PT1005917E - Inalador com nebulizador de ondas ultrasónicas com aberturas de bocal sobrepostas em picos de um padrão de ondas estacionárias - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"INALADOR COM NEBULIZADOR DE ONDAS ULTRASÓNICAS COM ABERTURAS DE BOCAL SOBREPOSTAS EM PICOS DE UM PADRÃO DE ONDAS ESTACIONÁRIAS" A presente invenção relaciona-se geralmente com dispositivos de administração de medicamentos, e em particular com um dispositivo atomizador de goticulas liquidas para atomizar uma substância liquida tal como um medicamento, uma fragrância ou outros liquidos aerossoli-zados de acordo com os preâmbulos das reivindicações 1 ou 15. Um dispositivo e um método compreendendo estas funcionalidades é conhecido a partir de WO 92/11050. Um tal dispositivo pode ser utilizado para administrar um medicamento a um paciente por meio do seu sistema respiratório. Um tal dispositivo de administração, na sua forma mais simples, é vulgarmente chamado de inalador. Pode ser utilizado, e.g., para a administração controlada de medicamentos ou para uma variedade de terapias utilizando administração de medicamentos aerossolizados incluindo anestesiologia. O inalador liberta o medicamento, que está na forma de uma substância liquida, como uma dispersão de goticulas atomizadas. Mais especificamente, a presente invenção concerne um dispositivo atomizador de goticulas liquidas optimizado que de forma eficiente cria e expele completamente uma atomização de goticulas liquidas. -2- PE1005917 Vários dispositivos são conhecidos por atomizarem um liquido. O Documento EP 0 516 565 descreve um nebulizador de ondas ultrasónicas que atomiza água. Este equipamento é utilizado como um humidificador de sala. A vibração é transmitida através da água para a superfície da água a partir da qual é produzido o borrifo. É providenciada uma membrana perfurada para reter a água na ausência de oscilação.

Tipicamente, os dispositivos inaladores utilizam o mesmo principio para atomizar o liquido em goticulas, ver por exemplo o documento WO 95/15822. Porém, tais dispositivos são particularmente ineficazes ao vaporizar suspensões tal como explicado no Artigo de Pesquisa "Comparison of a respiratory suspension aerosolised by an air-jet and an ultrasonic nebuliser" por Susan L. Tiano e Richard N. Dalby em Pharmaceutical Development and Technology, I (3), 261-268 (1996) .

Para além disso, a dimensão da goticula que depende da dimensão dos orifícios do escape da membrana perfurada adicionalmente também depende da forma do orificio e da frequência vibratória. No sentido de obter uma pequena goticula, deverá ser utilizada uma frequência muito elevada, tipicamente mais de 1 MHz para goticulas de cerca de lOym de diâmetro. Isto leva a um consumo acrescido de alimentação devido à elevada frequência de modo que um tal dispositivo não é adequado para um pequeno dispositivo operado por pilha. -3- PE1005917

Com uma grande variação da dimensão da goticula, é praticamente impossível determinar a quantidade expelida e por conseguinte a dosagem administrada na realidade.

Adicionalmente, os orifícios não podem ser feitos demasiado pequenos, não apenas devido a motivos de fabrico, mas também no sentido de evitar a obstrução dos orifícios do escape pela substância. De facto, é conhecido que a solubilidade aquosa da solução da substância depende da composição dos medicamentos utilizados e da sua temperatura. É também conhecido que tais orifícios podem ser obstruídos por quantidades muito pequenas de medicamento deixadas no dispositivo atomizador líquido após atomização.

Para garantir que uma certa quantidade de substância é de facto libertada, foi proposto monitorizar-se a quantidade de líquido libertado quando o inalador é utilizado. 0 documento WO 92/11050 descreve um tal inalador tendo meios para pressurizar ciclicamente o líquido por forma a que o líquido seja expelido periodicamente e também tendo meios de controlo para desactivar o gerador de gotícuias após um tempo predeterminado, e.g., através da utilização de um temporizador, ou, após um volume de líquido predeterminado ter sido expelido. Porém, este documento é completamente omisso acerca de controlo de dimensão, características das soluções aquosas ou das suspensões assim como quase qualquer determinação de alvo de depósitgo e controlo do líquido. -4- PE1005917

Outro dispositivo de técnica anterior é conhecido a partir do documento US-A-5 497 763. Este dispositivo tem uma libertação de medicamento aerossolizado actuada por respiração e tem uma membrana porosa localizada acima de um recipiente de unidades de dosagem. Os poros são preferivelmente em forma de cone para reduzir a força necessária para mover a substância medicamentosa através deles quando se colapsa o recipiente. Porém, uma tal membrana é dificil de fabricar, visto que a reproducibilidade dos poros é fraca. Para além disso, a diferença em comprimento e diâmetro do canal do poro resulta numa diferença considerável de queda de pressão ao longo deste canal. Esta queda de pressão variante irá assim tanbém conduzir a uma variação da quantidade e a uma dispersão da dimensão da goticula do medicamento a ser expelido. Outro problema é o alinhamento da membrana amovivel com os poros sobre cada recipiente resultando noutra fonte de incerteza sobre a quantidade expelida de medicamento.

Os documentos previamente citados são omissos sobre evitar camadas ou áreas de medicamento liquido formando-se na superfície exterior do conjunto de bocais através da conhecida acção e fricção capilar. Este é especialmente o caso com dispositivos em que o mesmo conjunto de bocais é utilizado várias vezes, tal como por exemplo nos documentos WO 92/11050 ou WO 90/01997. Tais camadas conduzem à formação de meniscos líquidos em frente dos bocais que são quebrados pela acção de atomização piezo-activada mas conduzem a uma maior dispersão da -5- PE1005917 dimensão da gotícula do que sem tais camadas.

