CN102803555A - 药物吸入装置 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物吸入装置或其部件,其具有类金刚石玻璃涂层,所述类金刚石玻璃涂层包含氢并且不算氢计包含约20原子%至约40原子%的硅、大于39原子%的碳和小于33原子%低至且包括0原子%的氧。
Description
技术领域
本发明涉及药物吸入装置和这种装置的部件,以及制造这种装置和部件的方法。
背景技术
药物吸入装置广泛地用于药物的递送,包括压力型吸入器,如定量压力型吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。
药物吸入装置通常包括多个硬部件(就MDI而言,它可以包括例如垫圈密封件;定量阀(包括其各个部件,例如套管、阀体、阀杆、槽、弹簧保持杯和密封件);容器;和致动器)以及多个内表面,所述内表面会在储存期间与药物制剂接触或在递送期间将与药物制剂接触。通常,会发现特定部件的理想材料在其表面性质,例如,表面能和/或它与药物制剂的相互作用方面是不合适的。例如,MDI中常用材料(如,用于阀杆的乙缩醛共聚物或用于容器的深拉不锈钢或铝)的相对高的表面能会造成悬液制剂中药物颗粒不可逆地粘附到对应(多个)部件的表面,其对药物递送的均匀度具有相应的影响。类似的影响也可见于DPI。部件和药物制剂之间可能的不期望的相互作用的其他例子可以包括药物降解增加;药物的吸附或制剂组分的渗透,或塑料材料中化学物质的浸出。对于DPI,周围水的渗透和吸附往往造成问题。另外,用于某些部件(如,定量阀和/或其各个部件)的具有相对较高表面能的材料的使用可能会对药物吸入装置的可移动部件的操作具有不期望的影响。
已对定量吸入器的特定部件或表面提议了多种涂层,参见,如EP642992、WO 96/32099、WO 96/32150-1、WO 96/32345、WO 99/42154、WO 02/47829、WO03/024623;WO 02/30498、WO 01/64273;WO91/64274-5;WO 01/64524和WO 03/006181。
发明内容
虽然已提出了多种不同的涂层,但仍然需要这样的药物吸入装置及其部件,它们具有理想的表面性质(如理想的屏蔽性和/或基底表面钝化)和在装置的寿命期内的理想的结构完整性(如附着性、耐久性、稳健性和/或抗降解性)以及在布置在所述装置和部件上的涂层系统的装置的初始制造期间的理想结构完整性(如稳健性和/或抗破裂性),以及仍然需要提供这种药物吸入装置和部件的方法。
在本发明的多个方面,提供了一种制备药物吸入装置或药物吸入装置的部件的方法,所述方法包括以下步骤:在离子轰击条件下通过等离子体沉积分别在所述药物吸入装置或所述药物吸入装置的部件的至少一部分表面上形成非金属涂层,其中形成的非金属涂层是类金刚石玻璃,其包含氢并且不算氢计包含约20原子%至约40原子%的硅、大于39原子%的碳和小于33原子%低至(并包括)0原子%的氧。
本发明的其他方面包括:根据上述方法制备的装置和部件。
本发明的又一方面包括:药物吸入装置或药物吸入装置的部件,其分别包含所述装置或所述部件的至少一部分表面上的类金刚石玻璃涂层,所述类金刚石玻璃包含氢并且不算氢计包含约20原子%至约40原子%的硅、大于39原子%的碳和小于33原子%低至(并包括)0原子%的氧。
上述类金刚石玻璃可描述为贫氧至无氧类金刚石玻璃,其中在每种情况下碳的含量均大于氧的含量。
这种类金刚石玻璃涂层的施加有利地使得允许在具有理想的结构完整性和/或表面特性的所述装置和部件的(多个)表面上提供系统。除了别的以外,已经发现的是这种类金刚石玻璃涂层显示具有理想的伸展能力以及显著的柔韧性,当氧含量接近零时,这种性质一般连续地进一步增强。已发现在常规的定量阀被卷曲到气溶胶容器上的情况下,例如就气溶胶容器以及就压力型定量吸入器的制造而言,这些性质是特别有利的。此外,布置在这种容器的内表面上的这种类金刚石玻璃涂层在卷曲操作时有利地抗破裂。另外,这种类金刚石玻璃涂层可以显示出理想的表面特性,具体地讲是屏蔽和/或钝化特性。此外,这种类金刚石玻璃涂层还可以有利地具有低表面能。
根据本发明的多个方面的药物吸入装置和部件(特别是具有这种部件的药物吸入装置)显示出理想的表面特性以及十分有利的结构完整性。
由于本文所述类金刚石玻璃涂层的理想的性质,类金刚石玻璃涂层特别有利于单独地用作药物吸入装置或其部件中的涂层,或者用作其上施加有包含至少部分氟化的化合物的组合物的涂层,或者用含氟气体等离子体处理类金刚石玻璃涂层的至少一部分表面。
从属权利要求进一步限定了本发明的实施例。
对于本发明而言,也可以通过下列各项表征其方法或装置形式的不同组合:
1.一种制备药物吸入装置或药物吸入装置的部件的方法,所述方法包括以下步骤:在离子轰击条件下通过等离子体沉积分别在所述装置或所述部件的至少一部分表面上形成非金属涂层,其中形成的所述非金属涂层是类金刚石玻璃,其包含氢并且不算氢计包含约20原子%至约40原子%的硅、大于39原子%的碳和小于33原子%低至且包括0原子%的氧。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述类金刚石玻璃不算氢计含有约20原子%至约40原子%的硅、大于42原子%的碳、小于30原子%低至且包括0原子%的氧。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述类金刚石玻璃不算氢计含有约20原子%至约40原子%的硅、大于45原子%的碳、小于28原子%低至且包括0原子%的氧。
4.根据权利要求3所述的方法,其中所述类金刚石玻璃不算氢计含有约20原子%至约40原子%的硅、大于50原子%的碳、小于25原子%低至且包括0原子%的氧。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述类金刚石玻璃不算氢计含有约20原子%至约40原子%的硅、大于50原子%的碳、小于20原子%低至且包括0原子%的氧。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述类金刚石玻璃不算氢计含有约20原子%至(但不包括)40原子%的硅、大于60原子%的碳、小于15原子%低至且包括0原子%的氧。
7.根据前述任一权利要求所述的方法,其中不算氢计,所述类金刚石玻璃中氧的含量为0原子%至最多且包括约12原子%。
8.根据前述任一权利要求所述的方法,其中不算氢计,所述类金刚石玻璃中硅的含量范围是约20原子%至约35原子%。
9.根据前述任一权利要求所述的方法,其中所述非金属涂层基本上不含氟,具体地讲是不含氟。
10.根据前述任一权利要求所述的方法,其中所述非金属涂层基本上不含氮,具体地讲是不含氮;和/或其中所述非金属涂层基本上不含硫,具体地讲是不含硫。
11.根据前述任一权利要求所述的方法,其中在形成所述非金属涂层之前,根据情况,使所述装置或所述部件的所述表面暴露于氧或氩等离子体,具体地讲是暴露于氧等离子体,更具体地讲是在离子轰击条件下暴露于氧等离子体。
12.根据前述任一权利要求所述的方法,其中形成所述非金属涂层包括使包含有机硅的气体离子化。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述有机硅选自三甲基硅烷、三乙基硅烷、三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷、四甲基硅烷、四乙基硅烷、四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、六甲基环三硅氧烷、四甲基环四硅氧烷、四乙基环四硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、六甲基二甲硅醚、双三甲基甲硅烷基甲烷以及它们的混合物,具体地讲所述有机硅选自三甲基硅烷、三乙基硅烷、四甲基硅烷、四乙基硅烷、六甲基环三硅氧烷、双三甲基甲硅烷基甲烷,更具体地讲所述有机硅是四甲基硅烷或四乙氧基硅烷,最具体地讲是四甲基硅烷。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法,其中在具有所述有机硅的所述气体的离子化期间,所述气体还包含氧气,其中氧气的量在所述气体中小于35摩尔%,具体地讲小于30摩尔%;和/或其中在包含所述有机硅的所述气体的离子化期间,所述气体还包含氧气和/或所述气体包含具有氧的有机硅并且其中在所述气体中氧(O)与硅(Si)的原子比等于或小于3∶1,具体地讲等于或小于2.5∶1,更具体地讲等于或小于1∶1,最具体地讲等于或小于0.8∶1。
15.根据权利要求12或权利要求13所述的方法,其中在具有所述有机硅的所述气体的离子化期间,所述气体基本上不含或不含氧辅助气体;和/或其中在具有所述有机硅的所述气体的离子化期间,所述气体基本上不含或不含含氧有机硅。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法,其中在具有所述有机硅的所述气体的离子化期间,所述等离子体功率密度大于0.1瓦特/平方;和/或其中在具有所述有机硅的所述气体的离子化期间,所述有机硅的流动密度大于0.01标准立方厘米每分钟(sccm)/平方厘米;和/或其中在具有所述有机硅的所述气体的离子化期间,将要涂布的表面的压力大于100毫托,具体地讲等于或大于300毫托,更具体地讲在500毫托至5000毫托的范围内。
17.根据前述任一权利要求所述的方法,其中在所述表面上形成的所述非金属涂层具有大于100nm的厚度,具体地讲等于或大于250nm的厚度,更具体地讲大于550nm的厚度;和/或在所述表面上形成的所述非金属涂层具有等于或小于5000nm的厚度,具体地讲等于或小于3500nm的厚度,更具体地讲等于或小于2500nm的厚度,最具体地讲等于或小于2000nm的厚度。
18.根据前述任一权利要求所述的方法,其中根据情况,形成在所述装置的所述表面或所述装置的所述部件的所述表面上的非金属涂层与所述表面共价键合。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述方法还包括以下步骤:
使所述形成的非金属涂层的至少一部分表面暴露于含氟气体等离子体,具体地讲是在离子轰击条件下暴露于含氟气体等离子体。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述含氟气体等离子体包含含氟化合物,所述含氟化合物选自:氟(F2);三氟化氮(NF3);六氟化硫(SF6);四氟化硅(SiF4);三氟化磷(PF3);四氟化碳(CF4);全氟乙烷(C2F6);全氟丙烷(C3F8);全氟丁烷(C4F10)和全氟戊烷(C5F12)以及它们的异构形式;六氟丙烯(HFP)三聚物;2,2,3-三氟-3-(三氟甲基)环氧乙烷(C3F6O)以及它们的混合物。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述方法还包括以下步骤:
对所述非金属涂层的至少一部分表面施加包含至少部分氟化的化合物的组合物。
22.根据权利要求21所述的方法,其中所述至少部分氟化的化合物包含至少一种官能团并且所述非金属涂层具有至少一种官能团,其中或者是在所述形成步骤期间为所述非金属涂层提供所述至少一种官能团,或者是在所述形成步骤之后对所述形成的非金属涂层进行处理,以为所述非金属涂层提供所述至少一种官能团,并且其中所述方法还包括以下步骤:
使所述至少部分氟化的化合物的至少一个官能团与所述非金属涂层的至少一个官能团反应,从而形成共价键。
23.根据权利要求22所述的方法,其中所述非金属涂层的所述至少一种官能团具有活性氢。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述非金属涂层的具有活性氢的所述至少一种官能团选自羟基基团(-OH)和羧基基团(-COOH),具体地讲是羟基基团(-OH)。
25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法,其中所述非金属涂层的所述至少一个官能团为硅醇基(-Si-OH)。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的方法,其中所述非金属涂层包含多种官能团。
27.根据权利要求21至26中任一项所述的方法,其中在施加包含至少部分氟化的化合物的所述组合物之前,将所述非金属涂层暴露于氧等离子体和/或水蒸气等离子体或电晕处理,具体地讲是暴露于氧等离子体和/或水蒸气等离子体,更具体地讲是在离子轰击条件下暴露于氧等离子体和/或水蒸气等离子体。
28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法,其中所述至少部分氟化的化合物的所述至少一个官能团具有可水解基团。
29.根据权利要求22至28中任一项所述的方法,其中所述至少部分氟化的化合物的所述至少一个官能团是硅烷基团,具体地讲是包含至少一个可水解基团的硅烷基团,更具体地讲是包含至少两个可水解基团的硅烷基团,并且最具体地讲是包含三个可水解基团的硅烷基团。
30.根据权利要求21至29中任一项所述的方法,其中所述至少部分氟化的化合物包含多氟聚醚链段,具体地讲是全氟化多氟聚醚链段。
31.根据权利要求21至30中任一项所述的方法,其中所述至少部分氟化的化合物包含全氟化多氟聚醚链段,其中在所述全氟化多氟聚醚链段的重复单元中,按序排列中的碳原子数为至多6个,具体地讲为至多4个,更具体地讲为至多3个,并且最具体地讲为至多2个。
32.根据权利要求21至31中任一项所述的方法,其中所述至少部分氟化的化合物为多氟聚醚硅烷,具体地讲为多官能多氟聚醚硅烷,并且更具体地讲是双官能多氟聚醚硅烷。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述组合物包含单官能多氟聚醚硅烷和多官能多氟聚醚硅烷,具体地讲是双官能多氟聚醚硅烷;和/或其中所述多氟聚醚硅烷的所述多氟聚醚(多个)链段未通过包括氮-硅键或硫-硅键的官能团与所述官能化硅烷(多个)基团连接。
34.根据权利要求32或权利要求33所述的方法,其中所述多氟聚醚硅烷的所述多氟聚醚(多个)链段通过包括碳-硅键的官能团与所述官能化硅烷(多个)基团连接。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述多氟聚醚硅烷的所述多氟聚醚(多个)链段通过-C(R)2-Si官能团与所述官能化硅烷(多个)基团连接,其中R独立地为氢或C1-4烷基,更具体地讲为氢。
36.根据权利要求34所述的方法,其中所述多氟聚醚硅烷的所述多氟聚醚(多个)链段通过-(CR2)k-C(R)2-Si官能团与所述官能化硅烷(多个)基团连接,其中k为至少2,并且其中R独立地为氢或C1-4烷基,更具体地讲为氢。
37.根据权利要求32至35中任一项所述的方法,其中所述多氟聚醚硅烷由式Ia表示:
Rf[Q-[C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x]y]zIa
