CZ326197A3

CZ326197A3 - Inhalátor, inhalační systém a jeho použití

Info

Publication number: CZ326197A3
Application number: CZ973261A
Authority: CZ
Inventors: Ian C. Ashurst; Craig S. Herman; Michael T. Riebe; Li Li-Bovet
Original assignee: Glaxo Wellcome Inc.
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-11
Publication date: 1999-06-16
Also published as: EA000889B1; EA199700230A1; ES2214536T3; MX9707878A; JP2000513237A; HUP9800641A2; NO974738L; NZ306281A; CN1186473A; AP9701112A0; JP3573213B2; DE69631476D1; AU5481296A; HUP9800641A3; IS4581A; AU718851B2; PL322781A1; ATE258813T1; TR199701170T1; BR9604979A

Description

Inhalátor, inhalační systém a jeho použití (57) Anotace:

Inhalátor odměřených dávek mající část nebo všechny ze svých vnitřních povrchů potaženy jedním nebo více fluorovodíkovými polymery, případně v kombinaci s jedním nebo více nefluorovodíkovými polymery, pro podání inhalační lékové formy zahrnující beklomethasondipropionát, nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát a fluorovodíkové hnací činidlo, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly nebo jedním nebo více expicienty. Inhalační systém zahrnuje inhalátor zasazený do usměrňovacího zařízení pro orální nebo nosní inhalaci lékové formy a používá se pro léčení respiračních onemocnění.

• · · ·

Inhalátor, inhalační systém a jeho použití

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká inhalátoru odměřené dávky pro inhalaci léku do dýchacího traktu. Předkládaný vynález se dále týká inhalačního systému, který zahrnuje inhalátor podle vynálezu, a použiti tohoto systému pro léčení dýchacích onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Léky pro léčení respiračních a nosních jsou často podávány ve formě aerosolu skrz ústa onemocnění nebo nos.

Jedním široce používaným postupem pro podávání těchto aerosolových lékových forem je vytvoření suspenze léku jako jemně mletého prášku ve zkapalněném plynu který je označován jako hnací činidlo.

Suspenze je uskladněna v utěsněném kontejneru, který je schopen vydržet tlak požadovaný pro udržení hnacího činidla v kapalném stavu.

Suspenze je vydávána prostřednictvím aktivace dávkovacího odměřovacího ventilu připevněného ke kontejneru.

Odměřovací ventil může být konstruován tak, aby konzistentně uvolňoval pevné, předem stanovené množství lékové formy po každé aktivaci. Jak je suspenze vytlačována z kontejneru skrz dávkovači odměřovací ventil prostřednictvím vysokého tlaku par hnacího činidla, hnací činidlo se rychle odpařuje, přičemž s sebou nese rychle se pohybující mrak velmi jemných částic lékové formy. Tento mrak částic je veden do nosu nebo do úst pacienta prostřednictvím usměrňujícího zařízení, jako je například válec nebo kužel s otevřeným koncem. Současně s aktivací aerosolového dávkovacího odměřovacího ventilu pacient inhaluje částice léku do plic ···· · ·· . · · ···· • ····«· · ··· · ♦ · · · • · · · · · · · · • · · · · nebo nosní dutiny. Systémy podávání léku tímto způsobem jsou známé jako inhalátory odměřených dávek (MDI). Obecný odborný základ pro tuto formu terapie lze nalézt, například, v Respirátory Drug Delivery, Peter Byron, CRC Press, Boča Raton, FL (1990).

Pacienti často spoléhají na lék podávaný prostřednictvím MDI pro rychlé ošetření respiračních onemocnění, která jsou vyčerpávající a v některých případech dokonce ohrožuji život. Proto je podstatné, aby předepsaná dávka aerosolového léku podávaného pacientovi konzistentně splňovala specifikaci uváděnou výrobcem a splňovala požadavky FDA a dalších kontrolních orgánů. To znamená, že každá dávka v nádobce musí být stejná v rozsahu přísných tolerancí.

Některé aerosolové léky mají sklon přilnout k vnitřním povrchům, to jest stěnám nádobky, ventilů a víček, v MDI. To může vést k tomu, že pacient dostane podstatně méně než je předepsané množství léku po každé aktivaci MDI. Tento problém je zejména aktuální u systémů hnacích činidel na bázi hydrofluoroalkanu (rovněž známý jednoduše jako fluorovaný uhlovodík), například P134a a P227, které byly vyvinuty v nedávných letech, aby nahradily chlorované a fluorované uhlovodíky, jako jsou Pil, P114 a P12.