Embora o citado documento US-A-5 497 763 ultrapasse parcialmente este problema através da separação de recipientes de dosagem e a membrana porosa através da qual o medicamento é aerossolizado, esta solução não permite a precisão e a repetitividade dos poros em forma de cone utilizados e o controlo preciso da aplicação do medicamento, requerendo que seja aplicada uma pressão adicionalmente ao meio de vibração piezoeléctrica para forçar a saida do liquido. Para além disso, os documentos previamente citados não mencionam que o meio de vibração piezoeléctrica não é compensado pelas suas não linearidades juntamente com factores incontroláveis que afectam a realização da aplicação planeada. O documento US-A4 605 167 também descreve um dispositivo atomizador de goticulas líquidas para utilização num injector de gasolina ou numa impressora de jacto de tinta. O dispositivo de atomização compreende um invólucro providenciado com um espaço de contenção de líquido e tendo um substrato superior formando uma membrana e providenciado com bocais de escape. É acoplado um actuador piezoeléctrico à membrana para vibrar a última provocando desta forma a ejecção do líquido que é sugado para fora do espaço pela membrana vibratória. Deste modo, quando a membrana deflecte interiormente em direcção ao líquido, comprime este último e expandindo novamente, a pressão criada no líquido assegura a ejecção da gotícula, i.e., o líquido é sugado em -6- ΡΕ1005917 direcção à membrana e expelido através do bocal de escape. Outro documento da técnica anterior que basicamente funciona de acordo com o mesmo princípio é conhecido a partir de US-A-5 828 394.

Porém, tais dispositivos de atomização sofrem da inabilidade de esvaziar completamente o liquido no espaço. De facto, se o liquido for uma suspensão contendo partículas sólidas, estas partículas não serão sugadas em direcção a membrana porque são muito pesadas. Assim, não é possível uma dosagem precisa, porque a retenção não pode ser determinada. Para além disso, a pressão criada no líquido pela membrana próxima provoca outro problema relacionado com a gotícula ejectada. De facto, uma gotícula que é ejectada através do bocal de escape geralmente tem a forma de uma pera, com a parte maior do corpo sendo rasgado na saída, e uma parte de cauda cortada mais pequena sendo assim ejectada ligeiramente depois. Todavia, devido à pressão do líquido, a parte da cauda irá recuperar a parte do corpo, e a gotícula grande e completa tem impacto simultaneamente no alvo. Pode então ser compreendido que uma determinação exacta da quantidade expelida de líquido e um controlo exacto da dimensão da gotícula são impossíveis. É, desta forma, um objectivo da presente invenção providenciar um dispositivo atomizador de gotículas líquidas melhorado adequado para um inalador para terapias respiratórias que ultrapasse, pelo menos parcialmente, os inconvenientes da técnica anterior e que permita um fluxo PE1005917 -7 - óptimo da substância atomizada e que permita uma retenção minima da substância no dispositivo de atomização após a expulsão por forma a que possa ser expelida uma quantidade determinada com precisão. É outro objectivo da presente invenção providenciar um tal dispositivo que seja simples, fiável de fabricar, pequeno em dimensão e baixo em custo.

Deste modo, a presente invenção concerne um dispositivo atomizador de goticulas liquidas de acordo com a presente reivindicação 1 e um método relacionado de acordo com a reivindicação 15.

Graças à forma especifica e ao posicionamento do meio de escape do dispositivo de atomização de acordo com a presente invenção são obtidos uma produtividade e um fluxo óptimos juntamente com uma retenção minima do liquido atomizado no dispositivo de atomização por forma a que possa ser determinada uma dosagem precisa de liquido expelido.

Adicionalmente, o dispositivo de atomização inventivo pode ser reutilizado para um certo número de doses, porque, devido à retenção minima, existe um risco minimo de concentração acrescida de substância ou contaminação com resíduos de líquido previamente utilizado.

Adicionalmente, graças ao dispositivo de atomiza- -8- ΡΕ1005917 ção inventivo, apenas uma quantidade diminuta de liquido é utilizada, visto que a quantidade exacta libertada pode ser predeterminada com uma elevada precisão por forma a que haja apenas uma pequena quantidade de desperdício e que os efeitos secundários possam também ser limitados.

Outras funcionalidades e vantagens do dispositivo de atomização líquido de acordo com a presente invenção irão tornar-se claras a partir da leitura da descrição seguinte que é dada apenas através de um exemplo não limitativo referindo-se deste modo aos desenhos acompanhantes nos quais: A figura 1 é uma secção transversal esquemática de uma primeira forma de realização preferida de um dispositivo atomizador de gotículas líquidas de acordo com a presente invenção, A figura 2 é uma vista esquemática de um disco e máscara que podem ser utilizados para fabricar o dispositivo atomizador de gotículas líquidas de acordo com a presente invenção, A figura 3 é uma vista de topo esquemática dos modos de vibração na substância líquida vibrada do dispositivo atomizador de gotículas líquidas de acordo com a presente invenção, A figura 4 é uma secção transversal de uma -9- ΡΕ1005917 segunda forma de realização preferida do dispositivo atomizador de goticulas liquidas de acordo com a presente invenção, e A figura 5 mostra uma vista detalhada esquemática de um substrato de topo do dispositivo atomizador de goticulas liquidas 5 de acordo com a presente invenção.