其中:
Rf为单价或多价的多氟聚醚链段;
Q为有机二价或三价连接基;
每个R独立地为氢或C1-4烷基;
每个Y独立地为可水解基团;
R1a为C1-8烷基或苯基基团;
x为0或1或2;
y为1或2;并且
z为1、2、3或4。
38.根据权利要求37所述的方法,其中所述多氟聚醚链段Rf包含选自-(CnF2nO)-、-(CF(Z)O)-、-(CF(Z)CnF2nO)-、-(CnF2nCF(Z)O)-、-(CF2CF(Z)O)-和它们的组合的全氟化的重复单元;其中n为1至6的整数,Z为全氟烷基基团、含氧的全氟烷基基团、全氟烷氧基基团或氧取代的全氟烷氧基基团,其中的每个可以是直链、支链或环状的,并且具有1至5个碳原子,含氧或氧取代时具有最多4个氧原子,并且其中对于包含Z的重复单元而言,按序排列中的碳原子数为至多6个。
39.根据权利要求38所述的方法,其中n为1至4的整数,并且其中对于包含Z的重复单元而言,按序排列中的碳原子数为至多4个,具体地讲其中n为1至3的整数,并且其中对于包含Z的重复单元而言,按序排列中的碳原子数为至多3个。
40.根据权利要求38或权利要求39所述的方法,其中所述多氟聚醚链段Rf包含选自-(CnF2nO)-、-(CF(Z)O)-和它们的组合的全氟化重复单元;其中n为1或2并且Z为-CF3基团。
41.根据权利要求37至39中任一项所述的方法,其中z为1,并且Rf选自C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-、CF3O(C2F4O)pCF2-、C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF2CF2-、C3F7O(CF2CF2CF2O)pCF2CF2-、C3F7O(CF2CF2CF2O)pCF(CF3)-和CF3O(CF2CF(CF3)O)p(CF2O)X-,其中X为CF2-、C2F4-、C3F6-、或C4F8-,并且其中p的平均值为3至50。
42.根据权利要求37至39中任一项所述的方法,其中z为2,并且Rf 选自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-、-CF(CF3)O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-、-CF2O(C2F4O)pCF2-、-(CF2)3O(C4F8O)p(CF2)3-、-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-CtF2t-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-,其中t为2、3或4,并且其中m为1至50,p为3至40,具体地讲其中Rf选自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-、-CF2O(C2F4O)pCF2-和-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-(CtF2t)-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-,并且其中t为2、3或4,并且其中m+p或p+p或p的平均值为约4至约24。
43.根据权利要求37至41中任一项所述的方法,其中Q选自-C(O)N(R)-(CH2)k-、-S(O)2N(R)-(CH2)k-、-(CH2)k-、-CH2O-(CH2)k-、-C(O)S-(CH2)k-、-CH2OC(O)N(R)-(CH2)k-,并且
其中R为氢或C1-4烷基,k为2至约25,具体地讲其中Q选自-C(O)N(R)(CH2)2-、-OC(O)N(R)(CH2)2-、-CH2O(CH2)2-或-CH2-OC(O)N(R)-(CH2)2-,其中R为氢或C1-4烷基,并且y为1。
44.根据权利要求35至43中任一项所述的方法,其中R为氢。
45.根据权利要求37至44中任一项所述的方法,其中x为0。
46.根据权利要求28或权利要求29或权利要求37至45中任一项所述的方法,其中每个可水解基团独立地选自氢、卤素、烷氧基、酰氧基、聚亚烷氧基和芳氧基,具体地讲其中每个可水解基团独立地选自烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亚烷氧基,更具体地讲其中每个可水解基团独立地为烷氧基,具体地讲为烷氧基-OR’,其中每个R’独立地为C1-6烷基,更具体地讲为C1-4烷基。
47.根据权利要求37至40中任一项或权利要求42至46中任一项所述的方法,其中Rf为-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-,并且Q-C(R)2-Si(Y′)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(O R′)3,并且其中m为1至50,p为3至40,具体地讲其中m+p或p的平均值为约4至约24,更具体地讲其中m和p各自为约9至约12。
48.根据权利要求37至41中任一项或权利要求43至46中任一项所述的方法,其中Rf为C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-,并且Q-C(R)2-Si(Y′)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(O R′)3,并且其中p为3至50,具体地讲其中p为约3至约20,更具体地讲p为约4至约10。
49.根据权利要求47或权利要求48所述的方法,其中R′为甲基或乙基。
50.根据权利要求30至49中任一项所述的方法,其中所述多氟聚醚链段的重均分子量为约900或更高,具体地讲是约1000或更高;和/或所述多氟聚醚链段的重均分子量为约6000或更小,具体地讲为约4000或更小,更具体地讲为约3000或更小。
51.根据权利要求37至50中任一项所述的方法,其中所述组合物包含根据式Ia的至少以下两种多氟聚醚硅烷:
(a)第一多氟聚醚硅烷,其中Rf为C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-,并且Q-C(R)2-Si(Y′)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(OR′)3,其中p为3至50,具体地讲其中p为约3至约20,更具体地讲p为约4至约10;和
(b)第二多氟聚醚硅烷,其中Rf为-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-,并且Q-C(R)2-Si(Y′)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(OR′)3,其中m为1至50并且p为3至40,具体地讲其中m+p或p的平均值为约4至约24,更具体地讲其中m和p各自为约9至约12。
52.根据权利要求51所述的方法,其中R’为甲基或乙基;和/或其中
所述组合物包含催化剂并且所述组合物包含至少总计0.1重量%的所述第一多氟聚醚硅烷和所述第二多氟聚醚硅烷,或者
所述组合物不含催化剂并且所述组合物包含至少总计一(1)重量%的所述第一多氟聚醚硅烷和所述第二多氟聚醚硅烷。
53.根据权利要求51或权利要求52所述的方法,其中在所述组合物中所述第一多氟聚醚硅烷与所述第二多氟聚醚硅烷的重量百分比(第一多氟聚醚硅烷∶第二多氟聚醚硅烷)等于或大于10∶90,具体地讲等于或大于20∶80,更具体地讲等于或大于30∶70,最具体地讲等于或大于40∶60;和/或其中在所述组合物中所述第一多氟聚醚硅烷与所述第二多氟聚醚硅烷的重量百分比(第一多氟聚醚硅烷∶第二多氟聚醚硅烷)等于或小于99∶1,具体地讲等于或小于97∶3,最具体地讲等于或小于95∶5。
54.根据权利要求21至53中任一项所述的方法,其中包含至少部分氟化的化合物的所述组合物还包含有机溶剂,具体地讲是作为氟化的溶剂和/或低级醇的有机溶剂。
55.根据权利要求54所述的方法,其中包含至少部分氟化的化合物的所述组合物还包含酸。
56.根据权利要求21至55中任一项所述的方法,其中包含至少部分氟化的化合物的所述组合物还包含水和/或非氟化的交联剂,具体地讲为这样的交联剂,其包括一种或多种非氟化化合物,每种化合物的每一分子具有至少两个可水解基团。
57.根据权利要求56所述的方法,其中所述组合物包含非氟化化合物,并且所述非氟化化合物为根据式II的化合物:
Si(Y2)4-g(R5)g II
其中R5表示不可水解的基团;
Y2表示可水解的基团;并且
g为0、1或2。
58.根据权利要求56或权利要求57所述的方法,其中所述交联剂包含选自如下的化合物:四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、四丙氧基硅烷、四丁氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、二甲基二乙氧基硅烷、十八烷基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油氧丙基三乙氧基硅烷、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷、3-三甲氧基甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯以及它们的混合物。
59.根据权利要求21至58中任一项所述的方法,其中包含至少部分氟化的化合物的所述组合物是通过喷涂、浸涂、滚涂、刷涂、摊涂、旋涂或流涂来施加,具体地讲是通过喷涂或浸涂来施加;和/或其中在施加所述组合物之后,所述方法还包括固化的步骤,具体地讲是在约40℃至约300℃范围的高温下固化的步骤。
60.根据权利要求1至18中任一项所述的方法,其中所述方法中没有施加含氟外涂层或含氟表面处理物到所述非金属涂层的表面上的步骤,具体地讲是没有施加外涂层或表面处理物到所述非金属涂层的表面上的步骤。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的方法,其中根据情况,所述装置的所述表面或所述装置的所述部件的所述表面是在由药物吸入装置储存或递送期间与或将会与药物或药物制剂接触的表面。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的方法,其中根据情况,所述装置的所述表面或所述装置的所述部件的所述表面是与所述装置的活动部件接触的表面或者是所述装置的活动部件的表面。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的方法,其中所述药物吸入装置为定量吸入器或干粉吸入器。
64.一种药物吸入装置或药物吸入装置的部件,其根据权利要求1至63中任一项制得。
65.一种药物吸入装置或药物吸入装置的部件,其分别包含在所述装置或所述部件的至少一部分表面上的类金刚石玻璃涂层,所述类金刚石玻璃包含氢并且不算氢计包含约20原子%至约40原子%的硅、大于39原子%的碳,和小于33原子%低至且包括0原子%的氧。
66.根据权利要求65所述的装置或部件,其中所述类金刚石玻璃不算氢计含有约20原子%至约40原子%的硅,大于42原子%的碳,小于30原子%低至且包括0原子%的氧。
67.根据权利要求66所述的装置或部件,其中所述类金刚石玻璃不算氢计含有约20原子%至约40原子%的硅,大于45原子%的碳,小于28原子%低至且包括0原子%的氧。
68.根据权利要求67所述的装置或部件,其中所述类金刚石玻璃不算氢计含有约20原子%至约40原子%的硅,大于50原子%的碳,小于25原子%低至且包括0原子%的氧。
69.根据权利要求68所述的装置或部件,其中所述类金刚石玻璃不算氢计含有约20原子%至约40原子%的硅,大于50原子%的碳,小于20原子%低至且包括0原子%氧。
70.根据权利要求69所述的装置或部件,其中所述类金刚石玻璃不算氢计含有约20原子%至(但不包括)40原子%的硅,大于60原子%的碳,小于15原子%低至且包括0原子%的氧。
71.根据权利要求65至70中任一项所述的装置或部件,其中不算氢计,在所述类金刚石玻璃中氧的含量为0原子%至最多且包括约12原子%。
72.根据权利要求65至71中任一项所述的装置或部件,其中不算氢计,在所述类金刚石玻璃中硅的含量处于约20原子%至约35原子%的范围内。
73.根据权利要求65至72中任一项所述的装置或部件,所述涂层在离子轰击条件下被等离子体沉积;和/或其中所述类金刚石玻璃涂层分别与所述装置或所述部件的至少一部分表面共价键合。
74.根据权利要求65至73中任一项所述的装置或部件,其中所述类金刚石玻璃涂层具有如使用纳米硬度计测定的至少1GPa的微观硬度,具体地讲为至少2GPa;和/或其中所述类金刚石玻璃涂层具有如使用纳米硬度计测定的小于11GPa的微观弹性模量。
75.根据权利要求65至74中任一项所述的装置或部件,其中在所述表面上的所述类金刚石玻璃涂层具有大于100nm的厚度,具体地讲等于或大于250nm的厚度,更具体地讲大于550nm的厚度;和/或在所述表面上的所述类金刚石玻璃涂层具有等于或小于5000nm的厚度,具体地讲等于或小于3500nm的厚度,更具体地讲等于或小于2500nm的厚度,最具体地讲等于或小于2000nm的厚度。
76.根据权利要求65至75中任一项所述的装置或部件,其中所述类金刚石玻璃涂层基本上不含氟,具体地讲不含氟;和/或其中所述类金刚石玻璃涂层基本上不含氮和/或硫,具体地讲不含氮和/或硫。
77.根据权利要求65至76中任一项所述的装置或部件,将所述类金刚石玻璃涂层用含氟气体等离子体后处理,具体地讲在离子轰击条件下用含氟气体等离子体后处理。
78.根据权利要求77所述的装置或部件,将所述类金刚石玻璃涂层用含氟气体等离子体后处理,所述含氟气体等离子体包含含氟化合物,所述含氟化合物选自:氟(F2);三氟化氮(NF3);六氟化硫(SF6);四氟化硅(SiF4);三氟化磷(PF3);四氟化碳(CF4);全氟乙烷(C2F6);全氟丙烷(C3F8);全氟丁烷(C4F10)和全氟戊烷(C5F12)和它们的异构形式;六氟丙烯(HFP)三聚物;2,2,3-三氟-3-(三氟甲基)环氧乙烷(C3F6O)以及它们的混合物。
79.根据权利要求65至76中任一项所述的装置或部件,其中所述装置或所述部件分别还包含施加在所述类金刚石玻璃涂层的至少一部分上的含氟涂层,所述含氟涂层包含至少部分氟化的化合物。
80.根据权利要求79所述的装置或部件,其中所述至少部分氟化的化合物包含至少一种官能团,所述官能团与所述类金刚石玻璃涂层共用至少一个共价键。
81.根据权利要求80所述的装置或部件,其中所述含氟涂层通过多个共价键与所述类金刚石玻璃涂层共价键合。