Překvapivě bylo zjištěno, že potažení vnitřních povrchů nádobky MDI fluorouhlovodíkovým polymerem podstatně omezí nebo v podstatě odstraní problém lnutí nebo ukládání léku na stěnách nádobky a tím zajistí konzistentní podávání léku v aerosolu z MDI.

Podstata vynálezu

Podle vynálezu je tedy navržen inhalátor odměřených dávek, který má část nebo všechny ze svých vnitřních kovových povrchů potaženy jedním nebo více fluorouhlovodíkovým! polymery, případně v kombinaci s jedním nebo více nefluorovodikovými polymery, pro podání inhalační lékové formy zahrnující beklomethasondipropionát, nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát, a fluorouhlovodíkové hnací činidlo, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly nebo jedním nebo více excipienty.

Termín inhalátor odměřených dávek nebo MDI označuje jednotku zahrnující nádobku, nasazené víčko zakrývající ústí nádobky, a lékový odměřovací ventil umístěný ve víčku, zatímco termín MDI systém zahrnuje také vhodné usměrňovači zařízení. Termín MDI nádobka označuje kontejner bez víčka a ventilu. Termín lékový odměřovací ventil nebo MDI ventil označuje ventil a jemu přidružené mechanismy, které podávají předem stanovené množství lékové formy z MDI po každé aktivaci. Usměrňovači zařízení může zahrnovat, například, ovládací zařízení pro ventil a válcový nebo kuželový průchod, skrz který může být lék dopravován z naplněné MDI nádobky přes MDI ventil do nosu nebo úst pacienta, například ovladač s náústkem. Vztah mezi částmi typického MDI je ilustrován v US patentu č. 5,261,538, který je začleněn do tohoto popisu prostřednictvím odkazu.

US patent č. 3,312,590, začleněný do tohoto spisu prostřednictvím odkazu, popisuje proti zánětlivou steroidní sloučeninu známou pod chemickým názvem 9-chloro-l ID, 17, • · ··· ·

21-trihydroxy-16fi-metylprergna-1, 4 -dien-3,

20-dion 17,

21-dipropionát pod obecným názvem beklomethasondipropionát. aerosolové formě již byl

Beklomethasondipropionát přijat lékařskou obcí jako použitelný při léčení astmatu a je prodáván pod obchodními názvy Beclovent, Becotide, a Beconase.

Termín léková forma označuj e beklomethasondipropionát (nebo j eho solvát), případně v kombinaci fyziologicky s j edním přij atelný nebo více farmakologicky aktivními činidly, jako jsou další proti zánětlivá činidla, činidla, nebo dalšími respiračními léky, excipientů. Termín analgetická a případně obsahuje jeden nebo více excipienty zde označuje chemická činidla, která mají malou nebo žádnou farmakologickou aktivitu (pro použitá množství), která ale zlepšují lékovou formu nebo činnost MDI systému. Tak například excipienty zahrnují, ale nejsou omezeny na, povrchově aktivní činidla, konzervační činidla, příchutě, antioxidační činidla, činidla působící proti shlukování, a pomocná rozpouštědla, jako je etanol a dietyletér.

Vhodná povrchově aktivní činidla jsou v oboru obecně známá, například, povrchově aktivní činidla popsaná v evropské patentové přihlášce č. 0327777. Množství použitého povrchově aktivního činidla je výhodně v rozsahu 0,001 % až 50 % hmotnostních vzhledem k léku, zvláště výhodně 0,05 až 5 % hmotnostních. Zvláště výhodným povrchově aktivním činidlem je 1,2-di[7-(F-hexyl) hexanoyl]-glycero-3-fosfoN,N,N-trimetyletanolamin, které je rovněž známé jako 3, 5, 9-trioxa-4-fosfadokosan-l-aminum, 17, 17, 18, 18, 19, 19, 20, 20, 21, 21, 22, 22, 22-tridekafluoro-7[(8, 8, 9, 9, 10, 10,

11, 11, 12, 12, 13, 13, 13-tridekafluoro-l-oxotridecyl)oxy]-

4-hydroxy-N,N,N-trimethyl-10-οχο-, vnitřní sůl, 4-oxid.

Polární pomocné rozpouštědlo, jako jsou C₂_₆alifatické alkoholy a polyoly, například etanol, isopropanol a propylenglykol, výhodně etanol, může být zahrnuto v lékové formě v požadovaném množství bud’ jako jediný excipient nebo vedle dalších excipientů, jako jsou povrchově aktivní činidla. Výhodně může léková forma obsahovat 0,01 až 5 % hmotnostních z hmotnosti hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla, například etanolu, zvláště výhodně 0,1 až 5 % hmotnostních, například kolem 0,1 až 1 % hmotnostního.

