JP2002541183A

JP2002541183A - 医薬用エアゾール製剤

Info

Publication number: JP2002541183A
Application number: JP2000610441A
Authority: JP
Inventors: セシル、イザベル、ボンボワザン; クリストフ、ラローシュ
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-04-14
Filing date: 2000-04-13
Publication date: 2002-12-03
Also published as: EP1169019B1; DE60001492D1; ES2193069T3; DE60001492T2; DK1169019T3; EP1169019A1; PT1169019E; WO2000061108A1; ATE233084T1; AU4417500A; US7090831B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、特に肺経路による投与のための、（Ａ）他のコーティング用賦形剤の不在下で、少なくとも１種の界面活性剤の噴霧乾燥によってコーティングされた粒子状のサルメテロールキナホエートを、（Ｂ）１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたは１，１，１，２−テトラフルオロエタンおよびその混合物である液化噴射ガス中に懸濁して含んでなる、新規な医薬用エアゾール製剤に関する。本発明はまたかかる製剤での使用に好適な新規な粒子に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、特に肺経路によるサルメテロールキナホエートの投与のための新規
な医薬用エアゾール製剤、およびこれらの製剤を製造する方法に関する。本発明
はまた、かかる製剤で用いるのに好適な新規な粒子に関する。

【０００２】末梢気系経路による薬剤投与のためのエアゾールの使用は数十年前から知られ
ている。かかるエアゾールは一般に治療薬、溶媒または界面活性剤などの１種以
上のアジュバントおよび１種以上の噴射剤を含む。

【０００３】これまでに最もよく使用されてきた噴射剤はＣＣｌ_３Ｆ（Ｆｒｅｏｎ（登録商
標）１１）、ＣＣｌ_２Ｆ_２（Ｆｒｅｏｎ（登録商標）１２）またはＣＦ_２ＣｌＣ
Ｆ_２Ｃｌ（Ｆｒｅｏｎ（登録商標）１１４）などのフロロフルオロカーボンであ
る。しかしながら、これらの噴射剤ガスはオゾン層に悪影響を及ぼすため最近で
は徐々に撤去されていることから、エアゾールスプレーの製造者は成層圏のオゾ
ンを保護する新規な噴射剤ガスを使用するようになっている。

【０００４】かかる「オゾンに優しい」ガスはグリーンガスとしても知られ、例えば水素含
有クロロフルオロカーボン、水素含有フルオロカーボンおよびパーフルオロカー
ボンが含まれる。

【０００５】肺経路で投与される特定の治療薬群としては、気管支拡張薬をはじめとする抗
喘息薬および肺では局所治療作用を、および／または血中に吸収された後には全
身治療作用を有するステロイド系の抗炎症薬がある。ＧＢ−Ａ−２１４０８００
には広範な気管支拡張薬の１つとして、４−ヒドロキシ−α^１−［［［６−（４
−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］メチル］−１，３−ベンゼンジメタノ
ールが記載されている。この化合物はまた、サルメテロールの一般名でも知られ
ており、このキナホエート塩は喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの
炎症性疾患の極めて有効な治療薬として広く知られて来た。

【０００６】サルメテロールキナホエートなどの薬剤では、従来のクロロフルオロカーボン
噴射剤をオゾン層を保護する新規な噴射剤に置き換えると、懸濁液の安定性の問
題が伴う。これは噴射剤の極性の変化により、ガス中のサルメテロールキナホエ
ートの溶解度がいくらか生じてしまうためである。このいくらかの溶解度が保存
中の粒子径の望ましくない増大および／または凝集塊の形成をもたらす。ヒドロ
フルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤中のサルメテロールキナホエート製剤は投与
装置のバルブのゴム部品に薬剤が吸着しやすいことが知られている。次ぎにこれ
によってバルブが動かなくなり、微細な粒子集団が少なくなり、かつ／または粒
子塊が微細な気道下部に十分浸透しなくなり、次ぎに用量の均一性の問題が生じ
る。