82.根据权利要求81所述的装置或部件,其中所述含氟涂层通过多个共价键与所述类金刚石玻璃涂层共价键合,所述共价键包括O-Si基团中的键,具体地讲是Si-O-Si基团中的键。
83.根据权利要求80至82中任一项所述的装置或部件,其中所述至少部分氟化的化合物的所述至少一个官能团是硅烷基团。
84.根据权利要求79至83中任一项所述的装置或部件,其中所述至少部分氟化的化合物包含多氟聚醚链段,具体地讲是全氟化多氟聚醚链段。
85.根据权利要求79至84中任一项所述的装置或部件,其中所述至少部分氟化的化合物包含全氟化多氟聚醚链段,其中在所述全氟化多氟聚醚链段的重复单元中,按序排列的碳原子数为至多6个,具体地讲为至多4个,更具体地讲为至多3个,最具体地讲为至多2个。
86.根据权利要求80至85中任一项所述的装置或部件,其中具有至少一个官能团的所述至少部分氟化的化合物是多氟聚醚硅烷,具体地讲是多官能多氟聚醚硅烷,并且更具体地讲是双官能多氟聚醚硅烷。
87.根据权利要求86所述的装置或部件,其中所述多氟聚醚链段(可为多个)未通过包含氮-硅键或硫-硅键的官能团与所述硅烷基团(可为多个)连接。
88.根据权利要求86或权利要求87所述的装置或部件,其中所述多氟聚醚链段(可为多个)通过包含碳-硅键的官能团与硅烷基团(可为多个)连接,具体地讲是通过-C(R)2-Si官能团连接,其中R独立地为氢或C1-4烷基,更具体地讲是通过-(CR2)k-C(R)2-Si官能团连接,其中k至少为2,并且其中R独立地为氢或C1-4烷基。
89.根据权利要求86或权利要求87所述的装置或部件,其中所述含氟涂层为含多氟聚醚的涂层,所述含多氟聚醚的涂层包含由以下式Ib表示的多氟聚醚硅烷实体:
Rf[Q-[C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x]y]z Ib
其与所述非金属涂层共有至少一种共价键;并且
其中:
Rf为单价或多价的多氟聚醚链段;
Q为有机二价或三价连接基团;
每个R独立地为氢或C1-4烷基;
R1a为C1-8烷基或苯基基团;
x为0或1或2;
y为1或2;并且
z为1、2、3或4。
90.根据权利要求89所述的装置或部件,其中与所述非金属涂层共有的所述至少一个共价键为与Si(O-)3-x中的氧原子键合的键。
91.根据权利要求89或权利要求90所述的装置或部件,其中所述多氟聚醚链段Rf包含选自如下的全氟化重复单元:-(CnF2nO)-、-(CF(Z)O)-、-(CF(Z)CnF2nO)-、-(CnF2nCF(Z)O)-、-(CF2CF(Z)O)-以及它们的组合;其中n为1至6的整数,Z为全氟烷基、含氧的全氟烷基、全氟烷氧基或氧取代的全氟烷氧基,其中的每个可以为直链、支链或环状的,并且具有1至5个碳原子,含氧或氧取代的具有最多4个氧原子,并且其中对于包含Z的重复单元而言,按序排列的碳原子数为至多6个。
92.根据权利要求91所述的装置或部件,其中n为1至4的整数,并且其中对于包含Z的重复单元而言,按序排列的碳原子数为至多4个。
93.根据权利要求92所述的装置或部件,其中n为1至3的整数,并且其中对于包含Z的重复单元而言,按序排列的碳原子数为至多3个,更具体地讲所述多氟聚醚链段Rf包含选自-(CnF2nO)-、-(CF(Z)O)-以及它们的组合的全氟化重复单元;其中n为1或2,Z为-CF3基团。
94.根据权利要求89至92中任一项所述的装置或部件,其中z为1,Rf选自C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-、CF3O(C2F4O)pCF2-、C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF2CF2-、C3F7O(CF2CF2CF2O)pCF2CF2-、C3F7O(CF2CF2CF2O)pCF(CF3)-和CF3O(CF2CF(CF3)O)p(CF2O)X-,其中X为CF2-、C2F4-、C3F6-、或C4F8-并且其中p的平均值为3至50。
95.根据权利要求89至92中任一项所述的装置或部件,其中z为2,并且Rf选自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-、
-CF(CF3)O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-
-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-CtF2t-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-、
-CF2O(C2F4O)pCF2-、
-(CF2)3O(C4F8O)p(CF2)3-,
其中t为2、3或4,并且其中m为1至50,p为3至40。
96.根据权利要求95所述的装置或部件,其中Rf选自
-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-、-CF2O(C2F4O)pCF2-和
-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-(CtF2t)-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-,并且其中t为2、3或4,并且其中m+p或p+p或p的平均值为约4至约24。
97.根据权利要求89至96中任一项所述的装置或部件,其中Q选自-C(O)N(R)-(CH2)k-、-S(O)2N(R)-(CH2)k-、-(CH2)k-、-CH2O-(CH2)k-、-C(O)S-(CH2)k-、-CH2OC(O)N(R)-(CH2)k-,并且
其中R为氢或C1-4烷基,并且k为2至约25。
98.根据权利要求97所述的装置或部件,其中Q选自
-C(O)N(R)(CH2)2-、-OC(O)N(R)(CH2)2-、-CH2O(CH2)2-或-CH2-OC(O)N(R)-(CH2)2-,其中R为氢或C1-4烷基,并且y为1。
99.根据权利要求88至98中任一项所述的装置或部件,其中R为氢;和/或其中x为0。
100.根据权利要求89至93中任一项或权利要求95至99中任一项所述的装置或部件,其中Rf为-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-,并且Q-C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(O-)3,并且其中m为1至50,p为3至40,具体地讲其中m+p或p的平均值为约4至约24,更具体地讲其中m和p各自为约9至约12。
101.根据权利要求89至94中任一项或权利要求96至99中任一项所述的装置或部件,其中Rf为C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-,并且Q-C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(O-)3,其中p为3至50,具体地讲其中p为约3至约20,更具体地讲p为约4至约10。
102.根据权利要求84至101中任一项所述的装置或部件,其中所述多氟聚醚链段的重均分子量为约900或更高,具体地讲为1000或更高;和/或所述多氟聚醚链段的重均分子量为约6000或更小,具体地讲为约4000或更小,更具体地讲为约3000或更小。
103.根据权利要求86至102中任一项所述的装置或部件,其中具有重均分子量小于750的多氟聚醚链段的多氟聚醚硅烷的量不超过多氟聚醚硅烷总量的10重量%,具体地讲不超过多氟聚醚硅烷总量的5重量%,更具体地讲不超过多氟聚醚硅烷总量的1重量%,并且最具体地讲为多氟聚醚硅烷总量的0重量%。
104.根据权利要求89至103中任一项所述的装置或部件,其中所述含氟涂层包含根据式Ib的至少以下两种多氟聚醚硅烷实体:
(a)第一多氟聚醚硅烷实体,其中
Rf为C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-,并且Q-C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(O-)3,其中p为3至50,具体地讲其中p为约3至约20,更具体地讲p为约4至约10;和
(b)第二多氟聚醚硅烷实体,其中
Rf为-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-,并且Q-C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(O-)3,并且其中m为1至50,p为3至40,具体地讲其中m+p或p的平均值为约4至约24,更具体地讲其中m和p各自为约9至约12。
105.根据权利要求104所述的装置或部件,其中所述第一多氟聚醚硅烷实体与所述第二多氟聚醚硅烷实体的重量百分比(第一多氟聚醚硅烷实体∶第二含氟聚醚硅烷实体)等于或大于10∶90,具体地讲等于或大于20∶80,更具体地讲等于或大于30∶70,最具体地讲等于或大于40∶60;和/或其中所述第一多氟聚醚硅烷与所述第二多氟聚醚硅烷的重量百分比(第一多氟聚醚硅烷∶第二多氟聚醚硅烷)等于或小于99∶1,具体地讲等于或小于97∶3,最具体地讲等于或小于95∶5。
106.根据权利要求79至权利要求105中任一项所述的装置或部件,其中所述含氟涂层具有大于15埃的厚度,具体地讲是至少约2nm的厚度,更具体地讲是至少约10nm的厚度,甚至更具体地讲是至少约25nm的厚度,并且最优选为至少约40nm的厚度;和/或其中所述含氟涂层具有至多约200nm的厚度,具体地讲是至多约150nm的厚度,更具体地讲是至多约100nm的厚度。
107.根据权利要求65至78中任一项所述的装置或部件,其中所述装置或所述部件分别在所述类金刚石玻璃涂层上不含含氟外涂层,具体地讲是在所述类金刚石玻璃涂层上不含外涂层。
108.根据权利要求65至107中任一项所述的装置或部件,其中根据情况,所述装置的所述表面或所述装置的所述部件的所述表面是在由所述药物吸入装置储存或递送期间与或将会与药物或药物制剂相接触的表面。
109.根据权利要求65至108中任一项所述的装置或部件,其中根据情况,所述装置的所述表面或所述装置的所述部件的所述表面是与所述装置的活动部件相接触的表面或者是所述装置的活动部件的表面。
110.根据权利要求65至109中任一项所述的装置或部件,其中所述药物吸入装置为定量吸入器或干粉吸入器。
111.根据权利要求64或权利要求65至110中任一项所述的部件,其中所述部件为定量吸入器的部件,并且所述部件选自致动器、气溶胶容器、套管、阀体、阀杆和压缩弹簧,具体地讲为气溶胶容器。
112.根据权利要求64或权利要求65至110中任一项所述的部件,其中所述部件是干粉吸入器的部件,并且所述部件选自粉末容器、用于开启密封粉末容器的部件、至少部分地限定解聚室的部件、解聚系统的部件、至少部分地限定流动通道的部件、剂量输送部件、至少部分地限定混合室的部件、至少部分地限定致动室的部件、接口管和鼻夹。
113.根据权利要求64或权利要求65至110中任一项所述的部件,其中所述部件是用于药物吸入装置的呼吸引发装置的部件或呼吸协调装置的部件或垫片或垫片的部件或剂量计数器的部件。
114.根据权利要求64或权利要求65至110中任一项所述的装置,其中所述装置是定量吸入器,并且所述吸入器容纳有药物气溶胶制剂,所述药物气溶胶制剂包含药物和HFA 134a和/或HFA 227。
115.根据权利要求114所述的装置,其中所述定量吸入器的所述表面至少为所述气溶胶容器,具体地讲是由铝、铝合金、不锈钢、玻璃或聚合物制成的气溶胶容器的内表面。
116.根据权利要求114或权利要求115所述的装置,其中所述定量吸入器的所述表面是在由所述定量吸入器储存或递送期间与或将会与药物气溶胶制剂接触的所有内表面。
117.根据权利要求114至116中任一项所述的装置,其中所述药物气溶胶制剂包含分散在所述制剂中的药物;和/或所述药物气溶胶制剂包含药物的氯化盐和/或溴化盐;和/或所述药物气溶胶制剂包含皮质类固醇,具体地讲是20-酮类固醇,更具体地讲是在C17和/或C21位置包含-OH基团的20-酮类固醇。
118.根据权利要求114至117中任一项所述的装置,其中所述药物气溶胶制剂包含分散在所述制剂中的药物,并且其中所述药物气溶胶制剂包含相对于所述制剂而言至多0.005重量%的表面活性剂和/或相对于所述制剂而言小于5重量%的乙醇。
119.根据权利要求114至118中任一项所述的装置,其中所述药物气溶胶制剂基本上不含表面活性剂,具体地讲是不含表面活性剂,和/或其中所述药物气溶胶制剂基本上不含乙醇,具体地讲是不含乙醇。
120.根据权利要求114至119中任一项所述的装置,其中所述药物气溶胶制剂包含选自如下的药物:沙丁胺醇、特布他林、异丙托铵、氧托溴铵、噻托溴铵、达托溴铵(daratropium)、阿地溴铵(aclidinium)、倍氯米松、氟尼缩松、布德松、莫米松、环索奈德、色甘酸钠、奈多罗米钠、酮替芬、氮卓斯汀、麦角胺、环孢霉素、沙美特罗、氟地松、福莫特罗、丙卡特罗、茚达特罗、TA2005、奥莫立迈、奥米司特(oglemilast)、弃白通、胰岛素、喷他脒、降钙素、醋酸亮丙瑞林、α-1-抗胰蛋白酶、干扰素、去炎松,以及它们的可药用的盐和酯以及它们的混合物。
本发明的上述发明内容并非意图描述本发明的每一个公开的实施例或每种实施方式。以下具体实施方式更具体地举例说明了示例性实施例。在本申请的若干处通过列举实例提供指导,这些实例可单独地以及以不同组合的形式使用。在每一种情况下,被引用的列表均仅充当一个代表性的组,不应被理解为是排他性列表。
附图说明
现在参照附图描述本发明,其中:
图1a表示本领域中已知的压力型定量吸入器的示意性剖视图,图1b表示所述吸入器的一部分的放大图。
具体实施方式
应该理解的是,本发明涵盖本文中所述的本发明的具体的、合适的、理想的、有利的、优势的和优选的各方面的所有组合。
为了更好地理解本发明,在下文中将首先说明示例的、熟知的压力型定量吸入器(图1)。具体地讲,图1a示出了一种定量分配器(100),具体地讲是一种吸入器,包括配有定量阀(10)(示出的是其静止位置)的气溶胶容器(1)。
用于定量吸入器的气溶胶容器通常由铝或铝合金制成。气溶胶容器可以由其他材料制成,例如不锈钢、玻璃、塑料(如,聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚乙烯、高密度聚乙烯和聚丙烯)和陶瓷。
再参见图1a,通常通过一般作为阀门组件的一部分提供的顶盖或套管(11)(通常由铝或铝合金制成)将阀门固定(即,卷曲)到容器上。在容器和套管之间可以设置一个或多个密封件。在图1a和图1b中所示的实施例中,在容器(1)和套管(11)之间设置了两个密封件,其包括,如O形环密封件(8)和垫圈密封件(9)。例示的阀是由美国明尼苏达州圣保罗的3M公司以商品名SPRAYMISER销售的商品阀。如图1a所示,容器/阀分配器通常设有致动器(5),包括合适的患者通口(6),如接口管。对于鼻腔施用,一般以适当的形式设置患者通口(如,较小直径的管,通常向上倾斜)以用于通过鼻部递送。致动器通常由塑料制成,例如聚丙烯或聚乙烯。由图1a可见,容器的内壁(2)和位于容器内的定量阀的一个或多个部分的外壁限定出其中容纳气溶胶制剂(4)的制剂室(3)。