Com referência agora à figura 1, uma primeira forma de realização de um dispositivo atomizador de goticulas liquidas para um inalador adequado para terapias respiratórias é indicado pela referência geral 1. Um inalador adequado e outras formas de realização são descritas em maior detalhe no documento EP 0 824 023 e no pedido de Patente Europeia co-pendente no. 98111497.8 que é incorporada aqui por referência. O dispositivo de atomização 1 consiste de um invólucro formado de uma sobreposição de um primeiro substrato, ou de topo 5 e um segundo, ou de fundo 6 entre os quais é formada uma câmara ou um espaço 2 para conter uma substância liquida 3. O substrato de topo 5 contém meios de escape consistindo de cavidades 7 que constituem parcialmente o espaço 2, os bocais de escape 9 e canais de escape 10 ligando estes bocais às cavidades 7. A substância liquida 3 entra no dispositivo de atomização 1 por meio de, e.g., uma pressão muito baixa, e.g., cerca de alguns milibares, ou acção capilar. Uma - 10- ΡΕ1005917 pressão de entrada tão baixa está preferivelmente a um valor constante e repetivel e é importante providenciar uma velocidade de sarda muito baixa do aerossol que é consequentemente absorvido mais facilmente no fluxo de ar de inalação, limitando perdas de depósito de medicação na região extra-torácica. Isto pode ser conseguido por exemplo através de pelo menos um tubo ou agulha de entrada 4 através do qual pode ser fornecida uma substância liquida, directamente ou através de uma válvula, a partir de um reservatório externo (não mostrado), que pode ser incluído no inalador, no dispositivo de atomização 1. No exemplo mostrado, este tubo de entrada 4 está localizado num dos lados do dispositivo de atomização 1, mas esta agulha de entrada pode como é evidente também estar localizada noutro sítio, e.g. abaixo do dispositivo de atomização e atravessando o seu invólucro ou atravessando os meios de vibração 8 providenciados adicionalmente e o substrato de fundo 6 para alcançar o espaço 2. O preenchimento do espaço 2 pode também ser activado por pistão ou por êmbolo, todavia com redução de pressão ou realizado através de válvulas ou uma bomba ou microbomba a uma pressão muito baixa. Isto pode ser levado a cabo tal como descrito no documento EP-A-0 641 934. Assim o espaço 2 é dimensionado por forma a poder conter a quantidade requerida correspondendo à dose unitária desejada e pode incluir as válvulas de dosagem correspondentes.

Com referência agora à figura 2, ambos os substratos são fabricados de uma forma similar, e.g., - 11 - PE1005917 corroer por ataque químico um disco de silicone 14 de uma forma adequada utilizando uma máscara numa maneira conhecida por uma pessoa especializada para obter uma pluralidade de substratos, neste exemplo os substratos de topo 5 por disco. A figura 2b mostra uma parte de uma máscara 15 correspondendo à requerida para obter o substrato de topo 5. A distribuição e a forma das cavidades mostradas aqui podem tomar muitas formas diferentes. A disposição resultante de uma máscara 15 de acordo com a figura 2b é apenas um exemplo. O espaço 2 é deste modo obtido através de corrosão parcial do substrato de topo 5 e do substrato de fundo 6. Todavia, é também possível corroer apenas o substrato de topo 5 dependendo da disposição final destes dois substratos um relação ao outro para envolver o espaço 2. Na forma de realização preferida, o substrato de fundo 6 é também corroído de maneira a formar uma secção intermédia mais fina que pode actuar como uma membrana para transmitir uma vibração. Este substrato de fundo pode ser disposto de modo a que a sua superfície corroída esteja virada para a superfície corroída do substrato de topo 5 obtendo assim um espaço grande 2. Na forma de realização tal como mostrado na figura 1, porém, o substrato de fundo 6 é disposto virado ao contrário por forma a que a sua superfície plana esteja virada para a superfície corroída do substrato de topo 5. Desta forma, a parte exterior de fundo do invólucro formada por estes substratos tem uma secção intermédia mais fina para dentro da qual os meios vibratórios 8 podem ser colocados de modo a obter um dispositivo compacto tal como irá ser explicado mais à - 12- PE1005917 frente. O substrato de fundo 6 pode ser feito de vidro, cerâmica, silicone, um polímero de elevada densidade ou semelhante. O substrato de topo 5 preferivelmente consiste de silicone, mas pode consistir de plástico, um polímero de elevada densidade, cerâmica, metal ou silicone ou semelhante para o seu corpo principal, e de silicone para o seu corpo de bocal tal como será explicado em maior detalhe mais à frente. Os substratos 5 e 6 são acoplados um ao outro, preferivelmente por uma ligação anódica, de maneira a formar e envolver o espaço 2. Tal como mencionado, o presente exemplo mostra uma forma de realização preferida na qual o substrato de fundo 6 é ajustado por forma a que o fundo do espaço 2 seja plano, isto permitindo uma grande compressão do volume do espaço 2 e um dispositivo de atomização compacto 1.

Um revestimento hidrofílico selectivo, e.g., um material amorfo tal como S1O2 ou vidro aspergido ou Pyrex™, pode ser aplicado adicionalmente para providenciar uma camada protectora em redor das paredes interiores do espaço 2 e/ou das cavidades 7 para evitar qualquer contaminação da substância 3 pelo material destas paredes e para melhorar a humidade em certas partes. Isto pode ser levado a cabo tal como descrito no documento EP-A-0 641934. Este revestimento hidrofílico que pode ser aplicado como um revestimento padronizado, selectivo é vantajosamente acoplado com um revestimento hidrofóbico padronizado e selectivo em certas - 13- ΡΕ1005917 áreas do espaço 2, cavidades 7 e no exterior do substrato de topo 5. No sentido de manter o aspecto protector destas superfícies e ao mesmo tempo para reduzir a fricção externa e interna devido a forças capilares no espaço 2, e especialmente no exterior do substrato de topo 5, é providenciado uma película de carbono amorfo duro, e.g. um carbono do tipo diamante (DLC), preferencialmente numa forma padronizada selectiva nestas áreas. Um revestimento de película tão selectivo também permite um vazamento mais completo do espaço 2 devido a uma fricção reduzida resultando numa retenção mínima da substância líquida utilizada. Um tal revestimento e suas propriedades hidrofóbicas podem ser melhoradas através de plasma de flúor. A presente Candidatura descobriu que um tal revestimento DLC de propriedades de superfície específicas influencia e melhora a dispersão da dimensão da gotícula, providencia um padrão monodispersivo ainda melhor libertado pelo dispositivo de atomização e evita componentes extraíveis ou permeáveis e biocontaminação.

