CN101909685B - 药物吸入装置及其部件 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物吸入装置，其表面上施加有包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物。

Description

药物吸入装置及其部件
技术领域
本发明涉及药物吸入装置和用于这种装置的部件，以及制造这种装置和部件的方法。
背景技术
药物吸入装置广泛地用于药剂的输送，包括压力型吸入器，如定量压力型吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。
药物吸入装置通常包括多个硬件部件(就MDI来说，可以包括垫圈密封件；定量阀(包括它们的单个部件，如套管、阀体、阀杆、槽、弹簧护套和密封件)；容器；和启动器)以及多个内表面，这些内表面可在药物制剂的储存期间与之相接触，或者在药物制剂的输送期间与之相接触。人们发现，对特定部件理想的材料就其表面性质(例如表面能和/或其与药物制剂的相互作用)来说往往并不是合适的。例如，通常用于MDI的表面能相对较高的材料(例如用于阀杆的缩醛聚合物或用于容器的深拉不锈钢或铝)可导致悬浮制剂中的药剂粒子不可逆地粘附于相应部件的表面，这就随之而来地对药物输送的均匀性产生影响。类似的影响也可见于DPI。部件与药物制剂之间的潜在不良相互作用的其它例子可以包括药剂变质的强化、药剂的吸附或制剂组分的渗透或塑料材料中的化学物质的浸出。对于DPI，周围水的渗透和吸附往往造成问题。另外对于某些部件(例如定量阀和/或其单个部件)来说，使用表面能相对较高的材料可能对药物吸入装置之活动部件的操作具有不良的影响。
已经建议对定量吸入器的特定部件或表面使用各种涂层，参见例如EP 642992、WO 96/32099、WO 96/32150-1、WO 96/32345、WO99/42154、WO 02/47829、WO03/024623、WO 02/30498、WO 01/64273、WO 91/64274-5、WO 01/64524和WO 03/006181。
发明内容
虽然已经建议了若干不同的涂层，但一直期望药物吸入装置及其部件能具有所需的表面性能(例如低表面能)，同时设置在所述装置及部件上的涂层系统具有理想的结构完整性(例如粘附性、耐久性、稳固性和/或在装置的使用期限内的耐变质性)，还需要提供这种药物吸入装置及部件的方法。
在本发明的各方面中提供一种制造药物吸入装置或药物吸入装置的部件的方法，包括步骤：分别对所述装置或所述部件的至少一部分表面施加包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物。
已经发现，使用多官能多氟聚醚硅烷(特别是双官能多氟聚醚硅烷)可以使施加效率及覆盖率高，还得到与所述表面的广泛键合(例如共价键合)以及含多氟聚醚的涂层本身以内的交联，从而对所施加的含多氟聚醚的涂层提供非常可取的结构完整性。
本文中所使用的术语“多官能多氟聚醚硅烷”一般来说应理解为表示用许多官能化硅烷基团官能化的多价多氟聚醚链段，本文中所使用的术语“双官能多氟聚醚硅烷”一般来说应理解为表示用许多官能化硅烷基团(特别是双至四官能化硅烷基团，更具体地讲是双官能化硅烷基团)官能化的二价多氟聚醚链段。
为了强化稳定性和/或耐侵蚀性(例如通过乙醇、药剂和/或药物吸入制剂的其它可能的组分的侵蚀)，有利的是多氟聚醚链段不通过包括氮-硅键或硫-硅键的官能团与硅烷基团连接。特别是，为了强化稳定性和所施加的含多氟聚醚的涂层的耐侵蚀性，可取的是使多氟聚醚链段通过包含碳-硅键的官能团与硅烷基团连接，更具体地讲通过-C(R)2-Si官能团连接，其中R独立地为氢或C1-4烷基(优选R是氢)，最具体的是通过-(C(R)2)k-C(R)2-Si官能团连接，其中k是至少2(优选为2至约25，更优选为2至约15，最优选为2至约10)，且又其中R独立地为氢或C1-4烷基(优选R是氢)。包含-(C(R)2)k-(其中k是至少2)可有利、额外地提供弯曲强度。
为了强化表面性能以及涂布效率，优选多氟聚醚链段是全氟化多氟聚醚链段。使用包含具有短链碳(其中有利的是，按序排列的碳原子数为至多6个，更有利的是至多4个，甚至更有利的是至多3个，最有利的是至多2个)的全氟化重复单元的多氟聚醚链段可另外促进所施加的含多氟聚醚的涂层具有耐久性/柔性，以及使全氟化部分生物累积的可能性最小化。
对于某些实施例来说，多氟聚醚链段的重均分子量为约1000或更高，更有利的是约1800或更高。较高的重均分子量可进一步促进耐久性以及最大程度地减少生物累积的可能性。通常为了便于使用和施加，多氟聚醚链段的重均分子量有利的是至多约6000，更有利的是至多约4000。
施加本文中所述的包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物的优点还在于，所述的施加能提供非常薄的含多氟聚醚的涂层，但仍然具有可取的表面性能，连同有利的结构完整性。优选厚度为至多约300nm，更优选至多约200nm，甚至更优选至多约150nm，最优选至多约100nm。对于某些实施例来说，含多氟聚醚的涂层的厚度为至少约20nm，优选为至少约30nm，最优选为至少约50nm。
本发明另外的方面包括：按前述方法制造的装置及部件。
本发明的其它方面包括药物吸入装置或药物吸入装置的部件，所述药物吸入装置或药物吸入装置的部件包括分别与所述装置或所述部件的至少一部分表面键合的含多氟聚醚的涂层，所述含多氟聚醚的涂层包含许多交联的多官能多氟聚醚硅烷单元，并且所述含多氟聚醚的涂层与所述表面共有至少一个共价键。
从属权利要求进一步限定了本发明的实施例。
对于本发明来说，也可以通过下列各项表征其方法或装置形式的不同组合：
1.一种制造药物吸入装置的方法，包括步骤：对所述装置的至少一部分表面施加包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物。
2.一种制造药物吸入装置的部件的方法，包括步骤：对所述部件的至少一部分表面施加包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物。
3.根据第1项或第2项所述的方法，其中多氟聚醚硅烷的多氟聚醚链段不通过包括氮-硅键或硫-硅键的官能团与官能硅烷基团连接。
4.根据第1至3项中任一项所述的方法，其中多氟聚醚硅烷的多氟聚醚链段通过包含碳-硅键的官能团与官能硅烷基团连接。
5.根据第4项所述的方法，其中多氟聚醚硅烷的多氟聚醚链段通过-C(R)2-Si官能团与官能硅烷基团连接，其中R独立地为氢或C1-4烷基。
6.根据第5项所述的方法，其中多氟聚醚硅烷的多氟聚醚链段通过-(CR2)k-C(R)2-Si官能团与官能硅烷基团连接，其中k是至少2，且其中R独立地为氢或C1-4烷基。
7.根据第1至6项中任一项所述的方法，其中所述官能化硅烷基团包含至少一个可水解基团。
8。根据第7项所述的方法，其中所述官能化硅烷基团包含至少两个可水解基团，更具体地讲三个可水解基团。
9.根据第1至8项中任一项所述的方法，其中多氟聚醚的多氟聚醚链段是全氟化的多氟聚醚链段。
10.根据第9项所述的方法，其中在全氟化的多氟聚醚链段的重复单元中，按序排列的碳原子数为至多6个。
11.根据第10项所述的方法，其中在全氟化多氟聚醚链段的重复单元中，按序排列的碳原子数为至多4个，更具体地讲是至多3个，最具体的是至多2个。
12.根据前述项中任一项所述的方法，其中所述多官能多氟聚醚硅烷是双官能多氟聚醚硅烷。
13.根据第1至5项中任一项所述的方法，其中多氟聚醚硅烷的化学式为Ia：
Rf[Q-[C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x]y]z  Ia
其中：
Rf是多价多氟聚醚链段；
Q是有机二价或三价连接基；
每个R独立地为氢或C1-4烷基；
每个Y独立地为可水解基团；
R1a是C1-8烷基或苯基；
x是0或1或2；
y是1或2；且
z是2、3或4。
14.根据第13项所述的方法，其中多氟聚醚链段Rf包含选自-(CnF2nO)-，-(CF(Z)O)-，-(CF(Z)CnF2nO)-，-(CnF2nCF(Z)O)-，-(CF2CF(Z)O)-以及它们的组合的全氟化重复单元；其中n是整数1至6，Z是全氟烷基、含氧的全氟烷基、全氟烷氧基或氧取代的全氟烷氧基，其中的每个可以是直链、支链或环状的，且具有1至5个碳原子，含氧或氧取代的具有最多4个氧原子，且其中对于包含Z的重复单元来说，按序排列的碳原子数为至多6个。
15.根据第14项所述的方法，其中n是1至4的整数，且其中对于包含Z的重复单元来说，按序排列的碳原子数为至多4个。
16.根据第14项或第15项所述的方法，其中n是1至3的整数，且其中对于包含Z的重复单元来说，按序排列的碳原子数为至多3个。
17.根据第13至16项中任一项所述的方法，其中多氟聚醚链段Rf包含选自-(CnF2nO)-，-(CF(Z)O)-及其组合的全氟化重复单元；其中n是1或2，且Z是-CF3基团。
18.根据第13至17项中任一项所述的方法，其中多氟聚醚链段Rf是二价的，且z是2。
19.根据第13至15项中任一项所述的方法，其中z是2，Rf选自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-，-CF(CF3)O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-，-CF2O(C2F4O)pCF2-，-(CF2)3O(C4F8O)p(CF2)3-，-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-CtF2t-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-，其中t是2、3或4，且其中m是1至50，p是3至40。
20.根据第19项所述的方法，其中Rf选自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-，-CF2O(C2F4O)pCF2-和-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-(CtF2t)-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-，且其中t是2、3或4，且其中m+p或p+p或p的平均值是约4至约24。
21.根据第13至20项中任一项所述的方法，其中Q选自-C(O)N(R)-(CH2)k-，-S(O)2N(R)-(CH2)k-，-(CH2)k-，-CH2O-(CH2)k-，-C(O)S-(CH2)k-，-CH2OC(O)N(R)-(CH2)k-，和
Figure BPA00001178506300061
其中R是氢或C1-4烷基，k是2至约25。
22.根据第21项所述的方法，其中Q选自-C(O)N(R)(CH2)2-，-OC(O)N(R)(CH2)2-，-CH2O(CH2)2-或-CH2-OC(O)N(R)-(CH2)2-，其中R是氢或C1-4烷基，且y是1。
23.根据第13至22项中任一项所述的方法，其中x是0。
24.根据第5项或第6项或第13至23中任一项所述的方法，其中R是氢。
25.根据第7项或第8项或第13至23项中任一项或者根据从属于第13至23中任一项的第24项所述的方法，其中每个可水解基团独立地选自氢、卤素、烷氧基、酰氧基、聚亚烷氧基和芳氧基。
