JP2003525089A

JP2003525089A - 定量噴霧式吸入器

Info

Publication number: JP2003525089A
Application number: JP2001563169A
Authority: JP
Inventors: ハイレー，マーク，アンドリュー
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-03-01
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2003-08-26
Also published as: EP1259276A2; AU4417001A; WO2001064273A3; WO2001064273A2

Abstract

(57)【要約】本発明によれば、下記の特性、すなわち(i) 70度よりも大きい接触角、および(ii) 2.4mSよりも大きい導電率、を備えた接触面を有する定量噴霧式吸入器が提供される。その製造方法および治療におけるその使用も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、定量噴霧式吸入器に関する。より詳細には、本発明は、指定された
用量の薬剤を終始一貫して送出するための定量噴霧式吸入器に関する。

【０００２】呼吸器および鼻の障害を治療するための薬物は、多くの場合、エーロゾル製剤
の形で口または鼻を介して投与される。そのようなエーロゾル薬物製剤を送出す
るために広く使用される方法の1つは、液化ガス噴射剤中の懸濁液または溶液と
して薬物を製剤化することを含む。懸濁液/溶液は、液体として噴射剤を保持す
るのに必要な圧力に耐えることのできる密封キャニスター中に保存される。懸濁
液/溶液は、キャニスターに固定された定量バルブ(metering valve)を作動させ
ることにより分配される。

【０００３】定量バルブは、一般的には、規定体積の定量チャンバー(metering chamber)を
含み、1回操作するごとにあらかじめ決められた正確な用量の薬剤を投与するよ
うに設計されている。噴射剤の高い蒸気圧によって懸濁液がキャニスターから定
量バルブを通って押し出されると、噴射剤は急速に気化して、薬物製剤の非常に
細かい粒子の高速移動雲が残る。この粒子雲は、円筒または開口円錐のようなチ
ャネリングデバイスによって患者の鼻内または口内に誘導される。エーロゾル定
量バルブの作動と同時に、患者は肺内または鼻腔内に薬物粒子を吸入する。この
ようにして薬物を送出するシステムは、「定量噴霧式吸入器」(metered dose in
haler: MDI)として知られている。この治療形態に関する一般的背景については
、Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (199
0)を参照されたい。

【０００４】衰弱性で場合により命を脅かすことさえある呼吸器障害の迅速な治療のために
、患者は、MDIにより送達される薬物に頼ることが多い。したがって、患者に送
達されるエーロゾル薬物治療の指定用量は、首尾一貫して、製造業者が主張する
規格値を満たしかつFDAや他の監督機関の基準に合致することが不可欠である。
すなわち、缶から送出されるすべての用量は、厳密な許容範囲内で同一でなけれ
ばならない。

【０００５】 MDIのような薬物送達装置に付随して存在しうる問題は、液体噴射剤中の粒状
製品の懸濁液から装置の内面上への薬剤または固体成分の付着である。この付着
は、何回かの操作サイクル後および／または保存後に生じる。これにより、送達
装置および施される治療の有効性が低下する可能性がある。なぜなら、こうした
製品が付着すると、患者への送出に利用しうる有効薬物の量が減少し、装置の寿
命期間内に送出される用量の均一性が著しく低下するからである。

【０００６】薬物付着および用量均一性の問題は、P11、P114およびP12のような、オゾンに
やさしいクロロフルオロカーボン代替物として開発された1,1,1,2-テトラフルオ
ロエタン(HFA134a)および1,1,1,2,3,3,3-n-ヘプタフルオロプロパン(HFA227)な
どのヒドロフルオロアルカン噴射剤を用いたときにより大きくなる可能性がある
。

【０００７】いくつかの先行技術の装置は、その中に入っている液体噴射剤と製品との混合
物を攪拌するようにディスペンサーを振盪させることによって付着粒子を除去し
ようとしている。しかしながら、この対応策は、薬物容器自体の本体中では有効
な場合もありうるが、定量バルブのような他のMDI部品の内面上に付着した粒子
に対しては有効でない可能性がある。

【０００８】英国特許出願公開GB-A-2,328,932号には、MDIの定量バルブ中の定量チャンバ
ーの壁の一部分にライニングを施すべくフルオロポリマー、セラミックスまたは
ガラスのような材料のライナーを使用することが開示されている。これによりこ
れらのタイプのディスペンサー中での付着の問題は軽減されるが、バルブ部材を
製造するための成形法および成形用具をライナーの挿入ができるように再設計ま
たは改変することが必要となる。

【０００９】カナダ特許出願第2130867号には、キャニスターの内壁が架橋プラスチック被
覆材で被覆されているエーロゾル製剤を収容する定量噴霧式吸入器が記載されて
いる。ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)およびパーフルオロエチレンプロピレ
ン(FEP)が好適な被覆材料として特に挙げられている。国際特許出願PCT/US96/05
005(国際公開WO96/32150)号には、架橋高分子組成物、特に、1種以上の非フルオ
ロカーボンポリマーと組み合わされた1種以上のフルオロカーボンポリマーを含
むポリマーブレンドでキャニスターの内面の一部分または全部が被覆されている
定量噴霧式吸入器が記載されている。

【００１０】上記のポリマー被覆はキャニスターおよびその他のMDI部品の壁への薬物の付
着を最小限にするが、この手法には一定の技術的な欠点が付随する。例えば、被
覆プロセスに必要な高温(典型的には300℃を超える温度)に曝される結果、部品
が変形する可能性がある。

【００１１】したがって、部品を、より厚い板材料で形成しなければならず、コストおよび
廃棄物量が増大する。さらに、部品の壁にポリマーを確実に付着させること、よ
り特定すると部品表面上における被覆の均一性を保ちながら付着させること、に
は困難が伴う。

