PL204659B1

PL204659B1 - Pojemnik do inhalatora dozującego

Info

Publication number: PL204659B1
Application number: PL364773A
Authority: PL
Inventors: Anne Pauline Godfrey; Richard Warby
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2010-01-29
Also published as: EP1343550B1; JP2004520107A; BR0116396A; IL156308A; MXPA03005697A; NO20032836L; PL364773A1; WO2002051483A1; HUP0400600A2; CZ305498B6; NO336840B1; AU2002222304B2; KR100881258B1; JP2009142663A; US20040050960A1; IL156308A0; ES2656210T3; CA2431910A1; NO20032836D0; EP1343550A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest pojemnik do inhalatora dozującego (MDI), stosowanego do dawkowania preparatu farmaceutycznego, a zwłaszcza preparatu ksynafonianu salmeterolu, który może być stosowany w leczeniu schorzeń dróg oddechowych.

4-Hydroksy-a¹-[[[6-(4-fenylobutoksy)heksylo]amino]metylo]-1,3-benzenodimetanol opisano w GB-A-2140800 jako jeden z szerokiej grupy środków rozszerzających oskrzela. Związek ten znany jest także pod nazwą rodzajową salmeterol, którego sól 1-hydroksy-2-naftoesan (ksynafonian) stała się powszechnie znana jako wysoce skuteczny środek w leczeniu stanów zapalnych, takich jak astma, oraz przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD).

Pojemniki do preparatów aerozolowych mają zwykle postać korpusu pojemnika (zbiornika) połączonego z zaworem. Zawór ma trzpień zaworowy, poprzez który dawkowane są preparaty. Na ogół zawór ma gumową uszczelkę zaworową, mającą za zadanie umożliwić ruch posuwisto-zwrotny trzpienia zaworowego, która to uszczelka uniemożliwia wyciek propelenta z pojemnika. Inhalatory dozujące zawierają zawór, który jest skonstruowany tak, aby dostarczać przyjmującemu odmierzoną ilość preparatu aerozolowego przy każdym uruchomieniu. Taki zawór dozujący ma na ogół komorę dozującą o ustalonej objętości, która ma na celu podanie dokładnej, ustalonej dawki przy każdym uruchomieniu.

Zawory dozujące zawierają uszczelki (znane także jako uszczelnienia) zapobiegające przeciekaniu propelenta przez zawór. Uszczelki mogą być wykonane z odpowiedniego materiału elastomerowego, takiego jak np. polietylen o małej gęstości, kauczuk chlorobutylowy, czarne i białe kauczuki butadienowoakrylonitrylowe, kauczuk butylowy i neoprenowy

Zawory do stosowania w inhalatorach MDI są dostępne od producentów dobrze znanych w przemyśle aerozoli, np. z Valois, Francja (np. DF10, DF30, DF60), Bespak Pic, Wielka Brytania (np. BK300, BK356, BK357) i 3M-Neotechnic Limited, Wielka Brytania (np. Spraymiser™). Zawory dozujące są stosowane w połączeniu z dostępnymi w handlu pojemnikami, np. z pojemnikami metalowymi, takimi jak pojemniki aluminiowe, odpowiednimi do podawania farmaceutycznych preparatów aerozolowych.

Inhalatory MDI zawierające wyżej opisane uszczelki zaworów działają prawidłowo z propelentami chlorofluorowęglowodorowymi, takimi jak propelent 11 (CCI3F), propelent 114 (CF2ClCF2Cl) oraz propelent 12 (CCl2F2) lub ich mieszaniny Jednakże propelenty te są obecnie uznawane za środki powodujące niszczenie warstwy ozonowej, tak że istnieje zapotrzebowanie na farmaceutyczne preparaty aerozolowe, w których stosuje się tak zwane propelenty „przyjazne dla ozonu”.

Propelenty, których szkodliwy wpływ na warstwę ozonową jest uznawany za minimalny w porównaniu do tradycyjnych propelentów chlorofluorowęglowodorowych, stanowią hydrofluoroalkany (HFA), a zwłaszcza 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan (HFA 227) oraz ich mieszaniny. Stwierdzono jednakże występowanie problemów związanych z trwałością farmaceutycznych preparatów aerozolowych, w których wykorzystano nową grupę propelentów.

Farmaceutyczne preparaty aerozolowe mogą być w postaci roztworu lub zawiesiny. Niektóre preparaty w postaci roztworu wykazują wadę polegającą na większej podatności na degradację zawartego w nich środka leczniczego. Zdarzają się ponadto trudności związane z kontrolą rozmiaru kropelek, co ma wpływ na profil leczenia. Z powyższych przyczyn zwykle korzystne jest stosowanie zawiesin.

Zawiesinowe preparaty aerozolowe zawierają zwykle substancję leczniczą w postaci cząstek, jeden lub większą liczbę ciekłych propelentów, ewentualnie kopropelent, i ewentualnie środek wspomagający, taki jak rozpuszczalnik lub środek powierzchniowo czynny. Preparat aerozolowy przechowywany jest pod ciśnieniem w zbiorniku. Skuteczność urządzenia aerozolowego, takiego jak inhalator MDI, jest funkcją dawki osiadającej w odpowiednim obszarze płuc. Na osiadanie ma wpływ kilka czynników, z których najważniejszym jest aerodynamiczny rozmiar cząstek. Cechą cząstek stałych i/lub kropli znajdujących się w preparacie aerozolowym jest ich średnia masowa średnica aerodynamiczna (MMAD, średnica, wokół której rozłożone są równomiernie aerodynamiczne średnice masowe).

W preparatach zawiesinowych rozmiar cząstek kontrolowany jest w zasadzie podczas wytwarzania przez rozmiar, do którego rozdrabnia się cząstki leku w stałej postaci, przy czym zwykle odbywa się to przez mikronizację. Jednakże, jeżeli substancja lecznicza w zawiesinie wykazuje bardzo małą rozpuszczalność w propelencie, proces nazywany dojrzewaniem Ostwalda może doprowadzić do zwiększenia się rozmiaru cząstek. Cząstki mogą mieć również skłonność do agregacji lub przywierania do części składowych inhalatora MDI, np. zbiornika lub zaworu. Substancja lecznicza może również wykazywać skłonność

PL 204 659 B1 do ulegania pochłanianiu przez gumowe części składowe zaworu, zwłaszcza gdy jest szczególnie długo przechowywana. Szczególnie łatwo mogą być pochłaniane drobne cząstki. Efekt dojrzewania Ostwalda, a zwłaszcza osadzania substancji leczniczej moż e być szczególnie groź ny w przypadku silnych substancji leczniczych (w tym ksynafonianu salmeterolu), które muszą występować w małych dawkach.

Wymienione wyżej problemy rozwiązywano dodając jeden lub większą liczbę środków wspomagających, takich jak alkohole, alkany, eter dimetylowy, środki powierzchniowo czynne (w tym fluorowane i niefluorowane środki powierzchniowo czynne, kwasy karboksylowe, związki polioksyetylenowane itp.), a nawet znane propelenty chlorofluorowęglowodorowe w niewielkich ilościach, w celu zminimalizowania potencjalnego rozkładu ozonu, jak ujawniono np. w EP 0372777, WO 91/04011, WO 91/11173, WO 91/11495 i WO 91/14422.

Preparaty ksynafonianu salmeterolu wolne od zarobek opisano w W093/11743.

Ponadto w W096/32345, W096/32151, WO96/32150 i WO96/32099 ujawniono zbiorniki aerozolowe powleczone jednym lub większą liczbą polimerów fluorowęglowodorowych, ewentualnie w połączeniu z jednym lub większą liczbą polimerów niefluorowęglowodorowych.

Jest sprawą zasadniczą, aby przepisana dawka leku w aerozolu, podawana pacjentowi z inhalatora MDI, spełniała w sposób stały wymagania podane przez producenta oraz była zgodna z wymaganiami FDA oraz innych organów nadzorczych. Oznacza to, że każda dawka podawana z pojemnika musi mieścić się w tych samych ścisłych tolerancjach. Dlatego ważne jest, aby preparat był zasadniczo jednorodny w całej podawanej dawce przez cały okres trwałości produktu. Ważne jest także, aby stężenie zawiesiny nie zmieniało się w znaczący sposób podczas składowania przez długotrwały okres.

Aby uzyskać zatwierdzenie przez władze nadzorcze, produkty w postaci farmaceutycznych preparatów aerozolowych muszą spełniać ostre wymagania. Jednym z parametrów, dla którego ustala się zwykle wymagania, jest masa drobnych cząstek (FPM). Jest to sposób na oszacowanie ilości substancji leczniczej zdolnej do dotarcia do wnętrza płuc, tzn. oskrzelików i pęcherzyków płucnych, na podstawie ilości cząstek substancji leczniczej o średnicy w pewnym zakresie, zwykle poniżej 5 um.

FPM jednego dawkowania z inhalatora MDI można obliczyć na podstawie sumy ilości substancji leczniczej osadzonych na stopniach 3, 4 i 5 stosu kaskadowego impaktora Andersena, określonych metodą standardowej analizy HPLC.

Ważne jest, aby FPM farmaceutycznego preparatu aerozolowego dla wszystkich dawek podawanych z inhalatora MDI mieściła się w ustalonych granicach, nawet po przechowywaniu inhalatora MDI przez długotrwały okres.

Nie chcąc wiązać się z jakimikolwiek teoriami, hipotetycznie zakłada się, że stężenie substancji leczniczej w zawiesinie, a więc również w podawanej dawce, może w wielu przypadkach (szczególnie dotyczy to preparatów zawierających ksynafonian salmeterolu w postaci cząstek i HFA) zmniejszać się w czasie, w wyniku pochłaniania substancji leczniczej przez gumowe części składowe zaworu. Można to zaobserwować jako zmniejszająca się całkowita ilość substancji leczniczej (TDC) w pojemniku. Proces ten może być przyspieszony przez przenikanie wody do preparatu.