Jak je osobám v oboru zcela zřejmé může léková forma pro použití podle předkládaného vynálezu obsahovat, pokud je to žádoucí, beklomethasondipropionát (nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát) v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly. Tyto léky mohou být vybrány z jakéhokoliv vhodného léku použitelného při inhalační terapii. Vhodné léky tedy mohou být vybrány, například, z analgetik, jako je ergotamin, fentanyl nebo je například diltiazem; kromoglykát, činidel, jako streptomycin, antihistaminů, například infekčních peniciliny, pentamidin; proti zánětlivých činidel, například kodein, dihydromorfin, morfin; anginóznich přípravků, jako proti alergických činidel, jako je ketotifen nebo nedokromil; proti jsou například cefalosporiny, sulfonamidy, tetracykliny a jako je například methapyrilen; jako je například flutikason (například propionát), flunisolid, budesonid, tipredan nebo triamcinolonacetonid; antitusiv, jako je například noskapin;

bronchodilatačních látek, jako je například salbutamol, salmeterol, efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, isoprenalin, metaproterenol, fenylefrin, fenylpropanolamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalin, isoetharin, tulobuterol, orciprenalin, nebo (-)-4amino-3,5-dichloro-a[ [ [6-[2-(2-pyridinyl)etoxy]hexyl]amino]metyl]benzenemetanol; diuretik, jako je například amilorid; anticholinergentů, jako je například ipratropium, atropin nebo oxitropium; hormonů, jako je například kortison, hydrokortison nebo prednisolon; xantinů, jako je například aminofylin, cholinteofyllinát, lysinteofyllinát nebo teofyllin, a terapeutických proteinů a peptidů, jako je například insulin a glukagon. Osobám v oboru znalým by mělo být zřejmé, že tam kde je to vhodné mohou být léky použity ve formě soli (například jako soli alkalických kovů nebo aminů nebo jako soli s kyselinou) nebo jako estery (například nízkoalkylované estery) nebo jako solváty (například hydráty) pro optimalizaci aktivity a/nebo stability léku a/nebo pro minimalizaci rozpustnosti léku v hnacím činidlu.

Zvláště výhodné lékové formy obsahují beklomethasondipropionát (nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát) v kombinaci s bronchodilatační látkou, jako je salbutamol (například jako volný základ nebo sulfátová sůl) nebo salmeterol (například jako xinafoátová sůl).

Zde použitý termín hnací činidla označuje farmakologicky netečné kapaliny s teplotami varu od přibližně teploty místnosti (25°C) do přibližně -25°C, které samostatně nebo v kombinaci vytvářejí vysoký tlak par při teplotě místnosti. Po aktivaci MDI systému vytlačuje vysoký tlak par hnacího činidla v MDI odměřené množství lékové formy ven skrz odměřovaci ventil a potom se hnací činidlo velmi rychle odpařuje, přičemž rozptyluje částice léku. Hnací činidla • 99 použitá podle předkládaného vynálezu uhlovodíky nízkou teplotou

1,1,1,2-tetrafluoroetan rovněž

134a j sou varu, • · · • ·9 • 999

9· fluorované zejména známý jako hnací činidlo rovněž nebo P 134a a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan činidlo 227 nebo P227.

známý jako hnací

Lékové formy použití podle předkládaného vynálezu podstatě činidel a pro bez excipientů, například být bez nebo povrchově aktivních podobně. Takové lékové formy jsou mohou v podstatě bez chuti a zabarveni, pomocných rozpouštědel a výhodné, protože mohou být mohou být méně dráždivě a méně toxické než formy obsahující excipient. Tedy výhodná léková forma sestává v podstatě z beklomethasondipropionátu, nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátu, případně v nebo více dalšími farmakologicky aktivními salbutamolem (nebo jeho fyziologicky a fluorouhlovodíkového hnacího činidla.

kombinaci s jedním činidly, přij atelné

Výhodnými zejména soli), hnacími činidly jsou 1,1,1,2-tetrafluoroetan,

1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan nebo jejich směsi, zejména 1,1,1,2-tetrafluoroetan.