【００１２】おそらく最も重要なことには、そのようなポリマー被覆材の使用が、特定の状
況下では、使用開始からMDI装置が空になるまでに用量の均一性に変化を引き起
こす可能性があることが分かった。

【００１３】意外なことには、本発明者らは、本明細書に記載したような部品を提供するこ
とによって、架橋ポリマー被覆材の塗布の必要性が回避され、よってそれに付随
した欠点が回避されるということを見出した。このように提供されたMDIおよび
その部品は、有利なことには部品の壁への薬物付着を低減し、装置の寿命中、用
量のよりすぐれた均一性をもたらす。

【００１４】したがって、1態様では、本発明は、下記の特性： (i) 70度よりも大きい接触角、および (ii) 2.4mSよりも大きい導電率、を備えた接触面を有する定量噴霧式吸入器を提供する。

【００１５】別の態様では、本発明は、下記の特性： (i) 70度よりも大きい接触角、および (ii) 2.4mSよりも大きい導電率、を備えた接触面を有する定量噴霧式吸入器に使用するための部品または付属品を
提供する。

【００１６】本明細書において、「接触面」という用語は、保存中および／または薬剤送出
中に薬剤と接触するかまたは接触に至る、すなわち、薬剤と界面(接触面)を形成
する定量噴霧式吸入器、部品または付属品の内面の全部または一部を規定するも
のである。

【００１７】本明細書において「定量噴霧式吸入器」または「MDI」とは、キャニスターと
、キャニスターの口を覆うキャップと、キャップ中に位置する薬物定量バルブと
、定量チャンバーと、キャニスターが挿着される好適なチャネリングデバイスと
を含む装置を意味する。「薬物定量バルブ」または「MDIバルブ」という用語は
、1回操作するごとにあらかじめ決められた量の薬物製剤をMDIから送達するバル
ブおよびその関連機構を意味する。チャネリングデバイスには、例えば、バルブ
用の作動装置と、充填されたMDIから患者の鼻または口にMDIバルブを介して薬剤
を送達する際に通過しうる円筒状または円錐状の流路とが含まれていてもよい。
例えば、マウスピースアクチュエーターが含まれていてもよい。典型的なMDIの
部品の関係については、米国特許第5,261,538号(参照により本明細書に組み入れ
られる)に示されている。

【００１８】したがって、部品または付属品には、定量噴霧式吸入器に使用するための、キ
ャニスターおよび／または定量バルブおよび／または定量チャンバーおよび／ま
たはチャネリングデバイスおよび／またはアクチュエーターが含まれうる。

【００１９】接触面の接触角は、好ましくは90度よりも大きく、例えば、110度よりも大き
い。

【００２０】本明細書において「接触角」は、液体/固体ガス接触面での液体水滴と固体表
面とのなす角度として規定される。

【００２１】接触面の導電率は、好ましくは4.0mSよりも大きい。典型的には、導電率は7.9
mSよりも大きい。

【００２２】本明細書中で用いる「導電率」は、WACO^TM Enamel Rater II Balanceを用いて
、すなわち、定量噴霧式吸入器の被覆の完全性を測定するためのWACO導電率試験
を用いて、表面と該表面に並置された塩(例えば、1%の塩化ナトリウム)溶液との
間に6.3Vの低電圧を印加することにより評価される。したがって、この装置によ
る本発明の製造物の測定値は、15mAよりも大きく、典型的には25mAよりも大きく
、例えば50mAよりも大きい。これらはそれぞれ、2.4mS、4.0mSおよび7.9mSより
も大きい導電率に相当する。

【００２３】本発明に係る製造物を用いると、従来のポリマー被覆された定量噴霧式吸入器
と比べて用量の変動が減少する。

【００２４】好ましくは、定量噴霧式吸入器は、指定された1回用量の90%〜110%の範囲の用
量の薬剤を終始一貫して送出するのに好適である。典型的には、定量噴霧式吸入
器は、指定された1回用量の95%〜105%、例えば97%〜103%、例えば98%〜102%の範
囲の用量の薬剤を送出するのに好適である。

【００２５】平均用量は、10台の定量噴霧式吸入器を用いて計算される。10台の吸入器のそ
れぞれについて、使用開始(BOU)用量および使用終了(EOU)用量を測定する。次に
、20個の測定値の平均を計算する。投薬一貫性は、BOUからEOUまでの用量を調べ
て10回の測定のそれぞれから得られる平均の結果を全平均に対するパーセントと
して求めることにより計算される。

【００２６】本明細書中で用いる「終始一貫して送出する」とは、MDI装置中の薬物キャニ
スターから送出される最初の用量から最後の用量までの患者に送出されるエーロ
ゾル薬物の用量均一性を定義するものである。

【００２７】他の実施形態では、接触面は、その面上に配置された線状非架橋高分子化合物
を有してもよい。

【００２８】典型的には、高分子化合物は、多分子層として表面上に配置される。あるいは
また、高分子化合物は、単分子層として面上に配置される。

【００２９】好ましくは、高分子化合物はフルオロカーボンである。特に、フルオロカーボ
ンは、高度にフッ素化されていて、例えば、高いフッ素対炭素比を有する。

【００３０】高分子化合物は、一般的には、混合物として利用されるであろう。混合物の性
質は、本発明の利用を最適化するための一要因として変化させうる。

【００３１】好ましくは、高分子化合物は、基体(例えば、部品)の表面にこの化合物を固定
することのできる官能基を含む。

【００３２】例えば、第1の実施形態では、高分子化合物は、ホスフェートをベースとした
パーフルオロエーテル誘導体のような有機ホスフェートであってもよい。典型的
には、該化合物はリン酸エステルである。