【０００７】国際特許出願ＷＯ９２／０８４４６(Glaxo Group Limited)には界面活性剤に
よってコーティングされた薬剤粒子が開示されているが、かかる製剤には特に補
助溶媒が必要とされる。欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０４９３４３７(Riker Laborat
ories Inc)には医薬用エアゾール製剤に界面活性剤が存在することが開示されて
いるが、かかる製剤にサルメテロールキナホエートを用いることは記載されてい
ない。欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０５５６２３９(Glaxo Group Limited)には界面
活性剤でコーティングされた薬剤が開示されているが、乾燥は溶媒の蒸発によっ
て行われ、噴霧乾燥を使用することは記載されていない。ＷＯ９４／０３１５３
(Glaxo Group Limited)には二プロピオン酸ベクロメタソンの懸濁製剤が開示さ
れているが、界面活性剤は特に存在していない。ＷＯ９３／１１７４３、ＷＯ９
３／１１７４４およびＷＯ９３／１１７４５(Glaxo Group Limited)にも薬剤の
懸濁製剤が開示されているが、特に界面活性剤は存在していない。ＷＯ９７／３
５５６２(Danbiosyst)には、噴霧乾燥薬剤の組成物が開示されているが、多糖類
が配合されており、かかる組成物に界面活性剤を使用することは記載されていな
い。ＥＰ−Ａ−２５７９１５(Innovate)にもまた噴霧乾燥薬剤のマイクロカプセ
ルを含む製剤が記載されているが、かかる製剤にサルメテロールキナホエートを
使用することは記載されておらず、さらに液化噴射ガスを含有する製剤にそれら
を使用することも記載されていない。ＷＯ９１／１６８８２(Liposome Technolo
gy)には薬剤／脂質含有エタノール溶液を噴霧乾燥する方法が開示されているが
、この方法に界面活性剤を使用するという記載はない。ＥＰ−Ａ−５５００３１
(Hoechst)には噴霧乾燥製品を含有する加圧エアゾール製剤が開示されており、
この噴霧乾燥製品は薬剤、界面活性剤および（所望により）補助物質からなる溶
液を噴霧乾燥して、微細分散マトリックスとすることにより得られるものである
が、サルメテロールキナホエートの記載はない。国際特許出願ＷＯ９８／２９０
９６およびＷＯ９８／２９０９８(Inhale Therapeutic Systems)には、所望によ
り界面活性剤で安定化させた親水性成分および疎水性成分（例えばラクトース）
を噴霧乾燥を用いて均一な特徴を有する乾燥粉末を得ることが記載されている。

【０００８】発明者らは今般、他のコーティング用賦形剤の不在下で、界面活性剤の噴霧乾
燥コーティングを有する薬剤粒子を提供することにより、噴射剤中のサルメテロ
ールキナホエート懸濁液を安定性を向上させることができることを見出した。こ
の保護層は噴射剤中の薬剤の部分的な可溶化および凝集塊の形成を明らかに防ぐ
。界面活性剤と併用すれば、このコーティング用賦形剤により、大気水分から保
護され、何ヶ月も安定な肺投与用エアゾール製剤が得られるようになり、さらに
呼吸器経路へ浸透するのに十分小さい粒径の薬剤粒子が送達されるようになる。

【０００９】従って本発明の第１の主題は、液化噴射ガス中の懸濁液に、他のコーティング
用賦形剤の不在下で界面活性剤の噴霧乾燥によってコーティングした粒子状のサ
ルメテロールキナホエートを含んでなる医薬用エアゾール製剤である。本発明の
さらなる主題は、これらの粒子および医薬製剤を製造する方法である。さらなる
主題は噴霧乾燥コーティングしたサルメテロールキナホエート粒子である。さら
なる主題は当業者には以下の説明および実施例から明らかとなろう。

【００１０】このように本発明は、（Ａ）他のコーティング用賦形剤の不在下で、少なくとも１種の界面活性剤の
噴霧乾燥によってコーティングされた粒子状のサルメテロールキナホエートを、（Ｂ）１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたは１
，１，１，２−テトラフルオロエタンおよびその混合物である液化噴射ガス中に
懸濁して含んでなる医薬用エアゾール製剤を提供する。

【００１１】本発明によればサルメテロールキナホエート粒子は少なくとも１種の界面活性
剤でコーティングされる。この界面活性剤は吸入によって用いた際に生理学上許
容されるものでなければならず、また液化噴射ガスに不溶性（または実質的に不
溶性）でなければならず、またそれらと親和性を持ってはならない。

【００１２】本発明に従い使用できる界面活性剤の例としては、オレイン酸などの陰イオン
界面活性剤、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタ
ンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポ
リオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、
天然レクチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオ
キシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、エ
チレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体、合成レシチン、ジ
エチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチル
オレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリ
ルモノステアレート、グリセリルモノレシノレート、グリセリルレシノレート３
０ＯＥ、グリセリルレシノレート６０ＯＥ、セチルアルコール、ステアリル
アルコール、ポリエチレングリコール４００またはグリセリルモノラウレートな
どの非イオン界面活性剤、または塩化セチルピリジニウムまたは塩化ベンズアル
コニウムのような陽イオン界面活性剤が挙げられる。その他の界面活性剤の例と
しては合成ホスファチド、例えばジステアロイルホスファチジルコリンが挙げら
れる。

【００１３】単一の界面活性剤を用いるのが好ましい。

【００１４】レシチン、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソル
ベート８０）、ソルビタンモノラウレート、グリセリルレシノレート３０ＯＥ
およびグリセリルレシノレート６０ＯＥを使用するのが好ましい。特に好まし
い界面活性剤としてはレシチンおよびソルビタンモノラウレートが挙げられる。
レシチンはが最も特に好ましく、ソルビタンモノラウレートも特に好ましい。

【００１５】上記のようにサルメテロールキナホエート粒子はその他のコーティング用賦形
剤の不在下で少なくとも１種の界面活性剤の噴霧乾燥によってコーティングする
。特にコーティング用として糖類の使用は避ける。

【００１６】噴射剤は好ましくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロ
パン（ＨＦＡ２２７）または１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１
３４ａ）、特には１，１，１，２−テトラフルオロエタンである。