Hipotezę tę wsparły badania z użyciem preparatów aerozolowych ksynafonianu salmeterolu HFA 134a w znanych inhalatorach MDI przechowywanych w temperaturze 40°C i przy wilgotności względnej 75% oraz w 40°C i przy wilgotności względnej 20%, jak przedstawiono to w tabeli 1.

Ponadto są dowody wykazujące, że FPM i średnia dawka preparatów aerozolowych zawierających substancję w postaci cząstek, na przykład preparatów ksynafonianu salmeterolu HFA 134a zmniejsza się w czasie, wraz z przenikaniem wody do preparatu i/lub jej osadzaniem i/lub pochłanianiem, powodując pogorszenie charakterystyki użytkowej inhalatora MDI.

Wpływ na FPM preparatów aerozolowych ksynafonianu salmeterolu HFA 134a w znanych inhalatorach MDI przechowywanych w 40°C i przy 75% wilgotności względnej przedstawiono w tabeli 2. Tabela 3 i tabela 5 przedstawiają zauważalne zmniejszenie w czasie średniej dawki dozowanej ze znanego inhalatora MDI przechowywanego w 40°C, przy 75% wilgotności względnej.

Osadzanie się cząstek substancji leczniczej na innych częściach składowych zaworu, zwłaszcza w komorze dozującej, może przyczyniać się do obserwowanych problemów związanych z trwałością preparatu, takich jak niezgodność dozowanych dawek, co staje się szczególnie dotkliwym problemem w przypadku zwiększającej się liczby uruchomień.

Problemy związane z osadzaniem nasilają się szczególnie w przypadku wolnych od zaróbek preparatów aerozolowych na bazie propelentów, takich jak 1,1,1,2-tetrafluoroetan (HFA134a) i 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan (HFA 227). Uważa się, że problemy te nasilają się wraz z czasem przechowywania aerozolu, zwłaszcza gdy jest on przechowywany w wysokiej temperaturze i/lub przy wysokiej wilgotności.

PL 204 659 B1

Nieoczekiwanie stwierdzono, że stężenie zawiesiny, dawkę i FPM preparatów zawierających lek w postaci czą stek w zawiesinie w propelencie HFA, np. ksynafonian salmeterolu w zawiesinie w propelencie HFA, dawkowanych przez inhalator MDI, można stabilizować przez ograniczenie osadzania na części składowej (częściach składowych) zaworu, ograniczenie pochłaniania leku przez części składowe wykonane z gumy i/lub skuteczne kontrolowanie przenikania wody do preparatu podczas przechowywania pojemnika oraz użytkowania dzięki zastosowaniu odpowiednich materiałów do wykonania zaworu.

Wynalazek dotyczy pojemnika obejmującego zbiornik szczelnie zamknięty zaworem dozującym z komorą dozują c ą , zawierają cy farmaceutyczny preparat aerozolowy, sk ł adają cy się zasadniczo z:

(A) ksynafonianu salmeterolu w postaci cząstek, ewentualnie w połączeniu z innym lekiem stosowanym w leczeniu inhalacyjnym, w zawiesinie w (B) skroplonym propelencie gazowym, który stanowi 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan lub 1,1,1,2-tetrafluoroetan albo ich mieszanina;

przy czym ten preparat jest zasadniczo wolny od środków powierzchniowo czynnych i składników o polarnoś ci większej niż polarność skroplonego propelenta gazowego;

charakteryzującego się tym, że zawór zawiera jedną lub większą liczbę uszczelek wykonanych zasadniczo z polimeru EPDM, a powierzchnia komory dozującej od strony zawartego w niej preparatu jest zasadniczo fluorowana.

Korzystny jest pojemnik według wynalazku, w którym skroplony propelent gazowy stanowi 1,1,1,2-tetrafluoroetan.

Korzystny jest pojemnik według wynalazku, w którym inny lek stosowany w leczeniu inhalacyjnym stanowi propionian flutikazonu lub bromek ipratropium.

W pojemniku wedł ug wynalazku korzystnie preparat skł ada się zasadniczo z ksynafonianu salmeterolu i 1,1,1,2-tetrafluoroetanu.

Korzystny jest pojemnik według wynalazku, w którym zawór jest połączony szczelnie ze zbiornikiem za pomocą uszczelki szyjki, wykonanej zasadniczo z polimeru EPDM.

Korzystny jest pojemnik według wynalazku, w którym komora dozująca ma górną i dolną uszczelkę, przy czym te obie uszczelki są wykonane zasadniczo z polimeru EPDM, oraz trzpień zaworowy.

Korzystny jest pojemnik według wynalazku, w którym komora dozująca jest wykonana z tworzywa sztucznego.

Korzystniejszy jest pojemnik według wynalazku, w którym tworzywem sztucznym jest nylon, PBT lub acetal.

Korzystny jest pojemnik według wynalazku, w którym komora dozująca jest poddana obróbce powierzchniowej, w wyniku której jej powierzchnia od strony zawartego w niej preparatu jest zasadniczo fluorowana.

Korzystnie obróbka powierzchniowa obejmuje plazmowe powlekanie C1-C10-perfluoroalkanem.

Szczególnie korzystny jest pojemnik według wynalazku, w którym komora dozująca jest wykonana z materiału wybranego z grupy obejmującej polietylen-tetrafluoroetylen, polifluorek winylidenu, poliperfluoroalkoksyalkan, polichlorotrifluoroetylen, fluorowany polimer etylenowo-propylenowy, kopolimer politetrafluoroetylenu i poliperfluoroalkoksyalkanu, kopolimer politetrafluoroetylenu i poliheksafluoropropylenu, kopolimer polifluorku winylidenu i poliheksafluoropropylenu, kopolimer politetrafluoroetylenu i poliperfluoro(eteru propylowo-winylowego), mieszankę politetrafluoroetylenu, poliheksafluoropropylenu i polifluorku winylidenu, ich mieszanki i ich połączenia.

Korzystny jest również pojemnik według wynalazku, w którym komora dozująca jest wykonana z materiał u metalowego.

Korzystniejszy jest pojemnik według wynalazku, w którym materiał metalowy stanowi aluminium lub stal nierdzewna.

Korzystnie obróbka powierzchniowa obejmuje proces nanoszenia powłoki z polimeru fluorowęglowodorowego, ewentualnie w połączeniu z polimerem niefluorowęglowodorowym.

W szczególności polimer fluorowęglowodorowy jest wybrany spośród FEP i PTFE.

Korzystny jest pojemnik według wynalazku, w którym powłokę stanowi powłoka z FEP.

Korzystny jest pojemnik według wynalazku, w którym powłokę stanowi powłoka z mieszanki PTFE i PES.

PL 204 659 B1

Korzystny jest pojemnik według wynalazku, w którym zbiornik jest wykonany z aluminium.

Korzystny jest pojemnik według wynalazku, w którym zbiornik jest poddany obróbce powierzchniowej, w wyniku której jego powierzchnia od strony zawartego w nim preparatu jest zasadniczo fluorowana.

Korzystnie zbiornik jest poddany obróbce powierzchniowej polegającej na nanoszeniu powłoki z polimeru fluorowęglowodorowego, ewentualnie w połączeniu z polimerem niefluorowęglowodorowym.

Stwierdzono, że zwłaszcza w przypadku ksynafonianu salmeterolu skłonność do zmniejszania się podawanej dawki i FPM po okresie przechowywania, zwłaszcza w podwyższonej temperaturze i warunkach duż ej wilgotnoś ci, moż na zł agodzić przez zastosowanie jednej lub wię kszej liczby uszczelek wykonanych zasadniczo z polimeru EPDM. Jednakże bezwzględne wartości podawanej dawki i FPM nie zwiększają się w znaczącym stopniu. Aby zapewnić podanie pacjentowi właściwej dawki przy każdym uruchomieniu urządzenia, preparat musi zatem zawierać nadmiar substancji leczniczej, nazywany czasem „nadwyżką ładunkową”, pozwalający zrównoważyć ubytki. Korzystnie w przypadku stosowania wspomnianych uszczelek w połączeniu z komorą dozującą, której powierzchnia jest zasadniczo fluorowana od strony zawartego w niej preparatu, bezwzględna dawka leku dostępnego dla pacjenta zwiększa się, przy równoczesnym utrzymaniu lub poprawie stabilności podawanej dawki i FPM. Zapewnia to pacjentowi korzyści pł yną ce z przyjmowania peł nej dawki podanej na etykiecie leku i ułatwia spełnienie rygorystycznych wymagań FDA oraz innych organów nadzorczych. Osiąga się również pewne korzyści finansowe związane z ograniczeniem strat produktu.

Ponadto fluorowana powierzchnia komory dozującej jest niezwilżalna, co może dodatkowo ograniczyć przenikanie wody do preparatu w miarę upływu czasu, dzięki czemu zmniejszają się niepożądane efekty tego zjawiska.

W konkretnej postaci wynalazek dotyczy pojemnika opisanego powyż ej, w którym zawór jest szczelnie połączony ze zbiornikiem za pomocą uszczelki 3 puszki/szyjki, która jest wykonana zasadniczo z polimeru EPDM.

Szczególnie korzystny jest pojemnik opisany powyżej, w którym zawór dozujący ma komorę dozującą 4 wyznaczoną ściankami oraz uszczelki zaworowe, górną 12 i dolną 9, poprzez które przechodzi trzpień 7 i 8, charakteryzujący się tym, że te dwie uszczelki są wykonane zasadniczo z polimeru EPDM, a powierzchnia komory dozującej jest zasadniczo fluorowana od strony zawartego w niej preparatu.

Również szczególnie korzystny jest pojemnik opisany powyżej, w którym zawór jest szczelnie połączony ze zbiornikiem za pomocą uszczelki 3 puszki, która jest wykonana zasadniczo z polimeru EPDM, i w którym dolna uszczelka zaworowa 9 jest zasadniczo wykonana z polimeru EPDM.

Najkorzystniej wszystkie uszczelki zaworu dozującego są wykonane zasadniczo z polimeru EPDM.