【００３３】第1のそのような実施形態の1つでは、接触面は、その面上に配置された一般式
(I): R¹-(OC₃F₆)_x-(OCF₂)_y-R² (I) 〔式中、R¹は、フルオロアルキル官能基を含み; xおよびyは、この化合物の分子量が350〜1000となるような数値であり; R²は、リン酸エステル官能基を含む。〕で表される化合物を有する。

【００３４】第2のそのような実施形態では、接触面は、その面上に配置された一般式(II): R³-(CH₂)_v-CF₂O-(C₂F₄O)_x-(CF₂O)_yCF₂-(CH₂)_w-R³ (II) 〔式中、R³は、-(OCH₂-CH₂)_z-OPO(OH)₂を含み、x、yおよびzは、この化合物の分
子量が900〜2100となるような数値であり、vおよびwは、独立して、1または2を
表す。〕で表される化合物を有する。

【００３５】好ましい1実施形態では、vおよびwは両方とも1である。第2の好ましい実施形
態では、vおよびwは両方とも2である。

【００３６】あるいはまた、第2の実施形態では、上記化合物は、パーフルオロポリオキシ
アルカンのシラン誘導体、例えば、1600〜1750の範囲の分子量を有するパーフル
オロポリオキシアルカンのシラン誘導体のような有機シラン誘導体であってもよ
い。具体例としては、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4 746 55
0号に開示されるようなタイプ-CONR⁴R⁵ [式中、R⁴およびR⁵は、独立して、水素
またはシリルエーテルエーテル(例えば、SiR_t(OR)_3-t、ここで、R=水素またはC₁ _-8 アルキル、t=0〜2)から選択されうる] の官能基を有するパーフルオロポリオ
キシアルカンが挙げられる。

【００３７】式(I)および(II)で表される化合物の合成法は、類似の化合物が記載されてい
るEP 687 533を参照することにより容易に決定しうる。EP 338 531もまた、この
タイプの化合物の調製に関する情報を提供する。上記のタイプの有機シラン高分
子化合物を調製する方法は、米国特許第4 746 550号を参照することにより容易
に決定しうる。

【００３８】いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、上記式の化合物のホ
スフェートまたはシラン部分は、表面に化合物を固定するように部品の表面と反
応すると考えられる。したがって、使用時、化合物の過フッ素化末端は医薬用製
剤に提示されるので、高度にフッ素化された表面が提供される。

【００３９】接触面は、金属、またはプラスチックの表面であってもよい。好ましくは、接
触面は金属である。

【００４０】第1の好ましい実施形態では、本発明の接触面を有する部品または付属品は、
キャニスターである。第2の好ましい実施形態では、本発明の接触面を有する部
品または付属品は、定量バルブ、特に、定量チャンバーである。

【００４１】別の実施形態では、定量噴霧式吸入器または部品もしくは付属品は、薬剤の保
存および／または送出に好適である。保存および／または送出中のMDI、部品ま
たは付属品上への薬剤の付着は、30〜80%、例えば40〜80%、例えば40〜60%、例
えば約50%減らすことができる。

【００４２】本明細書において、薬剤の付着の減少についての基準は、上記の特性を有する
接触面を持たない定量噴霧式吸入器、部品または付属品上で生じる付着に関する
ものである。

【００４３】さらなる態様では、薬剤およびフルオロカーボン噴射剤を含む医薬用エーロゾ
ル製剤を含有する、定量噴霧式吸入器に使用するための上記キャニスターが提供
される。

【００４４】一般的に使用されるエーロゾル製剤は、薬剤の懸濁液、１種以上の液体噴射剤
(場合によって共噴射剤を含む)、および任意成分の補助剤または界面活性剤を含
むが、本発明はあらゆるエーロゾル製剤の送出に適用可能でありうる。

【００４５】他の態様において、本発明は、先に記載したようなキャニスターおよび／また
は定量バルブおよび／または定量チャンバーおよび／またはチャネリングデバイ
スおよび／またはアクチュエーターを含む定量噴霧式吸入器を提供する。

【００４６】さらに他の態様において、本発明は、薬剤とフルオロカーボン噴射剤とを含む
医薬用エーロゾル製剤を送出するための、上述したような定量噴霧式吸入器、部
品または付属品の使用を提供する。

【００４７】さらなる態様では、本発明は、定量噴霧式吸入器、または上記のような定量噴
霧式吸入器に使用するための部品もしくは付属品を得る方法であって、その接触
面を線状非架橋高分子化合物で処理することを含む方法を提供する。

【００４８】好ましくは、接触面上に多分子層を形成するように接触面を処理する。多分子
層は別個の層として適用してもよく、その際、各層は同一の高分子化合物である
必要はない。より好ましくは、接触面上に単分子層を形成するように接触面を処
理する。

【００４９】好ましい実施形態では、高分子化合物はフルオロカーボンである。典型的には
、化合物は、高度にフッ素化されている。

【００５０】典型的には、線状非架橋高分子化合物は、処理すべき表面に化合物を固定する
ことのできる官能基を含む。好ましくは、化合物は有機ホスフェート、例えばホ
スフェートをベースとしたパーフルオロエーテル誘導体またはシラン誘導型パー
フルオロポリオキシアルカンである。典型的には、化合物は、1600〜1750の分子
量を有するパーフルオロポリオキシアルカンのシラン誘導体またはリン酸エステ
ルの形態である。

【００５１】本発明者らは、MDIまたはその１種以上の部品にかかる処理を施すことで、薬
物キャニスターが空になるまでの全投与にわたって送出される用量の均一性が増
大されることを見出した。有利なことに、ポリマーライニングまたは被覆の使用
と異なり、本発明の方法は、バルブ部材を製造するための成形法および成形用具
をライナーの挿入ができるように再設計または改変することが不要であり、ある
いは被覆プロセスで必要とされる高温、典型的には300℃を超える温度に曝され
る結果として生じる変形を回避するために厚い部品壁を使用する必要がない。し
たがって、より薄い板材料から部品を形成することができ、コストおよび廃棄物
量が低減される。また低温での処理もプロセスのコストを低減する。