【００１７】本発明のエアゾール製剤のコーティングされたサルメテロールキナホエート粒
子は、吸入により投与できる大きさでなければならない。これらの粒子は一方で
障害物に遭遇せずに呼吸器経路へ浸透するに十分小さくなければならず、他方で
肺に沈着して呼気により出ていかないよう十分大きくなければならない。サルメ
テロールキナホエート粒子の浸透は呼吸再気管支や肺胞であれば一般に平均粒径
２０μｍ未満、好ましくは５μｍ未満の粒子にのみ可能であると考えられる。本
発明の噴霧乾燥されコーティングされたサルメテロールキナホエート粒子の粒径
は好ましくは０．５μｍ〜１０μｍ、特に１μｍ〜５μｍの範囲内である。

【００１８】本発明の医薬組成物はまた、補助溶媒または界面活性剤などのその他の医薬上
許容される成分を含んでなる。本発明の好ましい具体例では、これら製剤はサル
メテロールキナホエート粒子にコーティングされたもの以外には界面活性剤も補
助溶媒も含まない。

【００１９】本発明の医薬組成物はまた、他の治療薬、例えば抗炎症薬（コルチコステロイ
ド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、モメ
タゾンフロエート、トリアンシノロンアセトニド、ロフレポニドもしくはブデソ
ニド）、またはＮＳＡＩＤ（例えば、ナトリウムクロモグリケート、ネドクロミ
ルナトリウム、ＰＤＥ−４阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ｉＮＯＳ阻
害剤、トリプターゼおよびエステラーゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニ
ストおよびアデノシン２ａアゴニスト）など）、またはその他のβアドレナリン
作動薬（サルブタモール、フォルモテロール、フェノテロールまたはテルブタリ
ンおよびその塩）または抗感染剤（例えば、抗菌剤、抗ウイルス剤）と組み合わ
せて用いてもよい。

【００２０】本発明によれば（Ａ）他のコーティング用賦形剤の不在下で、少なくとも１種の界面活性剤の
噴霧乾燥によってコーティングされた粒子状のサルメテロールキナホエートを、（Ｂ）１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたは１
，１，１，２−テトラフルオロエタンおよびその混合物である液化噴射ガス中に
懸濁して含んでなる医薬用エアゾール製剤が最も好ましい。

【００２１】本発明はまた、他のコーティング用賦形剤の不在下で、少なくとも１種の界面
活性剤の噴霧乾燥によってサルメテロールキナホエート粒子をコーティングし、
それらを加圧カートリッジ内に噴射剤とともにパッケージングすることを含んで
なる、医薬用エアゾール製剤の製造方法を提供する。

【００２２】本発明の医薬用エアゾール製剤の製造方法は、さらに詳しくは（ａ）粒子状のサルメテロールキナホエート、サルメテロールキナホエートに対しては溶媒とならない懸濁媒質、および懸濁媒質に分散した１種以上の界面活性剤、を含有する懸濁液を製造し、（ｂ）工程（ａ）で得られた懸濁液を噴霧乾燥して界面活性剤の噴霧乾燥によ
ってコーティングされたサルメテロールキナホエート粒子を得、（ｃ）工程（ｂ）で得られたコーティングされたサルメテロールキナホエート
粒子を液化噴射ガスに懸濁させる工程を含んでなる。

【００２３】工程（ａ）で使用されるサルメテロールキナホエート粒子もまた、吸入に好適
な粒径であり、例えば平均径２０μｍ未満（例えば０．５μｍ〜１０μｍ）、好
ましくは５μｍ未満（例えば１μｍ〜５μｍ）である。

【００２４】本発明の工程の１つの具体例では、前記工程（ａ）の懸濁液はその懸濁媒質に
界面活性剤を分散させ、次ぎにこのようにして得られたコロイド溶液にサルメテ
ロールキナホエート粒子を分散させることにより製造される。

【００２５】また本発明の工程のもう１つの具体例によれば、第１の工程で未コーティング
のサルメテロールキナホエート粒子に界面活性剤を吸着させ、次ぎに懸濁媒質に
粒子／界面活性剤の組合せを分散させることも可能である。

【００２６】サルメテロールキナホエート粒子のコーティングに用いられる懸濁媒質は、本
質的には治療薬に対しては溶媒とはならない（例えば、サルメテロールキナホエ
ートの懸濁媒質中での溶解度は約０．１ｍｇ／ｍｌ未満である）。好ましい懸濁
媒質は水である。工程（ａ）で製造された懸濁液中のサルメテロールキナホエー
ト含量は広範囲で変化させることができる。一般にそれは１〜４０％（重量／容
量）の範囲内であり、好ましくは１〜２０％の範囲内、例えば５％（重量／容量
）である。

【００２７】工程（ａ）で製造された懸濁液中の界面活性剤の含量は、通常０．００１〜５
重量％の間、好ましくは０．００１〜１重量％の間である。

【００２８】工程（ａ）で製造された懸濁液におけるサルメテロールキナホエートの含量が
約５％（重量／容量）であるとき、工程（ｂ）で製造される乾燥生成物における
界面活性剤の含量は一般に０．０１〜２０重量％の間、好ましくは０．０５〜１
０重量％の間である。