26.根据第25项所述的方法，其中每个可水解基团独立地选自烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亚烷氧基。
27.根据第25项或第26项所述的方法，其中每个可水解基团独立地为烷氧基，特别是烷氧基-OR′，其中每个R′独立地为C1-6烷基，特别是C1-4烷基。
28.根据第13至27项中任一项所述的方法，其中Rf是-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-，Q-C(R)2-Si(Y′)3-x(R1a)x是C(O)NH(CH2)3Si(OR′)3其中R′是甲基或乙基。
29.根据前述项中任一项所述的方法，其中多氟聚醚链段的重均分子量为约1000或更高，特别是约1800或更高。
30.根据前述项中任一项所述的方法，其中多氟聚醚链段的重均分子量为约6000或更少，特别是约4000或更少。
31.根据前述项中任一项所述的方法，其中对于具有重均分子量小于750的多氟聚醚链段的多氟聚醚硅烷来说，其量不超过多氟聚醚硅烷总量的10重量％，特别是不超过多氟聚醚硅烷总量的5重量％，更具体地讲不超过多氟聚醚硅烷总量的1重量％，最具体为多氟聚醚硅烷总量的0重量％。
32.根据前述项中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含有机溶剂，特别是选自氟化的溶剂、低级醇的有机溶剂以及它们的混合物。
33.根据前述项中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含酸。
34.根据前述项中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含水。
35.根据前述项中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含非氟化的交联剂。
36.根据第35项所述的方法，其中所述交联剂包含一种或多种非氟化的化合物，每种化合物独立地选自具有至少两个可水解基团的非氟化的化合物以及具有至少一个反应性官能团和至少一个可水解基团的非氟化的化合物。
37.根据第36项所述的方法，其中所述具有至少两个可水解基团的非氟化的化合物具有至少3个可水解基团，更具体地讲所述化合物具有4个可水解基团，和/或所述具有至少一个反应性官能团和至少一个可水解基团的非氟化的化合物具有至少两个可水解基团，更具体地讲所述化合物具有3个可水解基团。
38.根据第35项或第36项所述的方法，其中所述交联剂包含硅的非氟化的化合物，所述硅的非氟化的化合物选自式IIa的非氟化的硅化合物、式IIIa的非氟化的硅化合物以及式IIa的非氟化的硅化合物与式IIIa的非氟化的硅化合物的混合物，其中式IIa化合物是根据下式IIa的非氟化的硅化合物：
Si(Y2)4-g(R5)g        IIa
而式IIIa化合物是根据下式IIIa的非氟化的硅化合物：
L-Q′C(R)2Si(Y2)3-g-(R5)g   IIIa
其中L表示反应性官能团；
Q′表示有机二价连接基；
R独立地为氢或C1-4烷基；
且
其中对于式IIa和IIIa来说，
R5表示不可水解的基团；
Y2表示可水解基团；且
g是0、1或2。
39.根据第38项所述的方法，其中g是0或1，特别是0。
40.根据第38项或第39项所述的方法，其中每个可水解基团Y2独立地为烷氧基，特别是烷氧基-OR6，其中每个R6独立地为C1-4烷基。
41.根据第38至40项中任一项所述的方法，其中L表示反应性官能团，选自氨基、环氧基、硫醇基、酸酐基团、乙烯基醚基团、乙烯基酯基团、烯丙基、烯丙酯基团、乙烯基酮基团、苯乙烯基团、乙烯基酰胺基团、丙烯酰胺基团、马来酸酯基团、富马酸酯基团、丙烯酸酯基团和甲基丙烯酸酯基团。
42.根据第35至41项中任一项所述的方法，其中交联剂包含选自四甲氧基硅烷；四乙氧基硅烷；四丙氧基硅烷；四丁氧基硅烷；甲基三乙氧基硅烷；二甲基二乙氧基硅烷；十八烷基三乙氧基硅烷；3-缩水甘油氧丙基三甲氧基硅烷；3-缩水甘油氧丙基三乙氧基硅烷；3-氨丙基三甲氧基硅烷；3-氨丙基三乙氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)胺；3-氨丙基三(甲氧基乙氧基乙氧基)硅烷；N(2-氨乙基)3-氨丙基三甲氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺；3-巯丙基三甲氧基硅烷；3-巯丙基三乙氧基硅烷；甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基丙酯；甲基丙烯酸3-三乙氧基甲硅烷基丙酯；衣康酸双(三甲氧基甲硅烷基)酯；烯丙基三乙氧基硅烷；烯丙基三甲氧基硅烷；3-“N-烯丙基氨基)丙基三甲氧基硅烷；乙烯基三甲氧基硅烷；乙烯基三乙氧基硅烷的化合物，以及它们的混合物。
43.根据前述项中任一项所述的方法，其中的方法包括在施加组合物步骤之前的预处理步骤，所述预处理步骤包括使所述表面暴露于电晕放电或氧等离子体。
44.根据前述项中任一项所述的方法，其中所述表面是铝或铝合金，且其中所述方法还包括对所述表面进行阳极化处理的步骤，所述阳极化处理步骤是在施加组合物步骤之前进行的，并且在根据第43项所述的方法中，所述阳极化处理步骤是在预处理步骤之前进行的。
45.根据前述项中任一项所述的方法，其中所述方法还包括使用包含氢氟醚或氢氟醚混合物的油，分别形成药物吸入装置的部件或部件的步骤，所述形成步骤是在施加组合物步骤之前进行的，并且在根据第43项所述的方法中，所述形成步骤是在预处理步骤之前进行的，且在根据第44项所述的方法中，所述形成步骤是在阳极化处理步骤之前进行的。
46.根据第45项所述的方法，其中所述氢氟醚选自甲基七氟丙基醚；甲基九氟丁基醚；乙基九氟丁基醚；2-三氟甲基-3-乙氧基十二氟己烷以及它们的混合物。
47.根据第45项或第46项所述的方法，其中所述形成步骤是深拉、机加工或冲击挤出。
48.根据第35至43项中任一项所述的方法，其中所述表面是非金属表面，特别是塑料表面。
49.根据前述项中任一项所述的方法，其中通过喷涂、浸渍、滚动、刷涂、摊涂或流涂来施加组合物，特别是通过喷涂或浸渍来进行施加。
50.根据前述项中任一项所述的方法，其中在施加组合物之后，所述方法还包括固化步骤。
51.根据第50项所述的方法，其中固化是在约40℃至约300℃范围内的高温下进行的。
52.根据前述项中任一项所述的方法，其中将组合物施加至所述表面，使设置在所述表面上的含多氟聚醚的涂层的厚度为至多约300nm，特别是至多约200nm，更具体地讲至多约150nm，甚至更具体地讲至多约100nm。
53.根据前述项中任一项所述的方法，其中将组合物施加至所述表面，使设置在所述表面上的含多氟聚醚的涂层的厚度是至少约20nm，特别是至少约30nm，更具体地讲至少约50nm。
54.根据前述项中任一项所述的方法，其中根据具体情况，装置的所述表面或装置的部件的所述表面是在储存或由药物吸入装置输送期间与或将会与药剂或药物制剂相接触的表面。
55.根据前述项中任一项所述的方法，其中根据具体情况，装置的所述表面或装置的部件的所述表面是与装置的活动部件相接触的表面或者是装置的活动部件的表面。
56.根据前述项中任一项所述的方法，其中所述方法没有在施加组合物之前预涂布所述表面的步骤。
57.根据前述项中任一项所述的方法，其中所述药物吸入装置是定量吸入器或干粉吸入器。
58.根据第1项或根据直接或间接从属于第1项的第3至57中任一项所述制成的药物吸入装置。
59.根据第2项或根据直接或间接从属于第2项的第3至57中任一项所述制成的药物吸入装置的部件。
60.一种药物吸入装置，包括键合至所述装置的至少一部分表面的含多氟聚醚的涂层，所述含多氟聚醚的涂层包含许多交联的多官能多氟聚醚硅烷单元，且所述含多氟聚醚的涂层与所述表面共有至少一个共价键。
61.一种药物吸入装置的部件，包括键合至所述部件的至少一部分表面的含多氟聚醚的涂层，所述含多氟聚醚的涂层包含许多交联的多官能多氟聚醚硅烷单元，且所述含多氟聚醚的涂层与所述表面共有至少一个共价键。
62.根据第60项所述的装置或根据第61项所述的部件，其中多氟聚醚硅烷单元的多氟聚醚链段不通过包括氮-硅键或硫-硅键的官能团与官能硅烷基团连接。
63.根据第60项或从属于第60项的第62项所述的装置或者根据第61项或从属于第61项的第62项所述的部件，其中多氟聚醚硅烷单元的多氟聚醚链段通过包含碳-硅键的官能团与官能硅烷基团连接。
64.根据直接或间接从属于第60项的第63项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第63项所述的部件，其中多氟聚醚链段通过-C(R)2-Si官能团与官能硅烷基团连接，其中R独立地为氢或C1-4烷基。
65.根据直接或间接从属于第60项的第64项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第64项所述的部件，其中多氟聚醚链段通过-(CR2)k-C(R)2-Si官能团与官能硅烷基团连接，其中k是至少2，且其中R独立地为氢或C1-4烷基。
66.根据第60项或直接或间接从属于第60项的第62至65中任一项所述的装置，或者根据第61项或直接或间接从属于第61项的第62至65中任一项所述的部件，其中多氟聚醚硅烷单元的多氟聚醚链段是全氟化的多氟聚醚链段。
67.根据直接或间接从属于第60项的第66项所述的装置或者根据直接或间接从属于第61项的第66项所述的部件，其中在全氟化的多氟聚醚链段的重复单元中，按序排列的碳原子数为至多6个。
68.根据直接或间接从属于第60项的第67项所述的装置或者根据直接或间接从属于第61项的第67项所述的部件，其中按序排列的碳原子数为至多4个，特别是至多3个，更具体地讲至多2个。
69.根据第60项或直接或间接从属于第60项的第62至68项中任一项所述的装置，或者根据第61项或直接或间接从属于第61项的第62至68项中任一项所述的部件，其中与所述表面共有的至少一个共价键是-O-Si基团中的键。
70.根据第60项或直接或间接从属于第60项的第62至69项中任一项所述的装置，或者根据第61项或直接或间接从属于第61项的第62至69项中任一项所述的部件，其中含多氟聚醚的涂层与所述表面共有多个共价键。
71.根据第60项或直接或间接从属于第60项的第62至70项中任一项所述的装置，或者根据第61项或直接或间接从属于第61项的第62至70项中任一项所述的部件，其中所述多官能多氟聚醚硅烷单元包括双官能多氟聚醚硅烷单元。
72.根据第60项或直接或间接从属于第60项的第62至64项中任一项所述的装置，或者根据第61项或直接或间接从属于第61项的第62至64项中任一项所述的部件，其中含多氟聚醚的涂层包含下式Ib的多氟聚醚硅烷单元：
Rf[Q-[C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x]y]z    Ib
其中：
Rf是多价多氟聚醚链段；
Q是有机二价或三价连接基；
每个R独立地为氢或C1-4烷基；
R1a是C1-8烷基或苯基；
x是0或1或2；
y是1或2；且
z是2、3或4。
73.根据直接或间接从属于第60项的第72项所述的装置或者根据直接或间接从属于第61项的第72项所述的部件，其中式Ib单元与所述表面共有至少一个共价键，且其中所述至少一个共价键是与Si(O-)3-x中的氧原子键合的键。