Nej častěji jsou MDI nádobka hliníku nebo slitiny hliníku, ačkoliv kovy, které nejsou nepříznivě například nerezová ocel, slitina

MDI může být rovněž vyroben ze skla j iné formou, plech.

a vičko vyrobeny mohou být použity ovlivňovány lékovou mědi nebo pocínovaný

Výhodně vynálezu vyrobeny z hliníku nebo jeho být použita MDI nádobka z tvrzeného hliníku.

nebo plastu.

jsou ale MDI nádoby použité podle obzvláště například slitiny.

hliníku předkládaného Výhodně může nebo slitiny jsou schopné vydržet

Takové tvrzené MDI nádobky náročné podmínky při potahování a vytvrzování, zvláště vysoké teploty, které mohou být požadovány ·· ·«·· pro určité fluorouhlovodíkové polymery. Tvrzené MDI nádobky, které mají snížený sklon k poškození při vysokých teplotách, zahrnují MDI nádobky s bočními stěnami a základnou se zvětšenou tloušťkou a MDI nádobky s v podstatě eliptickou základnou (což zvětšuje úhel mezi bočními stěnami a základnou nádobky) spíše než s polokulovou základnou standardních MDI nádobek. MDI nádobky mající eliptickou základnu nabízejí další výhodu v tom, že usnadňují proces potahování.

Lékový odměřovací ventil sestává z dílů, které jsou obvykle vyrobeny z nerezové oceli, polymeru farmakologicky netečnému a odolnému proti hnacímu činidlu, jako je acetal, polyamid (například Nylon®) , polykarbonát, polyester, fluorouhlovodíkový polymer (například Teflon®) , nebo z kombinací těchto materiálů. Dále jsou v tomto ventilu a kolem tohoto ventilu použita těsnění a O kroužky z různých materiálů (například nitrilových pryži, polyuretanu, acetylové pryskyřice, fluorouhlovodikových polymerů) nebo dalších elastomerních materiálů.

Fluorouhlovodíkové polymery pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují fluorouhlovodíkové polymery, které jsou vytvořeny z násobků jedné nebo více následujících monomerických jednotek: tetrafluoroetylen (PTFE), fluorovaný etylenpropylen (FEP), perfluoroalkoxyalkan (PFA), etylentetrafluoroetylen (ETFE), vinyldienfluorid (PVDF), a chlorovaný etylentetrafluoretylen. Fluorované polymery, které mají relativně velký poměr atomů fluoru k atomům uhlíku, jako jsou perfluorouhlovodíkové polymery, například PTFE, PFA a FEP, jsou výhodné.

Fluorovaný polymer může být smíchán s nefluorovanými polymery, jako jsou polyamidy, polyimidy, polyetersulfony, • · ·· ···« polyfenylensulfidy a aminformaldehydové termosetové pryskyřice.

Tyto přídavné polymery zlepšuji adhezi polymerniho potahu na stěny nádobky.

Výhodnými směsmi polymerů jsou PTFE/FEP/polyamidimid, PTFE/polyetersulfon (PES) a FEP/benzoguanamid.

Zvláště výhodnými potahy jsou čistý PFA, FEP a směsi PTFE a polyetersulfonu (PES).

Fluorouhlovodikové polymery jsou prodávány pod obchodními značkami, jako je Teflon', Tefzel®, Halar®, Hostaflon®, Polyflon® a Neoflon®. Stupně polymeru zarhnuji FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-polyamidimid DuPont 856P23485, FEP prášek DuPont 532 a PFA Hoechst 6900n. Tloušťka potahu je v rozsahu od přibližně 1 pm do přibližně 1 mm. Výhodně je tloušťka potahu v rozsahu od přibližně 1 pm do přibližně 100 pm, například 1 pm až 25 pm. Potahy mohou být nanášeny v jedné nebo více potahových vrstvách.

Výhodně jsou fluorouhlovodikové polymery pro použiti podle předkládaného vynálezu potaženy na MDI nádobky vyrobené z kovu, zejména na MDI nádobky vyrobené z hliníku nebo jeho slitiny.

Velikost částic částicového léku (například mikromletého) by měla být taková, aby umožňovala inhalováni v podstatě veškerého léku do plic při podáni aerosolové formy a tudíž bude menší než 100 pm, výhodně menši než 20 pm a zvláště výhodně v rozsahu 1 až 10 pm, například 1 až 5 pm.

Finální aerosolová léková forma výhodně obsahuje

0,005 až 10 % hmotnostních, zejména 0,005 až 5 % hmotnostních ·« ···* a zvláště výhodně 0,01 až 1,0 % hmotnostního léku vzhledem k celkové hmotnosti formy.

Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je navržen inhalátor odměřených dávek, který má část nebo všechny ze svých vnitřních kovových povrchů potaženy jedním nebo více fluorouhlovodíkovými polymery, případně v kombinaci s jedním nebo více nefluorouhlovodíkovými polymery, pro rozptýlení inhalační lékové formy zahrnující beklomethasondipropinát, a fluorouhlovodíkové hnací činidlo, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly a jedním nebo více excipienty.