根椐特定的定量阀和/或填充系统,可以通过冷灌法(其中将冷却的制剂(对于基于推进剂HFA 134a的制剂,冷却至温度约-50至-55℃)填充到容器中并随后将定量阀卷曲到容器上)或通过压灌法(其中将定量阀卷曲到容器上,然后通过该阀将制剂加压填充到容器中)将气溶胶制剂填充到容器中。无论顺序如何,在填充气溶胶制剂和卷曲到阀上后,通常通过将装置浸没在55℃的水浴中3分钟来测试容器/阀装置是否泄漏。
用在定量吸入器中的喷雾制剂通常包含药物或药物的组合以及液化的推进剂,所述液化的推进剂选自HFA 134a、HFA 227以及它们的混合物。根据期望或需要,气溶胶制剂可以包含其他赋形剂,例如表面活性剂、助溶剂(如,乙醇)、CO2或颗粒增量剂。可以悬浮(即,分散)在液化推进剂中的颗粒形式(通常,其中值粒度在1至10微米的范围内)提供药物。作为另外一种选择,药物可以是在制剂中呈溶解状态(即,溶解在制剂中)。如果包含两种或多种药物的组合,那么所有的药物都可以是悬浮的或呈溶解状态的,或者作为另外的选择,一种或多种药物可以是悬浮的,而一种或多种药物可以是呈溶解状态的。药物可以是药品、疫苗、DNA片段、激素或其它治疗剂。药物量由每一次喷吹所需的剂量和可以得到的阀尺寸所决定,阀尺寸通常是25、50或63微升,但是当需要特别大的剂量时可以包括100微升。合适的药物包括用于治疗呼吸疾病的那些药物,如,支气管扩张剂、抗炎剂(如,皮质类固醇)、抗过敏剂、平喘药、抗组胺剂和抗胆碱能药。也可以通过吸入来输送治疗性蛋白质和肽。可以用于通过吸入递送的示例性药物包括(但不限于):沙丁胺醇、特布他林、异丙托铵、氧托溴铵、噻托溴铵、达托溴铵(daratropium)、阿地溴铵(aclidinium)、倍氯米松、氟尼缩松、布德松、莫米松、环索奈德、色甘酸钠、奈多罗米钠、酮替芬、氮卓斯汀、麦角胺、环孢霉素、沙美特罗、氟地松、福莫特罗、丙卡特罗、茚达特罗、TA2005、奥莫立迈、奥米司特(oglemilast)、弃白通、胰岛素、喷他脒、降钙素、醋酸亮丙瑞林、α-1-抗胰蛋白酶、干扰素、去炎松及其可药用的盐和酯,如硫酸沙丁胺醇、福莫特罗延胡索酸盐、沙美特罗昔萘酸盐、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托溴铵、醋酸亮丙瑞林和糠酸莫米松。
包括根据本文所述的某些方面涂布的内表面的(例如)金属气溶胶容器的压力型定量吸入器特别有利于容纳和递送皮质类固醇,特别是20-酮类固醇,包括在C17和/或C21位置上具有-OH基团的那些,例如布德松,其在接触金属氧化物时可能经历降解,以及其他药物,例如沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、TA2005和它们的盐,其在接触通用容器材料例如铝时易受降解影响。
包括根据本文所述某些方面涂布的内表面的(例如)金属气溶胶容器(和金属阀部件)的压力型定量吸入器特别有利于容纳和递送包含药物的氯化盐或溴化盐(例如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵或盐酸吡布特罗)的溶液制剂,这种电解质制剂与(例如)未涂布的铝容器和不锈钢阀门部件一同存在可能会导致不希望的伽伐尼电池的形成。
包括(例如)根据本文所述的某些方面对其内表面进行涂布的气溶胶容器(具体地讲,金属气溶胶容器)的压力型定量吸入器对于包含在所述制剂中分散的药物的药物气溶胶制剂的容纳和递送而言是特别有利的。
另外,下面详细描述的根据本发明的实施例特别适用于包含药物气溶胶制剂的压力型定量吸入器,所述药物气溶胶制剂包含低含量的表面活性剂(相对于制剂而言至多0.005重量%);或基本上不含(相对于药物而言小于0.0001重量%)表面活性剂,或不含表面活性剂。作为另外的选择或除此之外,下面详细描述的实施例特别适用于包含药物气溶胶制剂的定量吸入器,所述药物气溶胶制剂包含少量的乙醇(相对于制剂而言小于5重量%)、或者基本上不含(相对于制剂而言小于0.1重量%)或不含乙醇。
图1a中所示的阀(更好的观察效果见图1b)包含部分地由阀杆(14)穿过的内阀体(13)所限定的计量分配室(12)。通过压缩弹簧(15)使阀杆向外偏斜,所述阀杆以滑动密封的方式与内槽密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。所述阀还包括抽瓶器形式的第二阀体(20)。内阀体(在下文中称为“主”阀体)部分限定了计量分配室。除了用作抽瓶器外,第二阀体(在下文中称为“次”阀体)部分限定了预计量分配区或室。
参见图1b,气溶胶制剂(4)可以从制剂室流过次阀体的凸缘(23)和主阀体之间的环形空间(21)到达设置在次阀体(20)和主阀体(13)之间的预计量分配室(22)。为了启动(开动)阀,将阀杆(14)从其静止位置(图1a和图b中所示)相对于容器向内推动,使制剂从计量分配室流过阀杆中的侧孔(19)并穿过阀杆出口(24)到达致动器喷嘴(7),然后外送至患者。当放开阀杆(14)时,制剂进入阀内,具体地讲是进入预计量分配室(22),穿过环形空间(21),并由此从预计量分配室穿过阀杆中的凹槽(18),经过槽密封件(16)进入计量分配室(12)。
除了定量阀中使用的弹性体密封件外,通常这类阀的部件是由金属(如,不锈钢、铝或铝合金)或塑料制成的。例如,压缩弹簧通常由金属制成,具体地讲是由作为常规材料的不锈钢制成。压缩弹簧也可以由铝或铝合金制成。阀杆和阀体一般是由金属和/或塑料制成的,对于金属,通常使用不锈钢(可以使用的其他金属包括铝、铝合金和钛),而对于塑料,通常使用聚对苯二酸丁二醇酯(PBT)和/或乙缩醛(可以使用的其他聚合物包括聚醚醚酮、尼龙、其他聚酯(例如,对苯二酸四丁烯酯)、聚碳酸酯和聚乙烯)。
有利地,根据本发明所述的方法处理在由药物吸入装置储存或递送期间与药物或药物制剂接触或将要接触的药物吸入装置的部件或多个部件(如,定量吸入器的气溶胶容器、致动器、套管、阀体、阀杆或压缩弹簧或者干粉吸入器的粉末容器或载体)的至少一部分表面,更有利地,处理整个表面。还可以根据本发明所述的方法处理在由装置储存或递送期间不与药物或药物制剂接触或将来也不与药物或药物制剂接触的部件的整个表面,其包括任何表面或多个表面(如果存在)。例如,可以涂布干粉吸入器中的隔室以减少水分向其中渗透,以便保护容纳于其中的药物。作为另外一种选择或除此之外,有利地,根据本发明所述的方法处理在由药物吸入装置储存或递送期间与活动部件接触的和/或本身是活动的药物吸入装置的部件或多个部件的至少一部分表面,更有利地,处理整个表面。压力型定量吸入器的这类部件的例子包括,如,气溶胶容器、定量阀的阀体、阀杆或压缩弹簧。
具体地讲,根据本发明或根据本发明的方法制造的药物吸入装置的部件是定量吸入器的部件。所述部件可以选自气溶胶容器、致动器、套管、阀体(如,主阀体和/或次阀体)、阀杆和压缩弹簧。或者,根据本发明或根据本发明的方法制造的药物吸入装置的部件是干粉吸入器的部件。所述部件可以选自至少部分限定粉末容器或载体的部件(如,多剂量储存容器或单剂量泡罩或胶囊或带材)、用于打开密封粉末容器的部件(如,打开单剂量泡罩或胶囊的钻孔器)、至少部分限定解聚室的部件、解聚系统的部件、至少部分限定流动通道的部件、计量输送部件(如,计量杆、计量轮或计量气缸,其具有尺寸被设计为容纳限定在所述部件和壳体(在壳体中通过它的移动来传输剂量)之间的单剂量粉末的凹陷部),至少部分限定混合室的部件、至少部分限定致动室的部件(如,在吸入前分散剂量的保持室)、接口管和鼻夹。如本文所述的类金刚石玻璃涂层可以有利地沿药物的流体通道被施加至表面或多个表面,以便有利地使附着于这种表面的残余药物最小化,以便减少导致不精确定量的药物损失,或使得部件能相对于彼此移动而不受粉末妨碍。
根据本发明的某些方面的实施例包括在离子轰击条件下通过等离子体沉积来在药物吸入装置或药物吸入装置的部件(如定量吸入器的气溶胶容器、定量阀或其部件,或干粉吸入器的粉末容器或载体)的至少一部分表面上形成非金属涂层,其中形成的非金属涂层是类金刚石玻璃,其包含氢并且不算氢计包含约20原子%至约40原子%的硅、等于或大于39原子%的碳和小于33原子%低至且包括0原子%的氧。
根据本发明的其他方面的实施例包括:药物吸入装置或药物吸入装置的部件,其分别包括所述装置或所述部件的至少一部分表面上的类金刚石玻璃涂层,其中所述类金刚石玻璃涂层包含氢并且不算氢计包含约20原子%至约40原子%的硅、等于或大于39原子%的碳和小于33原子%低至且包括0原子%的氧。有利的是将所述涂层在离子轰击条件下进行等离子体沉积。
有利的是,这种类金刚石玻璃涂层分别与所述装置或所述部件的至少一部分表面共价键合。
这里进行的等离子体沉积(合适的可以为微波、电感耦合、DC、AC或RF(射频)等离子体沉积,更合适的为微波、电感耦合或RF等离子体沉积,最合适的为RF等离子体沉积)是以这样的方式进行,一旦产生等离子体(由适当的源化合物或多个源化合物(通常为如下面更详细论述的有机硅)形成等离子体),则形成离子鞘层,并且其中将其表面或多个表面要被涂布的基底设置在等离子体系内,以使在等离子体沉积期间,基底处于离子鞘层内。对离子鞘层形成的解释可见于Brian Chapman,Glow Discharge Processes,153(John Wily & Sons,New York 1980)。对于RF等离子体沉积,这一般可以通过使用RF动力电极并将要涂布的基底设置在RF动力电极的附近来完成。对于微波等离子体沉积和感应耦合等离子体沉积,这可以通过以下方式来完成,分别提供微波或感应耦合等离子体系与电极,加偏压(一般加负偏压)于此电极,并将基底设于所述偏压电极的附近。对于DC等离子体沉积,这可以通过将基底布置在阴极或负偏压电极附近来完成(如,用于提供10nm或以下的薄涂层)。按此方式在离子轰击的条件下发生等离子体沉积。具体地讲,使在等离子体中形成的聚合的物质经受离子轰击,如此除了其它方面外,其在沉积到基底上之前和/或经在基底上沉积而被破碎,从而能够在基底的(多个)表面上提供有利、致密、无规、共价的系统。此外,因为表面或多个表面要被涂布的基底位于离子鞘层以内,朝向电极加速的离子轰击由等离子体沉积到基底上的物质,如此使基底暴露于由等离子体沉积的离子轰击的物质。等离子体内所得到的反应性物质作用于基底表面形成涂层,其组成由等离子体中离子化的气体的组成控制。形成涂层的物质有利地通过共价键连接于基底表面,因此使涂层有利地与基底共价键合。这类无定形共价体系显示出与多种基底材料(包括金属、聚合物、玻璃和陶瓷)之间的良好粘附(通过例如共价键合)。此类共价无定形体系在(如)复杂形状的部件(如阀杆或压缩弹簧)上提供了“清晰的”涂层。此类共价无定形体系是理想的,因为它们通常是透明或半透明的。此外,这种无定形的共价体系有利地显示出高原子堆积密度,通常的范围是约0.20至约0.28(具体地讲是约0.22至约0.26)克原子数密度,单位是克原子/立方厘米。聚合物型涂层(如等离子体聚合物涂层)一般具有约0.18的克原子数密度。这种高原子堆积密度使得能够提供具有最小孔隙度、对向液体或气体材料扩散具有良好抵抗力和具有极好的“类金刚石”硬度的涂层。本文所述的类金刚石玻璃涂层的微观硬度,如使用纳米硬度计测定,一般有利地为至少1GPa,更有利地为至少2GPa。这种涂层还可以具有理想的表面特性,包括(例如)差润湿性和低表面能。
如上所述,已发现的是本文所述的贫氧至无氧类金刚石玻璃涂层具有优异的结构完整性,首先在药物吸入装置的寿命期内具有理想的耐久性,其次具有有利于特殊制备操作的理想的稳健性。具体地讲,再如上所述,这种类金刚石玻璃涂层显示具有理想的伸展/拉伸能力以及显著的柔韧性,当氧含量接近零时,这种性质一般连续地进一步增强。这种涂层的微观弹性模量,如使用纳米硬度计测定,一般有利地小于11GPa。
贫氧至无氧类金刚石玻璃涂层包含氢,并且不算氢计包含约20原子%至约40原子%的硅、大于39原子%的碳和小于33原子%低至且包括0原子%的氧。有利的是这种类金刚石玻璃涂层不算氢计含有约20原子%至约40原子%的硅、大于42原子%的碳、小于30原子%低至且包括0原子%的氧;更有利地是含有约20原子%至约40原子%的硅、大于45原子%的碳、小于28原子%低至且包括0原子%的氧;甚至更有利地是含有约20原子%至约40原子%的硅、大于50原子%的碳、小于25原子%低至且包括0原子%的氧;还更有利地是含有约20原子%至约40原子%的硅、大于50原子%的碳、小于20原子%低至且包括0原子%的氧,并且还更有利地是含有约20原子%至(但不包括)40原子%的硅、大于60原子%的碳、小于15原子%低至且包括0原子%的氧。理想的是,在这种类金刚石玻璃涂层中,氧的含量(不算氢计)为0原子%至最多为(并包括)约12原子%。有利的是在这种类金刚石玻璃涂层中,硅的含量(不算氢计)的范围是约20原子%至约35原子%。“不算氢计”是指通过例如X射线光电子光谱学(XPS)的方法确立的材料的原子组成(即以原子百分数计),该方法不检测氢,即便涂层中存在大量的氢。同样,相当高量的硅与大量的碳(在每种情况下均高于氧的量)和量小于33%至0的氧的组合意想不到地使得类金刚石玻璃涂层尤其可伸展,并且具有有利的柔韧性(与玻璃或无定形碳涂层(例如类金刚石碳涂层)不同)。本文所述的类金刚石玻璃涂层具有相对低的本征应力,因而具有优良的长期附着性及耐久性(与类金刚石碳涂层不同,类金刚石碳涂层由于涂层内相对高的本征应力而具有剥落的倾向)。因此,本文所述的类金刚石玻璃涂层可特别有利地作为药物吸入装置部件的表面或多个表面上的涂层,该药物吸入装置部件经历其自身内的移动(如定量阀的压缩弹簧)或经历结合或相对于其他部件(如定量阀的阀杆)的移动。类金刚石玻璃涂层以及类金刚石玻璃的制造方法和用于沉积类金刚石玻璃的设备在美国专利No.6,696,157(David等人)中有描述,将该专利的内容以全文并入本文中。
应该认识到离子轰击条件下的等离子体沉积不同于等离子体聚合。在等离子体聚合中,在等离子体中形成的聚合的物质沉积(原样)在基底上,从而在基底的(多个)表面上得到聚合物涂层。此外,在等离子体聚合技术中,以不形成离子鞘层(如,使用常规微波或电感耦合等离子体系统)或者以将要用聚合物涂布的基底布置在任何离子鞘层(如果完全形成)之外的方式实施等离子体沉积。例如,就使用RF动力电极的RF-等离子体系而言,对于等离子体聚合(即在基底上沉积聚合物),基底被设于接地电极附近或设置于漂浮电位处(即,是电隔离的,并且在RF-等离子体沉积期间形成的被设于任何离子鞘层的外部)。
除另有规定外,用在本文中的术语“等离子体沉积”应理解为在离子轰击条件下的等离子体沉积。类似地,除另有规定外,用在本文中的术语“等离子体沉积的”应理解为在离子轰击下等离子体沉积的。