74.根据直接或间接从属于第60项的第72项或第73项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第72项或第73项所述的部件，其中多氟聚醚链段Rf包含选自-(CnF2nO)-，-(CF(Z)O)-，-(CF(Z)CnF2nO)-，-(CnF2nCF(Z)O)-，-(CF2CF(Z)O)-以及它们的组合的全氟化重复单元；其中n是1至6的整数，Z是全氟烷基、含氧的全氟烷基、全氟烷氧基或氧取代的全氟烷氧基，其中的每个可以是直链、支链或环状的，且具有1至5个碳原子，含氧或氧取代的具有最多4个氧原子，且其中对于包含Z的重复单元来说，按序排列的碳原子数为至多6个。
75.根据直接或间接从属于第60项的第74项所述的装置或者根据直接或间接从属于第61项的第74项所述的部件，其中n是整数1至4，且其中对于包含Z的重复单元来说，按序排列的碳原子数为至多4个。
76.根据直接或间接从属于第60项的第74项或第75项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第74项或第75项所述的部件，其中n是整数1至3，且其中对于包含Z的重复单元来说，按序排列的碳原子数为至多3个。
77.根据直接或间接从属于第60项的第72至76项中任一项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第72至76项中任一项所述的部件，其中多氟聚醚链段Rf包含选自-(CnF2nO)-，-(CF(Z)O)-以及它们的组合的全氟化重复单元；其中n是1或2，且Z是-CF3基团。
78.根据直接或间接从属于第60项的第72至77项中任一项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第72至77项中任一项所述的部件，其中多氟聚醚链段Rf是二价的，且z是2。
79.根据直接或间接从属于第60项的第72至75项中任一项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第72至75项中任一项所述的部件，其中z是2，Rf选自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-，-CF(CF3)O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-，-CF2O(C2F4O)pCF2-，-(CF2)3O(C4F8O)p(CF2)3-，-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-CtF2t-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-，其中t是2、3或4，且其中m是1至50，p是3至40。
80.根据直接或间接从属于第60项的第79项所述的装置或者根据直接或间接从属于第61项的第79项所述的部件，其中Rf选自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-，-CF2O(C2F4O)pCF2-和-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-(CtF2t)-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-，且其中t是2、3或4，且其中m+p或p+p或p的平均值是约4至约24。
81.根据直接或间接从属于第60项的第72至80项中任一项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第72至80项中任一项所述的部件，其中Q选自-C(O)N(R)-(CH2)k-，-S(O)2N(R)-(CH2)k-，-(CH2)k-，-CH2O-(CH2)k-，-C(O)S-(CH2)k-，-CH2OC(O)N(R)-(CH2)k-，和
Figure BPA00001178506300141
其中R是氢或C1-4烷基，k是2至约25。
82.根据直接或间接从属于第60项的第81项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第81项所述的部件，其中Q选自-C(O)N(R)(CH2)2-，-OC(O)N(R)(CH2)2-，-CH2O(CH2)2-或-CH2-OC(O)N(R)-(CH2)2-，其中R是氢或C1-4烷基，且y是1。
83.根据直接或间接从属于第60项的第72至82项中任一项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第72至82项中任一项所述的部件，其中x是0。
84.根据直接或间接从属于第60项的第64、65、72至83项中任一项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第64、65、72至83项中任一项所述的部件，其中R是氢。
85.根据直接或间接从属于第60项的第72至84项中任一项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第72至84项中任一项所述的部件，其中Rf是-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-，且Q-C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x是C(O)NH(CH2)3Si(O-)3。
86.根据第60项或直接或间接从属于第60项的第62至85项中任一项所述的装置，或者根据第61项或直接或间接从属于第61项的第62至85项中任一项所述的部件，其中多氟聚醚链段的重均分子量为约1000或更高，特别是约1800或更高。
87.根据第60项或直接或间接从属于第60项的第62至86项中任一项所述的装置，或者根据第61项或直接或间接从属于第61项的第62至86项中任一项所述的部件，其中对于具有重均分子量小于750的多氟聚醚链段的多氟聚醚硅烷单元来说，其量不超过多氟聚醚硅烷单元总量的10重量％，特别是不超过多氟聚醚硅烷单元总量的5重量％，更具体地讲不超过多氟聚醚硅烷单元总量的1重量％，最具体为多氟聚醚硅烷单元总量的0重量％。
88.根据第60项或直接或间接从属于第60项的第62至87项中任一项所述的装置，或者根据第61项或直接或间接从属于第61项的第62至87项中任一项所述的部件，其中含多氟聚醚的涂层的厚度为至多约300nm，特别是至多约200nm，更具体地讲至多约150nm，甚至更具体地讲至多约100nm。
89.根据第60项或直接或间接从属于第60项的第62至88项中任一项所述的装置，或者根据第61项或直接或间接从属于第61项的第62至88项中任一项所述的部件，其中含多氟聚醚的涂层的厚度是至少约20nm，特别是至少约30nm，更具体地讲至少约50nm。
90.根据第60项或直接或间接从属于第60项的第62至89项中任一项所述的装置，或者根据第61项或直接或间接从属于第61项的第62至89项中任一项根据第37项所述的部件，其中含多氟聚醚的涂层包含非氟化的交联单元，所述非氟化的交联单元选自式IIb单元、式IIIb单元或式IIb与式IIIb的混合单元。其中式IIb单元是根据下式IIb的单元：
Si(O-)4-g(R5)g         IIb
而式IIIb单元是根据下式IIIb的单元：
-L′-Q′C(R)2Si(O-)3-g-(R5)g    IIIb
其中L′表示反应性官能团的衍生物；
Q′表示有机二价连接基；
每个R独立地为氢或C1-4C1-4烷基；并且
其中对于式IIb和IIIb来说，
R5表示不可水解的基团；且
g是0、1或2。
91.根据直接或间接从属于第60项的第90项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第90项所述的部件，其中g是0或1，特别是0。
92.根据直接或间接从属于第60项的第90项或第91项所述的装置，或者根据直接或间接从属于第61项的第90项或第91项所述的部件，其中L′表示反应性官能团的衍生物，所述基团选自氨基、环氧基、硫醇基、酸酐基团、乙烯基醚基团、乙烯基酯基团、烯丙基、烯丙酯基团、乙烯基酮基团、苯乙烯基团、乙烯基酰胺基团、丙烯酰胺基团、马来酸酯基团、富马酸酯基团、丙烯酸酯基团和甲基丙烯酸酯基团。
93.根据第60至92项中任一项所述的装置或部件，其中根据具体情况，装置的所述表面或装置的部件的所述表面是在储存或由药物吸入装置输送期间与或将会与药剂或药物制剂相接触的表面。
94.根据第60至93项中任一项所述的装置或部件，其中根据具体情况，装置的所述表面或装置的部件的所述表面是与装置的活动部件相接触的表面或者是装置的活动部件的表面。
95.根据第60至94项中任一项所述的装置或部件，其中根据具体情况，装置或部件没有底涂层。
96.根据第60至95项中任一项所述的装置或部件，根据具体情况，其中所述药物吸入装置是定量吸入器或干粉吸入器。
97.根据第59项或第61项或直接或间接从属于第61项的第62至95项中任一项所述的部件，其中所述部件是定量吸入器的部件，并且所述部件选自启动器、喷雾剂容器、套管、阀体、阀杆和压缩弹簧。
98.根据第59项或第61项或直接或间接从属于第61项的第62至95项中任一项所述的部件，其中所述部件是干粉吸入器的部件，且所述部件选自粉末容器、用于开启密封粉末容器的部件、至少部分地限定解聚室的部件、解聚系统的部件、至少部分地限定流动通道的部件、剂量输送部件、至少部分地限定混合室的部件、至少部分地限定启动室的部件、接口管和鼻夹。
99.根据第59项或第61项或直接或间接从属于第61项的第62至95项中任一项所述的部件，其中所述部件是用于药物吸入装置的呼吸启动装置的部件、呼吸协调装置的部件、间隔件、间隔件的部件或剂量计数器的部件。
100.根据第58项或第60项或直接或间接从属于第60项的第62至96项中任一项所述的装置，其中所述装置是定量吸入器，且所述吸入器含药物喷雾制剂，所述药物喷雾制剂含药剂和HFA134a和/或HFA227。
101.根据第100项所述的装置，其中药物喷雾制剂基本上不含乙醇。
102.根据第101项所述的装置，其中药物喷雾制剂不含乙醇。
103.根据第100至102项中任一项所述的装置，其中药物喷雾制剂基本上不含表面活性剂。
104.根据第103项所述的装置，其中药物喷雾制剂不含表面活性剂。
105.根据第100至104项中任一项所述的装置，其中药物喷雾制剂包含分散在所述制剂中的药剂。
106.根据第100至105项中任一项所述的装置，其中药物喷雾制剂包含选自舒喘宁、特布他林、异丙托铵、氧托溴铵、噻托溴铵、倍氯米松、氟尼缩松。布德松、莫米松、环索奈德、色甘酸钠、奈多罗米钠、甲哌噻庚酮、氮卓斯汀、麦角胺、环孢霉素、沙美特罗、氟替卡松、福莫特罗、丙卡特罗、茚达特罗、TA2005、奥马佐单抗、齐留通、胰岛素、喷他脒、降钙素、亮丙立得、α-1-抗胰蛋白酶、干扰素、曲安西龙的药剂，以及它们的可药用盐和酯及它们的混合物。
本发明的以上发明内容并不旨在描述本发明的每个公开的实施例或每种具体实施方式。后面的描述更具体地举例说明了例示的实施例。在本申请的若干处通过列举实例提供指导，这些实例可单独地以及以不同组合的形式使用。在每种情况下，所列举的例子只是作为代表性的组类，不应解释为排他性的例子。
附图说明
现在参考附图描述本发明，其中：
