det innledende tidspunkt og for de lagret under lave fuktighetsbetingelser.
Tabell 2 viser at dosen levert ved konvensjonell MDI (kontroll) blir redusert ved lagring ved 40°C 75% RH. Trenden er meget klar etter 6/7 måneder. Trenden er ikke observert for MDI hvor alle pakningene er fremstilt fra EPDM-polymer. Trenden kan være til stede i MDI med et plasma-behandlet oppmålingskammer, imidlertid hvis til stede, synes trenden ikke å være så tydelig som for konvensjonell MDI.
FPM-data for konvensjonell MDI ved anvendelse av nitril-pakninger viser en betydelig reduksjon etter lagring ved 40°C 75% RH. Denne trenden blir merkbart redusert i tillegg til at den innledende verdi er høyere for MDI hvor alle pakningene er fremstilt fra EPDM-polymer. Dataene for MDI med et plasma-behandlet oppmålingskammer synes å indikere en innledende verdi for FPM høyere enn både kontrollen og EPDM-polymer MDI. Imidlertid indikerer dataene at denne verdien blir redusert ved lagring ved 40°C 75% RH selv om ikke så meget som reduksjonen observert for konvensjonelle MDI.
Dataene i Tabell 3 støtter trendene observert i Tabell 2.
Dataene i Tabell 4 viser at MDI med pakninger hovedsakelig konstruert fra en polymer av EPDM og som har et oppmålingskammer med en hovedsakelig fluorert overflate gir en økning, i \ ig, av dosen levert og praktisk talt eliminerer fallet i dose levert, observert ved lagring av produktet spesielt under høye fuktighetsbetingelser, mens den samtidig minimaliserer reduksjonen i FPM observert, sammenlignet med konvensjonelle MDI eller de med enten pakninger hovedsakelig konstruert fra en polymer av EPDM eller som har et oppmålingskammer med en fluorert overflate.
Dataene i Tabell 5 støtter trendene observert i Tabell 4.
Munnstykket anvendt i Andersen Cascade Impactor for å generere dataene inneholdt i Tabell 4 og Tabell 5 var av USP-type. Selv om dataene ble oppnådd ved anvendelse av samme prosedyre som beskrevet ovenfor for Tabell 2 og Tabell 3 er de derfor ikke direkte sammenlignbare med de sistnevnte, hvor en passasje fremstilt av Glaxo Wellcome ble anvendt.
Fra tabellene kan det konkluderes at anvendelse av EPDM-pakninger og oppmålingskammere med en hovedsakelig fluorert overflate i MDI inneholdende et farmasøytisk aerosolpreparat av et partikkelformigsalmeterol-xinafoat i et kondensert HFA-drivmiddel resulterer i et preparat med forbedret stabilitet sammenlignet med enten konvensjonelle MDI eller de som inneholder EDPM-pakninger eller oppmålingskammere plasma-belagt med et fluorert belegg.
Claims (25)
1. Beholder,
karakterisert vedat den omfatter en boks forseglet med en oppmålingsventil som har et oppmålingskammer som inneholder et farmasøytisk aerosol-preparat bestående i det vesentlige av (A) partikkelformig salmeterol-xinafoat eventuelt i kombinasjon med fluticason-propionat suspendert i (B) en kondensert drivmiddelgass omfattende 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, 1,1,1,2-tetrafluoretan eller en blanding derav;
hvor preparatet inneholder mindre enn 0,01% overflateaktivt middel basert på vekt av medikament og inneholder mindre enn 0,01% komponenter som har polaritet høyere enn den kondenserte drivmiddel-gass basert på vekt av preparat;
hvor nevnte ventil er kjennetegnet ved at den inneholder én eller flere tetningspakninger (3, 9, 12) som består av mer enn 90% av en polymer av EPDM, hvor ventilen (1) er forseglet til boksen ved hjelp av en tetningspakning (3) som består av mer enn 90% av en polymer av EPDM og hvor oppmålingskammer-overflaten presenterer en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
2. Beholder ifølge krav 1,karakterisert vedat den kondenserte drivmiddelgass er 1,1,1,2-tetrafluoretan.
3. Beholder ifølge krav 1 eller krav 2,karakterisert vedat salmeterol-xinafoat er eneste medikament.
4. Beholder ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3,
karakterisert vedat oppmålingsventilen omfatter et oppmålingskammer som har en øvre og en nedre tetningspakning og en ventilstamme hvor nevnte to tetningspakninger består av mer enn 90% av en polymer av EPDM.