Como é evidente, a hidrofobicidade e a hidro-filicidade do substrato de topo 5 e do substrato de fundo 6 podem ser invertidas se tal for requerido pelas características de fluxo da medicação ou da substância líquida 3.

Se o substrato de topo 5 for feito, pelo menos - 14- ΡΕ1005917 parcialmente, de um polímero, então um polímero com uma energia de superfície muito baixa é utilizado vantajosamente em combinação com o revestimento hidrofóbico padronizado selectivamente. Se este substrato 5 for feito de um polímero, acrílico ou e.g. um epóxido fotossensível incluindo ou não o dito revestimento hidrofóbico selectivo, e.g., um revestimento nanocomposto do tipo diamante ou Teflon®, uma máscara corroída de silicone, utilizando o processo de corrosão de silicone profundo descrito daqui por diante, é preferivelmente utilizado providenciando as máscaras no disco utilizado para obter o substrato de topo para facilitar uma corrosão de plasma precisa, e.g. plasma de 02 ou exposição UV de materiais fotossensíveis, dos canais e dos bocais de saída que são providenciados no substrato de topo nos ditos materiais, tal como será explicado em maior detalhe mais à frente. 0 dispositivo de atomização 1 compreende preferivelmente um elemento vibratório 8, e.g. um elemento piezoeléctrico, acoplado à superfície de fundo exterior ou substrato de fundo 6 na vizinhança da sua secção intermédia mais fina para provocar vibração da substância 3 no espaço 2 através da parte da membrana do segundo, ou substrato de fundo 6. Porém, este elemento pode também ser localizado separado do dispositivo de atomização 1 directamente numa placa de circuito impresso (PCB) . Este elemento pode ser colado ou depositado na superfície de fundo do dispositivo de atomização ou na PCB. Os eléctrodos 11 e 12 são aplicados no elemento piezoeléctrico 8 e no substrato de - 15- PE1005917 fundo 6 simultaneamente. Estes eléctrodos podem ser contactos de mola que contactam eléctrodos apropriados (não mostrados) ligados a meios electrónicos de controlo que podem ser incluídos no próprio inalador. Se o elemento for disposto na PCB com ou sem elementos intermédios, podem ser providenciados meios de fixação para colocar o dispositivo de atomização em contacto com o elemento piezoeléctrico 8. Tal como já mencionado, montando este elemento piezoeléctrico na secção intermédia mais fina do substrato de fundo 6, pode ser obtido um dispositivo de atomização muito compacto.

Vantajosamente, o meio vibratório 8 é operavelmente ligado a meios electrónicos, não representados, para detectar um modo vibratório em particular do elemento piezoeléctrico e para manter esse modo particular e para compensar quaisquer efeitos não lineares devido a uma alteração nas condições ambientais do local de utilização do dispositivo de atomização 1.

Foi observado que a dimensão da goticula é inversamente proporcional à frequência de excitação numa frequência e pressão em particular. Preferivelmente, o elemento piezoeléctrico 8 vibra nessa frequência particular que pode ser por exemplo à volta de 243 kHz. Como é evidente outras frequências podem ser utilizadas se apropriado. De facto, várias formas de realização foram testadas satisfatoriamente pelo Requerente a uma frequência de 100 kHz e até de 30 kHz. Deverá ser notado que quanto - 16- PE1005917 mais baixa a frequência, mais baixo o consumo de energia, mas mais alto o número de bocais de saida de forma a obter uma saida de substância liquida desejada. Esta vibração pode ser gerada de uma forma conhecida e.g. utilizando um oscilador de frequência.

De acordo com a presente invenção, o requerente notou que quando se vibra o substrato de fundo 6 a certas frequências, é criada um padrão de ondas estacionárias no espaço 2, que assim atravessa a substância liquida. Para uma frequência especifica, os picos do modo vibratório são gerados em locais específicos. Estes modos vibratórios provocam uma vibração do substrato de topo 5 contendo os bocais de saída 9. Este substrato de topo pode ser considerado uma membrana. De facto, a vibração da substância líquida é transmitida à membrana e causa um aumento da pressão devido à compressão do meio vibratório 8 e do espaço 2 provocando deste modo a atomização da substância líquida. Em certos locais onde os canais de saída 10 e os bocais de saída 9 estão localizados t a membrana tem uma espessura que é suficientemente fina, no presente exemplo à volta de 20 ym, para permitir uma vibração desta membrana ou deste substrato de topo 5 como uma função da frequência aplicada. Esta frequência de vibração do substrato de topo 5 pode ser maior do que a frequência aplicada. Este efeito é provavelmente devido à adição de frequências. Quando se criam os meios de escape compreendendo os canais 10 e os bocais 9, deverá ter-se cuidado para dispor estes meios de escape por forma a que - 17- ΡΕ1005917 estes fiquem substancialmente sobrepostos nos picos do modo vibratório do padrão de ondas estacionárias criado no espaço 2 contendo a substância liquida. Neste caso, é obtido um fluxo e produtividade optimizados da substância liquida atomizada através dos canais e bocais resultando deste modo numa retenção minima da substância liquida no espaço 2 e uma determinação muito precisa da quantidade de substância liquida expelida. 0 modo vibratório correspondente pode também ser seleccionado para inverter o fluxo. 0 Requerente observou por exemplo que um dispositivo atomizador de goticulas liquidas 1 cuja frequência de vibração de expulsão e picos de modo ocorrem à volta de 270 kHz estava a atrair pequenas goticulas de liquido na superfície exterior do substrato de topo 5 através dos bocais 9 e dos canais 10 de volta para o dispositivo 1 e para lá do canal de entrada 4 sob certas condições e.g. a uma frequência de cerca de 70 kHz apresentando o esvaziamento do espaço interno 2 após a inalação. Meios electrónicos, não representados, podem ser utilizados vantajosamente para seleccionar, controlar e manter o modo vibratório desejado para uma retenção minima e para compensar quaisquer efeitos não lineares tal como mencionado anteriormente.