图1a表示本领域中已知的压力型定量吸入器的示意截面图，图1b表示所述吸入器的一部分的放大图。
图2至5表示进一步在本领域中已知用于压力型定量吸入器的定量阀的示意截面图。
具体实施方式
应该理解的是，本发明涵盖本文中所述的本发明的具体的、合适的、可取的、有利的、优势的和优选的各方面的所有组合。
为了更好地理解本发明，以下将首先描述典型熟知的压力型定量吸入器(图1)以及用于压力型定量吸入器的若干已知的定量阀(图2至5)。特别地，图1a显示了一种定量分配器(100)，特别是一种吸入器，包括配有定量阀(10)(显示的是其静止位置)的喷雾剂容器(1)。
用于定量吸入器的喷雾剂容器通常由铝或铝合金制成。喷雾剂容器可以由其它材料制成，如不锈钢、玻璃、塑料和陶瓷。
再看图1a，一般是通过通常设置成作为阀组件之一部分的帽箍或套管(11)(通常由铝或铝合金制成)使阀固定到容器上。例示的阀是由美国明尼苏达州圣保罗的3M公司以商品名SPRAYMISER销售的商品阀。如图1a所示，容器/阀分配器通常设有启动器(5)，包括合适的患者通口(6)，如接口管。为了对鼻腔给药，通常将患者通口设置成合适的形式(例如较小直径的管，往往向上倾斜)以进行通过鼻部的输送。启动器通常由塑料制成，例如聚丙烯或聚乙烯。由图1a可见，容器的内壁(2)和位于容器内的定量阀之(若干)部分的外壁限定出其中容纳喷雾制剂(4)的制剂室(3)。根据具体的定量阀和/或灌装系统的情况，可以通过冷灌装(其中将冷却的制剂灌装到容器内，随后把定量阀安装到容器上)或者通过压力灌装(其中把定量阀安装到容器上，然后压力灌装制剂，使之通过阀进入到容器内)的方式将喷雾制剂灌装到容器内。
喷雾制剂通常包含药剂或药剂的组合以及液化的推进剂，所述液化的推进剂选自HFA 134a、HFA 227以及它们的混合物。根据期望或需要，喷雾制剂可以包含其它赋形剂，如表面活性剂、共溶剂(例如乙醇)、CO2或颗粒膨胀剂。可以按悬浮在液化推进剂中的颗粒形式(通常中值粒径范围是1至10微米)提供药剂。作为另外的选择，药剂可以在制剂中的溶液中(例如，溶解的)。如果包含两种或多种药剂的组合，那么所有的药剂都可以是悬浮的或在溶液中，或者作为另外的选择，一种或多种药剂可以是悬浮的，而一种或多种药剂可以在溶液中。药剂可以是药品、疫苗、DNA片段、激素或其它治疗剂。药剂量由每一次喷吹所需的剂量和可得到的阀尺寸所决定，所述药剂量通常是25、50或63微升，但是当需要特别大的剂量时可以包括100微升。合适的药品包括用于治疗呼吸系统疾病的那些，例如支气管扩张药、消炎药(例如皮质类固醇)、抗过敏药、抗哮喘药、抗组胺药和抗胆碱药剂。也可以通过吸入来输送治疗性蛋白质和肽。可以通过吸入来输送的典型药品包括(但不限于)：舒喘宁、特布他林、异丙托铵、氧托溴铵、噻托溴铵、倍氯米松、氟尼缩松、布德松、莫米松、环索奈德、色甘酸钠、奈多罗米钠、甲哌噻庚酮、氮卓斯汀、麦角胺、环孢霉素、沙美特罗、氟替卡松、福莫特罗、丙卡特罗、茚达特罗、TA2005、奥马佐单抗、齐留通、胰岛素、喷他脒、降钙素、亮丙立得、α-1-抗胰蛋白酶、干扰素、曲安西龙，以及它们的可药用盐和酯，如硫酸舒喘宁、富马酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗、二丙酸氯地米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、噻托溴铵、醋酸亮丙立得和糠酸莫米松。
下面根据本发明详细描述的实施例特别适用于包含药物喷雾制剂的定量吸入器，所述药物喷雾制剂包含低量的表面活性剂(相对于制剂来说为0.005重量％)；或者基本上不含(相对于药品来说小于0.0001重量％)或不含表面活性剂。作为另外的选择或除此之外，下面详细描述的实施例特别适用于包含药物喷雾制剂的定量吸入器，所述药物喷雾制剂包含低量的乙醇(相对于制剂来说小于5重量％)、或者基本上不含(相对于制剂来说小于0.1重量％)或不含乙醇。
图1a中所示的阀(更好的观察效果见图1b)包括部分地由阀杆(14)穿过的内阀体(13)所限定的计量分配室(12)。压缩弹簧(15)使阀杆向外偏斜，阀杆以滑动密封的方式与内槽密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。所述阀还包括抽瓶器形式的第二阀体(20)。
(为了能清楚地描述各种定量阀，特别是包括至少两个阀体的那些，以下将部分地限定计量分配室的阀体称为“主”阀体，而将其它类型的阀体(例如限定预计量区、预计量分配室、弹簧笼和/或抽瓶器的)称为“次”阀体)。
再看图1a，喷雾制剂(4)可以通过次阀体的法兰(23)与主阀体之间的环形空间(21)从制剂室进入设置在次阀体(20)与主阀体(13)之间的预计量分配室(22)。为了启动(开动)阀，将阀杆(14)从其静止位置(图1a和b中所示)相对于容器向内推动，使制剂从计量分配室流过阀杆中的侧孔(19)，并穿过阀杆出口(24)到达启动器喷嘴(7)，然后外送至患者。当松开阀杆(14)时，制剂通过环形空间(21)进入阀内，特别是进入预计量分配室(22)，并由此从预计量分配室穿过阀杆中的凹槽(18)，经过槽密封件(16)进入计量分配室(12)。
如上所述，图2至5显示用于pMDI的其它已知的定量阀。与图1中所示的阀相类似，一般是通过套管将图2至5中的阀安装到喷雾容器上，此时制剂室由容器的内壁和位于容器内的阀的(若干)部分的外壁所限定。为了便于理解和比较，图中相应阀的类似部件以同样的附图标记来表示。
图2显示的是与美国专利5,772,085(以引用的方式并入本文)中公开和描述的类型大体相似的定量阀(10)。显示的阀处于其静止位置，包括阀体(20)和阀杆(14)。容纳在制剂容器内的喷雾制剂的压力使阀杆向外偏斜，阀杆上设有内密封件和外密封件(16和17)。与图1和图3至5中的推动-开动类型的阀不同，此处的阀是松开-开动类型的阀。为了启动阀，首先将阀杆(14)向上推入制剂室(未显示)，以使外密封件(17)向内推移越过设置在阀体和内密封件(16)的外部部分上的出口(25)，然后向内推移并脱离阀体的内壁，如此使计量分配室(12)向上进入制剂室，从而使制剂可以进入计量分配室(称为阀的启动位置)，然后放开阀杆使之向外移动，以使内密封件与阀体和外密封件再接合，然后向外推移越过出口，使计量分配室与出口连通，从而使制剂穿过出口送达患者。
图3显示的是与WO 2004/022142(以引用的方式并入本文)中公开和描述的类型大体相似的定量阀(10)。显示的阀处于其静止位置，并且包括次阀体(20)和阀杆(14)，压缩弹簧(15)使阀杆(14)向外偏斜。阀上设有内密封件(16)和外隔膜密封件(17)，阀杆以滑动密封的方式与隔膜密封件接合。在此阀中，次阀体的形式是具有提供制剂室(未显示)与预计量分配室(22)之间连通的三个狭槽(21，可见两个)的弹簧笼壳体。这个阀包括经所述阀启动形成的过渡性计量分配室。在阀的启动过程中，由于阀杆(14)相对于容器向内推动，在阀杆(14)之锥形部分(27)的下表面(28)与主阀体(13)的上斜表面(31)之间形成计量分配室(12，不可见)。喷雾制剂从阀杆之锥形部分的肩部(30)周围流入形成的计量分配室，并且随着阀杆的进一步推进，在锥形部分的顶面(29)形成与内密封件(16)的表面密封，从而封闭计量分配室。随着阀杆仍进一步向内移动，使制剂从计量分配室流过阀杆上的侧孔(19)，并穿过阀杆上的阀杆出口(24)，随后一般是通过启动器喷嘴(7，未显示)外送至患者。
图4显示的是处于其静止位置的商品定量阀，由Bespak，BergenWay，King′s Lynn，Norfolk，PE30 2JJ，UK以商品名BK357提供。所述阀包括弹簧笼形式的次阀体(20)，其具有两个狭槽(21)和顶端(21′)处的开口，使制剂室(未显示)与预计量分配室(22)之间连通。所述阀还包括由两个部件(14a，14b)构成的阀杆(14)，压缩弹簧(15)使之向外偏斜，并穿过部分地由主阀体(13)限定的计量分配室(12)。阀杆以滑动密封的方式与内密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。喷雾制剂可以从预计量分配室(22)经阀杆(14)上部(14a)上的侧孔(33a，33b)流入计量分配室(12)。与图1中所示的阀类似，为了启动(开动)阀，将阀杆(14)相对于容器向内推进，使定量的制剂从计量分配室流过阀杆上的侧孔(19)，并穿过阀杆出口(24)，然后一般是通过启动器喷嘴(7，未所示)外送至患者。
图5显示的是处于其静止位置的商品定量阀，由Valois SAS，Pharmaceutical Division，Route des Falaises，27100le Vaudreuil，France以商品名RCS提供。所述阀包括弹簧笼形式的次阀体(20)，其具有三个狭槽(21，可见两个)，使制剂室(未显示)与预计量分配室(22)之间连通。所述阀还包括由两个部件(14a，14b)构成的阀杆(14)，压缩弹簧(15)使之向外偏斜，并穿过部分地由主阀体(13)限定的计量分配室(12)。阀杆以滑动密封的方式与内密封件(16)和外隔膜密封件(17)接合。喷雾制剂可以从预计量分配室(22)经设置在阀杆上部(14a)上的侧孔(33)和内通道(34)流入计量分配室。与图1中所示的阀类似，为了启动(开动)阀，将阀杆(14)相对于容器向内推进，使制剂从计量分配室流过阀杆上的侧孔(19)，并穿过阀杆出口(24)，然后一般是通过启动器喷嘴(7，未所示)外送至患者。
除了用于定量阀的弹性体密封件以外，通常这种阀的部件由金属(例如不锈钢、铝或铝合金)或塑料制成。例如，压缩弹簧通常由金属制成，特别是由作为常规材料的不锈钢制成。压缩弹簧也可以由铝或铝合金制成。阀杆和阀体通常由金属和/或塑料制成；作为金属，按常规使用不锈钢(其它可用的金属包括铝、铝合金和钛)，作为塑料，按常规使用聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)和/或乙缩醛(其它可用的聚合物包括聚醚醚酮、尼龙、其它聚酯(如对苯二甲酸四丁二醇酯)、聚碳酸酯和聚乙烯)。
有利的是，按本文中所述的方法对药物吸入装置的部件或多个部件(例如定量吸入器或干粉吸入器之粉末容器的喷雾容器、启动器、套管、阀体、阀杆或压缩弹簧)在储存或由药物吸入装置输送期间与药剂或药物制剂相接触或能与之接触的一部分表面(更有利的是全部的表面)进行处理。最有利的是，按本文中所述的方法对在储存或由装置输送期间不与或不会与药剂或药物制剂相接触的任何表面或多个表面(如果有的话)进行处理。作为另外的选择或除此之外，有利的是，按本文中所述的方法对药物吸入装置的部件或多个部件在储存或由药物吸入装置输送期间与活动部件相接触或是活动的至少一部分表面(更有利的是全部的表面)进行处理。用于定量吸入器的这种部件的例子包括例如定量阀的阀体、阀杆或压缩弹簧。
特别地，根据本发明或按根据本发明的方法制造的药物吸入装置的部件是定量吸入器的部件。所述部件可选自喷雾容器、启动器、套管、阀体(例如主和/或次阀体)、阀杆和压缩弹簧。作为另外的选择，根据本发明或按根据本发明的方法制造的药物吸入装置的部件是干粉吸入器的部件。所述部件可选自：至少部分地限定粉末容器(例如，多剂量储存容器或单剂量泡罩或胶囊)的部件、用于打开密封粉末容器的部件(例如，打开单剂量泡罩或胶囊的穿孔器)、至少部分地限定解聚室的部件、解聚系统的部件、至少部分地限定流动通道的部件、剂量输送部件(例如，定量杆、定量轮或定量筒，具有按尺寸制作的凹部，用以容纳截留在所述部件与壳体之间的粉末单剂量，所述部件在壳体中移动以输送剂量)、至少部分地限定混合室的部件、至少部分地限定启动室的部件(例如在吸入之前分配剂量的保持室)、接口管和鼻夹。