可以通过在具有电容-耦合体系的合适反应室中进行等离子体沉积形成本文所述的类金刚石玻璃涂层,所述电容-耦合体系具有至少一个由RF(射频)源提供动力的电极和至少一个接地电极,例如美国专利No.6,696,157(David等人)和No.6,878,419(David等人)中所描述的那些。其他设备包括在共同待审的专利申请PCT/US2008/082600中示意性图示和描述的那些。对于在离子轰击条件下等离子体沉积,在PCT/US2008/082600中描述的设备可以包括通过泵送组从其中移除空气的接地室(此处也用作接地电极),其中将形成等离子体的气体或多种气体一般径向朝内通过反应器壁注射到处于腔室中心的泵送出口。将要涂布的基底(通常是药物吸入装置部件本身,或者随后能形成或加工成这种部件的工件)可以紧邻RF动力电极(与腔室绝缘),从而使基底设于离子鞘层内。另一个示例性设备在用于在离子轰击条件下等离子体沉积的PCT/US2008/082600中有描述,其中在沉积期间翻转基底或多个基底(同样,这种基底通常是药物吸入装置(多个)部件本身,或者是随后能形成或加工成这种部件的工件),这种翻转可有利地使基底(多个)表面上的沉积均匀。这里的腔室为管,具体地讲是石英管,其末端用(例如)铝凸缘密封,每个凸缘通常具有端口,一个端口连接到泵送组,另一个端口连接到气体供应系统。有利地配置和排列端口连同连接系统,使得在等离子体沉积期间所述管可以转动,因此所述室可以转动。将RF动力电极构造成与管的曲率一致的弧形,并设置在管的正下方,但通过狭窄间隙与所述管隔开。在用这种系统处理期间,室旋转,从而要涂布的基底翻转;通过在所述管内添加挡板,可理想地方便翻转。通过适度的基底装配连同在等离子体沉积期间以适当的速率进行翻转,可以使要涂布的基底在管的下部,因此位置在RF动力电极的附近,以便使基底位于离子鞘层之内。下面结合实例来描述另外的系统。
在进行等离子体沉积之前,理想的是使基底暴露于氧等离子体或者暴露于氩等离子体,更理想的是暴露于氧等离子体。最理想的是在离子轰击条件下将基底暴露于氧等离子体(即在所述氧等离子体处理期间,产生离子鞘层并将基底设于该离子鞘层内)。通常对于该预处理,可以使用的功率密度范围是约0.10瓦特/平方厘米至约0.95瓦特/平方厘米。另外,一般对于该预处理,可使用的流动密度(预处理气体如氧或氩的流动密度)的范围是约0.01标准立方厘米/分钟/平方厘米至约1标准立方厘米/分钟/平方厘米,优选约0.05标准立方厘米/分钟/平方厘米至约1标准立方厘米/分钟/平方厘米,最优选约0.1标准立方厘米/分钟/平方厘米至约0.6标准立方厘米/分钟/平方厘米。
功率密度是等离子体功率(通常以瓦特计)和要涂布的基底的表面积(通常以平方厘米计)之比(即,在要涂布表面处或在要涂布表面上的等离子体功率的密度)。相似地,流动密度是所考虑的气体的流量(通常以标准立方厘米/分钟(sccm)计)和要涂布的基底的表面积之比。
在如上所述暴露于氧或氩等离子体之前,也可以用诸如丙酮或乙醇之类的有机溶剂进行溶剂清洗步骤。另外,一般来讲,将等离子体沉积系统抽空至移除空气和任何杂质所必需的任何程度。
为提供等离子体沉积的类金刚石玻璃涂层,以所需的和/或必需的流速将包含一种或多种有机硅的气体引入所述系统。有利的是选择流速,从而提供足够的流量以产生进行等离子体沉积的合适压力。有利的是在要涂布的表面处的压力大于100毫托,具体地讲等于或大于300毫托,更具体地讲在500毫托至5000毫托的范围内。有利的是所施加的有机硅的流动密度大于约0.01标准立方厘米/分钟/平方厘米,更有利地是大于约0.05标准立方厘米/分钟/平方厘米,最有利地是大于约0.1标准立方厘米/分钟/平方厘米。有利的是流动密度小于约0.30标准立方厘米/分钟/平方厘米,更有利地是小于约0.25标准立方厘米/分钟/平方厘米。有机硅的流动密度是指有机硅气体本身的流动密度,或者如果正在使用有机硅化合物的混合物,则是指有机硅的混合物的流动密度(即,无任何非有机硅辅助气体(如果使用))。已经发现的是,在要涂布的表面处的高压和/或高流动密度有利于提供优异的涂层密度以及具有高度柔韧性和抗破裂性的均一和保角的涂层,并因此进一步增强本文所述的贫氧/无氧类金刚石玻璃涂层的屏蔽性。
对动力电极施加RF电场,使气体离子化并建立等离子体。有利的是等离子体密度大于约0.10瓦特/平方厘米。已发现施加较低的功率密度结合较长的沉积时间,有利地方便柔性涂层的提供。在RF产生的等离子体中,能量通过电子耦合到等离子体当中。等离子体起到电极间的电荷载体的作用。等离子体通常作为有色云而可见。等离子体还形成至少紧邻RF动力电极的离子鞘层。离子鞘层通常作为电极周围的暗区出现。离子鞘层的深度范围通常是约Imm至约50mm,这取决于诸如所使用气体的类型及浓度、压力、电极间隔和电极相对尺寸之类的因素。例如,压力减小将使离子鞘层的尺寸增大。当电极尺寸不同时,在较小电极周围将形成较大、较强的离子鞘层。一般来说,电极尺寸差别越大,离子鞘层尺寸的差别就越大,增大离子鞘层的电压将使离子轰击的能量增大。
对有利的实施例而言,等离子体沉积包括使含有至少一种有机硅化合物的气体离子化。通常至少一种有机硅化合物的硅的存在量占气体混合物的至少约5原子%。具体地讲,所述有机硅包含三甲基硅烷、三乙基硅烷、三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷、四甲基硅烷、四乙基硅烷、四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、六甲基环三硅氧烷、四甲基环四硅氧烷、四乙基环四硅氧烷、八甲基环四硅氧烷、六甲基二硅氧烷和双三甲基甲硅烷基甲烷中的至少一种。已发现四甲基硅烷和四乙氧基硅烷是特别有用的,更具体地讲是四甲基硅烷。
含有有机硅的气体(下面称为源气体)还可以包含附加的一种或多种气体。各附加气体可单独加入,或者彼此组合加入。如果气体连同有机硅化合物一起混合,则气体混合物中硅的原子百分数一般是基于混合物中组分气体的体积(或摩尔)流速来计算的。特别是对在离子轰击条件下进行等离子体沉积而言,源气体可以(例如)还包含氩气和/或氢气。应用氩气(通常不会并入沉积涂层)可增强离子轰击,而应用氢气可促进高堆积密度的形成以及提供附加的氢源。任选地,源气体可以还包含氨气和/或氮气。然而,对于下文更详细描述的某些优选实施例(其中应用包含具有至少一个硅烷基团的至少部分氟化的化合物的组合物)而言,理想的是不使用氨气和氮气,也不使用含硫气体。此外,对于某些优选的实施例,其中施加包含具有至少一个硅烷基团的至少部分氟化的化合物的组合物,理想的是类金刚石玻璃涂层基本上不含或不含胺官能团,并且基本上不含或不含酰氨基官能团,以及基本上不含或不含硫醇官能团,以便最小化或避免形成硅-氮或硅-硫键,就涂层系统在药物吸入装置使用期限当中的耐久性和/或稳固性而言,已经确定了所述键是不理想的。因此,在优选的实施例中,非金属/类金刚石玻璃涂层有利地基本上不含氮(如至多约5原子%的氮(不算氢计),具体地讲是不含氮。另外,在优选的实施例中,非金属/类金刚石玻璃涂层有利地基本上不含硫(如至多约1原子%的硫(不算氢计),具体地讲是不含硫。任选源气体可以还包含氟源,例如四氟化碳。然而,优选不将氟包含在非金属/类金刚石玻璃涂层中。就涂层的结构完整性(特别是涂层对基底表面的附着性以及涂层的整体耐久性)而言,已经确定一般来说包含氟是不理想的。另外,对于将包含具有至少一个官能团的至少部分氟化的化合物的组合物施加至类金刚石玻璃涂层上的那些实施例而言,就所施加的含氟组合物在非金属/类金刚石玻璃涂层上的附着性而言,包含氟是不理想的。因此,在本发明的优选的实施例中,非金属/类金刚石玻璃涂层有利地基本上不含氟(如至多约1原子%的氟(不算氢计)),具体地讲是不含氟。
源气体还可以包含氧气(例如)作为辅助气体。在这种情况下,氧气的量小于35摩尔%,具体地讲小于30摩尔%。
为方便所需的贫氧类金刚石玻璃涂层的制备,在源气体包含氧气和/或有机硅化合物包括氧原子的情况下,有利的是将源气体中氧(O)与硅(Si)的原子比(O∶Si)保持在等于或小于3∶1的水平,具体地讲等于或小于2.5∶1的水平,更具体地讲等于或小于1∶1的水平,最具体地讲等于或小于0.8∶1。更有利的是源气体基本上不含或不含氧辅助气体。相似地,理想的是,源气体基本上不含或不含含氧有机硅。(“基本上不含”意思是氧辅助气体或含氧有机硅的量不超过对应的相对于硅原子总含量的5原子%的氧)。
非金属/类金刚石玻璃涂层的等离子体沉积通常以约1纳米/秒至约100纳米/秒范围的速率发生。该速率取决于包括压力、功率、气体浓度、气体类型、电极相对尺寸等在内的条件。一般来说,沉积速率随功率、压力和气体浓度的增加而增大,但速率可有上限。有利地,使等离子体沉积进行一段时间,使得沉积的类金刚石玻璃涂层的厚度在约5nm至约5000nm的范围内。为进一步促进可扩展性,已发现理想的是提供厚度大于100nm、更理想的厚度等于或大于250nm、最理想的厚度大于550nm的非金属/类金刚石玻璃涂层。一般来讲,非金属/类金刚石玻璃涂层具有等于或小于5000nm的厚度,具体地讲等于或小于3500nm的厚度,更具体地讲等于或小于2500nm的厚度,最具体地讲等于或小于2000nm的厚度。
对于某些有利的实施例而言,可以单独使用类金刚石玻璃涂层,例如不含含氟外涂层,特别是不含外涂层。对于这样的某些实施例而言,有利的是,制造药物吸入装置或制造药物吸入装置的部件的方法中没有施加含氟外涂层到类金刚石玻璃涂层表面的步骤,更有利的是没有施加外涂层到类金刚石玻璃涂层表面的步骤。对于这种有利的实施例而言,理想的是可以使用原本沉积状态的涂层。
或者,在沉积之后,类金刚石玻璃涂层可以经受表面后处理。如果实施表面后处理,则理想的是这种处理基本上不增加沉积涂层的表面能和/或在沉积涂层的表面上产生反应性基团。例如,形成的非金属/类金刚石玻璃涂层的至少一部分表面(优选形成的非金属/类金刚石玻璃涂层的整个表面)可以在离子轰击条件下暴露于含氟-气体等离子体。含氟气体等离子体可以有利地包含含氟化合物,该含氟化合物选自氟(F2);三氟化氮(NF3);六氟化硫(SF6);四氟化硅(SiF4);三氟化磷(PF3);四氟化碳(CF4);全氟乙烷(C2F6);全氟丙烷(C3F8);全氟丁烷(C4F10)和全氟戊烷(C5F12)和它们的异构形式;六氟丙烯(HFP)三聚物;2,2,3-三氟-3-(三氟甲基)环氧乙烷(C3F6O);以及它们的混合物。上述的“六氟丙烯(HFP)三聚物”应理解为包括全氟-2,3,5-三甲基3-己烯、全氟-2,3,5-三甲基2-己烯和全氟-2,4,5-三甲基2-己烯的混合物(此类混合物可从3M公司商购获得)。
或者,在某些实施例中,可以有利地将包含至少部分氟化的化合物的组合物施加到非金属/类金刚石玻璃涂层的至少一部分表面(优选施加到形成的非金属/类金刚石玻璃涂层的整个表面)。在这种实施例中,理想的是至少部分氟化的化合物包含至少一种官能团。
关于后种替代方案,理想的是非金属/类金刚石玻璃涂层包含至少一种官能团,其中该至少一种官能团能够与至少部分氟化的化合物的至少一个官能团形成共价键。本文中所用的术语“至少一种官能团”通常应理解为包括作为优选实施例的“多种官能团”。非金属/类金刚石玻璃涂层的至少一种官能团理想地包含活性氢。所述至少一种官能团可以是羟基(-OH)、硫醇基(-SH)、胺基(-NH-或-NH2)、羧基(-COOH)、酰胺基(-CONH-或-CONH2)或这些基团的混合物;有利的是羟基、羧基或这些基团的混合物;并且更有利的是羟基。一旦通过在离子轰击条件下等离子体沉积形成非金属/类金刚石玻璃涂层,其便具有所述至少一种官能团,或者(且更有利的是),可以通过后续处理为已经在离子轰击条件下等离子体沉积的涂层提供所述至少一种官能团。由于在离子轰击条件下等离子体沉积的非金属/类金刚石玻璃涂层的理想的高原子堆积密度,这种涂层允许提供致密分布和高官能团数,例如具有活性氢(如羟基(-OH)和/或羧基(-COOH),具体地讲是羟基)的官能团,该官能团用于在施加包含具有至少一种官能团的至少部分氟化的化合物的所述组合物之后进行键合。
有利的是将非金属/类金刚石玻璃涂层的表面暴露于氧等离子体和/或水蒸气,更有利的是在离子轰击条件下暴露于氧等离子体和/或水蒸气(例如,以便或用以在该表面上形成附加的硅醇基)。这种处理(取决于非金属/类金刚石玻璃涂层的具体组成)一般来说可有利地提供具有至少一种官能团的涂层。对于这种处理,通常将表面上的压力保持在10毫托(1.4Pa)和2000毫托(286Pa)之间,氧流动密度为大于0.1标准立方厘米/分钟/平方厘米,并且功率密度为大于0.1瓦特/平方厘米。或者,在施加包含具有至少一种官能团的至少部分氟化的化合物的组合物之前,可以有利地将非金属/类金刚石玻璃涂层暴露于电晕处理。
理想的是至少部分氟化的化合物包含多氟聚醚链段,优选全氟化多氟聚醚链段,用以增强表面性能以及增强涂布效率及结构完整性。使用包含具有短碳链(其中理想的是,按序排列的碳原子数为至多6个,更理想的为至多4个,甚至更理想的为至多3个,最理想的为至多2个)的全氟化重复单元的多氟聚醚链段可促进所施加的含氟涂层具有耐久性/柔性,以及使全氟化部分生物累积的可能性最小化。
理想的是至少部分氟化的化合物的至少一个官能团包括可水解基团(如,在存在水的情况下为可水解的,任选在酸性或碱性条件下为可水解的,产生能够经历缩合反应的基团(例如硅醇基))。
理想的是至少部分氟化的化合物的至少一个官能团是硅烷基团。
有利的是,所述硅烷基团包含至少一个可水解基团,更有利的是包含至少两个可水解基团,并且最有利的是包含三个可水解基团。所述可水解基团可以是相同的或不同的。
理想的是,可水解基团是选自氢、卤素、烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亚烷氧基的基团,更理想的是选自烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亚烷氧基的基团,甚至更理想的是选自烷氧基、酰氧基和芳氧基的基团,最理想的是烷氧基(如OR’,其中各R’独立地是C1-6烷基,具体地讲是C1-4烷基)。
理想的是,包含至少一个官能团的至少部分氟化的化合物是多氟聚醚硅烷,更理想的是多官能多氟聚醚硅烷,最理想的是双官能多氟聚醚硅烷。
已经发现特别有利的是使用包含多官能多氟聚醚硅烷(具体地讲是双官能多氟聚醚硅烷)和单官能多氟聚醚硅烷的组合物。
本文中所使用的术语“多官能多氟聚醚硅烷”一般来说应理解为表示用许多官能化硅烷基团官能化的多价多氟聚醚链段,本文中所使用的术语“双官能多氟聚醚硅烷”一般来说应理解为表示用许多官能化硅烷基团(具体地讲是两个至四个官能化硅烷基团,更具体地讲是两个官能化硅烷基团)官能化的二价多氟聚醚链段。本文中所用的术语“单官能多氟聚醚硅烷”通常应理解为表示由一个或多个官能化硅烷基团(具体地讲是一个官能化硅烷基团或两个官能化硅烷基团)官能化的单价多氟聚醚链段。
已经发现,使用多官能多氟聚醚硅烷(特别是使用双官能多氟聚醚硅烷)可以导致高施加效率和覆盖率,以及得到与类金刚石玻璃涂层的广泛键合(共价键合),以及含氟涂层本身内的交联,因此促进所施加的含氟涂层的结构完整性。多官能多氟聚醚硅烷连同单官能多氟聚醚硅烷可提供额外的高度理想的表面特性。