【００２９】次に、前記の懸濁液を適当な装置で噴霧乾燥する。乾燥させる懸濁液を熱風流
中で微細な液滴に分散させ、これを即時に微粒子粉末へと変える。当業者ならば
、製造業者の推奨に従い、得ようとする生成物の特徴の関数として、乾燥チャン
バーに到達する懸濁液流量、ノズルサイズ、入口および出口温度、噴霧圧および
噴霧気流量などの操作パラメーターをいかに調節すればよいかわかるであろう。

【００３０】本発明のサルメテロールキナホエート粒子の乾燥を可能にする好適な噴霧乾燥
機としては、Ｂｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機(Buchi Company, Switzerland)が
ある。工程（ａ）の懸濁液から有効成分のコーティングされた粒子を得ることが
可能な装置における噴霧の典型的な物理的パラメーターは下記の通りである：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：５０〜７０℃ ・圧縮気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：４〜５ｍｌ／分なおここで、ＮＬは「標準リットル」、すなわち常温（２５℃）および常圧（１
気圧）で施用されるガスのリットルを表す。

【００３１】得られた噴霧乾燥材料は通常平均径１μｍ〜１０μｍの間、含水率０．０１〜
０．５重量％の間の粒子からなっている。

【００３２】必要であれば、噴霧乾燥により得られた粒子を、噴射剤に懸濁させる前に小さ
くする（例えば微粒化する）か、またはその平均径を１０μｍ未満に、好ましく
は５μｍ未満の値に縮小する他のいずれの方法を施してもよい。実際には噴霧乾
燥ではコーティング層により互いに結合した粒子が部分的に凝集することとなり
、この凝集が後に粒子の見かけの平均径を大きくする。この工程の主要な目的は
これらの凝集塊を粉砕することにある。それは任意であり、その有用性はもちろ
ん凝集塊の存在、言い換えると噴霧乾燥後の粒径によるものである。

【００３３】微粒化は圧縮空気超微粉砕機または流体ジェットミルとして知られる装置で行
われる。これらの装置では粒子は、その中で粒子が多数の衝撃を受けるよう設計
されたチェンバーへ強気流により送られる。適当なサイズを有したコーティング
サルメテロールキナホエート粒子を得るためには、これらの装置は６〜１４バー
ルの間の圧力で、好ましくは８〜１２バールの間で操作させる。

【００３４】カートリッジは噴射剤中のコーティングされたサルメテロールキナホエート粒
子の均質懸濁液を得ることが可能ないずれの手段によって充填してもよい。例え
ば、カートリッジにはまず粉剤を充填し、次いで噴射剤（「２段階法」）を充填
することができる、または別法として噴射剤中の粒子の調製懸濁液を充填（「１
段階法」）してもよい。

【００３５】充填中、粒子の水和作用を制限するために、充填は相対湿度の低い制御された
大気内で行われることが好ましい。

【００３６】一般にカートリッジは計量バルブで充填され、計量式吸入器（ＭＤｌ）はかか
るカートリッジおよびバルブ、ならびに製剤の肺への送達に好適なチャネリング
装置で構成される。

【００３７】カートリッジは、必ずしも必要ではないが、大気水分不透性のフィルムからな
る包装材内に入れて保存することが好ましい。これらの上包みしたカートリッジ
に入った懸濁液は室温（２５℃）で数ヶ月間安定であると考えられる。キャニス
ターへの水分の侵入に耐える他の手段を用いてもよい。

【００３８】本発明のさらなる態様として、発明者らは、充填カートリッジを大気水分不透
性のフィルムを上包みすることを含んでなる、本発明の医薬用エアゾール製剤の
製造方法を提供する。

【００３９】本発明のさらなる態様は、使用に好適な他のコーティング用賦形剤の不在下で
少なくとも１種の界面活性剤の噴霧乾燥によってコーティングした粒子状のサル
メテロールキナホエートを本発明の医薬用エアゾール製剤において噴射ガスと組
み合わせたものである。

【００４０】本発明のさらなる態様として、発明者らは（ａ）粒子状のサルメテロールキナホエート、サルメテロールキナホエートに対しては溶媒とならない懸濁媒質、および懸濁媒質に分散した１種以上の界面活性剤を含有する懸濁液を製造し、さらに（ｂ）工程（ａ）で得られた有効成分の懸濁液を噴霧乾燥して界面活性剤でコ
ーティングされたサルメテロールキナホエート粒子を得る工程を含んでなる方法によって得られる、他のコーティング用賦形剤の不在下で
、少なくとも１種の界面活性剤の噴霧乾燥によってコーティングされた粒子状の
サルメテロールキナホエートを提供する。

【００４１】本発明の製剤を含有するカートリッジもまた本発明の１つの態様をなす。

【００４２】

【実施例】

以下、実施例により本発明を説明するが、それらに限定されるものではない。

【００４３】実施例１レシチン０．２ｇは室温（２０℃±２℃）で脱イオン水２００ｍｌに溶かせば
よい。微粒としてのサルメテロールキナホエート１０ｇをレシチン水溶液中に攪
拌しながら分散させればよい。このようにして得られた懸濁液は５％サルメテロ
ールキナホエートおよび０．１％レシチンを含有する。