Vhodná léková forma pro použití v inhalátoru odměřených dávek podle předkládaného vynálezu zahrnuje:

(a) monohydrát beklomethasondipropionátu, kde velikost částic v podstatě celého monohydrátu je menší než 20 pm;

(b) alespoň 0,015 % hmotnostních z hmotnosti lékové formy vody vedle krystalizační vody sdružené s monohydrátem; a (c) fluorouhlovodíkové hnací činidlo.

Takové aerosolové formy výhodně obsahují alespoň 0,015 % (například 0,015 až 0,1 %) hmotnostního z hmotnosti formy vody (kromě krystalizační vody sdružené s monohydrátem beklomethasondipropionátu), výhodně alespoň 0,02 %, například 0,025 % hmotnostního nebo více přidané vody. Výhodné formy podle předkládaného vynálezu obsahují alespoň 0,026 %, například 0, 026 až 0,08 % hmotnostního vody kromě krystalizační vody sdružené s monohydrátem beklomethasondipropionátu. Případně může být v této lékové forma zahrnuto v požadovaném množství pomocné rozpouštědlo, jako je etanol. Výhodně tato forma může obsahovat 0,05 až 3,0 % hmotnostní z hmotnosti hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla, jako je etanol. Výhodnými hnacími činidly jsou 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3heptafluoro-n-propan nebo jejich směsi, a zejména

1,1,1,2-tetrafluoroetan.

Další lékové formy pro použití podle předkládaného vynálezu jsou bez nebo v podstatě bez povrchově aktivního činidla. Tedy další výhodná léková forma zahrnuje nebo sestává v podstatě z beklomethasondipropionátu nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátu, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly, fluorouhlovodikového hnacího činidla a z 0,01 až 0,05 % hmotnostního z hmotnosti hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla, jako je etanol, přičemž tato forma je bez povrchově aktivního činidla. Výhodnými hnacími činidly jsou 1,1,1, 2-tetrafluoroetan nebo 1,1,1,2,3,3,3heptafluoro-n-propan, ačkoliv jejich směsi mohou být rovněž použity.

Zvláštním aspektem předkládaného vynálezu je MDI, který má část nebo v podstatě všechny ze svých vnitřních povrchů, například kovových povrchů, potaženy s PFA nebo FEP, nebo míchanými fluoropolymerickými pryskyřicovými systémy, jako je PTFE-PES, s nebo bez základního potahu z polyamidimidu nebo polyetersulfonu pro podávání lékové formy, jak je definováno výše. Výhodně je MDI nádobka vyrobena z hliníku nebo jeho slitiny.

·· ····

MDI nádobka může být potažena prostřednictvím v oboru známých kovových potahů. Například kov, jako je hliník nebo nerezová ocel, může být předem potažen jako vinutý materiál a vytvrzen předtím, než je lisován nebo tažen do tvaru nádobky. Tento postup je velmi vhodný pro velkoobjemovou výrobu a to ze dvou důvodů. Za prvé obor potahování vinutého materiálu je dobře rozvinutý a několik výrobců může dodat potažené kovové vinuté materiály s vysokými standardy stálosti a ve velkém rozsahu tlouštěk. Za druhé může být předem potažený materiál lisován nebo tažen s vysokými rychlostmi a přesností v podstatě stejnými postupy, které jsou používané pro tažení nebo lisování nepotaženého materiálu.

Další technikou pro získání potažených nádobek je elektrostatické potahování suchým práškem nebo rozprašování, které se provádí uvnitř MDI nádobek s potahovými směsmi fluorovaného polymeru a polymeru, a potom vytvrzování. Předem vytvořené MDI nádobky mohou být rovněž ponořeny do potahové směsi fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru a vytvrzeny, čímž se stanou potaženými na vnitřku a vnějšku. Směs fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru může být rovněž nalita dovnitř MDI nádobek a potom odvedena ven, přičemž zanechává vnitřky s polymerickým potahem. Výhodně, pro usnadnění výroby, jsou MDI nádobky potahovány rozprašováním směsi fluorovaného polymeru a polymeru.

Směs fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru může být rovněž vytvořena na místě na stěnách nádobky s použitím plazmové polymerace fluorouhlovodíkových monomerů. Film fluorouhlovodíkového polymeru může být nafouknut dovnitř MDI nádobek, aby zde tvořil kapsu. Různé fluorouhlovodíkové polymery, jako je ETFE, FEP a PTFE, jsou dosažitelné ve formě filmu.