为了增强稳定性和/或抗攻击性(如被乙醇、药物和/或药物吸入制剂的其他可能的组分攻击),理想的是多氟聚醚链段未通过包括氮-硅键或硫-硅键的官能团连接到硅烷基团。具体地讲,为了增强稳定性和所施加的含氟涂层的抗攻击性,理想的是使一个或多个多氟聚醚链段通过包含碳-硅键的官能团连接到一个或多个硅烷基团,更具体地讲是通过-C(R)2-Si官能团来连接,其中R独立地为氢或C1-4烷基(优选为氢),最具体地讲是通过-(C(R)2)k-C(R)2-Si官能团连接,其中k至少是2(优选为2至约25,更优选为2至约15,最优选为2至约10)。包含-(C(R)2)k-(其中k至少是2)可有利、额外地提供弯曲强度。
有利的是,包含至少一个硅烷基团的至少部分氟化的化合物是由式Ia表示的多氟聚醚硅烷:
Rf[Q-[C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x]y]z Ia
其中:
Rf为单价或多价的多氟聚醚链段;
Q为有机二价或三价连接基;
每个R独立地为氢或C1-4烷基;
每个Y独立地为可水解基团;
R1a为C1-8烷基或苯基;
x为0或1或2;
y为1或2;并且
z为1、2、3或4。
施加根据式Ia的多氟聚醚硅烷可有利地提供下述药物吸入装置或其部件,在所述装置或部件的至少一部分表面上包含非金属/类金刚石玻璃涂层,根据情况,含多氟聚醚的涂层与非金属/类金刚石玻璃涂层键合,其中含多氟聚醚的涂层包含以下由式Ib表示的多氟聚醚硅烷实体:
Rf[Q-[C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x]y]zIb
其与非金属/类金刚石玻璃涂层共有至少一个共价键;并且
其中:
Rf为单价或多价的多氟聚醚链段;
Q为有机二价或三价连接基;
每个R独立地为氢或C1-4烷基;
R1a是C1-8烷基或苯基;
x为0或1或2;
y为1或2;并且
z为1、2、3或4。
有利的是,与非金属/类金刚石玻璃涂层共有的至少一个共价键是与Si(O-)3-x中的氧原子键合的键。有利的是,这种含多氟聚醚的涂层通常是透明或半透明的。
单价或多价多氟聚醚链段Rf包含可以是饱和或不饱和的直链、支链和/或环状结构,并且包含两个或多个处于链中的氧原子。Rf优选为全氟化基团(即,所有的C-H键被C-F键替代)。然而可以用氢原子代替氟原子存在,前提条件是对于每两个碳原子,存在的氢原子不超过一个。当存在氢原子时,优选地,Rf包含至少一个全氟甲基。
对于某些实施例,单价或多价多氟聚醚链段Rf包含选自-(CnF2n)-、-(CnF2nO)-、-(CF(Z))-、-(CF(Z)O)-、-(CF(Z)CnF2nO)-、-(CnF2nCF(Z)O)-、-(CF2CF(Z)O)-以及它们的组合的全氟化重复单元;其中n为1至6的整数;Z为全氟烷基、含氧的全氟烷基、全氟烷氧基或氧取代的全氟烷氧基,其中的每个可以是直链、支链或环状的,且具有1至5个碳原子,并且当含氧或氧取代时,具有至多4个氧原子。对于包含Z的单元而言,理想的是每一单元中按序排列的碳原子总数为至多6个(更理想的是至多4个,最理想的是至多3个)。本质上为低聚物或聚合物的这些化合物以混合物的形式存在,并且适合原样使用。全氟化重复单元可以按无规、嵌段或交替的顺序排列。有利的是,多氟聚醚链段包含选自-(CnF2nO)-、-(CF(Z)O)-、-(CF(Z)CnF2nO)-、-(CnF2nCF(Z)O)-、-(CF2CF(Z)O)-以及它们的组合的全氟化重复单元;并且更有利的是选自-(CnF2nO)-、-(CF(Z)O)-以及它们的组合的全氟化重复单元。对于这些实施例中的某些,n为1至4的整数;或为1至3的整数;或为1,或为2。对于这些实施例中的某些,Z为-CF3基团。
对于包括任一上述实施例在内的某些实施例而言,Rf为单价的,并且z为1。对于这些实施例中的某些而言,Rf以选自CnF2n+1-,CnF2n+1O-和X′CnF2nO-的基团封端,其中X′为氢。对于这些实施例中的某些,端基是CnF2n+1-或CnF2n+1O-,其中n为1至6或1至3的整数。对于这些实施例中的某些,Rf的近似平均结构为C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-、CF3O(C2F4O)pCF2-、C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF2CF2-、C3F7O(CF2CF2CF2O)pCF2CF2-或C3F7O(CF2CF2CF2O)pCF(CF3)-或CF3O(CF2CF(CF3)O)p(CF2O)X-(其中X为CF2-、C2F4-、C3F6-或C4F8-),其中p的平均值为3至50。
为了增强施加效率和覆盖率以及与非金属/类金刚石玻璃涂层的广泛键合和含氟涂层自身内部的互连,由此促进所施加的含氟涂层的高结构完整性,Rf优选为多价的,且z为2、3或4,更优选Rf为二价的,且z为2。对于这些实施例中的某些,Rf的近似平均结构选自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-、-CF2O(C2F4O)pCF2-、-CF(CF3)O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-、-(CF2)3O(C4F8O)p(CF2)3-、-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-CtF2t-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-(其中t为2至4),并且其中m为1至50,并且p为3至40。对于这些实施例中的某些,Rf选自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-、-CF2O(C2F4O)pCF2-和-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-(CtF2t)-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-,并且其中t为2、3或4,m+p或p+p或p的平均值为约4至约24。
上述结构为近似平均结构,其中p和m表示无规分布的全氟化重复单元数。此外,诸如上述的那些多氟聚醚硅烷通常还包含低聚物和/或聚合物的分布,因此p和/或m可以是非整数,并且其中的数目是由这种分布得到的近似平均值。
有机二价或三价连接基Q可包含饱和或不饱和的直链、支链或环状结构。有机二价或三价连接基Q可任选包含一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子,和/或可任选包含一个或多个选自酯基、酰胺基、磺酰胺基、羰基、碳酸根、1,3-亚脲基和氨基甲酸根的官能团。同样为了弯曲强度,Q有利地包含具有不小于2个碳原子的链段,所述Q链段直接键合到含硅烷部分(即式Ia的-C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x和式Ib的-C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x)的-C(R)2-基团。对于这类实施例,一般来说Q含不超过约25个碳原子。Q优选对水解和其它化学转化(如亲核攻击)基本上是稳定的。当存在不止一个Q基团时,Q基团可以是相同的或不同的。
对于包括任一上述实施例在内的某些实施例而言,Q包含有机连接基团,如-C(O)N(R)-(CH2)k-、-S(O)2N(R)-(CH2)k-、-(CH2)k-、-CH2O-(CH2)k-、-C(O)S-(CH2)k-、-CH2OC(O)N(R)-(CH2)k-,和
其中R为氢或C1-4烷基,且k为2至约25。对于这些实施例中的某些实施例而言,k为2至约15或2至约10。
有利的是,Q为二价连接基团,且y为1。具体地讲,Q有利地为包含1至约15个碳原子并任选含有1至4个杂原子和/或1至4个官能团的饱和或不饱和的烃基。对于这些实施例中的某些实施例而言,Q是含1至约10个碳原子、任选含1至4个杂原子和/或1至4个官能团的直链烃。对于这些实施例中的某些实施例而言,Q包含一个官能团。对于这些实施例中的某些实施例而言,Q优选为-C(O)N(R)(CH2)2-、-OC(O)N(R)(CH2)2-、-CH2O(CH2)2-或-CH2-OC(O)N(R)-(CH2)2-,其中R为氢或C1-4烷基。
对于包括任一上述实施例在内的某些实施例而言,当存在R时,R为氢。
式Ia的可水解基团Y可以是相同或不同的,并且能够例如在存在水的情况下,任选在酸性或碱性条件下水解,生成能够进行缩合反应的基团(例如硅醇基)。例如,甲氧基和乙氧基基本上立即“原位”(如,在存在水的情况下)形成羟基,从而产生硅醇基。
理想的是,式Ia的每个Y独立地为选自氢、卤素、烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亚烷氧基的基团,更理想的是每个Y独立地为选自烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亚烷氧基的基团,甚至更理想的是每个Y独立地为选自烷氧基、酰氧基和芳氧基的基团,最理想的是每个Y独立地为烷氧基。
对于包括本文中所述的任一相关实施例在内的某些实施例而言:
有利的是烷氧基为-OR′,酰氧基为-OC(O)R′,其中每个R′独立地为低级烷基,任选被一个或多个卤原子取代。对于某些实施例而言,R′优选为C1-6烷基,更优选为C1-4烷基。R′可以是直链或支链烷基。
有利的是芳氧基为-OR″,其中R″是任选被一个或多个取代基取代的芳基,所述一个或多个取代基独立地选自卤原子和任选被一个或多个卤原子取代的C1-4烷基。对于某些实施例而言,R″优选为未取代或取代的C6-12芳基,更优选为未取代或取代的C6-10芳基。
有利的是,聚亚烷氧基为-O-(CHR4-CH2O)q-R3,其中R3为C1-4烷基,R4为氢或甲基,其中至少70%的R4为氢,q为1至40,优选为2至10。
对于包括任一上述实施例在内的某些实施例而言,x为0。
对于包括具有根据式Ia的化合物的任一上述实施例在内的某些实施例而言,Rf是-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-,并且Q-C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(OR′)3,具体地讲其中R′为甲基或乙基。对于包括具有根据式Ib实体的任一上述实施例在内的某些实施例而言,Rf是-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-并且Q-C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(O-)3。对于这些实施例中的某些实施例而言,m+p或p为约4至约24,更具体地讲m和p各为约9至约12。
对于包括具有根据式Ia的化合物的任一上述实施例在内的某些实施例而言,Rf为C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-,并且Q-C(R)2-Si(Y′)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(OR′)3,具体地讲其中R′为甲基或乙基。对于包括具有根据式Ib的实体的任一上述实施例在内的某些实施例而言,Rf为C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-并且Q-C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(O-)3。对于这些实施例中的某些实施例而言,p为约3至约20,更具体地讲为约4至约10。
意想不到地发现,根据式Ia的两个所述化合物以组合方式提供含氟涂层,如,就硫酸沙丁胺醇的沉积而言,与基于所述各个化合物中的每一种制备的涂层相比,所述含氟涂层意外地显示出显著更好的性能。因此,本文所述方法的实施例有利地包括向非金属/类金刚石玻璃涂层的至少一部分表面施加包含至少部分氟化的化合物的组合物,所述组合物有利地包含根据式Ia的至少下面两种多氟聚醚硅烷:
(a)第一多氟聚醚硅烷,其中Rf为C3F7O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-,并且Q-C(R)2-Si(Y′)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(OR′)3(具体地讲其中R′为甲基或乙基),其中p为3至50,具体地讲其中p为约3至约20,更具体地讲p为约4至约10;和
(b)第二多氟聚醚硅烷,其中Rf为-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-,并且Q-C(R)2-Si(Y′)3-x(R1a)x为C(O)NH(CH2)3Si(OR′)3(具体地讲其中R′为甲基或乙基),其中m为1至50,p为3至40,具体地讲其中m+p或p的平均值为约4至约24,更具体地讲其中m和p各自为约9至约12。
理想的是,该组合物包含催化剂,并且该组合物包含至少总计0.1重量%的所述第一多氟聚醚硅烷和第二多氟聚醚硅烷,具体地讲是至少总计0.5重量%的所述第一多氟聚醚硅烷和第二多氟聚醚硅烷,更具体地讲是至少总计1重量%的所述第一多氟聚醚硅烷和第二多氟聚醚硅烷。或者,该组合物不含催化剂,并且该组合物包含至少总计1重量%的所述第一多氟聚醚硅烷和第二多氟聚醚硅烷,具体地讲是至少总计2.5重量%的所述第一多氟聚醚硅烷和第二多氟聚醚硅烷,更具体地讲是至少总计5重量%的所述第一多氟聚醚硅烷和第二多氟聚醚硅烷。有利的是,在组合物中第一多氟聚醚硅烷与第二多氟聚醚硅烷(第一多氟聚醚硅烷∶第二多氟聚醚硅烷)的重量百分数比等于或大于10∶90,具体地讲等于或大于20∶80,更具体地讲等于或大于30∶70,最具体地讲等于或大于40∶60。理想的是,在组合物中第一多氟聚醚硅烷与第二多氟聚醚硅烷(第一多氟聚醚硅烷∶第二多氟聚醚硅烷)的重量百分数比等于或小于99∶1,具体地讲等于或小于97∶3,最具体地讲等于或小于95∶5。
可以采用标准技术合成上述式Ia表示的化合物。例如,根据美国专利No.3,810,874(Mitsch等),可以使市售的或容易合成的多氟聚醚酯(或其官能化衍生物)与官能化烷氧基硅烷如3-氨丙基烷氧基硅烷混合。
对于某些实施例而言,多氟聚醚链段的重均分子量为约900或更高,更理想的是约1000或更高。较高的重均分子量可进一步促进耐久性以及使生物累积的可能性最小。通常为了便于使用和施加,多氟聚醚链段的重均分子量理想的是至多约6000,更理想的是至多约4000,最理想的是至多约3000。