根据本发明的某些方面的实施例包括把包含多官能多氟聚醚硅烷、特别是双官能多氟聚醚硅烷的组合物施加到药物吸入装置或药物吸入装置的部件(例如定量吸入器的喷雾容器、定量阀或其部件，或干粉吸入器的粉末容器)的至少一部分表面上。
如上所述，本文中所使用的术语“多官能多氟聚醚硅烷”一般来说应理解为表示用许多官能化硅烷基团官能化的多价多氟聚醚链段，本文中所使用的术语“双官能多氟聚醚硅烷”一般来说应理解为表示用许多官能化硅烷基团(特别是双至四官能化硅烷基团，更具体地讲双官能化硅烷基团)官能化的二价多氟聚醚链段。
在用于施加至所述表面的组合物中，多官能多氟聚醚硅烷的硅烷基团有利的是包含至少一个可水解基团(例如，在水的存在下、任选在酸性或碱性条件下可水解，产生能够进行缩合反应的基团，例如硅烷醇基团)，更有利的是包含至少两个可水解基团，最有利的是包含三个可水解基团。所述可水解基团可以是相同的或不同的。有利的是，可水解基团选自氢、卤素、烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亚烷氧基，更有利的是选自烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亚烷氧基，甚至更有利的是选自烷氧基、酰氧基和芳氧基，最有利的是烷氧基(例如OR′，其中每个R′独立地为C1-6烷基，特别是C1-4烷基)。
施加本文中所述的包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物可以有效和高效率地把高度可取的含多氟聚醚的涂层提供到药物吸入装置的所述表面或这种装置的部件的所述表面上。特别是，包含多官能聚醚聚醚硅烷的这种涂层显示出对所述表面的广泛键合(例如共价键合)以及含多氟聚醚的涂层本身内部的交联，在药物吸入装置的使用期限当中提供非常可取的结构完整性。
如上所述，施加本文中所述的包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物的优点还在于，所述施加可以提供非常薄的含多氟聚醚的涂层，这种涂层虽然非常薄，但具有可取的表面性能，同时在药物吸入装置的使用期限当中具有有利的结构完整性。优选含多氟聚醚的涂层的厚度为至多约300nm，更优选至多约200nm，甚至更优选至多约150nm，最优选至多约100nm。对于某些实施例来说，含多氟聚醚的涂层的厚度为至少约20nm，优选为至少约30nm，最优选为至少约50nm。
根据本发明其它方面的实施例包括一种药物吸入装置或药物吸入装置的部件，所述装置或部件分别包括键合至所述装置或部件的至少一部分表面的含多氟聚醚的涂层，所述含多氟聚醚的涂层包含许多交联的多官能多氟聚醚硅烷单元，且所述含多氟聚醚的涂层与所述表面共有至少一个共价键。
有利的是所述至少一个共有的共价键包括-O-Si基团中的键。
有利的是，含多氟聚醚的涂层分别与所述装置或部件的表面共有许多共价键。
如上所述，为了强化稳定性和/或耐侵蚀性(例如通过乙醇、药品和/或药物吸入制剂的其它可能的组分的侵蚀)，有利的是多氟聚醚链段不通过包括氮-硅键或硫-硅键的官能团与硅烷基团连接。特别是，为了强化稳定性和所施加的含多氟聚醚的涂层的耐侵蚀性，可取的是使多氟聚醚链段通过包含碳-硅键的官能团与硅烷基团连接，更具体地讲通过-C(R)2-Si官能团连接，其中R独立地为氢或C1-4烷基，最具体的是通过-(C(R)2)k-C(R)2-Si官能团连接，其中k是至少2(优选为2至约25，更优选为2至约15，最优选为2至约10)。包含-(C(R)2)k-(其中k是至少2)可有利、额外地提供弯曲强度。优选R是氢。
如上所述，为了强化表面性能以及涂布效率，优选多氟聚醚链段是全氟化多氟聚醚链段。使用包含具有短链碳(其中有利的是，按序排列的碳原子数为至多6个，更有利的是至多4个，甚至更有利的是至多3个，最有利的是至多2个)的全氟化重复单元的多氟聚醚链段可另外促进所施加的含多氟聚醚的涂层具有耐久性/柔性，以及使全氟化部分生物累积的可能性最小化。
如上所述，对于某些实施例来说，多氟聚醚链段的重均分子量为约1000或更高，更有利的是约1800或更高。较高的重均分子量可进一步促进耐久性以及最大程度地减少生物累积的可能性。通常为了便于使用和施加，多氟聚醚链段的重均分子量有利的是至多约6000，更有利的是至多约4000。
多氟聚醚硅烷通常包含低聚物和/或聚合物的分布。有利的是，为了促进含多氟聚醚的涂层的结构完整性以及最大程度地减少生物累积的可能性，具有重均分子量不到750的多氟聚醚链段的多氟聚醚硅烷(这种分布的)量不超过所述分布中的多氟聚醚硅烷总量的10重量％(更有利的是不超过5重量％，甚至更有利的是不超过1重量％，最可取的是0％)。
对于某些有利的实施例来说，包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物是包含式Ia的多官能多氟聚醚硅烷的组合物：
Rf[Q-[C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x]y]zIa
其中：
Rf是多价多氟聚醚链段；
Q是有机二价或三价连接基；
每个R独立地为氢或C1-4烷基；
每个Y独立地为可水解基团；
R1a是C1-8烷基或苯基；
x是0或1或2；
y是1或2；且
z是2、3或4。
施加包含根据式Ia的多氟聚醚硅烷的组合物可有利地提供药物吸入装置或其部件，根据具体情况，所述药物吸入装置或其部件包括键合(例如共价键合)到所述装置或部件的至少一部分表面上的含多氟聚醚的涂层，其中含多氟聚醚的涂层包含下式Ib的多官能多氟聚醚硅烷单元：
Rf[Q-[C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x]y]zIb
其中：
Rf是多价多氟聚醚链段；
Q是有机二价或三价连接基；
每个R独立地为氢或C1-4烷基；
R1a是C1-8烷基或苯基；
x是0或1或2；
y是1或2；且
z是2，3或4。
根据具体情况，有利的是，与药物吸入装置的表面或药物吸入装置的部件的表面共有的至少一个共价键包括与Si(O-)3-x中的氧原子键合的键。
有利的是，这种含多氟聚醚的涂层通常是透明或半透明的。
多价多氟聚醚链段Rf包含可以是饱和或不饱和的直链、支链和/或环状结构，并且包含两个或多个链中氧原子。Rf优选为全氟化基团(即，所有的C-H键被C-F键替代)。然而可以用氢原子代替氟原子，条件是对于每两个碳原子，存在的氢原子不超过一个。当存在氢原子时，优选Rf包含至少一个全氟甲基。
对于某些实施例来说，多价多氟聚醚链段Rf包含选自-(CnF2n)-，-(CnF2nO)-，-(CF(Z))-，-(CF(Z)O)-，-(CF(Z)CnF2nO)-，-(CnF2nCF(Z)O)-，-(CF2CF(Z)O)-以及它们的组合的全氟化重复单元；其中n是1至6的整数；Z是全氟烷基、含氧的全氟烷基、全氟烷氧基或氧取代的全氟烷氧基，其中的每个可以是直链、支链或环状的，且具有1至5个碳原子，含氧或氧取代的则具有最多4个氧原子。对于包含Z的单元来说，可取的是每一单元中按序排列的碳原子总数至多6个(更有利的是至多4个，最有利的是至多3个)。本质上为低聚物或聚合物的这种化合物以混合物的形式存在，并且适合原样使用。全氟化重复单元可以按无规、嵌段或交替的顺序排列。有利的是，多氟聚醚链段包含选自-(CnF2nO)-，-(CF(Z)O)-，-(CF(Z)CnF2nO)-，-(CnF2nCF(Z)O)-，-(CF2CF(Z)O)-以及它们的组合的全氟化重复单元；更有利的是，全氟化重复单元选自-(CnF2nO)-，-(CF(Z)O)-以及它们的组合。对于某些这种实施例来说，n是整数1至4；或1至3；或1或2。对于某些这种实施例来说，Z是-CF3基团。
Rf优选为二价的，且z是2。对于某些这种实施例来说，Rf的近似平均结构选自
-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-，-CF2O(C2F4O)pCF2-，-CF(CF3)O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-，-(CF2)3O(C4F8O)p(CF2)3-，-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-CtF2t-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-(其中t是2至4)，且其中m是1至50，p是3至40。对于某些这种实施例来说，Rf选自-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-，-CF2O(C2F4O)pCF2-和-CF(CF3)-(OCF2CF(CF3))pO-(CtF2t)-O(CF(CF3)CF2O)pCF(CF3)-，且其中t是2、3或4，m+p或p+p或p的平均值是约4至约24。
上述结构是近似平均结构，其中p和m表示无规分布的全氟化重复单元数。此外如上所述，本文中所述的多氟聚醚硅烷通常包含低聚物和/或聚合物的分布，因此p和/或m可以是非整数，且其中的数目是由这种分布得到的近似平均值。
有机二价或三价连接基Q可包含可以是饱和或不饱和的直链、支链或环状结构。有机二价或三价连接基Q可任选包含一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子，和/或可任选包含一个或多个选自酯、酰胺、磺酰胺、羰基、碳酸酯、亚脲基和氨基甲酸酯的官能团。同样是为了弯曲强度的原因，Q有利的是包含具有不少于2个碳原子的链段，Q的所述链段与含硅烷部分的-C(R)2-基团(即对于式Ia-C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x和对于式Ib-C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x)直接键合。对于这种实施例，一般来说Q含不超过约25个碳原子。Q优选对水解和其它化学变化(如亲核攻击)基本上是稳定的。当存在不止一个Q基团时，Q基团可以是相同的或不同的。
对于包括任一上述实施例在内的某些实施例来说，Q包含有机连接基，如-C(O)N(R)-(CH2)k-，-S(O)2N(R)-(CH2)k-，-(CH2)k-，-CH2O-(CH2)k-，-C(O)S-(CH2)k-，-CH2OC(O)N(R)-(CH2)k-，和
Figure BPA00001178506300301
其中R是氢或C1-4烷基，k是2至约25。对于某些这种实施例来说，k是2至约15或2至约10。
有利的是，Q为二价连接基，且y是1。特别地，Q有利的是含1至约15个碳原子以及任选含1至4个杂原子和/或1至4个官能团的饱和或不饱和烃基。对于某些这种实施例来说，Q是含1至约10个碳原子、任选含1至4个杂原子和/或1至4个官能团的直链烃。对于某些这种实施例来说，Q含一个官能团。对于某些这种实施例来说，Q优选为-C(O)N(R)(CH2)2-，-OC(O)N(R)(CH2)2-，-CH2O(CH2)2-或-CH2-OC(O)N(R)-(CH2)2-，其中R是氢或C1-4烷基。
对于包括本文中所述的任一实施例在内的某些有利的实施例来说，当存在R时，R是氢。