【００４４】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターでＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧乾燥機で
噴霧乾燥する：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：５８℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：５ｍｌ／分噴霧乾燥の収率は約７０％（例えば７３％）である。粉末の含水率は０．５重量％未満である。微粒化前の粒子の平均径は２ないし
５μｍの間である。

【００４５】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化すればよい。

【００４６】キャニスターに入れる前の粒子の特徴は下記の通りである：平均径：約１．５μｍ含水率：０．０３重量％

【００４７】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填する。

【００４８】実施例２レシチン１ｇは室温（２０℃±２℃）で脱イオン水２００ｍｌに溶かせばよい
。微粒としてのサルメテロールキナホエート１０ｇをレシチン水溶液中に攪拌し
ながら分散させればよい。このようにして得られた懸濁液は５％サルメテロール
キナホエートおよび０．５％レシチンを含有する。

【００４９】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターで作動するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧
乾燥機で噴霧乾燥する：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：６１℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：５ｍｌ／分

【００５０】噴霧乾燥の収率は６５％である。粉末の含水率は０．５重量％未満である。微粒化前の粒子の平均径は２ないし
５μｍの間である。

【００５１】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化する。キャニスターに入れる前の粒子の平均径は約１．５μｍである。

【００５２】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填する。

【００５３】実施例３モンタン(Montane)２０（ソルビタンモノオレエート）０．２ｇは室温（２０
℃±２℃）で脱イオン水２００ｍｌに溶かせばよい。微粒としてのサルメテロー
ルキナホエート１０ｇをモンタン２０水溶液中に攪拌しながら分散させればよい
。このようにして得られた懸濁液は５％サルメテロールキナホエートおよび０．
１％モンタン２０を含有する。

【００５４】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターで作動するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧
乾燥機で噴霧乾燥する：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：５０℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：５ｍｌ／分

【００５５】噴霧乾燥の収率は６９％である。粉末の含水率は０．５重量％未満である。微粒化前の粒子の平均径は２ないし
５μｍの間である。

【００５６】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化する。

【００５７】キャニスターに入れる前の粒子の特徴は下記の通りである：平均径：約１．５μｍ含水率：０．０２重量％

【００５８】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填する。

【００５９】実施例４モンタノックス(Montanox)８０（ポリソルベート８０）０．２ｇは室温（２０
℃±２℃）で脱イオン水２００ｍｌに溶かせばよい。微粒としてのサルメテロー
ルキナホエート１０ｇをモンタノックス８０水溶液中に攪拌しながら分散させれ
ばよい。このようにして得られた懸濁液は５％サルメテロールキナホエートおよ
び０．１％モンタノックスを含有する。

【００６０】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターで作動するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧
乾燥機で噴霧乾燥する：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：５０℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：５ｍｌ／分

【００６１】噴霧乾燥の収率は７５％である。粉末の含水率は０．５重量％未満である。微粒化前の粒子の平均径は２ないし
５μｍの間である。

【００６２】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化する。キャニスターに入れる前の粒子の平均径は約１．５μｍである。

【００６３】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填する。

【００６４】実施例５シムルソール(Simulsol)５８１７（グルセリルリシノレート３０ＯＥ）０．
２ｇは室温（２０℃±２℃）で脱イオン水２００ｍｌに溶かせばよい。微粒とし
てのサルメテロールキナホエート１０ｇをシムルソール５８１７水溶液中に攪拌
しながら分散させればよい。このようにして得られた懸濁液は５％サルメテロー
ルキナホエートおよび０．１％シムルソール５８１７を含有する。

【００６５】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターで作動するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧
乾燥機で噴霧乾燥する：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：５９℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：５ｍｌ／分

【００６６】噴霧乾燥の収率は７８％である。粉末の含水率は０．５重量％未満である。微粒化前の粒子の平均径は２ないし
５μｍの間である。

【００６７】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化する。キャニスターに入れる前の粒子の平均径は約１．５μｍである。

【００６８】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填する。

【００６９】実施例６シムルソール１２８５ＤＦ（グリセリルリシノレート６０ＯＥ）０．２ｇは
室温（２０℃±２℃）で脱イオン水２００ｍｌに溶かせばよい。微粒としてのサ
ルメテロールキナホエート１０ｇをシムルソール１２８５ＤＦ水溶液中に攪拌し
ながら分散させればよい。このようにして得られた懸濁液は５％サルメテロール
キナホエートおよび０．１％シムルソールを含有する。

【００７０】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターで作動するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧
乾燥機で噴霧乾燥する：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：５８℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：５ｍｌ／分

【００７１】噴霧乾燥の収率は５４％である。粉末の含水率は０．５重量％未満である。微粒化前の粒子の平均径は２ないし
５μｍの間である。

【００７２】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化する。キャニスターに入れる前の粒子の平均径は約１．５μｍである。