As Figuras 3a e 3b mostram os picos do modo vibratório 13 criados no liquido e na parte da membrana do substrato de topo 5 para duas frequências diferentes, na figura 3a a frequência aplicada estando à volta de 139, 9 kHz, e na figura 3b à volta de 243 kHz. A partir disto - 18- ΡΕ1005917 torna-se claro que posicionando correctamente os bocais de escape 9 com respeito aos picos do modo, pode ser obtido um dispositivo atomizador de goticulas liquidas optimizado que tem um fluxo máximo e uma retenção mínima da substância líquida 3. A Figura 4 mostra uma segunda forma de realização preferida do dispositivo atomizador de goticulas líquidas de acordo com a presente invenção. Este dispositivo de atomização é similar ao da primeira forma de realização mostrada na figura 1 exceptuando o facto do primeiro ou substrato de topo 5 e o segundo ou substrato de fundo 6 serem neste caso idênticos. Os mesmos sinais de referência são utilizados para componentes similares. Neste exemplo, o substrato de fundo 6 tem uma forma muito similar à do substrato de topo 5 compreendendo os meios de escape. Tal como pode ser visto, o substrato de fundo 6 também tem cavidades 7 cortadas em forma de pirâmide numa forma similar às do substrato de topo. Os canais de saída 10 podem também ser providenciados neste substrato de fundo. Como é óbvio, não são providenciados nenhuns bocais de saída 9 no substrato de fundo, mas a sua forma geométrica geral parece igual à do substrato de topo 5. Construindo desta forma o dispositivo de atomização, o espaço 2 é criado tendo uma forma específica devido ao facto de ambos os substratos serem providenciados com as cavidades cortadas em forma de pirâmide. O espaço 2 tem uma profundidade de câmara, designada pelo sinal de referência õ, que é definido tal como mostrado na Figura 4 como sendo - 19- ΡΕ1005917 a distância entre as duas superfícies interiores dos substratos antes da micromecanização das cavidades ter sido levada a cabo.

Tal como é geralmente conhecido, objectos que sejam geometricamente e materialmente os mesmos irão ter a mesma frequência de ressonância. Deste modo, providenciando duas estruturas de substratos similares como os substratos de topo e de fundo, a única anti-simetria restante é o meio vibratório 8 que é disposto no exterior do substrato de fundo 6. Este desenho deu ainda melhores resultados do que a primeira forma de realização devido ao facto das primeiras frequências modais no espaço 2 originando a partir da superfície interior do substrato de fundo e de topo apenas diferir por um factor 1.2. Alterando anti-simetricam ente a profundidade de câmara δ pode tornar os dois modos ainda mais próximos. Porém, mesmo quando estes primeiros modos não aparecem juntos ainda existem alguns modos interessantes a frequências mais elevadas. Nesse caso, um modo num dos lados pode induzir uma vibração similar no outro lado. Na prática, esta forma de realização foi considerada como sendo mais estável.

Tal como mencionado anteriormente, os meios de escape deverão ser colocados quando existe amplitude suficiente para ejecção de gotículas, por este motivo perto dos picos ou extremos do modo, porque com energia cinética suficiente o líquido quebra o bocal e forma uma pequena gotícula. Os bocais que não estejam devidamente colocados -20- PE1005917 podem provocar grandes gotículas na superfície externa frontal do substrato de topo 5, que em turno pode bloquear outros bocais de saída.

Vantajosamente, uma superfície de aquecimento flexível, tal como uma película de captana com elemento de aquecimento 17, ver figura 1, pode ser ajustado adequadamente nos substratos 5 e 6, para aquecer a substância líquida, para e.g. cerca de 37°C, aplicando uma corrente eléctrica de uma forma apropriada neste elemento de aquecimento. Como é evidente, é também possível depositar um material condutivo na superfície interior do substrato de fundo 6, que então corresponde ao fundo do espaço 2, para aquecer o líquido através da aplicação de uma corrente a este material condutivo. O presente Requerente também detectou que um tal efeito de aquecimento pode ser gerado vantajosamente pelo meio vibratório operacional 8 a uma frequência e modo de vibração particulares nos quais não existe ejecção da substância líquida, mas existe um efeito de aquecimento provocado pelo meio vibratório 8, e.g. a 70 kHz mas também a outras frequências. Neste caso o meio vibratório 8 torna um elemento de aquecimento separado tal como o elemento de aqucimento 17 supérfluo, visto que o próprio meio vibratório pode actuar deste modo como um elemento de aquecimento.

Graças a um tal aquecimento, a influência de -21 - PE1005917 quaisquer flutuações de temperatura na substância 3, e em particular nas partículas que esta substância contém, pode ser largamente controlada. De facto, é conhecido que as dimensões de esteróides que são utilizados de forma comum numa substância medicamentosa variam com a temperatura e tornam-se mais solúveis com uma temperatura mais elevada, ver para mais detalhes o artigo "Steroid/Cyclodextrin complexes for pulmonar delivery" por G.M. Worth, M.Thomas, S.J.Farr e G.Taylor; Continue. Int'l Symp. Control. Rei. Bioact. Mater., 24 (1997), páginas 747&748, Controlled Release Society, Inc. Adicionalmente, graças a este aquecimento, as influências da humidade devido ao ambiente no qual o dispositivo de atomização opera pode também ser tomado em consideração para garantir um funcionamento correcto.

Adicionalmente, um tal aquecimento pode contribuir antes ou no começo do ciclo de atomização para operar o dispositivo atomizador de goticulas liquidas 1 sob condições ambientais e de operação definidas.