W znaczeniu użytym w opisie określenie „uszczelka” oznacza uszczelkę szyjki/pojemnika i/lub dolną uszczelkę i/lub górną uszczelkę.

Na fig. 1 przedstawiono w częściowym przekroju poprzecznym inhalator MDI z zaworem skierowanym w dół. Uszczelki oznaczone są w następujący sposób: numer 3 odnosi się do uszczelnienia pojemnika/szyjki, numer 9 odnosi się do dolnego uszczelnienia komory dozującej, a numer 12 odnosi się do górnego uszczelnienia komory dozującej. Komora dozująca oznaczona jest numerem 4, zaś trzpień numerami 7 i 8.

Na fig. 2 przedstawiono w innym przekroju poprzecznym zawór inhalatora MDI.

Polimer EPDM, jeśli jest stosowany jako materiał uszczelki w zaworach do stosowania z preparatami aerozolowymi leku w postaci cząstek w propelencie HFA, zmniejsza osadzanie się cząstek leku na tych uszczelkach w porównaniu z uszczelkami wykonanymi z materiałów tradycyjnych.

Ponadto stwierdzono, że właściwości polimeru EPDM przewyższają właściwości tradycyjnie stosowanych materiałów pod względem pochłaniania leku przez kauczuk.

Ponadto okazało się, że polimer EPDM ma doskonałe właściwości pod względem regulacji przenikania wody do farmaceutycznego preparatu aerozolowego zawierającego fluorowęglowodory. Przedstawiono to w tabeli 2, która pokazuje, że preparaty ksynafonianu salmeterolu w HFA 134a w inhalatorach MDI z uszczelkami z EPDM mają stabilną FPM i dawkę podawaną na początku użytkowania, nawet jeżeli są przechowywane w temperaturze 40°C przy wilgotności względnej 75% przez okres do 6 miesięcy.

PL 204 659 B1

W tabelach 3 i 5 przedstawiono wartości średnich dawek oraz zakresy wielkości dawek na początku użytkowania, które ponadto potwierdzają zwiększoną trwałość preparatów ksynafonianu salmeterolu w HFA 134a, w przypadku gdy wszystkie uszczelki zaworowe wykonane są z polimerów EPDM.

Oprócz tego wydaje się, że okres trwałości uszczelek z polimeru EPDM jest dłuższy niż uszczelek tradycyjnych, gdyż materiał jest trwalszy w obecności preparatów zawierających fluorowęglowodory i bardziej odporny na degradację i/lub odkształcenia. Dlatego zalety polimerów EPDM można wykorzystać przez cały okres trwałości produktu bez pogarszania funkcji urządzenia.

Polimer EPDM jest dostępny od różnych dostawców, w tym z West and Parker Seals (USA).

W znaczeniu uż ytym w opisie okreś lenie uszczelka/uszczelnienie wykonane zasadniczo z polimeru EPDM oznacza uszczelkę zawierającą polimer EPDM w ilości większej niż 90%, w szczególności większej niż 95%, a zwłaszcza większej niż 99%.

Jak już wspomniano, w pojemniku opisanym powyżej powierzchnia komory dozującej jest zasadniczo fluorowana od strony zawartego w niej preparatu. Umożliwia to korzystne zmniejszenie osadzanie się leku w komorze dozującej w porównaniu z dostępnymi na rynku zaworami podczas wykorzystywania pojemnika z aerozolowymi preparatami HFA, takimi jak preparat ksynafonianu salmeterolu w HFA.

Komora dozująca może być wykonana z dowolnego materiału o odpowiednich właściwościach, takiego jak dowolne powszechnie wykorzystywane tworzywo sztuczne, takie jak nylon, politereftalan butylenu PBT (poliester), acetal (polioksymetylen) i tereftalan tetrabutyrenu (TBT) itp., albo z metalu nadającego się do stosowania z preparatem, np. ze stali nierdzewnej lub aluminium. Jednym z przykładów zaworów wykonanych z metalu jest zawór 3M-Neotechnic.

Powierzchnia komory dozującej (szczególnie jeżeli jest ona wykonana z tworzywa sztucznego) korzystnie jest poddana obróbce, tak aby powierzchnia komory dozującej od strony zawartego w niej preparatu była zasadniczo fluorowana. Proces obróbki powierzchni korzystnie obejmuje plazmowe nanoszenie powłoki z użyciem wysoko fluorowanych małych cząsteczek, takich jak: C1-C10-perfluoroalkany, w tym perfluorocykloalkany; C2-C10-perfluoroalkeny; fluoroalkany, w tym fluorocykloalkany lub fluoroalkeny, w których duża część atomów wodoru została zastąpiona atomami fluoru, albo ich mieszaniny. Ponadto fluorowane cząsteczki lub ich mieszaniny mogą ewentualnie być stosowane w połączeniu z jednym lub wię kszą liczbą niefluorowanych węglowodorów. Szczególnie korzystnymi małymi cząsteczkami są C1-C10-perfluoroalkany.

Powłokę plazmową może stanowić fluorowany polimer nałożony na powierzchnię części składowej zaworu, korzystnie powierzchnię komory dozującej, przez polimeryzację lub bezpośrednią modyfikację powierzchni materiału przez zastąpienie jonów wodorowych w materiale jonami fluorowymi. Proces nanoszenia powłoki zwykle prowadzi się w próżni, w temperaturze otoczenia. Przeznaczone do pokrycia części składowe umieszcza się wewnątrz komory, z której następnie usuwa się powietrze. Fluorowany monomer lub źródło fluoru wprowadza się do komory z kontrolowaną szybkością. Plazmę wewnątrz komory zapala się i utrzymuje przez określony czas przy wybranym poziomie mocy. Po zakończeniu obróbki plazmę wygasza się, komorę przedmuchuje i produkty wyjmuje. W procesie polimeryzacji cienka warstwa polimeru plazmowego łączy się z powierzchnią części składowej zaworu, korzystnie powierzchnią komory dozującej, lub jakąkolwiek inną przeznaczoną do pokrycia powierzchnią zaworu.

W polimeryzacji plazmowej temperatura wynosi zazwyczaj oko ł o 20 - 100°C.

Powierzchnia części składowej, a zwłaszcza powierzchnia komory dozującej, może wymagać aktywowania w celu umożliwienia skuteczniejszego nanoszenia powłoki na tę powierzchnię poprzez poprawienie przyczepności powłoki do powierzchni.

Części składowe przeznaczone do powlekania plazmowego korzystnie poddaje się wstępnej obróbce usuwającej wszelkie zanieczyszczenia powierzchni i/lub aktywującej powierzchnię. Można to osiągnąć np. przez poddanie części składowych działaniu gazu trawiącego takiego jak tlen lub argon. W tym procesie rodniki reagują z podłożem z tworzywa sztucznego lub metalu, np. część składową można poddać działaniu niskociśnieniowej plazmy tlenowej, dzięki czemu na powierzchni części składowej powstają grupy polarne, które są bardziej podatne na wiązanie się z nanoszoną plazmowo powłoką.

Ewentualnie komorę dozującą (szczególnie jeżeli jest wykonana z tworzywa sztucznego, tak jak komory opisane powyżej) można poddać powierzchniowej obróbce siloksanem, takim jak dimetylosiloksan, w procesie podobnym do opisanego powyżej w odniesieniu do powlekania plazmą fluorową.

Ewentualnie powierzchnia komory dozującej od strony zawartego w niej preparatu jest zasadniczo fluorowana, dzięki wykonaniu jej z odpowiedniego, zasadniczo fluorowanego materiału. Do odpowiednich

PL 204 659 B1 fluorowanych materiałów należą fluorowane polimery/kopolimery lub ich mieszaniny, albo mieszanina fluorowanego polimeru z niefluorowanami polimerami stosowanymi powszechnie do wytwarzania zaworów, takimi jak acetal lub poliester (PBT). Przykładami odpowiednich fluorowanych polimerów są politetrafluroetylen (PTFE), kopolimer etylen-tetra-fluoroetylen (ETFE), polifluorek winylidenu (PVDF), perfluoroalkoksyalkan (PFA), polifluorek winylu (PVF), politrifluorochloroetylen (PCTFE), fluorowany polimer etylenu z propylenem (FEP) itp. Odpowiednimi kopolimerami są kopolimery tetrafluroetylenu (TFE) z PFA, TFE z heksafluoropropylenem (HFP) (produkowany przez DYNEON pod nazwą FEP 6107 i FEP 100), VDF z HFP (dostępny na rynku pod nazwą Viton A), TFE z eterem perfluoropropylowinylowym (produkowany przez DYNEON pod nazwą PFA 6515N), mieszanki TFE, heksafluoropropylenu i fluorku winylidenu (produkowany przez DYNEON pod nazwą THV 200G), itp.

Należy jednakże zauważyć, że można stosować dowolny dostępny na rynku polimer, kopolimer lub ich mieszaninę, jeżeli zawierają fluorowany polimer i mogą być użyte do wykonania zaworu przeznaczonego do stosowania w inhalatorze. Przykładowe mieszaniny polimerów i/lub kopolimerów zawierają np. do 80% wagowych fluorowanego polimeru, ewentualnie do 40% wagowych fluorowanego polimeru, ewentualnie do 20% wagowych fluorowanego polimeru lub ewentualnie do 5% wagowych fluorowanego polimeru. Korzystnie jako mieszaniny z niefluorowanymi polimerami stosuje się fluorowane polimery wybrane spośród PTFE, PVF i PCTFE. Przykładowo korzystnymi materiałami są HOSTAFORM X329™ (Hoechst), który jest mieszanką 5% PTFE/acetal, HOSTAFORM C9021TF, który jest mieszanką 20% PTFE/acetal, mieszanki PTFE/PBT (np. LNP WL4040), mieszanki PTFE/PBT/silikon (np. LNP WL4540).

Stosowane zgodnie z wynalazkiem fluorowane polimery i ich mieszaniny można formować w dowolny znany sposób, np. przez wtrysk, prasowanie itp.