【００７３】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填する。

【００７４】実施例７モンタン２０（スルビタンモノラウレート）１ｇは室温（２０℃±２℃）で脱
イオン水２００ｍｌに溶かせばよい。微粒としてのサルメテロールキナホエート
１０ｇをモンタン２０水溶液中に攪拌しながら分散させればよい。このようにし
て得られた懸濁液は５％サルメテロールキナホエートおよび０．５％モンタン２
０を含有する。

【００７５】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターで作動するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧
乾燥機で噴霧乾燥する：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：５３℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：５ｍｌ／分

【００７６】噴霧乾燥の収率は７３％である。粉末の含水率は０．５重量％未満である。微粒化前の粒子の平均径は２ないし
５μｍの間である。

【００７７】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化する。キャニスターに入れる前の粒子の平均径は約１．５μｍである。

【００７８】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填する。

【００７９】実施例８モンタン２０（スルビタンモノラウレート）０．５ｇは室温（２０℃±２℃）
で脱イオン水９９．５ｍｌに溶かせばよい。次ぎにこの溶液５ｇを室温で脱イオ
ン水９９５ｍｌに溶かす。次ぎに微粒としてのサルメテロールキナホエート２０
ｇをこのモンタン２０水溶液４００ｍｌ中に攪拌しながら分散させる。このよう
にして得られた懸濁液は５％サルメテロールキナホエートおよび０．００２５％
モンタン２０を含有する。

【００８０】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターで作動するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧
乾燥機で噴霧乾燥する：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：６０℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：約４ｍｌ／分

【００８１】噴霧乾燥の収率は約６０％である。粉末の含水率は０．０２重量％である。微粒化前の粒子の平均径は２．４μｍ
である。

【００８２】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化する。

【００８３】キャニスターに入れる前の粒子の特徴は下記の通りである：平均径：約１．５μｍ含水率：０．０２％

【００８４】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填する。

【００８５】実施例９モンタン２０（スルビタンモノラウレート）０．５ｇは室温（２０℃±２℃）
で脱イオン水９９．５ｍｌに溶かせばよい。次ぎにこの溶液１０ｇを室温で脱イ
オン水９９０ｍｌに溶かす。次ぎに微粒としてのサルメテロールキナホエート２
０ｇをこのモンタン２０水溶液４００ｍｌ中に攪拌しながら分散させる。このよ
うにして得られた懸濁液は５％サルメテロールキナホエートおよび０．００５％
モンタン２０を含有する。

【００８６】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターで作動するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧
乾燥機で噴霧乾燥する：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：６０℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：約４ｍｌ／分

【００８７】噴霧乾燥の収率は６８ないし７６％の間である。粉末の含水率は０．０１重量％である。微粒化前の粒子の平均径は２．３μｍ
である。

【００８８】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化する。キャニスターに入れる前の粒子の特徴は下記の通りである：平均径：約１．３μｍ含水率：０．０２％

【００８９】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填する。

【００９０】実施例１０モンタン２０（スルビタンモノラウレート）５ｇは室温（２０℃±２℃）で脱
イオン水９５ｍｌに溶かせばよい。次ぎにこの溶液５ｇを室温で脱イオン水９９
５ｍｌに溶かす。次ぎに微粒としてのサルメテロールキナホエート２０ｇをこの
モンタン２０水溶液４００ｍｌ中に攪拌しながら分散させる。このようにして得
られた懸濁液は５％サルメテロールキナホエートおよび０．０２５％モンタン２
０を含有する。

【００９１】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターで作動するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧
乾燥機で噴霧乾燥する：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：６３℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：約４ｍｌ／分

【００９２】噴霧乾燥の収率は約７７％である。粉末の含水率は０．０２重量％である。微粒化前の粒子の平均径は２．４μｍ
である。

【００９３】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化する。

【００９４】キャニスターに入れる前の粒子の特徴は下記の通りである：平均径：約１．５μｍ含水率：０．０２％

【００９５】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填する。

【００９６】実施例１１レシチン０．５ｇは室温で脱イオン水９９．５ｍｌに溶かした。次ぎにこの溶
液５ｇを室温で脱イオン水９９５ｍｌに溶かした。次ぎに微粒としてのサルメテ
ロールキナホエート２０ｇをこのレシチン水溶液４００ｍｌ中に攪拌しながら分
散させる。このようにして得られた懸濁液は５％サルメテロールキナホエートお
よび０．００２５％レシチンを含有していた。

【００９７】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターで作動するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧
乾燥機で噴霧乾燥した：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：６１℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：約４ｍｌ／分

【００９８】噴霧乾燥の収率は約７０％であった。粉末の含水率は０．０１重量％であった。微粒化前の粒子の平均径は２ないし
５μｍの間であった。

【００９９】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化した。

【０１００】キャニスターに入れる前の粒子の特徴は下記の通りであった：平均径：約１．５μｍ含水率：０．０１％

【０１０１】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填した。

【０１０２】実施例１２レシチン５ｇは室温で脱イオン水９５ｍｌに溶かした。次ぎにこの溶液５ｇを
室温で脱イオン水９９５ｍｌに溶かした。次ぎに微粒としてのサルメテロールキ
ナホエート２０ｇをこのレシチン水溶液４００ｍｌ中に攪拌しながら分散させる
。このようにして得られた懸濁液は５％サルメテロールキナホエートおよび０．
０２５％レシチンを含有していた。