5. Beholder ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4,
karakterisert vedat oppmålingskammeret er fremstilt av et plastmateriale.
6. Beholder ifølge krav 5,karakterisert vedat plastmaterialet er nylon, PBT eller acetal.
7. Beholder ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6,
karakterisert vedat oppmålingskammeret er overflatebehandlet for å presentere en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
8. Beholder ifølge krav 7,karakterisert vedat overflatebehandlingen omfatter en prosess med plasma-belegging med et Ci-io perfluoralkan.
9. Beholder ifølge krav 5,karakterisert vedat oppmålingskammeret er konstruert fra et materiale valgt fra gruppen bestående av polyetylentetrafluoretylen, polyvinyldienfluorid, polyperfluoralkoksyalkan, polyklortrifluoretylen, fluorert polyetylen-propylen, en kopolymer av polytetrafluoretylen og polyperfluoralkoksyalkan, en kopolymer av polytetrafluoretylen og polyheksafluorpropylen, en kopolymer av polyvinyldienfluorid og polyheksafluorpropylen, en kopolymer av polytetrafluoretylen og polyperfluor(propyl-vinyleter); en blanding av polytetrafluoretylen, polyheksafluorpropylen, polyvinylidenfluorid, blandinger derav og kombinasjoner derav.
10. Beholder ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4,
karakterisert vedat oppmålingskammeret er sammensatt av et metallisk materiale.
11. Beholder ifølge krav 10,karakterisert vedat det metalliske materialet er aluminium eller rustfritt stål.
12. Beholder ifølge krav 10 eller 11,karakterisertve dat oppmålingskammeret er overflatebehandlet for å presentere en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
13. Beholder ifølge krav 12,karakterisert vedat overflatebehandlingen omfatter en prosess med påføring av et belegg av en fluorkarbon-polymer eventuelt i kombinasjon med en ikke-fluorkarbon-polymer.
14. Beholder ifølge krav 12 eller krav 13,karakterisert vedat fluorkarbon-polymeren er valgt fra FEP og PTFE.
15. Beholder ifølge hvilket som helst av kravene 12 til 14,karakterisert vedat belegget er et belegg av FEP.
16. Beholder ifølge hvilket som helst av kravene 12 til 14,karakterisert vedat belegget er et belegg av en blanding av PTFE og PES.
17. Beholder ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 16,
karakterisert vedat boksen er fremstilt av aluminium.
18. Beholder ifølge krav 17,karakterisert vedat boksen er overflatebehandlet for å presentere en hovedsakelig fluorert overflate for preparatet.
19. Beholder ifølge krav 18,karakterisert vedat boksen er overflatebehandlet ved belegning med en fluorkarbon-polymer eventuelt i kombinasjon med en ikke-fluorkarbon-polymer.
20. Beholder ifølge krav 18 eller krav 19,karakterisert vedat fluorkarbon-polymeren er valgt fra FEP og PTFE.
21. Beholder ifølge hvilket som helst av kravene 18 til 20,karakterisert vedat belegget er et belegg av FEP.
22. Beholder ifølge hvilket som helst av kravene 18 til 20,karakterisert vedat belegget er et belegg av en blanding av PTFE og PES.
23. Pakke som omfatter en oppmålt-dose-inhalator inneholdt i et fleksibelt omslag hvor nevnte omslag er fremstilt av et materiale som er hovedsakelig permeabelt for unnslipping av drivmiddelgass og hovedsakelig impermeabelt for inntrenging av atmosfærisk fuktighet,karakterisert vedat nevnte oppmålt dose-inhalator er definert ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 22 og er utstyrt med en egnet kanal-anordning.