【００５２】さらに、部品の壁にポリマーを確実に付着させること、より特定すると部品表
面上における被覆の均一性を保ちながら付着させること、における困難が回避さ
れる。

【００５３】好ましくは、上記のような定量噴霧式吸入器、部品または付属品を得る方法は
、 i) 一般式(I): R¹-(OC₃F₆)_x-(OCF₂)_y-R² (I) 〔式中、R¹は、フルオロアルキル官能基を含み; xおよびyは、この化合物の分子量が350〜1000となるような数値であり; R²は、リン酸エステル官能基を含む。〕もしくは ii) 一般式(II): R³-(CH₂)_v-CF₂O-(C₂F₄O)_x-(CF₂O)_yCF₂-(CH₂)_w-R³ (II) 〔式中、R³は、-(OCH₂-CH₂)_z-OPO(OH)₂を含み、x、yおよびzは、この化合物の分
子量が900〜2100となるような数値であり、vおよびwは、独立して、1または2を
表す。〕で表される化合物、または iii) 分子量1600〜1750のパーフルオロポリオキシアルカンのシラン誘導体、
で接触面を処理することを含みうる。

【００５４】本発明者らは、MDI、その部品および付属品の製造に使用される製造機械類も
本発明にしたがって規定される特性を含んでもよいと考える。さらに、空のキャ
ニスター、またはその他のMDI部品に薬剤を充填するための装置もそのような特
性を含んでよい。このように、付着または薬物定量に起因する不正確さは、MDI
を充填する段階で薬剤を完全充填することで回避されうる。

【００５５】定量噴霧式吸入器は、従来のキャニスターを本発明にしたがって処理されたキ
ャニスターに置き換えることで当技術分野の方法(例えば上記のByronおよび米国
特許第5,345,980号参照)により製造できる。

【００５６】慣例に従って、MDIに使用するためのキャニスターおよびキャップは、アルミ
ニウムまたはアルミニウムの合金で作製されるが、ステンレス鋼、銅の合金、ま
たはブリキのように薬物製剤の影響を受けない他の金属を使用してもよい。この
ほか、ガラスまたはプラスチックからMDIキャニスターを作製してもよい。しか
しながら、本発明で用いるMDIキャニスターおよびキャップは、アルミニウムま
たはその合金で作製することが好ましい。

【００５７】薬物定量バルブは、ステンレス鋼、薬理学的に許容されるポリマー、例えば、
アセタール、ポリアミド(Nylon(登録商標)など)、ポリカーボネート、ポリエス
テル、フルオロカーボンポリマー(Teflon(登録商標)など)またはこれらの材料の
組み合わせで通常作製される部品から構成されうる。さらに、種々の材料(ニト
リルゴム、ポリウレタン、アセチル樹脂、フルオロカーボンポリマーなど)また
は他のエラストマー材料でつくられたシールおよび「O」リングが、バルブ内お
よびその周りで利用される。

【００５８】上記MDIの部品は、アルミニウムまたはステンレス鋼のようなコイル素材とし
て、例えば、型押または延伸により造形する前に、前処理を施してもよい。この
方法は、達成できる均一性の基準が高くかつあらかじめ被覆の施された素材を延
伸または型押する速度および精度が高いため、大量生産によく適合する。

【００５９】また、あらかじめ成形されたキャニスターを処理することを含む第2の方法に
従って部品を製造してもよい。

【００６０】部品またはコイル素材は、上記の高分子化合物またはその混合物の溶液の入っ
た処置タンクに浸漬(dip)または浴浸漬(bath immerse)することが好ましい。

【００６１】先に記載したような高分子化合物またはそれらの混合物をイソプロピルアルコ
ールのような任意の好適な溶媒に溶解させた0.1〜10% w/w、好ましくは0.5〜5%
、特に約1%の溶液で部品またはコイル素材を処理してもよい。

【００６２】吹き付けおよび浸漬のような従来の金属被覆技術を使用して、予め成形された
部品またはコイル素材に処理溶液を塗布できる。好ましくは、予め成形された部
品またはコイル素材を少なくとも1時間、例えば12時間にわたり室温で溶液中に
浸漬する。これにより、内部と外部の両方が処理される。

【００６３】処理溶液をMDI部品内に注ぎ、次いで排液して部品内部(例えばキャニスターの
内面)のみを処理してもよい。

【００６４】処理されたキャニスターは、好ましくは、溶媒で洗浄し、高温で、例えば50〜
100℃で、場合により真空下で乾燥させる。

【００６５】医療に使用する場合、本発明に係るキャニスターは、薬剤とフルオロカーボン
または水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とを含む医薬用エーロゾル製剤を
収容する。

【００６６】好適な噴射剤としては、例えば、CH₂ClF、CClF₂CHClF、CF₃CHClF、CHF₂CClF₂
、CHClFCHF₂、CF₃CH₂ClおよびCClF₂CH₃のようなC_1-4水素含有クロロフルオロカ
ーボン；CHF₂CHF₂、CF₃CH₂F、CHF₂CH₃およびCF₃CHFCF₃のようなC_1-4水素含有フ
ルオロカーボン；ならびにCF₃CF₃およびCF₃CF₂CF₃のようなパーフルオロカーボ
ンが挙げられる。

【００６７】フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンの混合物を利用する
場合、それらは、先に特定した化合物の混合物、あるいは他のフルオロカーボン
または水素含有クロロフルオロカーボン(例えば、CHClF₂、CH₂F₂およびCF₃CH₃)
との混合物、好ましくは2成分混合物でありうる。好ましくは、単一のフルオロ
カーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを噴射剤として利用する。噴射
剤として特に好ましいのは、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(CF₃CH₂F)および1,1
,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン(CF₃CHFCF₃)のようなC_1-4水素含有フル
オロカーボンまたはそれらの混合物である。1,1,1,2-テトラフルオロエタンは特
に興味深いものである。