Wariantowo komora dozująca (szczególnie jeżeli jest wykonana z takiego metalu jak stal nierdzewna lub aluminium) może być powleczona powszechnie znanymi technikami z użyciem polimerów fluorowęglowodorowych, do których należą polimery fluorowęglowodorowe utworzone przez wiele merów pochodzących od jednego lub większej liczby następujących monomerów: tetrafluoroetylen (PTFE), fluorowany etylen-propylen (FEP), perfluoroalkoksyalkan (PFA), etylen-tetrafluoroetylen (ETFE), polifluorek winylidenu (PVDF) i chlorowany etyleno-tetra-fluoroetylen. Korzystne mogą być fluorowane polimery o względnie wysokim stosunku zawartości fluoru do zawartości węgla, takie jak polimery perfluorowęglowodorowe, np. PTFE, PFA lub FEP, a w szczególności polimery wybrane spośród PTFE i FEP.

Komorę dozującą można poddać obróbce zapewniającej jej zasadniczo fluorowaną powierzchnię od strony zawartego w niej preparatu, przy czym obróbka może polegać np. na pokryciu fluorowanym polimerem, który ewentualnie może być zmieszany z niefluorowanymi polimerami, takimi jak poliamidy, poliimidy, poliamidoimidy, polieterosulfony, poli(sulfidy fenylenu) i termoutwardzalne żywice aminoformaldehydowe. Te dodane polimery często poprawiają przyleganie powłoki polimerowej do podłoża. Korzystnymi mieszankami polimerowymi są PTFE/FEP/poliamidoimid, PTFE/polieterosulfon (PES) i FEP-benzoguanamina. Najkorzystniejszą powłoką polimerową jest mieszanka PTFE i PES. Warta zainteresowania jest również powłoka z czystego FEP.

Technika nanoszenia takich powłok, np. na metal taki jak aluminium lub stal nierdzewna, polega na wstępnym pokryciu taśmy metalowej ze zwoju i utwardzeniu, przed jego matrycowaniem lub tłoczeniem w kształt pojemnika. Sposób ten z dwóch powodów nadaje się dobrze do wykorzystywania przy masowej produkcji. Po pierwsze, technika powlekania taśmy metalowej ze zwoju jest dobrze znana i kilku producentów może wykonywać powłoki na metalowej taśmie spełniające wysokie standardy jednorodności i w szerokim zakresie grubości. Po drugie, wstępnie pokryty materiał wyjściowy może być matrycowany lub tłoczony z dużą szybkością i dokładnością, sposobami zasadniczo nie odbiegającymi od sposobów stosowanych do tłoczenia lub matrycowania niepowlekanych taśm metalowych.

Inne techniki nanoszenia powłok obejmują elektrostatyczne powlekanie proszkowe lub natryskowe ukształtowanych części składowych inhalatora MDI kompozycjami powłokowymi zawierającymi fluorowany polimer/mieszankę polimerów, a następnie utwardzenie wykonanej powłoki. Kształtowane części składowe inhalatora MDI można również zanurzać w preparacie powłokowym zawierającym fluorowęglowodorowy polimer/mieszankę polimerów, po czym wykonaną powłokę utwardza się, dzięki czemu możliwe jest nałożenie powłoki zarówno wewnątrz i na zewnątrz powlekanego elementu. Preparat zawierający fluorowęglowodorowy polimer/mieszankę polimerów można wlewać do wnętrza części składowych inhalatora MDI, po czym ciecz usuwa się, zaś wewnątrz części składowych pozostaje polimerowa powłoka.

PL 204 659 B1

Właściwa temperatura utwardzania zależy od wybranej na powłokę mieszanki polimerów oraz od zastosowanej techniki nanoszenia powłoki.

Jednakże w przypadku powlekania taśm i powlekania natryskowego wymagane są zwykle temperatury przewyższające temperaturę topnienia polimeru, np. wyższe o 50°C od temperatury topnienia, przez czas do około 20 minut, zwykle około 5-10 minut, np. 8 minut lub inny wymagany okres czasu. W przypadku wymienionych powyżej korzystnych i szczególnie korzystnych mieszanek polimerów, temperatura utwardzania wynosi około 300 - 400°C, np. korzystna temperatura wynosi około 350 - 380°C.

W przypadku powlekania części składowych i utwardzania wykonanych powłok składniki podłoża mogą być materiałami utwardzonymi, co zapewnia im odpowiednią wytrzymałość podczas procesu nanoszenia powłok.

W opisanym powyż ej sposobie wytwarzania pojemnika obróbka powierzchni komory dozującej obejmuje proces nanoszenia powłoki polimeru fluorowęglowodorowego, połączonego ewentualnie z niefluorowanym polimerem.

Inne powłoki polimerowe można stosować na częściach składowych, które można zanurzać w zbiorniku zawierającym roztwór skł adnika polimerowego. Zwykle części składowe zanurza się w roztworze o temperaturze pokojowej na co najmniej jedną godzinę , np. na 12 godzin, dzię ki czemu obróbce podlega zarówno wewnętrzna jak i zewnętrzna powierzchnia części składowych.

Poddane obróbce części składowe korzystnie przemywa się rozpuszczalnikiem i suszy w podwyższonej temperaturze, np. w 50 - 100°C, ewentualnie pod próżnią.

Do przykładowych korzystnych materiałów powłokowych należą polifluoroetery zawierające funkcyjne grupy końcowe, o ogólnym wzorze Rf-O(C3F6O)m(CFX)n-CFX-Y-Zp, opisane w US 4746550, w tym poliperfluoroetery zawierają ce grupy funkcyjne umoż liwiają ce zakotwiczenie pow ł oki do podłoża, takie jak grupa karboksylową, estrowa, amidowa, hydroksylowa, izocyjanianowa, epoksydowa, silanowa, np. -CONR²R³, gdzie R² i R³ mogą być niezależnie wybrane między innymi spośród atomu wodoru, lub ugrupowania eteru sililowego (np. SiRt(OR)3-t), albo fluoropolieteru zawierającego hydroksylową grupę funkcyjną typu-CF2CH2OH, -CF2CFXCH2OH (gdzie X oznacza Cl lub F) lub -CF(CF3)CH2OH, opisane w US 6071564; diestry fosforowe o wzorze [XCF2CF2O(CFXCF2O)xCFXCH2O]2PO(OM), opisane w US 3492374, lub monoestry fosforowe o wzorze [Rf-O-CFY-L-O]mP=O(O^-Z⁺)3-m, opisane w EP 0687533, gdzie L oznacza dwuwartościową grupę organiczną; m = 1; Y oznacza -F lub -CF3; Z⁺jest wybrany spośród H⁺, M⁺, gdzie M oznacza atom metalu alkalicznego, N(R)4⁺, gdzie grupy R niezależnie oznaczają H lub C1-C6-alkil; Rf oznacza łańcuch poli(perfluorotlenku alkilenu).

Opisane powyżej polifluoroetery można stosować w połączeniu z jednofunkcyjnymi fluoropolieterami zawierającymi grupy końcowe -CH2OH połączone bezpośrednio z grupą perfluoroalkilową -CF2, -CF2CFX (gdzie X oznacza Cl lub F) lub CF(CF3), albo ewentualnie za pośrednictwem grupy mostkowej (CH2CH2)q, gdzie q oznacza liczbę całkowitą 1 - 6.

Do innych odpowiednich materiałów powłokowych należą również związki polimerowe będące silanowymi pochodnymi perfluoropolioksyalkanów o masie cząsteczkowej 1600 - 1750 o ogólnym wzorze:

R¹-(CH2)v-CF2O-(C2F4O)x-(CF2O)yCF2-(CH2)w-R¹ (I) ₁ w którym R¹ oznacza -(OCH2-CH2)z-OP-(OH)2, gdzie x, y oraz z mają taką wartość, ż e masa cząsteczkowa związku wynosi 900 - 2100, zaś v oraz w niezależnie oznaczają 1 lub 2.

W konkretnej postaci wynalazek dotyczy również pojemnika opisanego powyż ej, w którym powierzchnia trzpienia zaworowego od strony preparatu jest zasadniczo fluorowana.

Trzpienie przeznaczone do powlekania plazmowego mogą być ewentualnie poddawane wstępnej obróbce usuwającej wszelkie zanieczyszczenia powierzchni i/lub aktywującej powierzchnię.

Alternatywnie trzpienie można powlekać tradycyjnymi technikami z zastosowaniem polimerów fluorowęglowodorowych, ewentualnie w połączeniu z polimerem niefluorowęglowodorowym, przy czym taka powłoka wymaga po naniesieniu utwardzenia, tak jak to opisano powyżej.

Dodatkowo trzpienie można powlekać sposobami z użyciem polimerów fluorowęglowodorowych, wymagających suszenia w temperaturze 50 - 100°C, tak jak to opisano w odniesieniu do komór dozujących.

Alternatywnie, powierzchnia trzpieni od strony preparatu może być zasadniczo fluorowana, dzięki wykonaniu jej z odpowiedniego fluorowanego materiału.

Do wytwarzania trzpieni można stosować sposoby i materiały analogiczne do opisanych powyżej w odniesieniu do komór dozujących.

PL 204 659 B1

Zasadniczo fluorowana powierzchnia korzystnie jest wynikiem obróbki powierzchni trzpienia. Najkorzystniej obróbka powierzchni obejmuje plazmowe nanoszenie wysoko fluorowanych małych cząsteczek, takich jak: C1-C10-perfluoroalkany, w tym perfluorocykloalkany; C2-C10-perfluoroalkeny; fluoroalkany, w tym fluorocykloalkany lub fluoroalkeny, w których znacząca część atomów wodoru została zastąpiona atomami fluoru, albo ich mieszanin, jak opisano powyżej.

Pojemnik według wynalazku korzystnie jest wykonany z aluminium.

Powierzchnia pojemnika od strony preparatu korzystnie jest zasadniczo fluorowana.