有利的是，含硅烷部分(即，对于式Ia-C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x和对于式Ib-C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x)中的x是0。
式Ia的可水解基团Y可以是相同或不同的，并且能够例如在水的存在下、任选在酸性或碱性条件下水解，生成能够进行缩合反应的基团(例如硅烷醇基团)。有利的是，式Ia的每个Y独立地为选自氢、卤素、烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亚烷氧基的基团，更有利的是每个Y独立地为选自烷氧基、酰氧基、芳氧基和聚亚烷氧基的基团，甚至更有利的是每个Y独立地为选自烷氧基、酰氧基和芳氧基的基团，最有利的是每个Y独立地为烷氧基。
对于包括本文中所述的任一相关实施例在内的某些实施例来说：
有利的是烷氧基为-OR′，酰氧基为-OC(O)R′，其中每个R′独立地为低级烷基，任选被一个或多个卤原子取代。对于某些实施例来说，R′优选为C1-6烷基，更优选为C1-4烷基。R′可以是直链或支链烷基。
有利的是芳氧基为-OR″，其中R″是任选被一个或多个取代基取代的芳基，所述一个或多个取代基独立地选自卤原子和任选被一个或多个卤原子取代的C1-4烷基。对于某些实施例来说，R″优选为未取代或取代的C6-12芳基，更优选为未取代或取代的C6-10芳基。
有利的是，聚亚烷氧基为-O-(CHR4-CH2O)q-R3，其中R3是C1-4烷基，R4是氢或甲基，其中至少70％的R4是氢，q是1至40，优选为2至10。
对于包括任一上述实施例(包含根据式Ia的化合物)在内的某些特别有利的实施例来说，Rf是-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-，Q-C(R)2-Si(Y)3-x(R1a)x是C(O)NH(CH2)3Si(OR′)3，其中R′是甲基或乙基。对于包括任一上述实施例(包含根据式Ib的单元)的某些特别有利的实施例来说，Rf是-CF2O(CF2O)m(C2F4O)pCF2-，Q-C(R)2-Si(O-)3-x(R1a)x是C(O)NH(CH2)3Si(O-)3。对于某些这种实施例来说，m和p各为约9至12。
可以采用标准技术合成根据上述式Ia的化合物。例如，根据美国专利No.3,810,874(Mitsch等)，可以使市售的或容易合成的全氟聚醚酯(或其官能化衍生物)与诸如3-氨丙基烷氧基硅烷的官能化烷氧基硅烷化合。
对于某些实施例来说，有利的是以包含多官能多氟聚醚硅烷和有机溶剂的组合物来施加多官能多氟聚醚硅烷。所使用的有机溶剂或共混有机溶剂通常能够溶解至少约0.01重量％的多官能多氟聚醚硅烷，特别是一种或多种式Ia的硅烷。可取的是，溶剂或混合溶剂对水的溶解度为至少约0.1重量％，对于某些这种实施例来说，对酸的溶解度为至少约0.01重量％。
合适的有机溶剂或混合溶剂可选自：脂肪醇，如甲醇、乙醇和异丙醇；酮，如丙酮和甲基乙基酮；酯，如乙酸乙酯和甲酸甲酯；醚，如二乙基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚和二丙二醇单甲醚(DPM)；烃溶剂，如链烷烃，例如庚烷、癸烷，和石蜡族溶剂；氟化烃，如全氟己烷和全氟辛烷；部分氟化的烃，如五氟丁烷；氢氟醚，如甲基全氟丁基醚和乙基全氟丁基醚。对于包括任一上述实施例在内的某些实施例来说，所述有机溶剂是氟化的溶剂，包括氟化烃、部分氟化的烃和氢氟醚。对于某些这种实施例来说，氟化的溶剂是氢氟醚。对于某些这种实施例来说，氢氟醚是甲基全氟丁基醚。对于包括任一上述实施例(除了有机溶剂为氟化的溶剂以外)在内的某些实施例来说，所述有机溶剂是低级醇。对于某些这种实施例来说，低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇以及它们的混合物。对于某些这种实施例来说，低级醇是乙醇。
对于包括其中有机溶剂是低级醇的任一上述实施例在内的某些实施例来说，组合物有利的是还包含酸。对于某些这种实施例来说，所述酸选自醋酸、柠檬酸、甲酸、三氟甲磺酸、全氟丁酸、硫酸和盐酸。对于某些这种实施例来说，所述酸是盐酸。
对于某些实施例，例如包含可水解基团的组合物，所述组合物可以还包含水。
本文中所述的包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物有利的是还可以包含能够参与交联反应的非氟化的交联剂。优选这种交联剂包含一种或多种非氟化的化合物，每种化合物独立地选自：
具有至少两个可水解基团(更优选具有至少三个可水解基团，最优选具有四个可水解基团)的非氟化的化合物和具有至少一个反应性官能团与至少一个可水解基团(更优选具有至少一个反应性官能团和至少两个可水解基团，最优选具有至少一个反应性官能团和三个可水解基团)的非氟化的化合物。如果有两个或更多个可水解基团，则它们可以是相同的或不同的。可水解基团通常能够在适当的条件下(例如在酸性或碱性水溶液条件下)水解，从而使交联剂能够进行缩合反应。优选的是，可水解基团经水解产生能够进行缩合反应的基团。可水解基团的典型及优选的例子包括以上例如根据式Ia所述的那些。优选可水解基团独立地为烷氧基-OR6，更优选为R6是C1-4烷基的烷氧基。反应性官能团可以通过缩合或加成反应(例如氨基、环氧基、硫醇基或酸酐基团)或者通过自由基聚合(例如乙烯基醚基团、乙烯基酯基团、烯丙基、烯丙酯基团、乙烯基酮基团、苯乙烯基团、乙烯基酰胺基团、丙烯酰胺基团、马来酸酯基团、富马酸酯基团、丙烯酸酯基团或甲基丙烯酸酯基团)进行反应。
有利的是，这种交联剂包含一种或多种在每一分子中具有至少两个可水解基团或者具有至少一个反应性官能团和至少一个可水解基团的非氟化的硅化合物。优选这种非氟化的硅化合物是根据式IIa或式IIIa的化合物：
Si(Y2)4-g(R5)g             IIa
其中R5表示不可水解的基团；
Y2表示可水解基团；且
且g是0、1或2；
L-Q′C(R)2-Si(Y2)3-g(R5)g  IIIa
其中L表示反应性官能团；
Q′表示有机二价连接基；
R独立地为氢或C1-4烷基；
R5表示不可水解的基团；
Y2表示可水解基团；且
g是0、1或2。
交联剂可以有利地包含根据式IIa的非氟化的硅化合物与根据式IIIa的非氟化的硅化合物的混合物。
不可水解的基团R5在施加包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物期间所采用的条件下通常不能水解。例如，不可水解的基团R5可独立地选自烃基。如果g是2，则不可水解的基团可以是相同或不同的。优选g是0或1，更优选g是0。Y2表示如上所述的可水解基团，并且如所述的那样，可水解基团可以是相同的或不同的。优选的是，可水解基团经水解产生能够进行缩合反应的硅烷醇基团。优选可水解基团独立地为烷氧基-OR6，更优选为R6是C1-4烷基的烷氧基。
根据式IIa的有利的非氟化的硅化合物(用于交联剂)的代表性例子包括四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、四丙氧基硅烷、四丁氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、二甲基二乙氧基硅烷、十八烷基三乙氧基硅烷以及它们的混合物。优选交联剂包含硅的C1-C4四烷氧基衍生物，更优选交联剂包含四乙氧基硅烷。
关于式III，R优选为氢。二价连接基Q′的典型例子包括根据式I所述的那些。式III的连接基Q′有利的是选自亚烷基(优选含2至20、更优选2至10个碳原子)、氧亚烷基(优选含2至20个碳原子和1至10个氧原子)、氨亚烷基(优选含2至20个碳原子和1至10个氮原子)和羰氧亚烷基(优选含3至20个碳原子)。
式IIIa中的L表示可以通过缩合或加成反应或者通过自由基聚合反应的方式进行反应的反应性官能团。有利的是，L选自氨基、环氧基、硫醇基、酸酐基团、乙烯基醚基团、乙烯基酯基团、烯丙基、烯丙酯基团、乙烯基酮基团、苯乙烯基团、乙烯基酰胺基团、丙烯酰胺基团、马来酸酯基团、富马酸酯基团、丙烯酸酯基团和甲基丙烯酸酯基团。
根据式IIIa之有利的非氟化的硅化合物(用于交联剂)的代表性例子包括3-缩水甘油氧丙基三甲氧基硅烷；3-缩水甘油氧丙基三乙氧基硅烷；3-氨丙基三甲氧基硅烷；3-氨丙基三乙氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)胺；3-氨丙基三(甲氧基乙氧基乙氧基)硅烷；N(2-氨乙基)3-氨丙基三甲氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺；3-巯丙基三甲氧基硅烷；3-巯丙基三乙氧基硅烷；甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基丙酯；甲基丙烯酸3-三乙氧基甲硅烷基丙酯；衣康酸双(三甲氧基甲硅烷基)酯；烯丙基三乙氧基硅烷；烯丙基三甲氧基硅烷；3-(N-烯丙基氨基)丙基三甲氧基硅烷；乙烯基三甲氧基硅烷；乙烯基三乙氧基硅烷的化合物，以及它们的混合物。
按重量计，多官能多氟聚醚硅烷与非氟化的交联剂的量比可以为约10∶1至约1∶100不等，优选为约1∶1至约1∶50，最优选为约1∶2至约1∶20。
一般来说，对于本文中所述的多官能多氟聚醚硅烷化合物的交联来说，使用交联剂不是必需的，然而，使用交联剂可以提供经济效益(例如使相对昂贵的氟硅烷的施加量减少)和/或促进本文中所述的含多氟聚醚的涂层的附着(例如共价键合)。特别是对于包含交联剂(所述交联剂包含一种或多种在每个分子中具有至少一个反应性官能团和至少一个可水解基团的化合物)的某些实施例来说，使用这种试剂可有利地促进和/或强化本文中所述的含多氟聚醚的涂层对药物吸入装置或部件(例如，由塑料制成的部件，如由聚乙烯或聚丙烯制成的MDI启动器，或由乙缩醛、尼龙、聚酯(例如PBT；TBT)、PEEK、聚碳酸酯或聚烷撑制成的定量阀部件(例如阀体或阀杆))的非金属表面(例如塑料表面)的附着和共价键合。
通过施加包含多官能多氟聚醚硅烷和交联剂(包含根据式IIa的化合物)的组合物所提供的涂层有利的是含有根据式IIb的单元：
Si(O-)4-g(R5)g              IIb
其中R5表示不可水解的基团(如上所述)，g是0、1、2(优选为0或1，更优选为0)。根据具体情况，与药物吸入装置的表面或药物吸入装置的部件的表面共有的至少一个共价键有利的是包括与Si(O-)4-g中氧原子键合的键。
类似地，通过施加包含多官能多氟聚醚硅烷和交联剂(包含根据式IIIa的化合物)的组合物所提供的涂层有利的是含有根据式IIIb的单元：
-L′-Q′C(R)2Si(O-)3-g-(R5)g  IIIb
其中R5表示不可水解的基团(如上所述)，g是0、1、2(优选为0或1，更优选为0)；Q′表示有机二价连接基(如上所述)；每个R独立地为氢或C1-4烷基(优选为氢)，L′表示反应性官能团的衍生物(例如由缩合反应或加成反应或自由基聚合反应所得到的上述反应性官能团L的衍生物)。根据具体情况，与药物吸入装置的表面或药物吸入装置的部件的表面共有的至少一个共价键有利的是包括与L′键合的键。