【００６８】好ましくは、本発明のキャニスターで使用するための医薬用製剤は、成層圏の
オゾンの分解を引き起こす成分を含有していない。特に、この製剤は、CCl₃F、C
Cl₂F₂およびCF₃CCl₃のようなクロロフルオロカーボンを実質的に含んでいない。

【００６９】噴射剤は、プロパン、n-ブタン、イソブタン、ペンタン、イソペンタンなどの
飽和炭化水素またはジメチルエーテルなどのジアルキルエーテルのような揮発性
の補助剤をさらに含有していてもよい。一般的には、噴射剤の50% w/wまで、例
えば1〜30%w/wが揮発性炭化水素で構成されていてもよい。しかしながら、揮発
性の補助剤を含まないかまたは実質的に含まない製剤が好ましい。特定の場合に
は、適量の水を含有することが望ましいこともある。この水は、噴射剤の誘電特
性を改変するのに有利でありうる。

【００７０】薬物製剤の分散性を改良するために、C_2-6脂肪族アルコールおよびポリオール
のような極性の共溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノールおよびプロピレ
ングリコール、好ましくはエタノールを、唯一の添加剤として、または界面活性
剤のような他の添加剤に加えて、所望の量で薬物製剤に含有させてもよい。好適
には、薬物製剤は、噴射剤を基準にして0.01〜5% w/w、好ましくは0.1〜5% w/w
、例えば約0.1〜1% w/wのエタノールなどの極性共溶媒を含有しうる。

【００７１】エーロゾル製剤中で界面活性剤を使用してもよい。従来の界面活性剤の例は、
参照により本明細書に組み入れるEP 372777に開示されている。界面活性剤の使
用量は、薬剤に対する重量比換算で0.0001%〜50%、特に、重量比換算で0.05〜5%
の範囲が望ましい。好ましい界面活性剤は、レシチン、オレイン酸およびソルビ
タントリオレエートである。しかしながら、好ましい製剤は、界面活性剤を含ま
ないかまたは実質的に含まない。

【００７２】医薬用製剤は、製剤の全重量を基準にして0.0001〜50% w/w、好ましくは0.001
〜20%、例えば0.001〜1%の糖を含有していてもよい。一般的には、薬剤と糖の比
は、1:0.01〜1:100、好ましくは1:0.1〜1:10の範囲内にある。製剤中で使用しう
る典型的な糖としては、例えば、スクロース、ラクトースおよびデキストロース
、好ましくはラクトース、ならびにマンニトールやソルビトールのような還元糖
が挙げられる。また、これらの糖は、超微粉または微粉形態をとりうる。

【００７３】最終エーロゾル製剤は、望ましくは、製剤の全重量を基準にして0.005〜10% w
/w、好ましくは0.005〜5% w/w、特に0.01〜1.0% w/wの薬剤を含有する。

【００７４】本発明に従ってエーロゾル製剤の形態で投与しうる薬剤には、吸入療法に有用
なあらゆる薬物が包含される。また、この薬剤は、所定の噴射剤に実質的に完全
に不溶である形態で提示しうる。したがって、適切な薬剤は、例えば、鎮痛剤、
具体的にはコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモ
ルヒネ；狭心症製剤、具体的にはジルチアゼム；抗アレルギー剤、具体的にはク
ロモグリケート(例えば、ナトリウム塩として)、ケトチフェンまたはネドクロミ
ル(例えば、ナトリウム塩として)；抗感染剤、具体的にはセファロスポリン、ペ
ニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペン
タミジン；抗ヒスタミン剤、具体的にはメタピリレン；抗炎症剤、具体的にはベ
クロメタゾン(例えば、ジプロピオン酸エステルとして)、フルチカゾン(例えば
、プロピオン酸エステルとして)、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、
モメタゾン(例えば、フロエートとして)、シクレソニド、トリアムシノロン(例
えば、アセトニドとして)または6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メ
チル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カル
ボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステル；鎮咳剤、具体的
にはノスカピン；気管支拡張剤、具体的にはアルブテロール(例えば、遊離塩基
として、または硫酸塩として)、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)
、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール(例えば、臭化水素酸塩として)
、ホルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、イソプレナリン、メタプロテレ
ノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール(例え
ば、アセテートとして)、レプロテロール(例えば、塩酸塩として)、リミテロー
ル、テルブタリン(例えば、硫酸塩として)、イソエタリン、ツロブテロール、4-
ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]
アミノ]-エチル-2(3H)-ベンゾチア-ゾロン；利尿剤、具体的にはアミロリド；抗
コリン作動剤、具体的にはイプラトロピウム(例えば、ブロミドとして)、チオト
ロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、具体的にはコルチゾ
ン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、具体的にはアミノフ
ィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン
から選択しうる。適宜に、薬剤の活性および／または安定性の最適化ならびに／
あるいは噴射剤への薬剤の溶解性の最小化を行うべく、塩(例えば、アルカリ金
属もしくはアミンの塩として、または酸付加塩として)の形態で、あるいはエス
テル(例えば、低級アルキルエステル)として、あるいは溶媒和物(例えば、水和
物)として薬剤を使用してもよいことは当業者には自明であろう。さらに、該当
する場合は、純粋な異性体、例えば、R-アルブテロールまたはRR-ホルモテロー
ルの形態で薬剤を使用してもよいことも当業者には自明であろう。