如上所指出,多氟聚醚硅烷通常包含低聚物和/或聚合物的分布。有利地,为了促进含多氟聚醚的涂层的结构完整性以及生物累积可能性的最小化,具有重均分子量小于750的多氟聚醚链段的多氟聚醚硅烷(在这种分布中)的量不大于所述分布中的多氟聚醚硅烷总量的10重量%(更有利的是不大于5重量%,甚至更有利的是不大于1重量%,并且最有利的是0%)。
对于包括任一上述实施例在内的某些实施例而言,包含具有至少一个官能团的至少部分氟化的化合物的组合物还包含有机溶剂。
对于包括任一上述实施例(其中包含至少一个官能团的至少部分氟化的化合物是多氟聚醚硅烷)的某些实施例而言,有利的是以包含多氟聚醚硅烷和有机溶剂的组合物的形式施加多氟聚醚硅烷。所使用的有机溶剂或有机溶剂的共混物通常能够溶解至少约0.01重量%的多氟聚醚硅烷,特别是一种或多种由式Ia表示的硅烷。有利的是,溶剂或溶剂混合物对水的溶解度为至少约0.1重量%,对于这些实施例中的某些实施例而言,对酸的溶解度为至少约0.01重量%。
合适的有机溶剂或溶剂混合物可选自脂肪醇,例如,甲醇、乙醇和异丙醇;酮,例如,丙酮和甲基乙基酮;酯,例如,乙酸乙酯和甲酸甲酯;醚,例如,二乙基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚和二丙二醇单甲醚(DPM);烃类溶剂,例如,烷烃,如,庚烷、癸烷和石蜡溶剂;氟化烃类,例如,全氟己烷和全氟辛烷;部分氟化的烃类,例如,五氟丁烷;氢氟醚,例如,甲基全氟丁醚和乙基全氟丁醚。对于包括任一上述实施例在内的某些实施例而言,所述有机溶剂是氟化溶剂,包括氟化烃、部分氟化的烃和氢氟醚。对于某些这种实施例而言,氟化溶剂是氢氟醚。对于某些这种实施例而言,所述氢氟醚是甲基全氟丁醚和/或乙基全氟丁醚。对于包括任一上述实施例(除了有机溶剂为氟化溶剂的以外)在内的某些实施例而言,所述有机溶剂是低级醇。对于某些这种实施例而言,低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇以及它们的混合物。对于某些这种实施例而言,低级醇是乙醇。
对于包括其中有机溶剂是低级醇并且组合物包含具有至少一个硅烷基团的至少部分氟化的化合物的任一上述实施例在内的某些实施例而言,所述组合物有利地还包含酸。对于某些这种实施例而言,所述酸选自醋酸、柠檬酸、甲酸、三氟甲磺酸、全氟丁酸、硫酸和盐酸。对于某些这种实施例而言,所述酸是盐酸。
包含具有至少一个官能团的至少部分氟化的化合物的组合物有利地还可以包含能够参与交联反应的非氟化交联剂。优选这种交联剂包含一种或多种非氟化的化合物,每种化合物具有至少两个可水解基团。有利的是,这种交联剂包含一种或多种在每一分子中具有至少两个可水解基团的非氟化的硅化合物。优选可水解基团直接键合至根据式II的硅:
Si(Y2)4-g(R5)g II
其中R5表示不可水解的基团;
Y2表示可水解的基团;并且
g为0、1或2。
在施加包含具有至少一个官能团的至少部分氟化的化合物的组合物期间,可水解的基团R5在所采用的条件下通常不能水解。例如,不可水解的基团R5可以独立地选自烃类基团。如果g为2,则不可水解的基团可以是相同或不同的。优选地,g为0或1,更优选地,g为0。可水解的基团Y2可以为相同的或不同的,并且通常能够在适当的条件下进行水解,例如在酸性或碱性的含水条件下进行水解,从而使得交联剂可以经历缩合反应。优选的是,可水解基团经水解产生能够进行缩合反应的基团,如硅醇基团。可水解基团的典型及优选的例子包括根据式Ia所述的那些。优选Y2为烷氧基-OR6,更优选为其中R6是C1-4烷基的烷氧基。
用于交联剂的有利的非氟化硅化合物的代表性例子包括四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、四丙氧基硅烷、四丁氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、二甲基二乙氧基硅烷、十八烷基三乙氧基硅烷、3-缩水甘油醚基丙基三乙氧基硅烷、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷、甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基丙酯以及它们的混合物。优选交联剂包含硅的C1-C4四烷氧基衍生物,更优选交联剂包含四乙氧基硅烷。
按重量计,至少部分氟化的化合物与非氟化交联剂的量的比可以为约10∶1至约1∶100不等,优选为约1∶1至约1∶50,最优选为约1∶2至约1∶20。
对于某些实施例,例如包含可水解基团的组合物,所述组合物还可包含水。
可以采用多种涂布方法对非金属/类金刚石玻璃涂层的至少一部分表面(优选整个表面)施加包含具有至少一种官能团(特别是一种硅烷基团)的至少部分氟化的化合物的组合物(包括任一上述实施例在内)。这类方法包括(但不限于)喷涂、浸涂、旋涂、滚涂、刷涂、摊涂和流涂。优选的施加方法包括喷涂和浸涂。对于包括任一上述实施例在内的某些实施例而言,在其任一上述的实施例中,包含具有至少一种官能团的至少部分氟化的化合物的组合物的施加方式是,在所述组合物中浸渍其上已经形成非金属/类金刚石玻璃涂层的至少一部分基底。或者,对于包括任一上述实施例在内的某些实施例而言,包括其任一上述的实施例在内,包含具有至少一种官能团的至少部分氟化的化合物的组合物的施加方式是,用所述组合物喷涂其上已经形成非金属/类金刚石玻璃涂层的至少一部分基底。
在优选的实施例中,类金刚石玻璃涂层包括在其表面上的活性官能团,例如-SiOH(在其形成期间提供,或更有利地和通常地,通过上述后处理提供),从而在施加包含具有至少一种硅烷基团(具体地讲是多氟聚醚硅烷,或更具体地讲是式Ia的任一实施例)的至少部分氟化的化合物的组合物之后,通过形成共价键(包括Si-O-Si基团中的键)来形成极其耐用的涂层。有利的是,含氟涂层是通过多个共价键,更有利地通过包括O-Si基团中的键的共价键,更有利地通过包括Si-O-Si基团中的键的共价键与类金刚石玻璃涂层共价键合。
为了制备这种耐久性涂层,应该有足够的水以促成上述可水解基团的水解,以便发生缩合以形成Si-O-Si基团,从而发生固化。水例如可以在处理用的组合物中,或者吸附于基底表面。通常情况下,如果在室温下的含水气氛(例如相对湿度为约30%至约80%的气氛)中进行施加,则存在足够的水可供制备耐久性涂层。
通常,一般在室温下(通常约20℃至约25℃)通过将基底与处理组合物接触来实施施加。或者,可以将处理组合物施加至例如在60℃至150℃之间的温度下预加热的基底。在施加之后,可以在环境温度或(优选)高温(如40℃至300℃)下用对干燥和固化而言足够的时间,干燥和固化处理过的基底。如果期望或需要的话,处理组合物可以还包含热引发剂。作为另外的选择或除此之外,施加处理组合物之后,可以通过辐射(如UV辐射器装置等)来固化处理过的基底。至此处理组合物通常还包含光引发剂,并且以本身已知的方式实施固化,这分别取决于在处理组合物中使用的光引发剂的类型及存在与否。
后处理工艺可以包括冲洗步骤(如,根据期望或需要,在干燥/固化之前或之后)以移除过量的材料,接着为干燥步骤。
一般来讲,含氟涂层的厚度有利地大于单层,从而大于15埃。优选含氟涂层的厚度为至少约2nm,优选为至少约10nm,甚至更优选为至少约25nm,并且最优选为至少约40nm。对于某些这种实施例而言,厚度为至多约200nm,优选为至多约150nm,并且最优选为至多约100nm。
对于本文中所述的包含类金刚石玻璃涂层和含氟外涂层的实施例而言,两涂层的组合厚度可以为约100nm高至约5200nm。有利的是,两个涂层的组合厚度为约252nm或更高,更有利的是大于约552nm。有利的是,两个涂层的组合厚度为约3700nm或更低,更有利的是约2700nm或更低,最有利的是约2200nm或更低。
本发明的附加方面包括:根据上述方法制备的装置和部件。
除了提供具有所需表面性能和结构完整性的药物吸入装置及其部件以外,本文中所述的提供此类药物吸入装置及部件的方法的优点在于,它们在制造此类药物吸入装置的各种部件时具有灵活性和/或广泛适用性,此类部件具有由显著不同的材料制成的显著不同的形状和形态。例如,本文中所述的方法可以有利地用来在MDI气溶胶容器(特别是由铝或铝合金制成的常规MDI气溶胶容器,以及由诸如不锈钢之类的其它金属以及诸如玻璃、陶瓷、塑料之类的其他材料制备的MDI气溶胶容器)的至少一部分内表面上(优选在整个内表面上,更优选在整个表面上)提供涂层。由其他材料制备的MDI气溶胶容器特别受关注,因为本文所述方法和/或本文所述类金刚石玻璃涂层的施加可以允许提供具有商用有利性质的塑料气溶胶容器。本文中所述的方法还可以有利地用来在阀杆或阀体(具体地讲是由诸如PBT或乙缩醛之类的聚合物制成的阀杆或阀体)的至少一部分(优选整个)表面上提供涂层。事实上可使用具有极少或没有修改的相同方法(化学物质、处理条件等)来涂布铝或铝合金MDI容器和金属和/或聚合物阀杆及阀体(通常是不锈钢和/或PBT和/或乙缩醛)以及压缩弹簧(通常由不锈钢制备)和致动器(通常由聚乙烯或聚丙烯制备)。这对于大规模制造和涂布以及制造工艺的流线化、涂布设施和/或设备而言是特别有利的,而同时可以自由选择部件的基材,并且在某些情况下扩大了用于部件的基材范围。
如上详述,具体的实施例(特别是如本文中所述单独包含类金刚石玻璃涂层或者用含氟等离子体气体处理的或者外涂含氟涂层的那些实施例)具有非常有利的不渗透特性。这些涂层供DPI粉末容器或载体或MDI气溶胶容器使用时是特别有利的。此外,由于这种涂层具有非常有利的不渗透特性,它们可以允许使用由塑料或其它材料制成的容器,例如MDI气溶胶容器,而在过去是不考虑使用这类材料的,因为有可能发生由外向内渗透水分、气溶胶制剂透过或进入容器材料和/或容器材料浸出到气溶胶制剂当中。此外,本文中所述的这种透明或半透明涂层可以用来提供透明或半透明的塑料MDI气溶胶容器,其优点在于,患者容易监视容器内的物质(即其是否排空或需要替换)。
本文中所述的方法还可用来提供其它的药物吸入装置,包括喷雾器、泵式喷雾装置、鼻泵、非加压式致动器或这类装置的部件。因此,本文中所述的药物吸入装置或部件也可以是喷雾器、泵式喷雾装置、鼻泵、非加压式致动器或这类装置的部件。
本文中所述的方法也可用来提供用于药物吸入的其它部件,如呼吸引发装置、呼吸协调装置、垫片、剂量计数器或这类装置、垫片和计数器各自的单个部件。因此,本文中所述的部件也可以是呼吸引发装置、呼吸协调装置、垫片、剂量计数器或这类装置、垫片、计数器各自的单个部件。关于提供药物吸入装置的剂量计数器的部件或多个部件,由于本文中所述的涂层具有所需的表面性能和结构完整性(特别是耐久性和耐磨性),因此在剂量计数器的部件或多个部件(特别是活动的(多个)部件和/或与活动部件相接触的(多个)部件)上提供这种涂层提供了干燥润滑性,有利于剂量计数器的平稳操作。
下面的实例将进一步说明本发明的目的和优点,但这些实例中列举的具体材料及其量以及其他条件和细节不应被解释为是对本发明的不当限制。
实例
在所有实例中,使用一般具有图1中所示形状的19毫升铝气溶胶容器;高度(边沿到底部)为59.10mm(中值),颈外径(在其最窄部)为17.02mm(中值)。
实施如下所述的等离子体处理,除非另外详细说明。
等离子体处理方法
在定制的构建系统中处理了示例性容器。该系统包括:铝制歧管,所述歧管具有两个大体水平的室(一个连接到进气/供气系统而另一个连接到真空系统)和具有合适的密封系统以允许密封连接至喷嘴的中间竖直开口;以及由聚合物材料,聚醚酰亚胺(以General ElectricCompany公司的商品名ULTEM(等级1000)获得并且可得自全世界多个供应商)制成的绝缘屏蔽物块,其具有中间竖直开口并且安装在所述歧管下方从而使这些开口对齐。该系统包括具有5个基本平行的孔(一个中间孔和四个外孔)的喷嘴,其中该喷嘴具有中间主体部分和在相对两端的两个延伸部,并且中间孔穿过延伸部和主体部分而外孔穿过主体部分。喷嘴的一端穿过绝缘屏蔽物块插入到歧管中从而使中间孔的相应开口连接到供气室而外孔的相应开口连接到真空室。将喷嘴的主体部分密封在屏蔽物块内,使得主体部分的下表面和外孔的开口与屏蔽物块的下表面基本平齐,并且使中间孔-延伸部伸出超过喷嘴主体部分的下表面(和屏蔽物块)约44.45mm。将密封系统设置在靠近块/喷嘴连接处的块的下侧上以允许密封连接至要涂布的容器。该系统配有四个这种喷嘴。
为了涂布,将四个喷嘴降低到四个容器内,使得各容器边沿的上边缘与喷嘴-主体部分的下侧接触,并且使得在各容器(边沿的外表面)和屏蔽物块的下外表面之间形成密封。为了涂布容器的内部,对容器施加电压并将喷嘴接地以在容器内部产生等离子体和离子鞘层。为了提供通过容器的气流,通过外孔(接近边沿的入口开口)对容器连续抽空,同时通过中间孔-延伸部为容器提供气体。通过1kW,13.56MHz的固态发生器(Seren,No.R1001型,得自Seren IPS,Inc.,Vineland,NewJersey,USA)和射频阻抗匹配网(AMN-10型Rf等离子体产品,得自Advanced Energy,Fort Collins,CO)为等离子体提供动力。体系的标称基准压力为5毫托(0.67Pa)。通过得自MKS Instruments Incorporated(Wilmington,MA)的流量控制器控制气体流速。
等离子体处理包括以下步骤:
步骤1首先通过吹扫氧气(99.99%,UHP等级,得自Scott SpecialtyGases,Plumsteadville,PA)在氧等离子体中处理示例性容器,流速为50标准立方厘米/分钟(sccm),同时将容器内压力保持在1000-1500毫托(mtorr)(130-200帕斯卡(Pa))范围内,等离子体功率为75瓦特。氧灌注步骤进行20秒。
步骤2在氧等离子体灌注之后,停止氧流(“0标准平方厘米/分钟”)(实例1)或将氧流维持在降低的流速:5标准平方厘米/分钟、10标准平方厘米/分钟、15标准平方厘米/分钟或20标准平方厘米/分钟(分别为实例2至5),并且以25标准平方厘米/分钟的流速引入四甲基硅烷(99.9%,NMR等级,得自Sigma-Aldrich Chemicals,(St.Louis,MO))。对于实例1-5,分别将容器内压力保持在600-1000毫托(80-130Pa)的范围内,等离子体功率保持在75瓦特。处理时间为180秒,对应的沉积速率为约100-300nm/min。
各步骤使用约0.47瓦特/平方厘米的功率密度(75瓦特除以(4罐乘以40平方厘米/罐)(在一次运行中处理4罐&各罐的内表面面积为约40cm2))。步骤2在各种情况下使用约0.16标准立方厘米/分钟/平方厘米的TMS流动密度。
通过X射线光电子光谱学(XPS)测定原子百分比数据
在等离子体处理的基底上的随机选择的区域记录XPS全谱(例如在各等离子体处理的气溶胶容器的内表面上的区域)。使用具有单色Al-KaX射线源的Kratos型AXIS Ultra DLD光谱仪(得自KratosAnalytical Ltd,(Wharfside,Manchester,UK))(混合操作方式)并使用混合操作方式来采集和分析所述XPS数据。相对于样品表面以90度飞离角(飞离角定义为介于样品表面和XPS分析器透镜的轴之间的角度)检测发射的光电子。使用低能量电子流枪使表面充电最小化。用于每一个数据点的分析区域都为大约700μm×300μm。全谱扫描图的通能为160eV;扫描速率为400meV/Step;保压时间为87ms。分析每个样品上的三个到四个区域并求平均值以获得原子%记录值。