【０１０３】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターで作動するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧
乾燥機で噴霧乾燥した：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：６０℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：約４ｍｌ／分

【０１０４】噴霧乾燥の収率は約７５％であった。粉末の含水率は０．０１重量％であった。微粒化前の粒子の平均径は２ないし
５μｍの間であった。

【０１０５】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化した。

【０１０６】キャニスターに入れる前の粒子の特徴は下記の通りであった：平均径：約１．５μｍ含水率：０．０１％

【０１０７】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填した。

【０１０８】実施例１３レシチン５ｇは室温で脱イオン水９５ｍｌに溶かした。次ぎにこの溶液１０ｇ
を室温で脱イオン水９９０ｍｌに溶かした。次ぎに微粒としてのサルメテロール
キナホエート２０ｇをこのレシチン水溶液４００ｍｌ中に攪拌しながら分散させ
る。このようにして得られた懸濁液は５％サルメテロールキナホエートおよび０
．０５％レシチンを含有していた。

【０１０９】次いでこの懸濁液を、下記パラメーターで作動するＢｕｃｈｉ１９１小型噴霧
乾燥機で噴霧乾燥した：・入口気温：１０５℃ ・出口気温：６０℃ ・圧縮空気圧：７バール・噴霧気流量：８００ＮＬ／時・乾燥気流：２８ｍ^３／時・供給流：約４ｍｌ／分

【０１１０】噴霧乾燥の収率は約７５％であった。粉末の含水率は０．０１重量％であった。微粒化前の粒子の平均径は２ないし
５μｍの間であった。

【０１１１】得られた噴霧乾燥材料は流体ジェットミル(ＭＣＣ５０、JET Pharma S.A.)
にて８バールの加圧下で微粒化した。

【０１１２】キャニスターに入れる前の粒子の特徴は下記の通りであった：平均径：約１．５μｍ含水率：０．０１％

【０１１３】キャニスターには制御された大気室内（２０±２℃、相対湿度１５％未満）に
おいて微粒化材料、次いで加圧ＨＦＡ１３４ａガスを順次導入することにより手
動充填した。