【００７５】本発明に従ってエーロゾル製剤を用いて投与するのに特に好ましい薬剤として
は、喘息のような呼吸器障害を吸入療法により治療するのに有用な抗アレルギー
剤、気管支拡張剤および抗炎症ステロイド剤、具体的には、クロモグリケート(
例えば、ナトリウム塩として)、サルブタモール(例えば、遊離塩基または硫酸塩
として)、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)、ホルモテロール(例え
ば、フマル酸塩として)、テルブタリン(例えば、硫酸塩として)、レプロテロー
ル(例えば、塩酸塩として)、ベクロメタゾンエステル(例えば、ジプロピオン酸
エステル)、フルチカゾンエステル(例えば、プロピオン酸エステル)が挙げられ
る。サルメテロール、特に、キシナホ酸サルメテロール、サルブタモール、プロ
ピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンならびに生理学的に許容
されるそれらの塩および溶媒和物は、特に好ましいものである。

【００７６】本発明に係るエーロゾル製剤が所望により2種以上の有効成分の組み合わせを
含有しうることは当業者であれば理解されよう。2種の有効成分を含有するエー
ロゾル組成物が喘息などの呼吸器障害の治療に用いられることは公知である。例
えば、ホルモテロールとブデソニド、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩と
して)とフルチカゾン(例えば、プロピオン酸エステルとして)、サルブタモール(
例えば遊離塩基または硫酸塩として)とベクロメタゾン(ジプロピオン酸エステル
として)が好ましい。

【００７７】特に好ましい組み合わせは、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールまた
はその塩(特に、キシナホ酸塩)との組み合わせである。

【００７８】本発明のキャニスターで使用するのに特に好ましい製剤は、薬剤と、噴射剤と
してのC_1-4ヒドロフルオロアルカン、特に、1,1,1,2-テトラフルオロエタンおよ
び1,1,1,2,3,3,3-n-ヘプタフルオロプロパンまたはそれらの混合物、さらに好ま
しくは1,1,1,2-テトラフルオロエタンとを含む。

【００７９】好ましい製剤は、医薬用添加剤を含まないかまたは実質的に含まない。したが
って、好ましい製剤は、薬剤と所定の噴射剤とから本質的になる(またはそれら
からなる)ものである。

【００８０】充填キャニスターの商業生産に用いられる大規模バッチを作製するために、医
薬用エーロゾル製造技術分野の当業者に周知の従来のバルク製造法および機械類
を利用することが可能である。したがって、例えば、バルク製造法の1つでは、
定量バルブをアルミニウム缶に圧着させて空のキャニスターを形成する。粒状薬
剤を仕込容器に添加し、液化噴射剤を仕込容器に通して製造容器に加圧充填する
。薬物懸濁液を混合してから充填機械に再循環し、次に、薬物懸濁液のアリコー
トを定量バルブからキャニスターに充填する。

【００８１】別の方法では、製剤が気化しない程度に十分に低い温度条件下で液化製剤のア
リコートを開放キャニスターに添加し、次に、キャニスター上に定量バルブを圧
着させる。

【００８２】好ましくは、製剤定量バルブがキャップ中に位置しかつ該キャップが所定の位
置に圧着されるように、キャニスターにキャップアセンブリーを取り付ける。超
音波溶接またはレーザー溶接のような溶接、ネジ固定または圧着(crimping)によ
りキャニスター上にキャップを固定してもよい。

【００８３】従来の缶の代わりに本発明に従って処理された缶を用いて、当技術分野の方法
(例えば、上記のByronの文献およびWO96/32150を参照されたい)により、本明細
書に教示されるMDIを作製することが可能である。

【００８４】典型的には、医薬用途向けに作製されたバッチでは、充填キャニスターごとに
重量を検査し、バッチ番号でコード付けし、放出試験まで保存すべくトレーに詰
める。

【００８５】便宜上、使用前に各充填キャニスターを好適なチャネリングデバイス中に取り
付けて、患者の肺内または鼻腔内に薬剤を投与するための定量噴霧式吸入器を形
成する。好適なチャネリングデバイスは、例えば、バルブアクチュエーターと、
充填キャニスターから定量バルブを介して患者の鼻または口に薬剤を送達する際
に通過しうる円筒状または円錐状の流路とを含む。例えば、マウスピースアクチ
ュエーターを含む。定量噴霧式吸入器は、1回の操作すなわち「噴射」(puff)で
一定の単位用量の薬剤、例えば、1回の噴射で10〜5000マイクログラムの範囲の
薬剤を送達するように設計される。

【００８６】軽度、中程度または重度の急性または慢性の症状の治療あるいは予防的処置の
ために、薬剤の投与が必要になる可能性がある。投与される正確な用量が患者の
年齢および状態、使用する特定の粒状薬剤ならびに投与の頻度に左右され、最終
的には主治医の自由裁量に委ねられることは理解されよう。薬剤を組み合わせて
利用する場合、組み合わされた各成分の用量は、一般的には、各成分を単独で使
用するときに利用される量であろう。典型的には、投与は1回以上、例えば1日あ
たり1〜8回、1回の投与につき1、2、3または4回の噴射を行いうる。1回のバルブ
操作で、例えば、5μg、50μg、100μg、200μgまたは250μgの薬剤を送達しう
る。典型的には、定量噴霧式吸入器で使用される各充填キャニスターは、60、10
0、120または200回分の計量用量または噴射量の薬剤を収容する。各薬剤の投与
量については当業者であればわかっているかまたは容易に確認することが可能で
ある。

【００８７】本発明の他のさらなる態様には、本明細書に記載されるような有効量のエーロ
ゾル製剤を本発明の定量噴霧式吸入器から吸入することによる投与を含む喘息な
どの呼吸器障害の治療方法が包含される。