可以采用多种涂布方法对药物吸入装置或其部件的至少一部分表面施加包括任一上述实施例在内的包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物。这类方法包括(但不限于)喷涂、浸渍、旋涂、滚动、刷涂、摊涂和流涂。优选的施加方法包括喷涂和浸渍。对于某些实施例来说，任一上述实施例中的组合物的施加方式是，把至少一部分要涂布的基底浸在所述组合物中。作为另外的选择，对于某些实施例来说，任一上述实施例中的组合物的施加方式是，用所述组合物对至少一部分要涂布的基底进行喷涂。为了制备耐久性涂层，应该有足够的水以促成上述可水解基团的水解，例如以便发生缩合以形成-O-Si基团，从而发生固化。水例如可以在处理用的组合物中，或者吸附于基底表面。通常情况下，如果在室温和含水气氛(例如相对湿度为约30％至约80％的气氛)的条件下进行施加，则有足够的水可供制备耐久性涂层。
一般在室温(通常约20℃至约25℃)下通过使基底与处理组合物相接触来进行施加。作为另外的选择，可以对例如在60℃至150℃之间的温度下预热的基底施加处理组合物。施加之后，使经处理的基底在常温(通常约20℃直到但不包括40℃)下干燥和固化。作为另外的选择，根据期望或需要，可以在高温(例如40至300℃)下干燥和固化经处理的基底，时间应足以进行干燥和固化。如果期望或需要的话，处理组合物可以还包含热引发剂。除了别的以外，合适热引发剂的例子包括二酰基过氧化物、过氧化二碳酸酯、过酸烷基酯、二烷基过氧化物、过缩酮、过氧化酮和烷基氢过氧化物形式的有机过氧化物。这种热引发剂的具体例子有过氧化二苯甲酰、过苯甲酸叔丁酯和偶氮二异丁腈。作为另外的选择或除此之外，施加处理组合物之后，可以通过辐射(例如，UV辐射器等手段)对经处理的基底进行固化(也是根据期望或需要)。至此处理组合物通常还包含光引发剂，并且以本身已知的方式实施固化，这分别取决于在处理组合物中使用的光引发剂的类型及存在与否。用于辐射固化的光引发剂是市售的，包括例如：二苯甲酮；以商品名IRGACURE得自汽巴-嘉基公司的光引发剂(例如，IRGACURE 184(1-羟基环己基苯基甲酮)和IRGACURE 500(1-羟基环己基苯基甲酮，二苯甲酮)；和以商品名DARPCUR得自默克公司的光引发剂。
本文中所述方法的某些实施例，其中包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物另外包含非氟化的交联剂，所述非氟化的交联剂包含一种或多种非氟化的化合物、一种或多种如本文中所述的具有至少一个反应性官能团的化合物，对此特别有利的是实施热固化步骤或辐射引发的固化步骤，或者实施双重固化(例如辐射引发的固化继之以热固化，或者热固化继之以第二次热固化)。适当的固化选择取决于用在交联剂中的具体化合物和所述化合物的具体反应性官能团。例如，通常使经这种组合物处理的基底经受热固化，所述组合物包含具有反应性氨基官能团的化合物(例如，3-氨丙基三甲氧基硅烷；3-氨丙基三乙氧基硅烷；双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)胺；3-氨丙基三(甲氧基乙氧基乙氧基)硅烷；N(2-氨乙基)3-氨丙基三甲氧基硅烷；和双(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)乙二胺)。可以使经这种组合物处理的基底经受热固化或辐射引发的固化(优选热固化)，所述组合物包含具有选自环氧基、硫醇基、酸酐基团的反应性官能团的化合物(例如，3-缩水甘油氧丙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧丙基三乙氧基硅烷、3-巯丙基三甲氧基硅烷和3-巯丙基三乙氧基硅烷)。通常使经这种组合物处理的基底经受辐射引发的固化，所述组合物包含具有通过自由基聚合进行反应的反应性官能团的化合物(例如，甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基丙酯)、甲基丙烯酸3-三乙氧基甲硅烷基丙酯、衣康酸双(三甲氧基甲硅烷基)酯、烯丙基三乙氧基硅烷、烯丙基三甲氧基硅烷、3-(N-烯丙基氨基)丙基三甲氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷和乙烯基三乙氧基硅烷)，但作为另外的选择(并且在有些实施例中更有利)，也可以使之经受热固化。应当理解的是，根据期望或需要，相应的处理组合物可以包含对具体的固化类型适当的引发剂，例如光引发剂和/或热引发剂。合适的光引发剂和热引发剂如上所述。通常基于交联剂的化合物重量而言，引发剂的加入量在0.1至2重量％之间。
为了对药物吸入装置的部件、特别是具有限定/限制腔体或通道的形状复杂部件进行有效和高效的涂布，对于使用包含交联剂的组合物的那些有利的实施例来说，使用在常温和/或高温下固化的交联剂是特别有利的。
后处理过程可以包括冲洗步骤(例如根据期望或需要，在干燥/固化之前或之后)以除去多余的材料，接下来进行干燥步骤。
根据具体情况，在对药物吸入装置的至少一部分表面或者对药物吸入装置的部件的至少一部分表面施加如本文中所述的包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物的步骤之前，本文中所述的方法可以包括预处理步骤。有利的是，预处理步骤包括使所述表面暴露于氧等离子体，特别是在离子轰击的条件下暴露于氧等离子体(即，在所述氧等离子体处理期间产生离子鞘层，并使要涂布的基底位于离子鞘层以内)。作为另外的选择且更有利的是，预处理步骤包括使所述表面暴露于电晕放电。根据具体情况，这种预处理可有利地促进含多氟聚醚的涂层与药物吸入装置的表面或药物吸入装置之部件的表面形成广泛的键合，并由此促进涂层在装置的使用期限当中的整体结构完整性。当涂布塑料表面(例如由塑料制成的部件，如MDI阀部件或启动器)时，更具体地讲当用不包含交联剂(所述交联剂包含如本文中所述的具有反应性官能团的化合物)的组合物涂布这种塑料表面时，这种预处理是特别有利的。电晕放电处理的特别有利之处在于，其可以高度有效和高效率地活化表面，同时可进行大规模的快速、轻松且划算的预处理。
在本文中所述方法的某些实施例中，所述表面是铝或铝合金。例如，在对药物吸入装置的部件的至少一部分表面施加包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物的方法中，所述部件可以由铝或铝合金制成。这种部件的例子包括MDI的部件(如罐、套管)和定量阀部件(如阀体和阀杆)。对于这种方法来说，有利的是这种方法还包括对所述表面进行阳极化处理的步骤，其中这种阳极化处理步骤在施加组合物的步骤之前进行，如果合适的话，这种阳极化处理步骤在所述的预处理步骤之前进行。阳极化处理有利于硬化铝或铝合金以及除去或最大程度地减少源于制造(如深拉)的表面缺陷，促进自然发生的氧化物过程，所有这些都进一步促进部件的整体耐久性以及施加含多氟聚醚的涂层的施加效率和后续结构完整性。
本文中所述的方法可进一步包括对所述表面进行预清洗的步骤，用以使表面清洁和/或脱脂(例如.用以除去通常用于像MDI罐或阀部件一样的深拉金属部件的石油基拉制用油)。这种预清洗步骤可以用溶剂进行，特别是有机溶剂，如三氯乙烯、丙酮或乙醇，或者作为另外的选择，用洗涤水溶液进行，继之以水冲洗，如果合适的话进行干燥。这种预清洗步骤通常在施加本文中所述的包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物的步骤之前进行。如果合适的话，这种预清洗步骤可以在任何预处理步骤之前进行。此外又如果合适的话，这种预清洗步骤可以在任何阳极化处理步骤之前进行。
已发现使用包含氢氟醚或氢氟醚混合物的油来形成(特别是通过深拉、机加工或冲挤来形成)药物吸入装置的部件(特别是金属部件)是有利的。对于如此形成的部件来说，已经确定了一般可以免于预清洗步骤，这对加工/制造效率以及成本效益来说是有利的。有利的是，氢氟醚选自甲基七氟丙基醚；甲基九氟丁基醚；乙基九氟丁基醚；2-三氟甲基-3-乙氧基十二氟己烷以及它们的混合物。
在根据本文中所述的任意实施例施加包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物之前，本文中所述的方法有利的是不包括分别对药物吸入装置的表面或药物吸入装置的部件的表面进行预涂布的步骤。本文中所述的药物吸入装置和这种装置的部件分别包含共价键合至装置或部件的至少一部分表面的含多氟聚醚的涂层，这种装置和部件有利的是没有底涂层。
除了提供具有所需表面性能和结构完整性的药物吸入装置及其部件以外，本文中所述的提供这种药物吸入装置及部件的方法之优点在于，它们在制造这种药物吸入装置的各种部件时具有灵活性和/或广泛适用性，这类部件具有由显著不同的材料制成的显著不同的形状和形态。例如，本文中所述的方法可以有利地用来在MDI喷雾容器(特别是由铝或铝合金制成的常规MDI喷雾容器，以及由诸如不锈钢的其它金属制成的MDI喷雾容器)的至少一部分内表面上(优选在整个内表面上，更优选在整个表面上)提供涂层。本文中所述的方法还可以有利地用来在阀杆或阀体(特别是由诸如PBT或乙缩醛的聚合物制成的阀杆或阀体)的至少一部分(优选整个)表面上提供涂层。这对于大规模制造和涂布以及制造工艺的流线化、涂布装置和/或设备来说是有利的，而同时可以自由选择部件的基材，并且在某些情况下扩大了用于部件的基材范围。
如上文详述，本文中所述的一些含多氟聚醚的涂层有利的是透明或半透明的(特别是厚度为100nm或更薄的那些涂层)，这种涂层可以用来提供透明或半透明的塑料MDI喷雾容器，其优点在于，患者可以很容易地监视容器内的物质(即是否已空并需要更换)。
本文中所述的方法还可用来提供其它的药物吸入装置，包括喷雾器、泵式喷涂装置、鼻泵、非加压式启动器或这类装置的部件。因此，本文中所述的药物吸入装置或部件也可以是喷雾器、泵式喷涂装置、鼻泵、非加压式启动器或这类装置的部件。
本文中所述的方法也可用来提供用于药物吸入的其它部件，如呼吸启动装置、呼吸协调装置、垫片、剂量计数器或这类装置、垫片和计数器各自的单个部件。因此，本文中所述的部件也可以是呼吸启动装置、呼吸协调装置、垫片、剂量计数器或这类装置、垫片、计数器各自的单个部件。关于提供药物吸入装置之剂量计数器的部件或多个部件，由于本文中所述的涂层具有可取的表面性能和结构完整性(特别是耐久性和耐磨性)，因此在剂量计数器的部件或多种部件(特别是活动部件和/或与活动部件相接触的部件)上提供这种涂层可以使之具有干燥润滑性，有利于剂量计数器的平稳操作。
以下的实例进一步说明本发明的目的和优点，但这些实例中列举的具体材料及其用量以及其它条件和细节不应当理解为对本发明的不当限制。
实例
制备
(CH 3 O) 3 Si(CH 2 ) 3 N(H)C(O)CF 2 O(CF 2 CF 2 O) 9-10 (CF 2 O) 9-10 CF 2 C(O)N( H)(CH 2 ) 3 Si(OCH 3 ) 3
在氮气氛下把CH3OC(O)CF2O(CF2CF2O)9-10(CF2O)9-10CF2C(O)OCH3(以商品名“FOMBLINZDEAL”购自德克萨斯州休斯顿的SolvaySolexis公司的全氟聚醚二酯)(50克(g))加入到烘干的100毫升圆底烧瓶中，使用磁力搅拌器在室温下快速搅拌。向烧瓶中一次加入3-氨丙基三甲氧基硅烷(9.1克)(购自康涅狄格州威尔顿的GE Silicones公司，可以商品名“SILQUEST-1110”得到)。最初混合物是两相的，随着试剂的混合，混合物变浊。观察到反应放热至约50℃的温度，反应在60℃下继续进行2小时，然后使反应逐渐冷却至室温，变成略微模糊的淡黄色液体。监控反应的进行，通过气相色谱(GC)观察多余的3-氨丙基三甲氧基硅烷，通过傅里叶变换红外光谱(FTIR)观察未反应的酯官能团，发现在添加3-氨丙基三甲氧基硅烷之后的90分钟内反应完成。快速搅拌反应产物，把烧瓶内的压力逐渐降至1mmHg(133Pa)以使暴沸最小化。在2小时的期间内从烧瓶中蒸馏出甲醇副产物，并从烧瓶中取得57.5克