Para além disso, um tal aquecimento pode ainda contribuir no final do ciclo de atomização para evaporar qualquer quantidade minima de liquido presente no espaço 2, da mesma forma que uma continuação por um tempo predeterminado da actuação do meio vibratório após o ciclo de inalação ter terminado obtendo deste modo o fluxo invertido supramencionado. -22- ΡΕ1005917

Adicionalmente, este aquecimento é obviamente vantajoso para dispersar a atomização de goticulas liquidas sob condições ambientais extremas, e.g. a uma temperatura menor que -10°C. Este aquecimento pode também ser estendido ao reservatório e válvula externos supramencionados fornecendo a substância liquida ao espaço interior 2.

Um exemplo das dimensões das diferentes partes do dispositivo de atomização 1 é dado daqui por diante. 0 meio vibratório 8 tem cerca de 300 ym de espessura. A secção intermédia mais fina do substrato de fundo 6 é cerca de 50 ym, uma vez que o substrato de fundo e o substrato de topo 5 ambos têm cerca de 400 ym (i.e. a espessura da pastilha) para um dispositivo de atomização com uma superfície de topo total de cerca de vários milímetros quadrados.

Numa forma de realização preferida, o substrato de topo 5 é formado de silicone pois pode ser micromecanizado para obter uma fabricação de precisão muito elevada, tal como uma elevada precisão e ausência de componentes permeáveis sendo muito mais difícil de obter com plásticos ou semelhante, por exemplo utilizando exposição UV ou um tratamento de corrosão de plasma de vários materiais plásticos, mas o silicone é também muito mais caro que o plástico. Tal como mencionado, os bocais de escape 9 e os canais de escape ou de acessos 10 são formados no substrato de topo 5, por forma a que a substância excitada 3 deixe o dispositivo 1 como um atomizador de goticulas. Para este efeito, este substrato -23- ΡΕ1005917 de topo 5 é micromecanizado, por exemplo de uma forma de corrosão anisotrópica bem conhecida em vários locais, utilizando uma máscara apropriada 15 tal como mostrado na figura 2, para obter cavidades cortadas em forma de pirâmide 7 estreitadas que têm, por exemplo, cerca de 200 a 400 ym de profundidade. Estas cavidades cortadas em forma de pirâmide podem ter uma base quadrada ou alongada e ser em qualquer número para providenciar as caracteristicas internas de volume e de fluxo correctas para uma substância particular 3. Porém, a forma especifica destas cavidades não é importante, mas depende principalmente do método de as fabricar. Utilizando as técnicas de micromecanização habituais, é utilizada corrosão anisotrópica, resultando assim na forma de pirâmide cortada estreitada, mas as cavidades podem também ser direitas ou cilíndricas ou de outra forma geométrica adequada.

Cada cavidade 7 tem então uma superfície de topo plana com um comprimento lateral de cerca de 200 - 400 ym. Nesta superfície de topo de cada cavidade 7 pelo menos um canal de saída 10 é providenciado para ligar a cavidade 7 a um bocal de escape 9 no exterior do substrato de topo 5. Este canal de saída é preferivelmente micromecanizado utilizando uma corrosão de plasma vertical reactivo profundo de silicone, e.g. à temperatura ambiente ou a baixa temperatura, e um processo avançado de solução de corrosão de silicone. O presente Requerente realizou desenhos com multi-cavidades onde cada superfície de topo plana tem até 800 x 800 ym e contém mais de 100 canais de -24- ΡΕ1005917 saída. 0 Requerente desenvolveu técnicas para mecanizar estes canais com um perfil vertical e suave, reduzindo deste modo significativamente o prejuizo e mantendo um controlo apertado sobre as tolerâncias. Isto providencia uma queda de pressão, dimensão da goticula e comportamento do fluxo definidos com precisão ao longo do canal 10 para soluções e suspensões aquosas ao passo que a superfície suave é adequada para medicações transportando pequenas partículas sólidas, e.g. de menos do que 1 a 3 pm, em suspensões. O mesmo efeito pode ser obtido proporcionalmente com maiores dimensões , e.g. com bocais de 10 pm ou maiores por exemplo para aplicações nasais.

Assim, no extremo mais distante de cada canal de saída 10 pelo menos um bocal de saída 9 é providenciado através do qual a substância líquida excitada é ejectada como uma atomização de gotículas. A tecnologia utilizada permite corroer canais extremamente precisos e profundos com paredes laterais direitas e suaves e sendo redondos ou quadrados com uma tolerância repetível, muito apertada e permite corroer áreas em redor dos bocais 9 tal como explicado abaixo. O processo entre litografia e corrosão pode ser disposto por forma a adaptar a máscara litográfica ao diâmetro desejado como uma função das tolerâncias do processo garantindo assim a precisão uniforme dos bocais e das gotículas. No presente exemplo, cada canal de saída 10 tem cerca de 2 0 pm de comprimento e 5 pm de largura com o bocal 9 tendo uma abertura máxima de cerca de 5 pm. As dimensões assim como o número de bocais podem evidentemente -25- ΡΕ1005917 ser prontamente modificadas dependendo da quantidade de medicamento e da dimensão da goticula correspondente a ser ejectado tal como irá ser explicado em maior detalhe daqui por diante. Porém, deverá ser notado que o comprimento deste canal de saida 10 não deverá ser muito grande para evitar uma elevada queda de pressão ao longo deste canal resultando numa alteração da dimensão da goticula quando é ej ectado.

Preferivelmente, uma pelicula de carbono amorfo duro padronizado, e.g. carbono do tipo diamante (DLC) de por exemplo 400 nm (10“9 m) é depositado em várias áreas, nomeadamente dentro de toda ou parte da cavidade 7 e do canal de saida 10, certas áreas do espaço 2 e em toda ou em parte do exterior do substrato de topo 5. Um tal revestimento melhora ainda a suavidade e diminui a resistência de fluxo no canal 10. Este revestimento DLC pode ser aplicado em toda a superfície exterior do substrato de topo 5, mas evidentemente necessita de ser removido, ou não depositado, naqueles locais onde os substratos de topo e de fundo estão acoplados um ao outro através de uma ligação anódica.