24. Pakke ifølge krav 23,karakterisert vedat det fleksible omslag også inneholder et tørkemiddel.
25. Pakke ifølge krav 24,karakterisert vedat boksen inneholder et tørkemiddel.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0031502A GB0031502D0 (en) | 2000-12-22 | 2000-12-22 | Aerosol formulation |
| GB0128612A GB0128612D0 (en) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | Aerosol formulations |
| PCT/GB2001/005749 WO2002051483A1 (en) | 2000-12-22 | 2001-12-21 | Metered dose inhaler for salmeterol xinafoate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20032836D0 NO20032836D0 (no) | 2003-06-20 |
| NO20032836L NO20032836L (no) | 2003-08-15 |
| NO336840B1 true NO336840B1 (no) | 2015-11-16 |
Family
ID=26245483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20032836A NO336840B1 (no) | 2000-12-22 | 2003-06-20 | Beholder for oppmålt dose-inhalator |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040050960A1 (no) |
| EP (1) | EP1343550B1 (no) |
| JP (2) | JP2004520107A (no) |
| KR (1) | KR100881258B1 (no) |
| CN (1) | CN1638830A (no) |
| AU (1) | AU2002222304B2 (no) |
| BR (1) | BR0116396A (no) |
| CA (1) | CA2431910A1 (no) |
| CZ (1) | CZ305498B6 (no) |
| ES (1) | ES2656210T3 (no) |
| HU (1) | HU229899B1 (no) |
| IL (2) | IL156308A0 (no) |
| MX (1) | MXPA03005697A (no) |
| NO (1) | NO336840B1 (no) |
| NZ (1) | NZ526564A (no) |
| PL (1) | PL204659B1 (no) |
| WO (1) | WO2002051483A1 (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| IL150654A (en) * | 2002-07-09 | 2006-12-10 | Ori Lerman | Method for acid isolation 6α, 9α - difluoro - ß, 17α11 - dihydroxy - 16α - methylfargana - 3 - oxo - 1, 4 - diene - 17ß - carboxylate |
| DK1572217T3 (da) * | 2002-12-12 | 2008-12-15 | Nycomed Gmbh | Kombinationsmedikament af R,R-formoterol og ciclesonid |
| JP2006524075A (ja) * | 2003-04-22 | 2006-10-26 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬ディスペンサー |
| AU2004241746A1 (en) * | 2003-05-22 | 2004-12-02 | Nycomed Gmbh | Salmeterol and ciclesonide combination |
| CA2528841A1 (en) * | 2003-06-10 | 2004-12-23 | Astellas Pharma Inc. | Aerosol preparation comprising enclosure enclosing aerosol composition containing macrolide compound |
| EP1648542A1 (en) * | 2003-07-31 | 2006-04-26 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
| EP1654312B1 (en) * | 2003-08-11 | 2014-01-15 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
| JP5053635B2 (ja) | 2003-08-29 | 2012-10-17 | グラクソ グループ リミテッド | 医療用定量噴霧式吸入器及びそれに関連する方法 |
| GB2406096B (en) * | 2003-09-16 | 2008-05-21 | Bespak Plc | A pharmaceutical metered dose aerosol inhaler device |
| US8371292B2 (en) * | 2003-09-16 | 2013-02-12 | Nycomed Gmbh | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases |
| US20070134165A1 (en) * | 2004-04-20 | 2007-06-14 | Altana Pharma Ag | Use of Ciclesonide for the Treatment of Respiratory Disease in a Smoking Patient |
| FR2872494B1 (fr) | 2004-07-01 | 2006-11-17 | Valois Sas | Distributeur de produits fluide ou pulverisant |
| DK1945533T3 (da) | 2005-10-21 | 2011-08-08 | Btg Int Ltd | Aerosolventil |
| KR100870305B1 (ko) * | 2007-05-17 | 2008-11-25 | 엘에스전선 주식회사 | 절연전선용 피복재 및 이를 이용하여 형성된 절연전선 |
| BRPI0817398A2 (pt) * | 2007-11-06 | 2015-04-07 | 3M Innovative Properties Co | "método para fabricação de um dispositivo, dispositivo para inalação e dispositivo ou componente" |
| CN102089027A (zh) * | 2008-07-11 | 2011-06-08 | Map药物公司 | 用于输送气雾剂药物的容器 |
| DE102009041132B4 (de) | 2009-09-14 | 2014-08-14 | Schott Ag | Verfahren zur Herstellung einer Gleitschicht und pharmazeutisches Packmittel mit Gleitschicht |
| DE102011009057B4 (de) | 2011-01-20 | 2015-12-10 | Schott Ag | Plasma-Behandlungsvorrichtung zur Herstellung von Beschichtungen und Verfahren zur innenseitigen Plasmabehandlung von Behältern |