【００８８】実施例実施例１標準的12.5ml MDIキャニスター(Presspart Inc Cary NC)を、イソプロピルア
ルコール中の式(I)で表される化合物の1% w/w溶液に室温で12時間浸漬する。次
に、キャニスターを排液し、80℃、真空下で乾燥させる。次に、缶から空気をパ
ージし、バルブを所定の位置に圧着させ、約19.8gのHFA 134a中の約31.8mgの硫
酸サルブタモールの懸濁液をバルブから充填する。

【００８９】実施例２約4.25mgのキシナホ酸サルメテロールおよび約8gのHFA 134aの懸濁液をバルブ
から充填すること以外は、実施例1を繰り返す。

【００９０】実施例３ 22mgのプロピオン酸フルチカゾンおよび15gのHFA 134aの懸濁液をバルブから
充填すること以外は、実施例1を繰り返す。

【００９１】実施例４約44mgのプロピオン酸フルチカゾンおよび約12gのHFA 134aの懸濁液をバルブ
から充填すること以外は、実施例1を繰り返す。

【００９２】実施例５約13.8mgのプロピオン酸フルチカゾンと、約4mgのキシナホ酸サルメテロール
および8gのHFA 134aとの懸濁液をバルブから充填すること以外は、実施例1を繰
り返す。

【００９３】実施例６約29mgのプロピオン酸フルチカゾンと約21.4gのHFA 227との懸濁液をバルブか
ら充填すること以外は、実施例1を繰り返す。

【００９４】実施例７〜１２式(I)で表される化合物の代わりに式(II)で表される化合物を利用すること以
外は、実施例1〜6を繰り返す。

【００９５】実施例１３〜１８式(I)で表される化合物の代わりに1600〜1750の範囲の分子量を有するパーフ
ルオロポリオキシアルカンのシラン誘導体を利用すること以外は、実施例1〜6を
繰り返す。

【００９６】本発明の開示が例示を目的としたものであり、本発明が、当業者の通常の技術
範囲内にあるその修正態様、変更態様および改良態様にまで及ぶことは理解され
よう。

【００９７】本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上別途必要でないかぎ
り、「含む」という単語および「含んでいる」などのその変化形は、指定された
整数もしくはステップまたは整数のグループを包含することを意味するが、その
他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループをすべて除外
することを意味するものでないことが理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号００１８６５３．６ (32)優先日平成12年７月28日(2000．7．28) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ハイレー，マーク，アンドリューイギリス国エスジー12 ０ディージェーハートフォードシャー，ウェア，パークロード，グラクソスミスクラインＦターム(参考） 4F033 BA03 RB04 RC03 RC24