Vhodná teplota vytvrzování je závislá na směsi fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru, vybrané pro potahování, a na použitém způsobu potahování. Ovšem pro potahování vinutých materiálů a pro potahování rozprašováním jsou obvykle požadovány teploty překračující teplotu tavení polymeru, například přibližně 50°C nad teplotou tavení, po dobu až kolem 20 minut, jako je kolem 5 až 10 minut, například kolem 8 minut, nebo podle požadavků. Pro shora uváděné výhodné a zvláště výhodné směsi fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru jsou vhodné teploty vytvrzování v rozsahu od přibližně 300°C do přibližně 400°C, například kolem 350°C až 380°C, pro plazmovou polymeraci mohou být použity typicky teploty v rozsahu od přibližně 20°C do přibližně 100°C.

Fluorouhlovodíkový polymer může být rovněž vytvořen na místě na stěnách nádobky s použitím plazmové polymerace fluorouhlovodíkových monomerů. Film fluorouhlovodíkového polymeru může být nafouknut dovnitř MDI nádobek, aby zde tvořil kapsu. Různé fluorouhlovodíkové polymery, jako je ETFE, FEP a PTFE, jsou dosažitelné ve formě filmu.

MDI popisované v tomto popisu mohou být vytvořeny postupy v oboru známými (například viz Byron výše, a US patent č. 5,345,980) při nahrazení běžných nádobek nádobkami potaženými směsí fluorovaného polymeru a polymeru. To znamená, že beklomethasondipropionát a další složky lékové formy jsou naplněny do aerosolové nádobky potažené směsí fluorovaného polymeru a polymeru. Tato nádobka je osazena sestavou víčka, která je usazována na místě. Suspenze léku ve fluorouhlovodíkovém hnacím činidle v kapalné formě může být • · · · přiváděna skrz odměřovací ventil, jak je popisováno v US 5,345,980, který je začleněn do tohoto popisu prostřednictvím odkazu.

V tomto popisu popisované MDI s vnitřky potaženými směsí fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru mohou být v lékařské praxi používány podobným způsobem jako nepotažené MDI, které jsou nyní klinicky používané. Ovšem zde popisované MDI jsou obzvláště vhodné k tomu, aby obsahovaly a vydávaly inhalační lékové formy s hnacími činidly na bázi částečně fluorovaného alkenfluorovaného uhlovodíku, jako je například 134a, s málo nebo v podstatě s žádným excipientem, které mají sklon ukládat se nebo lnout k vnitřním stěnám a částem MDI systému. V určitých případech je výhodné podávat inhalační lék s v podstatě žádným excipientem, například když pacient může být alergický na excipient nebo když lék reaguje s excipientem.

MDI obsahující lékové formy popsané výše, MDI systémy a použití těchto MDI systémů pro léčení respiračních chorob, například astmatu, zahrnují další aspekty předkládaného vynálezu.

Mělo by být zřejmé osobám v oboru znalým, že bez opuštění podstaty vynálezu mohou být snadno provedeny různé úpravy zde popsaného vynálezu. Ochrana se samozřejmě vztahuje na celou podstatu popsanou v tomto popisu včetně jakýchkoliv takových úprav.

Následující neomezující Příklady slouží pro lepší ilustraci předkládaného vynálezu.

• · · ·

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním (Livingstone Coatings, Charlotte, NC) základním potahem (DuPont 851-204) a vytvrzeny podle standardní maloobchodní procedury, potom byly dále potaženy rozprašováním s buď FEP nebo s PFA (DuPont 856-200 respektive 857-200) a vytvrzeny podle standardní maloobchodní procedury. Tloušťka potahu je přibližně 10 pm až 50 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu (viz PCT přihláška č. WO94/22722 (PCT/EP94/00921)), ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 24 mg beklomethasondipropionátu v přibližně 18 gm P134a.

Přiklad 2

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech (United Aluminium) byl potažen rozprašováním (DuPont, Wilmington, DE) s FEP (DuPont 856-200) a vytvrzen. Tento plech byl potom hlubokým tažením tvarován na nádobky (Presspart lne., Cary, NC) . Tloušťka potahu byla přibližně 10 pm až 50 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 60 mg beklomethasondipropionátu v přibližně 18 gm P134a.

Příklad 3

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary,

NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-PES (DuPont) jako jeden potah a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně pm a přibližně 20 pm.

Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna • · · * suspenze přibližně 68 mg mikromletého monohydrátu beklomethasondipropionátu v přibližně 6,1 mg vody a přibližně

18,2 g P134a.