Powierzchnia pojemnika korzystnie jest poddana obróbce, dzięki czemu od strony zawartego w pojemniku preparatu powierzchnia ta jest zasadniczo fluorowana.

Powierzchnia pojemnika najkorzystniej poddawana jest obróbce obejmującej powlekanie z użyciem polimerów fluorowęglowodorowych, ewentualnie w połączeniu z polimerami niefluorowęglowodorowymi, z zastosowaniem np. opisanych powyżej materiałów. Szczególnie korzystne do obróbki powierzchni pojemników są polimery fluorowęglowodorowe wybrane spośród FEP i PTFE. Szczególnie korzystny jest FEP. Również szczególnie korzystna jest mieszanka polimerów PTFE i PES.

Obróbka powierzchni pojemników może być przeprowadzona sposobami analogicznymi do opisanych powyżej w odniesieniu do części składowych zaworu.

Korzystnie jedynym lekiem jest ksynafonian salmeterolu. Jednakże leki, które mogą być w połączeniu z ksynafonianem salmeterolu podawane w preparatach aerozolowych, zawartych w pojemnikach według wynalazku, obejmują dowolne środki stosowane w leczeniu inhalacyjnym, np. środki przeciwalergiczne, np. kromoglikan (np. w postaci soli sodowej), ketotifen lub nedokromil (np. w postaci soli sodowej); steroidy przeciwzapalne, np. beklometazon (np. w postaci dipropionianu), flutikazon, (np. w postaci propionianu), flunisolid, budesonid, rofleponid, mometazon (np. w postaci furanokarboksylanu), cyklesonid, acetonid triamcinolonu; środki przeciwcholinergiczne, np. ipratropium (np. w postaci bromku), tiotropium, atropina albo oksytropium oraz sole powyższych związków. Dla fachowców jest oczywiste, że w razie potrzeby leki można stosować w postaci soli (np. metalu alkalicznego lub soli aminowych lub addycyjnych soli z kwasami), estrów (np. niższych estrów alkilowych) lub solwatów (np. hydratów) w celu osiągnięcia optymalnej aktywności i/lub trwałości leku i/lub ograniczenia do minimum rozpuszczalności leku w propelencie.

Szczególnie interesujące leki do stosowania w połączeniu z ksynafonianem salmeterolu stanowią propionian flutikazonu lub bromek ipratropium.

Opisany tu pojemnik i zawór mogą być również korzystne w przypadku leków innych niż ksynafonian salmeterolu, których preparaty sprawiają podobne trudności, np. związane z podatnością na przenikanie wody, osadzaniem się substancji leczniczej i innymi przyczynami strat substancji leczniczej. Trudności te są zwykle szczególnie istotne w przypadku silnych leków, które są podawane w małych dawkach. Przykładem takiego leku może być salmeterol i jego sole, propionian flutikazonu, formoterol i jego sole. Inne przykłady takich leków obejmują dipropionian beklometazonu, budesonid, kromoglikan sodu, albuterol i jego sole oraz połączenia wymienionych związków.

Lek może być stosowany w postaci związku racemicznego lub czystego izomeru, np. R-salmeterolu lub S-salmeterolu.

Rozmiar cząstek leku (np. mikronizowanego) powinien być dobrany tak, by podczas podania preparatu aerozolowego możliwa była inhalacja do płuc zasadniczo całego leku, a więc rozmiar cząstek powinien być mniejszy niż 100 μm, pożądanie mniejszy niż 20 μm, a korzystnie mieścił się w przedziale 1 - 10 μm, np. 1 - 5 μm.

Stężenie leku w preparacie zwykle wynosi 0,01 - 10%, np. 0,01 - 2%, korzystnie 0,01 - 1%, szczególnie korzystnie 0,03 - 0,25% wag. Jeżeli jedynym lekiem zawartym w preparacie jest ksynafonian salmeterolu, jego stężenie wynosi zwykle 0,03 - 0,15% wag.

Pożądane jest, by preparaty zawarte w pojemnikach według wynalazku nie zawierały składników, które mogą powodować niszczenie warstwy ozonowej. Szczególnie pożądane jest, by preparaty były zasadniczo wolne od związków chlorofluorowęglowodorowych, takich jak CCI3F, CCI2F2 lub CF3CCI3. Pożądane jest, by opisane preparaty były zasadniczo wolne od wszelkich lotnych środków wspomagających, takich jak węglowodory nasycone, np. propan, n-butan, izobutan, pentan i izopentan lub eter dialkilowy, np. eter dimetylowy.

Pożądane jest, by wspomniane preparaty były zasadniczo wolne od środków powierzchniowo czynnych.

Określenie „zasadniczo wolny” oznacza zawartość mniejszą niż 0,01% wag., a zwłaszcza mniejszą niż 0,0001%, w przeliczeniu na masę leku.

PL 204 659 B1

Pożądane jest, by te preparaty były zasadniczo wolne od wszelkich polarnych środków wspomagających, np. C2-C6-alkoholi alifatycznych i alkoholi wielowodorotlenowych, takich jak etanol, izopropanol, glikol propylenowy, gliceryna oraz ich mieszaniny. Określenie „zasadniczo wolny” oznacza zawartość mniejszą niż 0,01% wag., a zwłaszcza mniejszą niż 0,0001%, w przeliczeniu na masę preparatu. Polarność można określić np. sposobem opisanym w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0327777.

W jednej postaci wynalazek dotyczy pojemnika zawierają cego farmaceutyczny preparat aerozolowy, zawierający lek w postaci cząstek i skroplony propelent gazowy, którym jest 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan lub 1,1,1,2-tetrafluoroetan albo ich mieszanina. Korzystnie farmaceutyczny preparat aerozolowy będzie zawierać lub będzie zasadniczo zawierać lek w postaci cząstek i skroplony propelent gazowy, którym jest 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan lub 1,1,1,2-tetrafluoroetan albo ich mieszanina.

Najkorzystniej propelentem gazowym jest 1,1,1,2-tetrafluoroetan.

Określenie „inhalator z odmierzaną dawką” lub MDI oznacza urządzenie składające się z pojemnika, przymocowanej do niego nakrywki przykrywającej pojemnik oraz umieszczonego w nakrywce zaworu dozującego preparat. System MDI obejmuje odpowiednie urządzenie kanalizujące. Odpowiednie urządzenia kanalizujące mają postać np. urządzenia uruchamiającego zawór i walcowego albo stożkowego kanału, poprzez który lek może być dostarczony z napełnionego zbiornika poprzez zawór dozujący do nosa albo do ust pacjenta, np. ustnikowe urządzenie uruchamiające.

Pojemniki MDI mają zwykle postać pojemnika zdolnego do wytrzymania prężności pary stosowanego propelenta, takiego jak pokryta tworzywem sztucznym lub tworzywami sztucznymi szklana butelka lub korzystnie metalowy pojemnik, wykonany np. z aluminium lub jego stopu, ewentualnie anodowanego, lakierowanego i/lub pokrytego tworzywem sztucznym (tak jak np. w publikacji WO 96/32150, według której niektóre lub wszystkie powierzchnie wewnętrzne pojemnika mogą być pokryte jednym lub większą liczbą polimerów fluorowęglowodorowych, ewentualnie w połączeniu z jednym lub większą liczbą polimerów niefluorowęglowodorowych).

Nakrywka może być przymocowana do pojemnika przez zgrzewanie takie jak zgrzewanie ultradźwiękowe lub zgrzewanie laserowe, za pomocą śrub lub przez obciśnięcie. Omawiane tu MDI można wytwarzać znanymi sposobami (np. wspomnianymi powyżej, oraz w WO/96/32150). Na pojemniku korzystnie znajduje się ściśle pasowany zespół nakrywki, przy czym zawór dozujący preparat umieszczony jest w nakrywce, zaś nakrywka jest obciśnięta w odpowiednim położeniu.

W innej postaci wynalazek dotyczy szczelnego pojemnika, opisanego powyż ej, który jest w stanie wytrzymywać ciśnienie konieczne do utrzymania propelenta w stanie ciekłym, taki jak inhalator dozujący, w którym zawarty jest preparat aerozolowy, jak to opisano powyżej.

Preparaty aerozolowe można wytwarzać przez zdyspergowanie leku w wybranym propelencie znajdującym się w odpowiednim pojemniku, np. za pomocą ultradźwięków albo mieszadła o intensywnym ścinaniu. Dogodnie proces ten prowadzi się w warunkach o kontrolowanej wilgotności.

Chemiczna i fizyczna stabilność oraz dopuszczalność farmaceutyczna preparatów aerozolowych może być określona sposobami dobrze znanymi fachowcom. I tak stabilność chemiczną składników można określić metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC), np. po długotrwałym okresie przechowywania produktu. Dane dotyczące stabilności fizycznej można uzyskać innymi znanymi technikami analitycznymi, takimi jak badanie przeciekania, próba podawania przez zawór (średnia masa „porcji” na uruchomienie), próba powtarzalności dawki (ilości substancji czynnej na uruchomienie) i analiza rozkładu rozpylanego spreju.

Trwałość zawiesiny w preparatach aerozolowych w pojemnikach według wynalazku można określić znanymi technikami, takimi jak np. pomiar rozkładu rozmiaru kłaczków za pomocą przyrządu do pomiaru wstecznego rozpraszania światła lub pomiar rozkładu wielkości cząstek w procesach analitycznych wykorzystujących kaskadowe zderzanie lub „podwójne uderzenia”. W użytym tu znaczeniu próba „podwójnych uderzeń” oznacza próbę opisaną jako „Determination of the deposition of the emitted dose in pressurised inhalations using apparatus A” zgodnie z British Pharmacopaeia 1988, strony A204 - 207, dodatek XVII C. Takie techniki umożliwiają określenie „wdychalnej frakcji” preparatów aerozolowych. Jednym ze sposobów wykorzystywanych do określenia „wdychalnej frakcji” jest oparcie się na „frakcji drobnych cząstek”, która stanowi ilość substancji czynnej zebranej w dolnej komorze zderzeniowej na jedno uruchomienie, wyrażona jako udział procentowy w całkowitej ilości substancji czynnej podawanej przy jednym uruchomieniu za pomocą opisanego powyżej sposobu podwójnych uderzeń.