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の特性： (i) 70度よりも大きい接触角、および (ii) 2.4mSよりも大きい導電率、を備えた接触面を有する定量噴霧式吸入器。
【請求項２】下記の特性： (i) 70度よりも大きい接触角、および (ii) 2.4mSよりも大きい導電率、を備えた接触面を有する定量噴霧式吸入器に使用するための部品または付属品。
【請求項３】定量噴霧式吸入器に使用するためのキャニスター、定量バル
ブ、定量チャンバー、チャネリングデバイスおよびアクチュエーターからなる群
より選択される、請求項２に記載の部品または付属品。
【請求項４】接触面の接触角が90度よりも大きい、請求項１に記載の定量
噴霧式吸入器または請求項２もしくは３に記載の部品もしくは付属品。
【請求項５】接触面の導電率が4.0mSよりも大きい、請求項１もしくは４
に記載の定量噴霧式吸入器または請求項２〜４のいずれか１項に記載の部品もし
くは付属品。
【請求項６】定量噴霧式吸入器が指定された1回用量の90〜110%の範囲の
用量の薬剤を終始一貫して送出するのに適したものである、請求項１、４もしく
は５のいずれか１項に記載の定量噴霧式吸入器または請求項２〜５のいずれか１
項に記載の部品もしくは付属品。
【請求項７】接触面が、その面上に配置された線状非架橋高分子化合物を
有する、請求項１もしくは４〜６のいずれか１項に記載の定量噴霧式吸入器また
は請求項２〜６のいずれか１項に記載の部品もしくは付属品。
【請求項８】高分子化合物が、表面上に多分子層として配置されている、
請求項７に記載の定量噴霧式吸入器または部品もしくは付属品。
【請求項９】高分子化合物が、表面上に単分子層として配置されている、
請求項７に記載の定量噴霧式吸入器または部品もしくは付属品。
【請求項１０】高分子化合物がフルオロカーボンである、請求項７〜９の
いずれか１項に記載の定量噴霧式吸入器または部品もしくは付属品。
【請求項１１】フルオロカーボンが高度にフッ素化されている、請求項１
０に記載の定量噴霧式吸入器または部品もしくは付属品。
【請求項１２】高分子化合物が、定量噴霧式吸入器または部品もしくは付
属品の表面にこの化合物を固定することのできる官能基を含む、請求項７〜１１
のいずれか１項に記載の定量噴霧式吸入器または部品もしくは付属品。
【請求項１３】高分子化合物が有機ホスフェートである、請求項１２に記
載の定量噴霧式吸入器または部品もしくは付属品。
【請求項１４】化合物が、ホスフェートをベースとしたパーフルオロエー
テル誘導体である、請求項１３に記載の定量噴霧式吸入器または部品もしくは付
属品。
【請求項１５】化合物がリン酸エステルである、請求項１３または１４に
記載の定量噴霧式吸入器または部品もしくは付属品。
【請求項１６】接触面が、その面上に配置された一般式(I): R¹-(OC₃F₆)_x-(OCF₂)_y-R² (I) 〔式中、R¹は、フルオロアルキル官能基を含み; xおよびyは、この化合物の分子量が350〜1000となるような数値であり; R²は、リン酸エステル官能基を含む。〕で表される化合物を有する、請求項１５に記載の定量噴霧式吸入器または部品も
しくは付属品。
【請求項１７】接触面が、その面上に配置された一般式(II): R³-(CH₂)_v-CF₂O-(C₂F₄O)_x-(CF₂O)_yCF₂-(CH₂)_w-R³ (II) 〔式中、R³は、-(OCH₂-CH₂)_z-OPO(OH)₂を含み、x、yおよびzは、この化合物の分
子量が900〜2100となるような数値であり、vおよびwは、独立して、1または2を
表す。〕で表される化合物を有する、請求項１５に記載の定量噴霧式吸入器または部品も
しくは付属品。
【請求項１８】 vおよびwが両方とも1である、請求項１７に記載の定量噴
霧式吸入器または部品もしくは付属品。
【請求項１９】 vおよびwが両方とも2である、請求項１７に記載の定量噴
霧式吸入器または部品もしくは付属品。
【請求項２０】化合物が有機シラン誘導体である、請求項１２に記載の定
量噴霧式吸入器または部品もしくは付属品。
【請求項２１】化合物がパーフルオロポリオキシアルカンのシラン誘導体
である、請求項２０に記載の定量噴霧式吸入器または部品もしくは付属品。
【請求項２２】接触面が、その面上に配置された化合物を有し、該化合物
が、1600〜1750の範囲の分子量を有するパーフルオロポリオキシアルカンのシラ
ン誘導体である、請求項２１に記載の定量噴霧式吸入器または部品もしくは付属
品。
【請求項２３】接触面が、金属、金属合金またはプラスチックの表面であ
る、請求項１もしくは４〜２０のいずれか１項に記載の定量噴霧式吸入器または
請求項２〜２０のいずれか１項に記載の部品もしくは付属品。
【請求項２４】接触面が、金属または金属合金の表面である、請求項２３
に記載の定量噴霧式吸入器または部品もしくは付属品。
【請求項２５】保存中および／または送出中のMDI、部品または付属品上
への薬剤の付着が30%〜80%低減される、請求項１もしくは４〜２４のいずれか１
項に記載の定量噴霧式吸入器または請求項２〜２４のいずれか１項に記載の部品
もしくは付属品。
【請求項２６】薬剤と、フルオロカーボン噴射剤と、場合により溶媒とを
含む医薬用エーロゾル製剤を収容するキャニスターを含む、請求項２〜２５のい
ずれか１項に記載の部品または付属品。
【請求項２７】キャニスターおよび／または定量バルブおよび／または定
量チャンバーおよび／またはチャネリングデバイスおよび／またはアクチュエー
ターを含む請求項２〜２６のいずれか１項に記載の部品または付属品を有する、
定量噴霧式吸入器。
【請求項２８】薬剤およびフルオロカーボン噴射剤を含む医薬用エーロゾ
ル製剤を送出するための、請求項１、４〜２５もしくは２７のいずれか１項に記
載の定量噴霧式吸入器または請求項２〜２６のいずれか１項に記載の部品もしく
は付属品の使用。
【請求項２９】送出される前記医薬用エーロゾル製剤が、液化されたHFA
134a、227またはそれらの混合物から選択される噴射剤中に懸濁されている薬剤
である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】噴射剤が実質的に補助剤を含まない、請求項２８または２
９に記載の使用。
【請求項３１】薬剤が、プロピオン酸フルチカゾン、サルブタモール、ジ
プロピオン酸ベクロメタゾン、サルメテロール、製薬上許容されるそれらの塩、
溶媒和物またはエステル、およびそれらの混合物から選択される、請求項２８〜
３０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】接触面を線状非架橋高分子化合物で処理することを含む、
請求項１、４〜２５もしくは２７のいずれか１項に記載の定量噴霧式吸入器また
は請求項２〜２６のいずれか１項に記載の部品もしくは付属品を得る方法。
【請求項３３】高分子化合物を表面上に多分子層として配置させる、請求
項３２に記載の方法。
【請求項３４】高分子化合物を表面上に単分子層として配置させる、請求
項３２に記載の方法。
【請求項３５】線状高分子化合物がフルオロカーボンである、請求項３２
〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】フルオロカーボンが高度にフッ素化されている、請求項３
５に記載の方法。
【請求項３７】高分子化合物が、定量噴霧式吸入器または部品もしくは付
属品の表面にこの化合物を固定することのできる官能基を含む、請求項３２〜３
６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】化合物が有機ホスフェートである、請求項３７に記載の方
法。
【請求項３９】化合物が、ホスフェートをベースとしたパーフルオロエー
テル誘導体である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】化合物がリン酸エステルである、請求項３８または３９に
記載の方法。
【請求項４１】接触面を、一般式(I): R¹-(OC₃F₆)_x-(OCF₂)_y-R² (I) 〔式中、R¹は、フルオロアルキル官能基を含み; xおよびyは、この化合物の分子量が350〜1000となるような数値であり; R²は、リン酸エステル官能基を含む。〕で表される化合物で処理することを含む、請求項３２〜３７のいずれか１項に記
載の方法。
【請求項４２】接触面を、一般式(II): R³-(CH₂)_v-CF₂O-(C₂F₄O)_x-(CF₂O)_yCF₂-(CH₂)_w-R³ (II) 〔式中、R³は、-(OCH₂-CH₂)_z-OPO(OH)₂を含み、x、yおよびzは、この化合物の分
子量が900〜2100となるような数値であり、vおよびwは、独立して、1または2を
表す。〕で表される化合物で処理することを含む、請求項３２〜３７のいずれか１項に記
載の方法。
【請求項４３】化合物が有機シラン誘導体である、請求項３２〜３７のい
ずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】化合物がパーフルオロポリオキシアルカンのシラン誘導体
である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】接触面を、1600〜1750の範囲の分子量を有するパーフルオ
ロポリオキシアルカンのシラン誘導体で処理することを含む、請求項４４に記載
の方法。