Přiklad 4

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-FEP-polyamidimid (DuPont) a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 68 mg mikromletého monohydrátu beklomethasondipropionátu v přibližně 6,1 mg vody a přibližně

18,2 g P134a.

Přiklad 5

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s FEP práškem (DuPont FEP 532) s použitím elektrostatické pistole. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 68 mg mikromletého monohydrátu beklomethasondipropionátu v přibližně 6,1 mg vody a přibližně 18,2 g P134a.

Přiklad 6

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech byl potažen rozprašováním s FEP-Benzoguanaminem a vytvrzen. Tento plech byl potom hlubokým tažením tvarován na nádobky. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 68 mg mikromletého monohydrátu beklomethasondipropionátu v přibližně 6,1 mg vody a přibližně 18,2 g P134a.

Přiklad 7

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary,

NC) byly potaženy rozprašováním s vodnou disperzí PFA (Hoechst PFA-6900n) a vytvrzeny. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny byla naplněna suspenze přibližně monohydrátu beklomethasondipropionátu a přibližně 18,2 g na místo a skrz ventil mg mikromletého přibližně 6,1 mg vody

P134a.

Příklad 8

12,5 ml MDI nádobky rozprašováním se a vytvrzeny podle maloobchodní standardní Tloušťka potahu byla mezi přibližně

Tyto nádobky byly potom zbaveny místo a skrz ventil byla 68 mg mikromletého

Standardní (Presspart lne. Cary, směsí PTFE-PES (DuPont) procedury.

přibližně 20 pm. ventily byly usazeny na suspenze přibližně beklomethasondipropionátu v přibližně 182 mg pm a vzduchu, naplněna monohydrátu etanolu a přibližně 18,2 g P134a.

Příklad 9

Standardní 12,5 ml byly potaženy

MDI nádobky (Presspart rozprašováním lne. Cary, se směsí

PTFE-FEP-polyamidimid (DuPont) a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 68 mg mikromletého monohydrátu

beklomethasondipropionátu v přibližně 182 mg etanolu a přibližně 18,2 g P134a.

Příklad 10

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s FEP práškem (DuPont FEP 532) s použitím elektrostatické pistole. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 68 mg mikromletého monohydrátu beklomethasondipropionátu v přibližně 182 mg etanolu a přibližně 18,2 g P134a.

Příklad 11

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech byl potažen rozprašováním s FEP-Benzoguanaminem a vytvrzen. Tento plech byl potom hlubokým tažením tvarován na nádobky. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 68 mg mikromletého monohydrátu beklomethasondipropionátu v přibližně 182 mg 'etanolu a přibližně 18,2 g P134a.

Příklad 12

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s vodnou disperzí PFA (Hoechst PFA-6900n) a vytvrzeny. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 um a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 68 mg mikromletého monohydrátu beklomethasondipropionátu v přibližně 182 mg etanolu a přibližně 18,2 g P134a.

• · · ·

Přiklad 13

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-PES (DuPont) jako jeden potah a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 13,6 mg mikromletého beklomethasondipropionátu v přibližně 107 mg etanolu a přibližně 21,4 g P227.

Přiklad 14

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsi PTFE-FEP-polyamidimid (DuPont) a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 μπι. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 13,6 mg mikromletého beklomethasondipropionátu v přibližně 107 mg etanolu a přibližně 21,4 g P227.

Přiklad 15

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s FEP práškem (DuPont FEP 532) s použitím elektrostatické pistole. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 13,6 mg mikromletého beklomethasondipropionátu v přibližně 107 mg etanolu a přibližně 21,4 g P227.

• · · · · ·

Přiklad 16

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech byl potažen rozprašováním s FEP-Benzoguanaminem a vytvrzen. Tento plech byl potom hlubokým tažením tvarován na nádobky. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 13,6 mg mikromletého beklomethasondipropionátu v přibližně 107 mg etanolu a přibližně 21,4 g P227.

Příklad 17

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s vodnou disperzí PFA (Hoechst PFA-6900n) a vytvrzeny. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 13,6 mg mikromletého beklomethasondipropionátu v přibližně 107 mg etanolu a přibližně 21,4 g P227.

Příklady 18-22

Byly opakovány příklady 3 až 7 až na to, že skrz ventil bylo naplněno 24 mg salbutamolu jako volné báze nebo ekvivalentní hmotnost soli, například sulfátu, s přibližně 12 mg monohydrátu beklomethasondipropionátu v přibližně 364 mg etanolu a přibližně 18,2 g P134a.