| GB201118188D0 (en) * | 2011-10-21 | 2011-12-07 | 3M Innovative Properties Co | Manufacture of medicinal aerosol canisters |
| CN102366406B (zh) * | 2011-10-21 | 2013-10-09 | 江苏长风药业有限公司 | 以氢氟烷烃为抛射剂的沙美特罗替卡松气雾剂制剂 |
| WO2013127738A1 (de) * | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue treibgashaltige tiotropium-formulierung |
| FR3035382B1 (fr) * | 2015-04-24 | 2019-10-18 | Nemera La Verpilliere | Valve doseuse perfectionnee de distribution d'un aerosol comprenant une tige de valve |
| US20160361514A1 (en) * | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Consort Medical Plc | Dispensing apparatus |
| US11779716B2 (en) * | 2017-08-03 | 2023-10-10 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Method for making medicinal delivery device having multi-layer coating |
| US20190076607A1 (en) * | 2017-09-13 | 2019-03-14 | Lupin Atlantis Holdings Sa | Inhaler and mesh for an inhaler |
| US11833292B2 (en) * | 2017-10-09 | 2023-12-05 | Pearl Therapeutics, Inc. | Drug delivery systems and related methods |
| CN109519579A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-03-26 | 万通(苏州)定量阀系统有限公司 | 阀门 |
| CN112438966B (zh) * | 2019-08-30 | 2022-08-26 | 四川普锐特药业有限公司 | 一种医用定量吸入气雾剂 |
| US20230149327A1 (en) * | 2020-04-24 | 2023-05-18 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Use of Salmeterol as an Anti-Coronaviral Agent |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3405846A (en) * | 1966-06-24 | 1968-10-15 | Union Carbide Corp | Aerosol valve |
| GB8828477D0 (en) | 1988-12-06 | 1989-01-05 | Riker Laboratories Inc | Medical aerosol formulations |
| GB8921222D0 (en) | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Riker Laboratories Inc | Medicinal aerosol formulations |
| IL97065A (en) | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
| DE4003272A1 (de) | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
| AU654813B2 (en) | 1990-03-23 | 1994-11-24 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
| IL104068A (en) | 1991-12-12 | 1998-10-30 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant |
| JP3172190B2 (ja) * | 1993-07-15 | 2001-06-04 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | 医薬エアロゾルを配給するための器具 |
| US6596260B1 (en) * | 1993-08-27 | 2003-07-22 | Novartis Corporation | Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol |
| PL180895B1 (pl) * | 1995-04-14 | 2001-04-30 | Glaxo Wellcome Inc | Inhalator z dozymetrem |
| NZ306280A (en) * | 1995-04-14 | 1999-07-29 | Glaxo Wellcome Inc | Metered dose inhaler for salmeterol |
| HUP9800641A3 (en) * | 1995-04-14 | 2001-04-28 | Glaxo Wellcome Inc Res Triangl | Metered dose inhaler for beclomethasone dipropionate |
| DE69622166T2 (de) * | 1995-04-14 | 2003-04-03 | Smithkline Beecham Corp | Dosierinhalator für albuterol |
| DE19835273A1 (de) * | 1997-09-03 | 1999-03-04 | Bespak Plc | Dosierventil für einen Druck-Abgabe-Behälter |
| KR100587184B1 (ko) * | 1998-03-06 | 2006-06-08 | 다이낑 고오교 가부시키가이샤 | 함불소 접착성 재료 및 그를 이용한 적층체 |
| GB9805938D0 (en) * | 1998-03-19 | 1998-05-13 | Glaxo Group Ltd | Valve for aerosol container |
| GB9807232D0 (en) * | 1998-04-03 | 1998-06-03 | Univ Cardiff | Aerosol composition |
| US6390291B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
| US6119853A (en) * | 1998-12-18 | 2000-09-19 | Glaxo Wellcome Inc. | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
| US6315112B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-11-13 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
| US6352152B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-03-05 | Smithkline Beecham Corporation | Method and package for storing a pressurized container containing a drug |
| GB9906640D0 (en) * | 1999-03-24 | 1999-05-19 | Glaxo Group Ltd | Valve |