PL 204 659 B1

W celu produkcji przemysłowej dużych partii napełnionych zbiorników można stosować znane technologie produkcji masowej oraz wyposażenie technologiczne dobrze znane fachowcom w dziedzinie produkcji aerozoli farmaceutycznych. Tak więc np. w jednej technologii produkcji masowej, zawór dozujący obciska się na aluminiowym zbiorniku aby otrzymać pusty pojemnik. Lek w postaci cząstek wprowadza się do zbiornika do napełniania i skroplony propelent wprowadza się pod ciśnieniem przez zbiornik do napełniania do zbiornika produkcyjnego wraz ze skroplonym propelentem zawierającym środek powierzchniowo czynny. Zawiesinę leku miesza się przed ponownym wprowadzeniem do urządzenia napełniającego, a następnie do pojemnika poprzez zawór dozujący wprowadza się dokładną porcję zawiesiny leku.

W alternatywnym sposobie, dokładną porcję skroplonego preparatu wprowadza się do otwartego zbiornika w warunkach, które zapewniają temperaturę dostatecznie niską, aby preparat nie wyparował, a następnie zawór dozujący obciska się na zbiorniku.

Typowo, w partiach przygotowywanych do użytku farmaceutycznego, każdy napełniony pojemnik waży się, koduje numerem partii i pakuje na paletę do magazynowania przed badaniami zwalniającymi.

Na każdym napełnionym pojemniku mocuje się przed użyciem odpowiednie urządzenie kanalizujące, w celu utworzenia inhalatora dozującego podawanie leku do płuc albo do jamy nosowej pacjenta. Inhalatory dozujące są skonstruowane tak, aby dostarczać stałą dawkę jednostkową leku na jedno uruchomienie albo „wziew”, np. w zakresie 10 - 5000 μg leku na „wziew”.

Podawanie leku może być wskazane w przypadku leczenia łagodnych, umiarkowanych albo silnych ostrych lub przewlekłych objawów, bądź też w celach profilaktycznych. Należy zdawać sobie sprawę, że dokładna podawana dawka będzie zależeć od wieku i stanu pacjenta, konkretnego stosowanego leku w postaci cząstek i częstotliwości podawania, oraz będzie ostatecznie zależeć od decyzji lekarza prowadzącego. Jeżeli stosuje się połączenia leków, dawka każdego ze składników połączenia zwykle odpowiada dawce podawanego samodzielnie składnika. Typowo, podawanie może mieć miejsce raz albo wiele razy, np. 1 - 8 razy dziennie, przy przyjmowaniu za każdym razem 1, 2, 3 albo 4 „wziewów”.

Korzystne dzienne dawki mogą wynosić np. 50 - 200 μg salmeterolu, w zależności od nasilenia choroby.

Przykładowo, każde uruchomienie zaworu może powodować podanie 25 μg salmeterolu (w postaci ksynafonianu). Zwykle każdy napełniony pojemnik stosowany w inhalatorze dozującym zawiera 60, 100, 120, 160 lub 160 odmierzonych dawek lub „wziewów” leku.

Właściwy tryb dawkowania w przypadku innych leków jest znany lub łatwo dostępny dla fachowców.

Dzięki wynalazkowi możliwe jest zmniejszenie osadzania się leku zawartego w farmaceutycznym preparacie aerozolowym, zawierającym zasadniczo lek w postaci cząstek, np. ksynafonian salmeterolu, ewentualnie w połączeniu z innym lekiem stosowanym w leczeniu inhalacyjnym, oraz ciekły propelent, który stanowi 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan lub 1,1,1,2-tetrafluoroetan albo ich mieszanina, na częściach składowych zaworu, zwłaszcza w komorze dozującej i/lub na uszczelkach stosowanych w MDI. Osiąga się to stosując co najmniej jedną uszczelkę wykonaną zasadniczo z polimeru EPDM, oraz komorę dozującą z zasadniczo fluorowaną powierzchnią od strony zawartego w niej farmaceutycznego fluorowęglowodorowego preparatu aerozolowego.

Zastosowanie polimeru EPDM do wytwarzania uszczelki zapewnia opisane powyżej zalety, jeżeli jest stosowana w połączeniu z zaworem z komorą dozującą mającą zasadniczo fluorowaną powierzchnię od strony zawartego w niej farmaceutycznego preparatu aerozolowego, składającego się lub zasadniczo składającego się z leku w postaci cząstek, np. ksynafonianu salmeterolu, oraz ciekłego propelenta, który stanowi 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan lub 1,1,1,2-tetrafluoroetan albo ich mieszanina.

Opisany powyżej pojemnik z zamocowanym odpowiednim urządzeniem kanalizującym jest przydatny w inhalatorach MDI.

Inhalatory MDI znajdują zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce schorzeń układu oddechowego. Opisany powyżej inhalator MDI może być stosowany zwłaszcza w leczeniu lub profilaktyce astmy lub COPD.

Umożliwia to leczenie schorzeń układu oddechowego, takich jak astma lub COPD, dzięki używaniu opisanego powyżej inhalatora MDI przez pacjenta.

Inhalator MDI znajduje się w elastycznym opakowaniu, co razem tworzy zestaw, przy czym opakowanie to jest wykonane z materiału zasadniczo przepuszczającego na zewnątrz propelent gazowy i zasadniczo nie przepuszczającego do wewnątrz wilgoci atmosferycznej, np. opisanego w US 6119853.

PL 204 659 B1

Korzystnie w zestawie znajduje się również materiał osuszający. Materiał osuszający może być umieszczony wewnątrz inhalatora MDI i/lub na zewnątrz inhalatora MDI.

W jednej z postaci pojemnik sł uż y do umieszczenia farmaceutycznego preparatu aerozolowego, i obejmuje pojemnik zamknię ty szczelnie zaworem dozują cym, przy czym zawór dozujący ma komorę dozującą mającą górną i dolną uszczelkę oraz trzpień zaworowy, przy czym zawór jest szczelnie przymocowany do pojemnika za pomocą uszczelki szyjki, co najmniej jedna uszczelka jest zasadniczo wykonana z polimeru EPDM, zaś powierzchnia komory dozującej od strony zawartego w niej preparatu jest zasadniczo fluorowana.

Szczególnie korzystny jest pojemnik opisany powyżej, w którym zawór dozujący ma komorę dozującą 4 wyznaczoną ściankami oraz uszczelki zaworowe, górną 12 i dolną 9, poprzez które przechodzi trzpień zaworowy 7, 8, przy czym te dwie uszczelki są wykonane zasadniczo z polimeru EPDM, zaś powierzchnia komory dozującej od strony zawartego w niej preparatu jest zasadniczo fluorowana.

Szczególnie korzystny jest również pojemnik opisany powyżej, w którym zawór jest szczelnie połączony ze zbiornikiem za pomocą uszczelki 3, która jest wykonana zasadniczo z polimeru EPDM, i w którym ewentualnie dolna uszczelka zaworowa 9 jest także wykonana zasadniczo z polimeru EPDM.

Najkorzystniej wszystkie uszczelki w tym zaworze dozującym są wykonane zasadniczo z polimeru EPDM.

Ponadto powierzchnia komory dozującej jest poddawana zwykle obróbce, w wyniku której powierzchnia komory dozującej od strony zawartego w niej preparatu jest zasadniczo fluorowana.

W innej postaci pojemnik nadający się do umieszczenia w nim farmaceutycznego preparatu aerozolowego, stanowi pojemnik zamknięty szczelnie zaworem dozującym, przy czym zawór dozujący ma komorę dozującą mającą górną i dolną uszczelkę oraz trzpień zaworowy. Cechuje się on tym, że (i) zawór jest szczelnie przymocowany do pojemnika za pomocą uszczelki szyjki wykonanej zasadniczo z polimeru EPDM; (ii) górna i dolna uszczelka komory dozującej są zasadniczo wykonane z polimeru EPDM oraz (iii) powierzchnia komory dozującej jest poddana obróbce, w wyniku której powierzchnia komory dozującej od strony zawartego w niej preparatu jest zasadniczo fluorowana.

Zawór dozujący stosuje się do dozowania farmaceutycznego preparatu aerozolowego, przy czym ma on komorę dozującą z górną i dolną uszczelką, oraz trzpień zaworowy, co najmniej jedna uszczelka jest zasadniczo wykonana z polimeru EPDM, zaś powierzchnia komory dozującej od strony zawartego w niej preparatu jest zasadniczo fluorowana.

Przykładowy zawór do stosowania zgodnie z wynalazkiem przedstawiono na fig. 1. Ma on korpus 1 zaworu osadzony szczelnie w nasadce pierścieniowej 2 poprzez obciskanie, zaś sama nasadka pierścieniowa jest osadzona na szyjce pojemnika (nie pokazanego) z umieszczoną pomiędzy nimi uszczelką 3 (uszczelką zbiornika) w dobrze znany sposób.

Korpus 1 zaworu zawiera w dolnej części komorę dozującą 4, a w górnej części komorę próbkującą 5, która stanowi także obudowę sprężyny powrotnej 6. Komora dozująca co najmniej częściowo jest wykonana z fluorowanego polimeru i/lub ma fluorowaną powłokę. Określenia „górny” i „dolny” odnoszą się do pojemnika gdy znajduje się on w położeniu roboczym, z szyjką pojemnika i zaworem na dolnym końcu pojemnika, co odpowiada orientacji zaworu przedstawionej na fig. 1. Wewnątrz korpusu 1 zaworu jest umieszczony trzpień zaworowy 7, którego część 8 rozciąga się poza zawór poprzez dolną uszczelkę 9 trzpienia i nasadkę pierścieniową 2. Część 8 trzpienia jest wykonana z wewnętrznym osiowym albo podłużnym kanałem 10, otwierającym się na zewnętrznym końcu trzpienia i łączącym się z promieniowym kanałem 11.