Příklady 23 - 42

Byly opakovány příklady 3 až 22 až na to, že byly použity upravené 12,5 ml MDI nádobky, které měly v podstatě eliptickou základnu (Presspart lne., Cary, NC).

99 9 • 9 · 9 • ·

Bylo zjištěno, že podávaná dávka z MDI testovaných za simulovaných podmínek použiti je konstantní ve srovnání s kontrolními MDI naplněnými do nepotažených nádobek, které vykazují podstatné snižování podávané dávky během užívání.

Zastupuje :

9999

2&- li

PATENTOVÉ

NÁROKY

9999

Claims

1. Inhalátor odměřených dávek, který má část nebo všechny ze svých vnitřních povrchů potaženy jedním nebo více fluorouhlovodíkovými polymery, případně v kombinaci s jedním nebo více nefluorouhlovodlkovými polymery, pro podáni inhalační lékové formy zahrnující beklomethasondipropionát, nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát, a fluorouhlovodíkové hnací činidlo, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly nebo jedním nebo více excipienty.

2. Inhalátor podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje uvedenou lékovou formu.

3. Inhalátor podle nároku 2,vyznačující se tím, že léková forma dále zahrnuje povrchově aktivní činidlo.

4. Inhalátor podle nároku 2 nebo 3, vyznačuj ící se t i m , že léková forma dále zahrnuje polární pomocné rozpouštědlo.

5. Inhalátor podle nároku 2, vyznačující se tím, že léková forma dále zahrnuje 0,01 až 5 % hmotnostních z hmotnosti hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla, přičemž tato léková forma je v podstatě bez povrchově aktivního činidla.

6. Inhalátor podle nároku 4 nebo 5, vyznačuj ící se t 1 m , že polárním pomocným rozpouštědlem je etanol.

Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 2 až

6, vyznačuj ící tím, že léková forma zahrnuje beklomethasondipropionát nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát v kombinaci se salmeterolem nebo salbutamolem nebo jejich fyziologicky přijatelnou solí.

8. Inhalátor podle nároku 2, vyznačujíc! se tím, že léková forma zahrnuje (a) monohydrát beklomethasondipropionátu, přičemž velikost částic v podstatě celého monohydrátu je menši než 20 pm;

(b) alespoň 0,15 % hmotnostních z lékové formy vody kromě krystalizační vody sdružené s monohydrátem; a (c) fluorouhlovodíkové hnací činidlo.

9. Inhalátor podle nároku 8, vyznačující se tím, že léková forma dále zahrnuje 0,01 až 5 % hmotnostních z hmotnosti hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla.

10. Inhalátor podle nároku 9, vyznačující se tím, že polárním pomocným rozpouštědlem je etanol.

11. Inhalátor podle nároku 2,vyznačující se tím, že léková forma sestává v podstatě z beklomethasondipropionátu nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátu, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly, z fluorouhlovodíkového hnacího činidla a z 0,01 až 5 % hmotnostních z hmotnosti hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla, přičemž tato léková forma je v podstatě bez povrchově aktivního činidla.

12. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 2 až 11, vyznačující se tím, že fluorouhlovodikovým hnacím činidlem je 1,1,1,2-tetrafluoroetan nebo

1,1,1, 2,3,3,3-heptafluoro-n-propan nebo jejich směsi.

13. Inhalátor podle nároku 12, vyznačující se tím., že fluorouhlovodikovým hnacím činidlem je

1,1,1,2-tetrafluoroetan.

14. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13,vyznačující se tím, že zahrnuje nádobku vyrobenou z kovu, u které část nebo všechny vnitřní kovové povrchy jsou potaženy.

15 . Inhalátor podle nároku 14, v y z n a č u j ící se t í m , že kovem je hliník nebo jeho slitina. 16. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, v y z n a č u j ící se tím, že fluorouhlovodikovým

polymerem je perfluorouhlovodíkový polymer.

17. Inhalátor podle nároku 16, vyznačující se tím, že fluorouhlovodíkový polymer je vybrán z PTFE,

PFA, FEP a jejich směsí.

18. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že fluorouhlovodíkový polymer je v kombinaci s nefluorouhlovodíkovým polymerem vybraným z polyamidimidu a polyetersulfonu.

19. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že zahrnuje v podstatě eliptickou základnu.

dávek, ··<·· • ·· • · • · ····

20.

Inhalační systém odměřených vyznačující se tím, že zahrnuje inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 nasazený do vhodného usměrňovacího zařízení pro orální nebo nosní inhalaci lékové formy.

21. Použití inhalačního systému odměřených dávek podle nároku 20 pro léčení respiračních onemocnění.