Revestimentos hidrofílicos e hidrofóbicos podem ser aplicados selectivamente no substrato de topo 5 e no substrato de fundo 6 tal como requerido pelas caracterís-ticas de fluxo da medicação ou da substância liquida 3.

Os rácios entre as diferentes dimensões -26- PE1005917 individuais, tais como a altura do volume interno do espaço 2, a distância entre os bocais 9, o comprimento da parte da membrana do substrato de fundo 6 etc. resultam em factores tais como o rácio de compressão, a amplitude de batida da membrana etc. que conjuntamente com os parâmetros electrónicos tais como a amplitude e a frequência permitem adaptar o dispositivo de atomização inventivo a várias caracteristicas dos liquidos tais como a viscosidade.

Graças à disposição inventiva do dispositivo de atomização 1, são ejectadas goticulas monodispersivas virtualmente o que permite um cálculo preciso da quantidade de medicamento que irá entrar nas várias partes dos pulmões. A Figura 5a mostra uma vista detalhada do substrato de topo 5 compreendendo as cavidades 7, os canais de escape 10 e os bocais de escape 9. Como a superfície de topo da cavidade 7 formando a membrana supramencionada é muito maior do que a própria superfície do bocal, é assim possível providenciar vários bocais de escape 9 em cada superfície de cavidade no sentido de ejectar mais goticulas simultaneamente, e deste modo uma maior quantidade de medicamento. A Figura 5b mostra uma vista em primeiro plano de uma parte da figura 4a na qual pode ser visto que os canais 10 e os bocais 9 podem ser colocados prontamente de acordo com as condições específicas.

Vantajosamente, várias cavidades 7 podem também -27- ΡΕ1005917 ser combinadas para formar uma vala única alongada cortada em forma de pirâmide, e mesmo várias destas valas podem ser combinadas numa disposição adequada. Um volume interno aumentado é então obtido o que também tem um menor risco de impacto para o liquido excitado tentando deixar o dispositivo. Adicionalmente, uma tal disposição é mais simples de fabricar e é deste modo inferior em custo. 0 diâmetro de uma goticula depende da dimensão do orificio do bocal para uma dada frequência da vibração da substância liquida e da pressão de admissão. No presente exemplo onde é utilizada uma frequência de cerca de 243 kHz, foi descoberto que a dimensão da goticula é de cerca de 5 pm, o diâmetro do orificio do bocal 9 é de cerca de 7 pm e a pressão de admissão é de alguns milibares. Uma tal goticula contém assim uma quantidade de cerca de 67 fentolitros (1CT15 1) por forma a que o número de bocais possa ser determinado como uma função da quantidade a ser ejectada. Num caso prático, o número de bocais pode variar de cerca de 600 até cerca de 1500.

Numa forma de realização preferida, meios de medida do fluxo da medicação tais como, e.g., um elemento piezoresistivo, referenciado pelo numeral de referência 16, ver figura 1, são providenciados na superfície interior da membrana próximo dos bocais de escape por meio de um sensor de pressão diferencial permitindo uma supervisão mais completa do dispositivo de atomização não apenas medindo o fluxo, mas também pode detectar um espaço vazio 2 assim -28- ΡΕ1005917 como uma possível oclusão. A quantidade de gotículas a serem ejectadas pode ser controlada por estes meios de medida do fluxo da medicação no dispositivo de atomização por forma a permitir uma determinação da quantidade ej ectada.

Os meios de medida do fluxo da medicação piezoresistivos 16, que podem ser depositados ou difundidos para dentro da membrana interior do substrato de topo 5, podem também ser calibrados para medir temperatura. Podem assim ser interligados os meios electrónicos (não mostrados) para o objectivo de medição de fluxo assim como de medição de temperatura, servindo deste modo como meios de entrada para os ditos meios electrónicos para o cálculo dos modos de operação correctos sob variadas condições ambientais do aquecimento supramencionado e dos factores de correcção para compensação das suas próprias não linearidades e das do meio vibratório 8 e do dispositivo atomizador de gotículas líquidas 1. 0 presente Requerente também utilizou, e implementou em circuito electrónico, um modelo dos pulmões e do seu funcionamento. Os detalhes deste modelo do pulmão são descritos no pedido de patente Europeia no. 98111497.8 e do circuito de controlo electrónico, que é um processador de regras, na patente Europeia EP-B-0 748 482. De facto, foi observado que uma certa dimensão de gotícula é mais adequada para efectivamente atingir as diferentes regiões. Por exemplo, uma gotícula com uma dimensão de cerca de 3 a -29- ΡΕ1005917 5 ym irá atingir mais facilmente a região dos alvéolos, mas uma goticula com uma dimensão de cerca de 10 ym irá atingir a região central, uma vez gue uma dimensão de goticula de cerca de 16 ym assegura que as goticulas chegam à região da traqueia.

Graças a estas observações, é deste modo possível determinar qual a dimensão de goticula e dosagem de um medicamento devem ser utilizados para uma desejada terapia e para um tipo de paciente (bebé, criança, adulto) e para desenhar o inalador de acordo com a dosagem requerida.

Tendo descrito uma forma de realização preferida desta invenção, ficará agora aparente aos especialistas na técnica que outras formas de realização incorporando o seu conceito poderão ser utilizadas. É sentido, portanto, que esta invenção não deve ficar limitada à forma de realização divulgada, mas antes deve ficar limitada apenas pelo âmbito das reivindicações em anexo.

Por exemplo, o mesmo dispositivo atomizador de goticulas líquidas pode não só ser utilizado para um inalador em terapias respiratórias, mas pode geralmente ser utilizado para criar líquidos aerossolizados, e.g. utilizando fragrâncias para perfume.