| JP2002541183A (ja) * | 1999-04-14 | 2002-12-03 | グラクソ グループ リミテッド | 医薬用エアゾール製剤 |
| US6739333B1 (en) * | 1999-05-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Stainless steel canister for propellant-driven metering aerosols |
| GB9918627D0 (en) * | 1999-08-07 | 1999-10-13 | Glaxo Group Ltd | Valve |
| GB0008485D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-24 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
-
2001
- 2001-12-21 KR KR1020037008530A patent/KR100881258B1/ko active IP Right Grant
- 2001-12-21 US US10/451,444 patent/US20040050960A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 CN CNA018228275A patent/CN1638830A/zh active Pending
- 2001-12-21 AU AU2002222304A patent/AU2002222304B2/en not_active Expired
- 2001-12-21 EP EP01272108.0A patent/EP1343550B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 HU HU0400600A patent/HU229899B1/hu unknown
- 2001-12-21 ES ES01272108.0T patent/ES2656210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-21 NZ NZ526564A patent/NZ526564A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-21 PL PL364773A patent/PL204659B1/pl unknown
- 2001-12-21 BR BR0116396-5A patent/BR0116396A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-21 MX MXPA03005697A patent/MXPA03005697A/es active IP Right Grant
- 2001-12-21 JP JP2002552624A patent/JP2004520107A/ja active Pending
- 2001-12-21 WO PCT/GB2001/005749 patent/WO2002051483A1/en active IP Right Grant
- 2001-12-21 IL IL15630801A patent/IL156308A0/xx active IP Right Grant
- 2001-12-21 CA CA002431910A patent/CA2431910A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-21 CZ CZ2003-1742A patent/CZ305498B6/cs unknown
-
2003
- 2003-06-04 IL IL156308A patent/IL156308A/en unknown
- 2003-06-20 NO NO20032836A patent/NO336840B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-03 JP JP2009022343A patent/JP2009142663A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL364773A1 (en) | 2004-12-13 |
| WO2002051483A1 (en) | 2002-07-04 |
| US20040050960A1 (en) | 2004-03-18 |
| EP1343550A1 (en) | 2003-09-17 |
| CN1638830A (zh) | 2005-07-13 |
| EP1343550B1 (en) | 2017-11-22 |
| PL204659B1 (pl) | 2010-01-29 |
| NZ526564A (en) | 2004-12-24 |
| BR0116396A (pt) | 2003-11-11 |
| CZ20031742A3 (cs) | 2004-01-14 |
| HU229899B1 (en) | 2014-12-29 |
| IL156308A0 (en) | 2004-01-04 |
| AU2002222304B2 (en) | 2004-03-18 |
| HUP0400600A2 (hu) | 2004-06-28 |
| KR20040012701A (ko) | 2004-02-11 |
| MXPA03005697A (es) | 2003-10-06 |
| KR100881258B1 (ko) | 2009-02-05 |
| CA2431910A1 (en) | 2002-07-04 |
| JP2004520107A (ja) | 2004-07-08 |
| JP2009142663A (ja) | 2009-07-02 |
| IL156308A (en) | 2011-03-31 |
| NO20032836L (no) | 2003-08-15 |
| ES2656210T3 (es) | 2018-02-26 |
| NO20032836D0 (no) | 2003-06-20 |
| CZ305498B6 (cs) | 2015-11-04 |
| HUP0400600A3 (en) | 2008-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO336840B1 (no) | Beholder for oppmålt dose-inhalator | |
| EP1284771B1 (en) | Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate | |
| US6644306B1 (en) | Valve for aerosol container | |
| AU2002222304A1 (en) | Metered dose inhaler for salmeterol xinafoate | |
| AU2001258585A1 (en) | Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate | |
| EP1658105B1 (en) | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto | |
| EP1461101A2 (en) | Metering valve and pharmaceutical metered dose inhaler and methods thereof | |
| AU2008243246A1 (en) | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto | |
| US20060211589A1 (en) | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto | |
| ZA200304678B (en) | Metered dose inhaler for salmeterol xinafoate. | |
| ZA200209192B (en) | Aerosol container for formulations of salmeterol xinafoate. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: GLAXO GROUP LTD, GB |
|
| MK1K | Patent expired |