用于卷曲后评估涂层的测试工序
为模拟容器内阀卷曲对等离子体沉积涂层的影响,将排空的带涂层容器用盲套管卷曲,该盲套管包括套管垫圈和卷曲高度为5.9mm(容器的边沿往下)且卷曲直径为17.9mm的O形环。在卷曲之后,在套管垫圈密封处或正下方谨慎切除盲套管。通过合并78g五水硫酸铜(II)、20mL 37%的盐酸和500mL去离子水来制备五水硫酸铜/盐酸水溶液。用该溶液将各容器填充至边沿。该溶液与暴露的铝腐蚀性反应,导致铜在暴露部位沉积,从而,该溶液使得可以目测评估涂层上卷曲的效果以及在卷曲期间涂层的完整性。由于直径向内减少和/或颈部周围的应力以及经卷曲操作施加于容器上的轴向负载,已发现颈部周围和靠近在侧壁和底部之间过渡区的罐的侧部周围的内部涂层的完整性特别重要。在涂层已破裂或在卷曲期间以其他方式受损使得底层金属能够被触及的情况下,硫酸铜/HCl测试溶液会引起腐蚀以及红色褪色。在将硫酸铜/HCl测试溶液填充到容器后1分钟,将该溶液滗析出容器,并用去离子水冲洗该容器且使其风干。干燥之后,容器分段,使得能够观察内部分段。对容器进行检查,并基于以下标准指定可见属性得分:
0-无腐蚀(即便放大也无可见腐蚀)
1-极微腐蚀(放大后可见腐蚀)
2-轻微腐蚀(未放大便可见腐蚀)
3-中度腐蚀
4-显著腐蚀
检查多个罐(至多5个),所记录得分为平均得分。
表1汇总了腐蚀实验的结果以及实例1至实例5的不算氢计的氧、硅和碳原子百分比。
在步骤2(实例1)中使用“0标准平方厘米/分钟”氧涂布的容器经使用达因流体测量具有28达因/厘米的表面能。
实例6-8
如在上述等离子体处理方法中详细说明那样涂布容器,不同的是:在各种情况下,使用50瓦特的等离子体功率进行步骤1(用氧预处理);在各种情况下,在步骤2中,停止氧流(“0标准平方厘米/分钟”);以及在实例7和8中,步骤2中的处理时间分别为4分钟或5分钟。实例6中步骤2的处理时间为3分钟。
如上述测试工序中详细说明的那样进行涂层的评估测试,不同的是在各种情况下:在盲套管上卷曲之前,用推进剂134a填充容器;卷曲设定为高度5.5mm和直径17.6mm;在卷曲后,将容器在55℃温水浴中放置3分钟(测试渗漏的正常制造工序)并在干冰中冷却15分钟(冷却以容许从内部具有推进剂的容器上切除盲套管)。
表2汇总了实例6至实例8的腐蚀实验的结果
实例9至实例21
在下列实例组中,使用下列方法检查了在容器内表面上沉积&干燥的硫酸沙丁胺醇的再分散(借此,使得能够检查硫酸沙丁胺醇的沉积/容器表面特性):
两步沉积测试方法
1.颗粒粘附过程
将1.0g微粒化的硫酸沙丁胺醇分散在400g以商品名Vertrel XF(DuPont)获得的十氟戊烷中,并对该混合物进行3分钟声处理。使用不同体积的Eppendorf吸管,将0.5g所得悬浮液(含有1.25毫克硫酸沙丁胺醇的所述等分试样)分散到每种待测试容器的三个样品中并且另外分散到普通的、未涂布容器的三个样品中以用作对照。然后,立即将容器置于以35RPM运行的水平滚动搅拌器(Stuart Scientific,SRT2型)上10分钟。然后,将容器置于设置为50℃的烘箱中5分钟以完成粒子粘附过程。
2.颗粒移除过程
将5mL十氟戊烷加入至每个测试容器中。之后,将具有垫圈密封件的盲套管密封到罐上,将罐剧烈地竖直晃动10圈。丢弃流体,然后添加新鲜的5ml十氟戊烷。再重复该过程两次,从而使该过程包括总计4次晃动&清洗循环。
对照容器不经受颗粒移除工序。然后,通过紫外分光光度法对所有容器进行硫酸沙丁胺醇测定。以对照沉积的百分比(测试容器上的沉积量除以对照容器上的沉积量×100%)报告结果。
具有氧后处理的三步等离子体处理
除参考实例外,类似于上文所述那样对所述容器等离子体处理,但使用具有用于同时处理16个容器的16个喷嘴的系统,该处理包括使用以下条件的三个步骤:
步骤1氧预处理:
氧流动密度:0.16标准立方厘米/分钟/平方厘米 (O2流速为100标准平方厘米/分钟)
功率密度: 0.31瓦特/平方厘米 (功率200瓦特)
等离子体持续时间:20秒
步骤2-类金刚石玻璃沉积:
四甲基硅烷流动密0.16标准立方厘米/分钟/平方厘米(TMS (TMS流速为100标准平方厘
度: 流速为100标准平方厘米/分钟) 米/分钟)
氧流速: 0标准平方厘米/分钟
功率密度: 0.31瓦特/平方厘米 (功率200瓦特)
等离子体持续时间:4分钟
完成步骤2后,停止四甲基硅烷流,引入氧气流以引发用氧后处理:
步骤3-后沉积处理:
氧流密度:0.16标准立方厘米/分钟/平方厘米 (O2流速为100标准平方厘米/分钟)
功率密度:0.31瓦特/平方厘米 (功率200瓦特)
等离子体持续时间:30秒
在各步骤中,将容器内压力维持在940-980毫托(125-130Pa)的范围内。
等离子体沉积的贫氧类金刚石玻璃的外涂层
将所选浓度(以全部组成的重量百分比计示于表3中)的以下两种多氟聚醚硅烷:
(CH3O)3Si(CH2)3N(H)C(O)-CF2(CF2CF2O)9-10(CF2O)9-10CF2-C(O)N(H)(CH2)3Si(OCH3)3
(硅烷的重均分子量为约2400;m和p=9-10;下面表示为“BI”)和
C3F7O(CF(CF3)CF2O)5.6CF(CF3)-C(O)NH(CH2)3Si(OCH3)3(硅烷的重均分子量为约1550;p=5.6;下面表示为“MONO”)
加入至液体氢氟醚(HFE),乙基九氟异丁基醚和乙基九氟丁基醚的混合物(可以商品名NOVEC HFE-7200(3M公司)获得),以提供示例性涂层组合物。
所列的第一硅烷(即BI)以如下方式制备:
将CH3OC(O)CF2O(CF2CF2O)9-10(CF2O)9-10CF2C(O)OCH3(以商品名“FOMBLIN ZDEAL”购自Solvay Solexis(Houston,TX),50克(g))在氮气氛下加入至烘干的100-mL圆底烧瓶中并使用磁力搅拌器在室温下快速搅拌。将3-氨基丙基三甲氧基硅烷(9.1g)(以商品名“SILQUESTA-1110”购自GE Silicones(Wilton,CT))作为1份加入至烧瓶中。通过气相色谱(GC)监视反应的进行以观察过量的3-氨基丙基三甲氧基硅烷,通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)观察未反应的酯官能团,发现在添加3-氨基丙基三甲氧基硅烷之后的90分钟内反应完成。快速搅拌反应产物,逐渐将烧瓶内压力降至1mmHg(133Pa)以使爆沸最小化。经两小时的时间从烧瓶中蒸馏甲醇副产物,并从烧瓶中回收BI。
使用美国专利No.3,250,808(Moore)和美国专利No.3,646,085(Bartlett)中所述方法制备所列第二硅烷(即MONO),将这两个文献的内容以引用方式全文并入本文中。具体地讲,通过如U.S.3,250,808的实例XX中所述的六氟环氧丙烷的聚合来制备酰基氟C3F7O(CF(CF3)CF2O)5.6CF(CF3)-COF;通过酯化作用(即,通过将酰基氟与过量的甲醇在约20℃下反应)将酰基氟转化为对应的甲基酯。随后,如U.S.3,646,085中所述类似于实例2那样,使甲基酯与3-氨基丙基三甲氧基硅烷反应。具体地讲,将C3F7O(CF(CF3)CF2O)5.6CF(CF3)C(O)OCH3(300g)在氮气氛下加入至烘干的1000mL圆底烧瓶中并使用磁力搅拌器在65°下快速搅拌。将3-氨基丙基三甲氧基硅烷(44.41g)作为1份加入至烧瓶中。通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)监测反应以观察未反应的酯官能团以及所需产物MONO的形成。发现在16小时后反应完成。通过在75℃下的Rotavac中加热除去甲醇副产物。然后,从烧瓶中回收MONO。
将组合物的等分试样置于等离子体涂布的容器中。对于包含催化剂的组合物,将HFE/甲苯中的2滴10%的月桂酸二丁基锡催化剂加入至该等分试样中。将组合物置于容器中后,将容器以可脱开的方式关闭,然后手动晃动大约1分钟。之后,除去容器中过量的组合物。在此之后,将容器风干5分钟,然后在烘箱中于200℃固化15分钟。
然后,使用两步沉积测试方法测试容器,并将结果汇总于表3中。
实例22至实例24
采用SF
6
后处理的三步骤等离子体处理
除参考实例(实例22&23)外,如上所述那样用以下条件对容器(实例24的)进行等离子体处理:
步骤1氧预处理:
氧流动密度: 0.32标准立方厘米/分钟/平方厘米
功率密度: 0.47瓦特/平方厘米
等离子体持续时间:20秒
步骤2-类金刚石玻璃沉积:
四甲基硅烷流动密度:0.16标准立方厘米/分钟/平方厘米
氧流速: 0标准平方厘米/分钟
功率密度: 0.47瓦特/平方厘米
等离子体持续时间: 3分钟
在完成步骤2后,停止四甲基硅烷流,为了引发对步骤2中沉积的类金刚石玻璃涂层的外表面进行后氟化处理,引入六氟化硫流:
步骤3-后沉积处理:
六氟化硫流动密度:0.32标准立方厘米/分钟/平方厘米
功率密度: 0.31瓦特/平方厘米
等离子体持续时间:30秒
在第一步骤和第二步骤中,将容器内压力维持在约740毫托(99Pa),然后在步骤3之前以及在其期间,将压力降低到约320毫托(42Pa)。
使用以下方法检验在MDI罐的使用期间沙丁胺醇的沉积:
整个寿命期沉积测试方法
将由硫酸沙丁胺醇粒子(约2mg/m1)的HFA-134a分散体组成的气溶胶制剂冷填充到要测试的容器中,并将可以商品名SPRAYMISER(3M公司)购得的50mcl阀卷曲到所述容器上。将所有罐在55℃的水浴中放置3分钟,启动3次以测试阀功能,并在环境条件下保持大约一周。然后,焙烧所述罐以完成测试(大约200-300总渣球),然后分析罐的沉积硫酸沙丁胺醇含量。在从罐中清除任何剩余的未焙烧气溶胶制剂之后,用由45份甲醇和55份0.1%(v/v)磷酸的水溶液组成的50mL等分试样的溶液洗涤罐,并回收等分试样。用pH为2.5且流速为2mL/min的5mM十二烷基硫酸钠,将由回收的等分试样和硫酸沙丁胺醇标准物制备的样品(20mcl)注入具有45%甲醇和55%100mM三乙基胺磷酸酯的移动相的Supelco C18柱(4.6mm×150mm;5mcm粒子)。分析时间为6分钟,通过在225nm处的UV吸光度定量表示沙丁胺醇峰。结果以微克/容器记录并汇总于表4中。
Claims (15)
1.一种制备药物吸入装置或药物吸入装置的部件的方法,所述方法包括以下步骤:在离子轰击条件下通过等离子体沉积分别在所述装置或所述部件的至少一部分表面上形成非金属涂层,其中形成的所述非金属涂层是类金刚石玻璃,其包含氢并且不算氢计包含约20原子%至约40原子%的硅、大于39原子%的碳和小于33原子%低至且包括0原子%的氧。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述类金刚石玻璃不算氢计含有约20原子%至约40原子%的硅、大于42原子%的碳、小于30原子%低至且包括0原子%的氧。
3.根据权利要求1所述的方法,其中在形成所述非金属涂层之前,根据情况,使所述装置或所述部件的所述表面暴露于氧等离子体或氩等离子体,具体地讲暴露于氧等离子体,更具体地讲是在离子轰击条件下暴露于氧等离子体。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述方法还包括以下步骤:
使所述形成的非金属涂层的至少一部分表面暴露于含氟气体等离子体,具体地讲是在离子轰击条件下暴露于含氟气体等离子体。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述方法还包括以下步骤:
对所述非金属涂层的至少一部分表面施加包含至少部分氟化的化合物的组合物。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述至少部分氟化的化合物包含至少一种官能团并且所述非金属涂层具体至少一种官能团,其中在所述形成步骤期间为所述非金属涂层提供所述至少一种官能团,或者在所述形成步骤之后对所述形成的非金属涂层进行处理,从而为所述非金属涂层提供所述至少一种官能团,并且其中所述方法还包括以下步骤:
使所述至少部分氟化的化合物的至少一种官能团与所述非金属涂层的至少一种官能团进行反应,以形成共价键。
7.根据权利要求5所述的方法,其中所述至少部分氟化的化合物为由式Ia表示的多氟聚醚硅烷:
Rf[Q-[C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x]y]zIa
其中:
Rf为单价的多氟聚醚链段或多价的多氟聚醚链段;
Q为有机二价连接基或三价连接基;
每个R独立地为氢或C1-4烷基;
每个Y独立地为可水解基团;
R1a为C1-8烷基或苯基;
x为0或1或2;
y为1或2;并且
z为1、2、3或4。
8.根据权利要求5所述的方法,其中所述包含至少部分氟化的化合物的组合物还包含有机溶剂,具体地讲是作为氟化的溶剂和/或低级醇的有机溶剂。
9.根据权利要求5所述的方法,其中所述包含至少部分氟化的化合物的组合物还包含水和/或非氟化的交联剂,具体地讲为这样的交联剂,其包括一种或多种非氟化化合物,每种化合物的每一分子具有至少两个可水解基团。
10.根据权利要求1所述的方法,其中所述方法中没有施加含氟外涂层或含氟表面处理物到所述非金属涂层的表面上的步骤,具体地讲是没有施加外涂层或表面处理物到所述非金属涂层的表面上的步骤。
11.根据权利要求1所述的方法,其中根据情况,所述装置的所述表面或所述装置的部件的所述表面是在由所述药物吸入装置储存或递送期间与药物或药物制剂接触或将要接触的表面。
12.根据权利要求1所述的方法,其中根据情况,所述装置的所述表面或所述装置的部件的所述表面是与所述装置的活动部件接触的表面或者是所述装置的活动部件的表面。
13.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物吸入装置为定量吸入器或干粉吸入器。
14.一种药物吸入装置或药物吸入装置的部件,其根据前述任一项权利要求制得。
15.一种药物吸入装置或药物吸入装置的部件,其分别包含在所述装置或所述部件的至少一部分表面上的类金刚石玻璃涂层,所述类金刚石玻璃包含氢并且不算氢计包含约20原子%至约40原子%的硅、大于39原子%的碳,和小于33原子%低至且包括0原子%的氧。
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PB01 | Publication | ||
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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