(CH3O)3Si(CH2)3N(H)C(O)CF2O(CF2CF2O)9-10(CF2O)9-10CF2C(O)N(H)(CH2)3Si(OCH3)3。
(平均分子量为约2400，具有重均MW低于750的多氟聚醚链段的硅烷馏份为零)。
示例的硅烷处理方法
以下是示例的硅烷处理方法：
方法A：
把(CH3O)3Si(CH2)3N(H)C(O)CF2(CF2CF2O)9-10(CF2O)9-10CF2C(O)N(H)(CH2)3Si(OCH3)3在HFE-7100流体(以商品名“NOVEC HFE-7100”得自明尼苏达州圣保罗的3M公司)中的0.1％(w/w)溶液(3升(L))放入室温下的4升烧杯中，把烧杯放在浸涂机里。把要涂布的部件垂直地固定于溶液的上方，以每秒钟15毫米的受控速率将部件引入到溶液当中(使部件完全淹没在溶液中)，就位保持至少5秒钟。随后以每秒钟15毫米(mm)的受控速率从溶液中取出部件，并使之流干。流干以后把部件放入铝锅中，然后把锅在120℃烘箱中放置30分钟。从烘箱中取出后使部件静置至少24小时。
方法B：
除了把(CH3O)3Si(CH2)3N(H)C(O)CF2(CF2CF2O)9-10(CF2O)9-10CF2C(O)N(H)(CH2)3Si(OCH3)3(0.1％w/w)、四乙氧基硅烷(0.6％w/w)和醋酸(1％w/w)在HFE-7200流体(以商品名“NOVECHFE-7200”得自明尼苏达州圣保罗的3M公司)中的溶液(3升(L))放入4升烧杯中以外，所述方法与方法A相同。
方法C：
除了把(CH3O)3Si(CH2)3N(H)C(O)CF2(CF2CF2O)9-10(CF2O)9-10CF2C(O)N(H)(CH2)3Si(OCH3)3(0.1％w/w)、3-缩水甘油氧丙基三甲氧基硅烷(0.6％w/w)和醋酸(1％w/w)在HFE-7200流体中的溶液(3升(L))放入4升烧杯中以外，所述方法与方法A相同。
按A至C中任一方法所得到的涂层厚度在约50至约80纳米范围内。
实例1和2
用三氯乙烯冲洗标称体积为10毫升的标准深拉铝MDI容器，并分别根据方法A(实例1)和方法B(实例2)进行涂布。容器配有以商品名SPRAYMISER销售(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司)类型的定量阀(具有50mcl的计量分配室)，然后把由1.97mg/ml硫酸舒喘宁(大多数粒子在1至3微米范围内)和HFA 134a组成的制剂压力灌装到罐内。
实例3和4
用三氯乙烯冲洗体积为10毫米的标准深拉铝MDI容器，进行阳极化处理，并分别根据方法A(实例3)和方法B(实例4)进行涂布。容器配有以商品名SPRAYMISER销售(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司)类型的定量阀(具有50mcl的计量分配室)，然后把由1.97mg/ml硫酸舒喘宁(大多数粒子在1至3微米范围内)和HFA 134a组成的制剂压力灌装到罐内。
实例5和6
用三氯乙烯冲洗体积为10毫米的标准深拉铝MDI容器，暴露于电晕放电，然后分别根据方法A(实例5)和方法B(实例6)进行涂布。容器配有以商品名SPRAYMISER销售(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司)类型的定量阀(具有50mcl的计量分配室)，然后把由1.97mg/ml硫酸舒喘宁(大多数粒子在1至3微米范围内)和HFA 134a组成的制剂压力灌装到罐内。
实例7和8
使用甲基九氟丁基醚为拉制用油深拉出体积为10毫米的铝MDI容器，成形后分别根据方法A(实例7)和方法B(实例8)进行涂布。容器配有以商品名SPRAYMISER销售(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司)类型的定量阀(具有50mcl的计量分配室)，然后把由1.97mg/ml硫酸舒喘宁(大多数粒子在1至3微米范围内)和HFA 134a组成的制剂压力灌装到罐内。
实例9和10
用三氯乙烯冲洗用于与图1中所示类型相似的定量阀(具有63mcl计量分配室)的压缩弹簧、主阀体和机加工的阀杆(均为不锈钢的)，分别根据方法A(实例9)和方法B(实例10)进行涂布，然后构造相应的阀，并旋拧到容纳由1.97mg/ml硫酸舒喘宁(大多数颗粒在1至3微米范围内)和HFA 134a组成的冷却制剂的标准铝MDI容器上(在脱湿手套箱之内)。
实例11和12
用三氯乙烯冲洗标称体积为12.5毫升的标准深拉铝MDI容器，并根据方法A进行涂布。用三氯乙烯冲洗用于与图1中所示类型相似的定量阀(具有63mcl计量分配室)的压缩弹簧、主阀体和机加工的阀杆(均为铝的)，分别根据方法A(实例11)和方法B(实例12)进行涂布，然后构造相应的阀并旋拧到容器上。把由1.97mg/ml硫酸舒喘宁(大多数粒子在1至3微米范围内)和HFA 134a组成的制剂压力灌装到罐内。
实例13和14
分别根据方法A(实例13)和方法B(实例14)对以商品名BK357销售((Bespak plc，Bergen Way，Kings Lynn Norfolk PE 30 2JJ))类型的阀(具有50mcl计量分配室)的乙缩醛阀杆进行涂布，然后构造相应的阀并旋拧到标准深拉铝MDI容器上。把由1.97mg/ml硫酸舒喘宁(大多数粒子在1至3微米范围内)和HFA 134a组成的制剂压力灌装到罐内。
实例15和16
使以商品名BK357销售((Bespak plc，Bergen Way，Kings LynnNorfolk PE 30 2JJ))类型的阀(具有50mcl计量分配室)的PBT主阀体暴露于电晕放电，并分别根据方法A(实例15)和方法B(实例16)进行涂布，然后构造相应的阀并旋拧到标准深拉铝MDI容器上。把由1.97mg/ml硫酸舒喘宁(大多数粒子在1至3微米范围内)和HFA 134a组成的制剂压力灌装到罐内。
实例17
根据方法C对以商品名BK357销售类型(Bespak plc，Bergen Way，Kings Lynn Norfolk PE 30 2JJ)的阀(具有50mcl计量分配室)的PBT主阀体进行涂布，然后构造相应的阀并旋拧到标准深拉铝MDI容器上。把由1.97mg/ml硫酸舒喘宁(大多数粒子在1至3微米范围内)和HFA134a组成的制剂压力灌装到罐内。
实例18
根据方法C对以商品名BK357销售类型(Bespak plc，Bergen Way，Kings Lynn Norfolk PE 30 2JJ)的阀(具有50mcl计量分配室)的乙缩醛阀杆和PBT主阀体进行涂布，然后构造相应的阀并旋拧到标准深拉铝MDI容器上。把由1.97mg/ml硫酸舒喘宁(大多数粒子在1至3微米范围内)和HFA 134a组成的制剂压力灌装到罐内。
实例19和20
使与图1中所示类型相似的聚丙烯启动器暴露于电晕放电，并分别根据方法A(实例19)和方法B(实例20)进行涂布。
实例21
根据方法C对与图1中所示类型相似的聚丙烯启动器进行涂布。

Claims (23)

1.一种制造药物吸入装置或药物吸入装置的部件的方法，该方法包括以下步骤：分别对所述装置或所述部件的至少一部分表面施加包含多官能多氟聚醚硅烷的组合物，其中所述多氟聚醚硅烷的多氟聚醚链段不通过包括氮-硅键或硫-硅键的官能团与官能硅烷基团连接。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多氟聚醚硅烷的多氟聚醚链段通过包含碳-硅键的官能团与官能硅烷基团连接。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述多氟聚醚硅烷的多氟聚醚链段通过-C(R)2-Si官能团与官能硅烷基团连接，其中R独立地为氢或C1-4烷基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述多氟聚醚硅烷的多氟聚醚链段通过-(CR2)k-C(R)2-Si官能团与官能硅烷基团连接，其中k是至少2，且其中R独立地为氢或C1-4烷基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述多氟聚醚的多氟聚醚链段是全氟化的多氟聚醚链段。
6.根据权利要求5所述的方法，其中在所述全氟化的多氟聚醚链段的重复单元中，按序排列的碳原子数为至多6个。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在所述全氟化的多氟聚醚链段的重复单元中，按序排列的碳原子数为至多4个。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在所述全氟化的多氟聚醚链段的重复单元中，按序排列的碳原子数为至多2个。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述多官能多氟聚醚硅烷是双官能多氟聚醚硅烷。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述多氟聚醚链段的重均分子量为1000或更高。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述多氟聚醚链段的重均分子量为1800或更高。
12.根据权利要求1或10所述的方法，其中所述多氟聚醚链段的重均分子量是6000或更少。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述多氟聚醚链段的重均分子量是4000或更少。
14.根据权利要求1所述的方法，其中对所述表面施加所述组合物，使设置在所述表面上的含多氟聚醚的涂层的厚度为至多300nm。
15.根据权利要求14所述的方法，其中对所述表面施加所述组合物，使设置在所述表面上的含多氟聚醚的涂层的厚度为至多200nm。
16.根据权利要求15所述的方法，其中对所述表面施加所述组合物，使设置在所述表面上的含多氟聚醚的涂层的厚度为至多150nm。
17.根据权利要求16所述的方法，其中对所述表面施加所述组合物，使设置在所述表面上的含多氟聚醚的涂层的厚度为至多100nm。
18.根据权利要求1或14所述的方法，其中对所述表面施加所述组合物，使设置在所述表面上的含多氟聚醚的涂层的厚度是至少20nm。
19.根据权利要求18所述的方法，其中对所述表面施加所述组合物，使设置在所述表面上的含多氟聚醚的涂层的厚度是至少30nm。
20.根据权利要求19所述的方法，其中对所述表面施加所述组合物，使设置在所述表面上的含多氟聚醚的涂层的厚度是至少50nm。
21.根据权利要求1制成的药物吸入装置或药物吸入装置的部件。
22.一种药物吸入装置或药物吸入装置的部件，其包含分别键合至所述装置或所述部件的至少一部分表面的含多氟聚醚的涂层，所述含多氟聚醚的涂层包含许多交联的多官能多氟聚醚硅烷单元，并且所述含多氟聚醚的涂层与所述表面共有至少一个共价键，其中所述多氟聚醚硅烷的多氟聚醚链段不通过包括氮-硅键或硫-硅键的官能团与官能硅烷基团连接。
23.根据权利要求21或22所述的装置或部件，其中所述药物吸入装置是定量吸入器或干粉吸入器。
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