Górna część trzpienia 7 ma średnicę taką, że może ona przesuwać się poprzez otwór w górnej uszczelce 12 trzpienia i będzie współpracować z obwodem tego otworu na tyle ściśle, aby zapewnić szczelność. Górna uszczelka 12 trzpienia jest utrzymywana w swym położeniu, opierając się o stopień 13 utworzony w korpusie 1 zaworu, pomiędzy tymi częściami górną i dolną przez tuleję 14, która wyznacza komorę dozującą 4 pomiędzy dolną uszczelką 9 trzpienia i górną uszczelką 12 trzpienia. Trzpień zaworowy 7 ma kanał 15 który, gdy trzpień znajduje się w swym położeniu spoczynkowym jak to pokazano, zapewnia połączenie pomiędzy komorą dozującą 4 i komorą próbkującą 5, która z kolei łączy się z wnętrzem pojemnika poprzez otwór 26 utworzony w boku korpusu 1 zaworu.

Trzpień zaworowy 7 jest naciskany w dół do położenia spoczynkowego przez sprężynę powrotną 6 i zawiera występ 17, który opiera się o dolną uszczelkę 9 trzpienia. W położeniu spoczynkowym jak przedstawiono na fig. 1, występ 17 opiera się o dolną uszczelkę 9 trzpienia, zaś promieniowy kanał 11 otwiera się poniżej dolnej uszczelki 9 trzpienia tak, że komora dozująca 4 jest odcięta od kanału 10 i znajdująca się wewnątrz zawiesina nie może uchodzić.

PL 204 659 B1

Pierścień 18 o przekroju poprzecznym w kształcie litery „U”, rozciągający się w kierunku promieniowym, jest umieszczony wokół korpusu zaworu poniżej otworu 26 tak, aby tworzył rynienkę 19 wokół korpusu zaworu. Jak to pokazano na fig. 1, pierścień jest ukształtowany jako oddzielna część składowa mająca wewnętrzne pierścieniowe obrzeże stykowe o średnicy odpowiedniej do zapewnienia połączenia ciernego z górną częścią korpusu 1 zaworu, przy czym pierścień opiera się o stopień 13 poniżej otworu 26. Jednakże pierścień 18 można alternatywnie wykonać jako jedną całość z korpusem 1 zaworu.

W celu użycia urządzenia, pojemnik najpierw wstrząsa się w celu ujednorodnienia zawiesiny wewnątrz pojemnika. Następnie użytkownik naciska trzpień zaworowy 7 pokonując siłę sprężyny 6. Gdy trzpień zaworowy jest naciskany, obydwa końce kanału 15 znajdują się po stronie górnej uszczelki 12 trzpienia z dala od komory dozującej 4. Tym samym dawka zostaje odmierzona w komorze dozującej. Dalsze naciskanie trzpienia zaworowego spowoduje przemieszczenie kanału promieniowego 11 do wnętrza komory dozującej 4, podczas gdy górna uszczelka 12 trzpienia obejmuje szczelnie korpus trzpienia zaworowego. Tym samym odmierzona dawka może wypłynąć poprzez kanał promieniowy 11 i kanał wylotowy 10.

Zwolnienie trzpienia zaworowego powoduje jego powrót do położenia przedstawionego na rysunku pod działaniem siły sprężyny 6. Wówczas kanał 15 zapewnia raz jeszcze połączenie pomiędzy komorą dozującą 4 i komorą próbkującą 6. Stosownie do powyższego, na tym etapie ciecz przepływa pod ciśnieniem z pojemnika poprzez otwór 26, poprzez kanał 15 i następnie do komory dozującej 4 aby ją wypełnić.

Fig. 2 przedstawia w przekroju poprzecznym inny zawór, w którym uszczelka oraz uszczelki trzpienia, górną i dolną, oznaczono odpowiednio odnośnikami liczbowymi 3, 9 i 12.

Wynalazek zostanie dokładniej opisany w poniższym przykładzie realizacji.

P r z y k ł a d

Przygotowanie próbek

Wykonano inhalatory MDI, dla których dane przedstawiono w tabelach 1 - 5, zawierające zbiorniki aluminiowe pokryte mieszanką polimerów PTFE/PES jak opisano w WO 96/32150 i zamknięte zaworem Bespak, w którym wszystkie uszczelki zaworowe były wykonane ze zwykłego kauczuku nitrylowego (jako porównanie) albo z polimeru EPDM (zgodnie z wynalazkiem), a komora dozująca została wykonana z PBT, przy czym była to zwykła komora albo poddana obróbce powierzchniowej przez plazmowe powlekanie z użyciem C1-C10-perfluoroalkanu.

Ponadto te zbiorniki aluminiowe zawierały farmaceutyczny preparat aerozolowy, zawierający 4,2 mg ksynafonianu salmeterolu i 12 g HFA 134a.

Jeżeli nie podano inaczej, każde urządzenie przechowywano w temperaturze 40°C i przy wilgotności względnej 75%.

Sposób określania całkowitej zawartości leku (TDC) w inhalatorach MDI zawierających ksynaftonian salmeterolu i HFA 134a

Każdy badany zbiornik inhalatora MDI (przed użyciem) chłodzono w mieszaninie zamrażającej z suchego lodu i metanolu przez około 5 minut, a następnie zamocowano go i usunięto zespół zaworowy za pomocą odpowiedniego narzędzia do cięcia rur. Zawartość zbiornika przeniesiono ilościowo do naczynia (naczyń) o znanej objętości i zbiornik, zawór oraz części składowe zaworu ilościowo umyto. Połączoną zawartość zbiornika oraz ciecz z przemycia zbadano metodą HPLC i obliczono TDC. Wartości TDC niższe niż przewidywane wskazują na pochłanianie leku przez części składowe zaworu.

Średnia zawartość zbiornika stanowi masa preparatu zawartego w zbiorniku, obliczona z różnicy mas.

Sposób określania dawki i FPM

Każdy badany zbiornik inhalatora MDI włożono do czystego urządzenia uruchamiającego i „zalano” poprzez oddanie czterech „strzałów”. Następnie oddano 10 „strzałów” do impaktora kaskadowego Andersena, który ilościowo przemyto i określono ilość osadzonego w nim leku poprzez analizę płynu z mycia metodą HPLC.

Na podstawie tych danych obliczono podawaną dawkę (suma ilości leku osadzonego w urządzeniu kaskadowym) i FPM (suma ilości leku osadzonego na stopniach 3, 4 i 5). Wartości FPM, które są niższe od spodziewanych wskazują na jedno lub większą liczbę spośród następujących zdarzeń: (i) absorpcja, (ii) osadzanie się oraz (iii) wzrost cząstek.

PL 204 659 B1

Średnia podawana dawka stanowi średnią z trzech takich oznaczeń. Procent FPM poza urządzeniem stanowi dawkę dostępną dla pacjenta.

W wyniku badania wzrokowego stwierdzono, ż e substancja lecznicza uzyskana z przechowywanych w 40°C/20%RH znanych inhalatorów MDI (czyli z uszczelkami nitrylowymi i zwykłą komorą dozującą [jak przedstawiono w tabeli 1]) miała taki sam wygląd i wyglądała na niezmienioną od wyjściowego punktu czasowego. Jednakże substancja lecznicza ze znanych inhalatorów MDI przechowywana przy 40°C/75%RH miała wygląd wyraźnie krystaliczny co wskazywało, że zaszły pewne procesy rozpuszczania i rekrystalizacji.

W tabeli 1 podano wartości TDC uzyskane dla znanych inhalatorów MDI przechowywanych w 40°C/75%RH i 40°C/20%RH. Te pierwsze miały znacząco niższą wartość TDC niż w punkcie wyjściowym i w porównaniu do tych przechowywanych w warunkach niższej wilgotności.

Z tabeli 2 wynika, ż e dawka podawana ze znanego inhalatora MDI (kontrolnego) zmniejsza się w wyniku przechowywania w 40°C/75%RH. Tendencja jest bardzo oczywista po upływie 6/7 miesięcy. Tendencji nie obserwuje się w inhalatorach MDI, w których wszystkie uszczelki są wykonane z polimeru EPDM. Tendencję można zaobserwować w przypadku inhalatorów MDI zawierających komorę dozującą poddaną obróbce plazmowej, jednak, jeśli występuje, nie jest ona tak wyraźna jak w przypadku znanych inhalatorów MDI.

Dane FPM dla znanych inhalatorów MDI mających uszczelki nitrylowe wskazują na znaczący spadek po przechowywaniu w 40°C/75%RH. Tendencja ta zmniejsza się zauważalnie, przy większej wartości w wyjściowym punkcie czasowym w przypadku inhalatorów MDI, w których wszystkie uszczelki zaworowe są wykonane z polimeru EPDM. Dane dla inhalatorów MDI z komorą dozującą poddaną obróbce plazmowej zdają się wskazywać, że początkowa wartość FPM jest wyższa niż w przypadku zarówno kontrolnego inhalatora MDI, jak i inhalatora MDI, w którym zastosowano polimer EPDM. Dane wskazują jednak, że wartość ta zmniejsza się po przechowywaniu w 40°C/75%RH, aczkolwiek nie tak wyraźnie jak w przypadku znanych inhalatorów MDI.

Dane przedstawione w tabeli 3 potwierdzają tendencje widoczne w tabeli 2.

Dane w tabeli 4 wykazują, że inhalatory MDI z uszczelkami wykonanymi zasadniczo z polimeru

EPDM i z komorą dozującą o zasadniczo fluorowanej powierzchni zapewniają wzrost podawanej dawki w μg i praktycznie eliminują zmniejszanie się podawanej dawki, co było obserwowane zwłaszcza po przechowywaniu produktu w warunkach wysokiej wilgotności, ograniczając jednocześnie spadek FPM w porównaniu do znanych inhalatorów MDI lub inhalatorów MDI, w których albo tylko uszczelki były wykonane zasadniczo z EPDM, albo komora dozująca miała fluorowaną powierzchnię.