【０１１４】本明細書および上記請求の範囲を通して特に断りのない限り、「含んでなる」
およびその語尾変化は記載の数値もしくは工程または数値群を含むが、その他の
いずれの数値もしくは工程または数値もしくは工程群は含まないものと理解され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者セシル、イザベル、ボンボワザンフランス国マルリー、ル、ロワ、ルート、ド、ベルサイユ、100、ラボラトワール、グラクソスミスクライン内 (72)発明者クリストフ、ラローシュフランス国マルリー、ル、ロワ、ルート、ド、ベルサイユ、100、ラボラトワール、グラクソスミスクライン内Ｆターム(参考） 4C076 AA26 AA32 BB27 CC15 DD07H DD07Q DD16H DD16Q DD35A DD37H DD37Q DD39G DD39Q DD41H DD41Q DD45H DD45Q DD46H DD46Q DD49H DD49Q DD60H DD60Q DD63H DD63Q EE23H EE23Q FF63 FF66 FF68 GG32 4C206 AA01 AA02 FA14 KA15 MA03 MA05 MA33 MA75 NA03 ZA61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（Ａ）他のコーティング用賦形剤の不在下で、少なくとも１種の界面活性剤の
噴霧乾燥によってコーティングされた粒子状のサルメテロールキナホエートを、（Ｂ）１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたは１
，１，１，２−テトラフルオロエタンおよびその混合物である液化噴射ガス中に
懸濁して含んでなる、医薬用エアゾール製剤。
【請求項２】（Ａ）他のコーティング用賦形剤の不在下で、少なくとも１種の界面活性剤の
噴霧乾燥によってコーティングされた粒子状のサルメテロールキナホエートを、（Ｂ）１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたは１
，１，１，２−テトラフルオロエタンおよびその混合物である液化噴射ガス中に
懸濁したものからなる、請求項１に記載の医薬用エアゾール製剤。
【請求項３】界面活性剤がオレイン酸；ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエ
ート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ
ラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソル
ベート８０）、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ス
テアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４
）エーテル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとからなるブロック共重合
体、合成レシチン、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリ
ルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノ
オレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノレシノレート、グリ
セリルレシノレート３０ＯＥ、グリセリルレシノレート６０ＯＥ、セチルア
ルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００またはグリセ
リルモノラウレートなどの非イオン界面活性剤；または塩化セチルピリジニウム
または塩化ベンズアルコニウムなどの陽イオン界面活性剤から選択される、請求
項１または２に記載の医薬用エアゾール製剤。
【請求項４】単一の界面活性剤を使用する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬用エ
アゾール製剤。
【請求項５】単一の界面活性剤がレシチン、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオ
レエート（ポリソルベート８０）、ソルビタンモノラウレート、グリセリルレシ
ノレート３０ＯＥまたはグリセリルレシノレート６０ＯＥから選択される、
請求項４に記載の医薬用エアゾール製剤。
【請求項６】単一の界面活性剤がレシチンおよびソルビタンモノラウレートから選択される
、請求項４または５に記載の医薬用エアゾール製剤。
【請求項７】噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタンである、請求項１〜６のいず
れか一項に記載の医薬用エアゾール製剤。
【請求項８】コーティングされたサルメテロールキナホエート粒子の平均径が０．５〜１０
μｍの範囲内である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製
剤。
【請求項９】コーティングされたサルメテロールキナホエート粒子の平均径が１〜５μｍの
範囲内である、請求項８に記載の医薬用エアゾール製剤。
【請求項１０】サルメテロールキナホエート粒子上にコーティングされた界面活性剤を含まず
、補助溶媒も含まない、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール
製剤。
【請求項１１】（ａ）粒子状のサルメテロールキナホエート、サルメテロールキナホエートに対しては溶媒とならない懸濁媒質、および懸濁媒質に分散させられた１種以上の界面活性剤、を含有する懸濁液を製造し、（ｂ）工程（ａ）で得られた懸濁液を噴霧乾燥して界面活性剤の噴霧乾燥によ
ってコーティングされたサルメテロールキナホエート粒子を得、（ｃ）工程（ｂ）で得られたコーティングされたサルメテロールキナホエート
粒子を液化噴射ガスに懸濁させる工程を含んでなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製
剤の製造方法。
【請求項１２】噴射剤に懸濁させる前に、噴霧乾燥工程で得られたコーティングされた粒子の
径を小さくするさらなる工程を含んでなる、請求項１１に記載の医薬用エアゾー
ル製剤の製造方法。
【請求項１３】コーティングされた薬剤粒子の平均径が０．５〜１０μｍの範囲内である、請
求項１１または１２に記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
【請求項１４】コーティングされた薬剤粒子の平均径が１〜５μｍの範囲内である、請求項１
３に記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
【請求項１５】懸濁媒質がサルメテロールキナホエートに対しては溶媒とはならない媒質であ
る、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法
。
【請求項１６】懸濁媒質が水である、請求項１５に記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
【請求項１７】工程（ａ）の懸濁液が、懸濁媒質に界面活性剤を分散させ、次ぎにこのように
して得られたコロイド溶液にサルメテロールキナホエート粒子を分散させること
によって製造される、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の医薬用エアゾー
ル製剤の製造方法。
【請求項１８】工程（ａ）で製造された懸濁液中のサルメテロールキナホエートの含量が１〜
４０％（質量／容量）の範囲内である、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載
の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
【請求項１９】工程（ａ）で製造された懸濁液中のサルメテロールキナホエートの含量が１〜
２０％（質量／容量）の範囲内である、請求項１８に記載の医薬用エアゾール製
剤の製造方法。
【請求項２０】工程（ａ）で製造された懸濁液中の界面活性剤の含量が０．００１〜５重量％
の間である、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤の
製造方法。
【請求項２１】工程（ａ）で製造された懸濁液中の界面活性剤の含量が０．００１〜１重量％
の間である、請求項２０記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
【請求項２２】噴霧乾燥または微粒化の後に得られた粒子、次いで噴射剤をカートリッジに順
次充填することを含んでなる、請求項１１〜２１のいずれか一項に記載の医薬用
エアゾール製剤の製造方法。
【請求項２３】噴霧乾燥または微粒化の後に得られたコーティングされた粒子の懸濁物を噴射
剤中に導入することにより、一段階でカートリッジを充填することを含んでなる
、請求項１１〜２２のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤の製造方法。
【請求項２４】充填したカートリッジを、大気水分不透性のフィルムで上包みすることを含ん
でなる、請求項２２〜２３のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤の製造
方法。
【請求項２５】請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤において噴射ガ
スとの併用に好適な他のコーティング用賦形剤の不在下で、少なくとも１種の界
面活性剤の噴霧乾燥によってコーティングされた粒子状のサルメテロールキナホ
エート。
【請求項２６】（ａ）粒子状のサルメテロールキナホエート、サルメテロールキナホエートに対しては溶媒とならない懸濁媒質、および懸濁媒質に分散した１種以上の界面活性剤を含有する懸濁液を製造し、さらに（ｂ）工程（ａ）で得られた有効成分の懸濁液を噴霧乾燥して界面活性剤でコ
ーティングされたサルメテロールキナホエート粒子を得ることからなる工程を含んでなる方法によって得られる、他のコーティング用賦形
剤の不在下で、少なくとも１種の界面活性剤の噴霧乾燥によってコーティングさ
れた粒子状のサルメテロールキナホエート。
【請求項２７】請求項１１〜２４のいずれか一項に記載の方法により得られる医薬用エアゾー
ル製剤。
【請求項２８】請求項１〜１０および２７のいずれか一項に記載の医薬用エアゾール製剤を含
有するカートリッジ。
【請求項２９】大気水分不透性であるフィルムで上包みした、請求項２８記載のカートリッジ
。