Lisboa, 26 de Janeiro de 2007

Claims (15)

1. ΡΕ1005917 - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo atomizador de gotículas liquidas (1) adequado para um inalador para atomizar uma substância liquida, compreendendo: - um invólucro formado de uma sobreposição de um primeiro substrato (5) e um segundo substrato (6), um espaço (2) no invólucro e envolvido pelos ditos primeiro e segundo substratos (5, 6) para conter a substância liquida (3), - meios para fornecer (4) a dita substância liquida (3) ao dito espaço (2), meio vibratório (8) para aplicar uma frequência de vibração à dita substância liquida (3) gerando deste modo a dita atomização de goticulas liquidas, e - meios de escape (7, 9, 10) para ejectar a dita atomização de goticulas liquidas quando a dita substância liquida (3) sofre a dita vibração, os ditos meios de escape compreendendo pelo menos uma cavidade (7) disposta num dos ditos substratos (5, 6) e formando parte do dito espaço (2) do dito invólucro, caracterizado pelo facto dos ditos meios de escape (7, 9, 10) estarem localizados no dito primeiro substrato (5) e o dito meio vibratório (8) ser disposto no dito segundo substrato (6), em que os ditos meios de escape compreenderem ainda pelo menos um bocal de sarda (9) e pelo menos um canal de saida (10) ligando a dita cavidade (7) ao dito pelo menos um bocal de -2- PE1005917 saída (9), e em que os ditos meios de escape são dispostos por forma a que os ditos bocais de saida (9) estejam sobrepostos em picos de modo de vibração de um padrão de ondas estacionárias passível de ser criado no dito espaço (2).
2. 2. Dispositivo atomizador de gotículas líquidas (1) de acordo com a reivindicação 1, em que o dito bocal de saída (9) e o dito canal de saída (10) terem uma forma não estreitada de comprimento vertical e diâmetro com tolerância apertada.
3. 3. Dispositivo atomizador de gotículas liquidas (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que o dito espaço (2) e os ditos meios de escape (7, 9, 10) são delimitados por áreas que são cobertas com um revestimento hidrofílico e/ou áreas cobertas com um revestimento hidrofóbico.
4. 4. Dispositivo atomizador de gotículas líquidas (1) de acordo com a reivindicação 3, em que o dito revestimento hidrofóbico é um diamante como o carbono.
5. 5. Dispositivo atomizador de gotículas líquidas (1) de acordo com a reivindicação 4, em que os ditos primeiro e segundo substratos (5, 6) são unidos através de uma ligação anódica.
6. 6. Dispositivo atomizador de gotículas líquidas -3 - PE1005917 (1) de acordo com a reivindicação 1, em que o dito meio vibratório (8) inclui um elemento piezoeléctrico, um elemento piezoresistivo (16) em contacto ou fazendo parte do dito substrato de topo (5) e meios electrónicos para detectar um modo de vibração particular do dito elemento piezoeléctrico, para manter aquele modo particular e para compensar efeitos não lineares devido a uma alteração nas condições ambientais do dito dispositivo atomizador (1).
7. 7. Dispositivo atomizador de goticulas liquidas (1) de acordo com a reivindicação 6, em que o dito meio vibratório e os ditos meios electrónicos são dispostos para providenciar um modo de vibração particular para inversão da direcção do fluxo, esvaziando ou secando completamente deste modo o dito espaço (2) por forma a obter uma retenção minima e para manter esse modo particular e para compensar quaisquer efeitos não lineares devido a uma alteração nas condições ambientais do dito dispositivo atomizador (1).
8. 8. Dispositivo atomizador de goticulas liquidas (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o dito dispositivo atomizador compreende ainda meios para aquecimento (8, 17) da dita substância líquida (3).
9. 9. Dispositivo atomizador de goticulas liquidas (1) de acordo com a reivindicação 8, em que o dito meio para aquecimento (8) é providenciado pela operação do dito meio vibratório a uma frequência particular de vibração e -4- PE1005917 modo por forma a provocar esse aquecimento.
10. 10. Dispositivo atomizador de goticulas liquidas (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o dito segundo substrato (6) tem uma forma geométrica similar à do dito primeiro substrato, mas apenas um dos ditos substratos tendo pelo menos um bocal de saida (9).
11. 11. Dispositivo atomizador de goticulas liquidas (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o dito segundo substrato (6) tem uma forma geométrica e é feito de um material que são similares aos do dito primeiro substrato, mas apenas um de vários substratos tendo o dito pelo menos um bocal de saida (9).
12. 12. Dispositivo atomizador de goticulas liquidas (1) de acordo com a reivindicação 1, em que o dito segundo substrato também compreende os ditos meios de escape (7, 9) mas sem o dito pelo menos um bocal de saida (9).
13. 13. Método de gerar um borrifo atomizado compreendendo os passos de: providenciar um espaço (2) tendo um ou mais meios de saida (7, 9, 10); fornecer uma substância liquida (3) ao dito espaço (2) a uma pressão baixa, caracterizado por criar um padrão de ondas estacionárias no dito espaço (2), por forma a que os meios de saida (7, 9, 10) sejam sobrepostos em picos de -5- PE1005917 modo de vibração do dito padrão de ondas estacionárias; e aplicar uma frequência de vibração na dita substância liquida (3) suficiente para gerar o dito borrifo atomizado e ejectar o dito borrifo através dos pelo menos um meios de saida (7, 9, 10) .
14. 14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que os ditos passos de criação de um padrão de ondas estacionárias e de aplicação de uma frequência de vibração são levados a cabo por um elemento piezoeléctrico (8).
15. 15. Método de acordo com a reivindicação 14, compreendendo ainda os passos de: detectar um modo de vibração em particular do dito elemento piezoeléctrico (8); manter um modo de vibração desejado com base no dito modo detectado, e compensar por efeitos não lineares devido a uma alteração nas condições ambientais. Lisboa, 26 de Janeiro de 2007