Dane przedstawione w tabeli 5 potwierdzają tendencje widoczne w tabeli 4.

Gardziel wykorzystana w impaktorze kaskadowym Andersena, w celu uzyskania danych przedstawionych w tabelach 4 i 5, była rodzaju zgodnego z Farmakopeą Stanów Zjednoczonych. Dlatego też, pomimo że dane zostały uzyskane za pomocą takiej samej procedury jak opisano powyżej w odniesieniu do tabeli 2 i 3, nie mogą być bezpośrednio porównane z danymi w tych tabelach, gdzie wykorzystano gardziel wykonaną dla Glaxo Wellcome.

Z tabel można wyciągnąć wniosek, że zastosowanie wykonanych z EPDM uszczelek oraz komór dozujących o zasadniczo fluorowanych powierzchniach w inhalatorach MDI zawierających farmaceutyczny preparat aerozolowy zawierający lek w postaci cząstek, zwłaszcza ksynafonian salmeterolu, w skroplonym propelencie HFA, daje w rezultacie preparat o polepszonej trwałości w porównaniu zarówno do znanych inhalatorów MDI, jak i inhalatorów MDI mających uszczelki wykonane z EPDM lub komory dozujące powleczone plazmowo fluorowaną powłoką.

PL 204 659 B1

T a b e l a 1.

Wpływ warunków przechowywania na całkowitą zawartość leku dla inhalatora z salmeterolem

Komora dozująca	Rodzaj kauczuku	Czas przechowywania (miesiące)	Warunki przechowywania	Średnia TDC (mg)	Średnia zawartość pojemnika (g)
Zwykła	Nitrylowy	10	40°C/75%RH	3,6	11,5
Zwykła	Nitrylowy	10	40°C/20%RH	4,1	11,5

Uwagi: Wszystkie wyniki stanowią średnią z trzech osobnych pomiarów, zaś TDC w punkcie wyjściowym wynosi około 4,2 mg.

T a b e l a 2.

Wpływ warunków przechowywania na podawaną dawkę i FPM dla inhalatora z salmeterolem

	Podawana dawka (pg)	FPM (pg)
Komora dozująca	Rodzaj kauczuku	Początkowo	6 tygodni	6/7 miesięcy	Początkowo	6 tygodni	6/7 miesięcy
Zwykła	Nitrylowy	18,5	16,8	13,4	9,3	7,2	5,0
Zwykła	EPDM	19,8	18,7	20,1	11,2	10,7	10,5
Poddana obróbce plazmowej	Nitrylowy	21,6	-	19,7	13,0	-	10,3

T a b e l a 3.

Wpływ warunków przechowywania na średnią podawaną dawkę i zakres podawanej dawki dla inhalatorów z salmeterolem

	Średnia podawana dawka (pg)	Zakres podawanej dawki (pg)
Komora dozująca	Rodzaj kauczuku	Początkowo	6 tygodni	6/7 miesięcy	Początkowo	6 tygodni	6/7 miesięcy
Zwykła	Nitrylowy	19,1	16,8	14,5	17,1-20,7	15,4-19,2	12,8-16,1
Zwykła	EPDM	19,0	19,1	18,9	17,0-19,7	17,8-20,1	18,1-19,6
Poddana obróbce plazmowej	Nitrylowy	21,2	21,0	18,4	19,9-22,1	20,5-21,5	18,0-19,4

T a b e l a 4.

	Podawana dawka (pg)	FPM (pg)	FPM jako % dawki poza urządzeniem
Komora dozująca	Rodzaj kauczu- ku	Począt- kowo	Miesiące	Począt- kowo	Miesiące	Począt- kowo	Miesiące
3	6	3	6	3	6
Zwykła	Nitrylo- wy	17,5	15,3	14,7	8,3	6,3	5,8	47	41	39
Zwykła	EPDM	18,5	17,9	17,7	9,3	8,4	8,0	50	47	45
Poddana obróbce plazmowej	Nitrylo- wy	19,9	19,0	16,8	11,1	8,4	6,5	56	44	39
Poddana obróbce plazmowej	EPDM	20,3	20,9	20,2	10,9	11,0	9,9	54	53	49

PL 204 659 B1

T a b e l a 5.

	Średnia podawana dawka (μ3)	Zakres podawanej dawki (μ9)
Komora dozująca	Rodzaj kauczuku	Początkowo	3 miesiące	6 miesięcy	Początkowo	3 miesiące	6 miesięcy
Zwykła	Nitrylowy	18,1	16,0	14,6	17,3-19,2	14,9-18,3	13,4-16,4
Zwykła	EPDM	18,3	18,7	17,4	16,8-19,9	17,7-19,5	16,4-19,2
Poddana obróbce plazmowej	Nitrylowy	19,7	19,1	17,2	19,2-20,7	18,2-19,7	16,4-18,1
Poddana obróbce plazmowej	EPDM	20,3	20,3	20,4	19,4-21,2	19,9-21,1	19,4-21,0

Zastrzeżenia patentowe

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pojemnik obejmujący zbiornik szczelnie zamknięty zaworem dozującym z komorą dozującą, zawierający farmaceutyczny preparat aerozolowy, składający się zasadniczo z:

(A) ksynafonianu salmeterolu w postaci cząstek, ewentualnie w połączeniu z innym lekiem stosowanym w leczeniu inhalacyjnym, w zawiesinie w (B) skroplonym propelencie gazowym, który stanowi 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan lub

1.1.1.2- tetrafluoroetan albo ich mieszanina;

przy czym ten preparat jest zasadniczo wolny od środków powierzchniowo czynnych i składników o polarności większej niż polarność skroplonego propelenta gazowego;

znamienny tym, że zawór zawiera jedną lub większą liczbę uszczelek wykonanych zasadniczo z polimeru EPDM, a powierzchnia komory dozującej od strony zawartego w niej preparatu jest zasadniczo fluorowana.
2. Pojemnik według zastrz. 1, znamienny tym, że skroplony propelent gazowy stanowi

1.1.1.2- tetrafluoroetan.
3. Pojemnik według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że inny lek stosowany w leczeniu inhalacyjnym stanowi propionian flutikazonu lub bromek ipratropium.
4. Pojemnik według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że preparat składa się zasadniczo z ksynafonianu salmeterolu i 1,1,1,2-tetrafluoroetanu.
5. Pojemnik według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawór jest połączony szczelnie ze zbiornikiem za pomocą uszczelki szyjki, wykonanej zasadniczo z polimeru EPDM.
6. Pojemnik według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że komora dozująca ma górną i dolną uszczelkę, przy czym te obie uszczelki są wykonane zasadniczo z polimeru EPDM, oraz trzpień zaworowy.
7. Pojemnik według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że komora dozująca jest wykonana z tworzywa sztucznego.
8. Pojemnik według zastrz. 7, znamienny tym, że tworzywem sztucznym jest nylon, PBT lub acetal.
9. Pojemnik według zastrz. 8, znamienny tym, że komora dozująca jest poddana obróbce powierzchniowej, w wyniku której jej powierzchnia od strony zawartego w niej preparatu jest zasadniczo fluorowana.
10. Pojemnik według zastrz. 9, znamienny tym, że obróbka powierzchniowa obejmuje plazmowe powlekanie C1-C10-perfluoroalkanem.
11. Pojemnik według zastrz. 7, znamienny tym, że komora dozująca jest wykonana z materiału wybranego z grupy obejmującej polietylentetrafluoroetylen, polifluorek winylidenu, poliperfluoroalkoksyalkan, polichlorotrifluoroetylen, fluorowany polimer etylenowo-propylenowy, kopolimer politetrafluoroetylenu i poliperfluoroalkoksyalkanu, kopolimer politetrafluoroetylenu i poliheksafluoropropylenu, kopolimer polifluorku winylidenu i poliheksafluoropropylenu, kopolimer politetrafluoroetylenu

PL 204 659 B1 i poliperfluoro(eteru propylowo-winylowego), mieszankę politetrafluoroetylenu, poliheksafluoropropylenu i polifluorku winylidenu, ich mieszanki i ich połączenia.
12. Pojemnik według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że komora dozująca jest wykonana z materiał u metalowego.
13. Pojemnik według zastrz. 12, znamienny tym, że materiał metalowy stanowi aluminium lub stal nierdzewna.
14. Pojemnik według zastrz. 13, znamienny tym, że komora dozująca jest poddana obróbce powierzchniowej, w wyniku której jej powierzchnia od strony zawartego w niej preparatu jest zasadniczo fluorowana.
15. Pojemnik według zastrz. 14, znamienny tym, że obróbka powierzchniowa obejmuje proces nanoszenia powłoki z polimeru fluorowęglowodorowego, ewentualnie w połączeniu z polimerem niefluorowęglowodorowym.
16. Pojemnik według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy jest wybrany spośród FEP i PTFE.
17. Pojemnik według zastrz. 16, znamienny tym, że powłokę stanowi powłoka z FEP.
18. Pojemnik według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że powłokę stanowi powłoka z mieszanki PTFE i PES.
19. Pojemnik według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zbiornik jest wykonany z aluminium.
20. Pojemnik według zastrz. 19, znamienny tym, że zbiornik jest poddany obróbce powierzchniowej, w wyniku której jego powierzchnia od strony zawartego w nim preparatu jest zasadniczo fluorowana.
21. Pojemnik według zastrz. 20, znamienny tym, że zbiornik jest poddany obróbce powierzchniowej polegającej na nanoszeniu powłoki z polimeru fluorowęglowodorowego, ewentualnie w połączeniu z polimerem niefluorowęglowodorowym.
22. Pojemnik według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że polimer fluorowęglowodorowy jest wybrany spośród FEP i PTFE.
23. Pojemnik według zastrz. 22, znamienny tym, że powłokę stanowi powłoka z FEP.
24. Pojemnik według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że powłokę stanowi powłoka z mieszanki PTFE i PES.