JP2003525099A

JP2003525099A - 定量噴霧式吸入器

Info

Publication number: JP2003525099A
Application number: JP2001563386A
Authority: JP
Inventors: ハイレー，マーク，アンドリュー
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-03-01
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2003-08-26
Also published as: AU2001256168A1; EP1259429A2; WO2001064524A3; WO2001064524A2; US20030183224A1

Abstract

(57)【要約】その面上にフルオロカーボンポリマー化合物が配置された接触面を有しており、その結果定量噴霧式吸入器への薬剤の付着が30％〜80％減少している、薬剤を送出するための定量噴霧式吸入器が本発明により提供される。その製造方法および治療におけるその使用も提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は定量噴霧式吸入器に関する。さらに本発明は特に、指定された用量の
薬剤を終始一貫して送出するための定量噴霧式吸入器に関する。

【０００２】呼吸器および鼻の障害を治療するための薬物は、多くの場合、エーロゾル製剤
の形で口または鼻を介して投与される。そのようなエーロゾル薬物製剤を送出す
るために広く使用される方法の1つは、液化ガス噴射剤中の懸濁液または溶液と
して薬物を製剤化することを含む。懸濁液/溶液は、噴射剤を液体として保持す
るのに必要な圧力に耐えることのできる密封キャニスター中に保存される。懸濁
液/溶液は、キャニスターに固定された定量バルブ(metering valve)を作動させ
ることにより送出される。

【０００３】定量バルブは、一般的には、規定体積の定量チャンバー(metering chamber)を
含み、1回作動させる毎にあらかじめ決められた正確な用量の薬剤を投与するよ
うに設計されている。噴射剤の高い蒸気圧によって懸濁液がキャニスターから定
量バルブを通って押し出されると、噴射剤は急速に気化して、薬物製剤の非常に
細かい粒子の高速で移動する雲が残る。この粒子雲は、円筒または開口円錐のよ
うなチャネリングデバイスによって患者の鼻内または口内に誘導される。エーロ
ゾル定量バルブの作動と同時に、患者は肺内または鼻腔内に薬物粒子を吸入する
。このようにして薬物を送出するシステムは、「定量噴霧式吸入器」(metered d
ose inhaler: MDI)として知られている。この治療形態に関する一般的背景につ
いては、Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, F
L (1990)を参照されたい。

【０００４】衰弱性で場合により命を脅かすことさえある呼吸器障害の急速治療のために、
患者は、MDIにより送達される薬物に頼ることが多い。したがって、患者に送達
されるエーロゾル薬物治療の指定用量は、終始一貫して、製造業者が主張する規
格値を満たしかつFDAや他の監督機関の要件に合致することが不可欠である。す
なわち、缶から送出されるすべての用量は、狭い許容範囲内で同一でなければな
らない。

【０００５】 MDIのような薬物送達装置に付随して存在し得る問題は、液体噴射剤中の粒状
製品の懸濁液からの薬剤または固体成分の装置内表面上への付着である。この付
着は、多くの操作サイクル後および/または保存後に生じる。これにより、送達
装置および施される治療の有効性が低下する可能性がある。なぜなら、こうした
製品が付着すると、患者への送出に利用し得る有効薬物の量が減少し、装置の寿
命期間内に送出される用量の均一性が著しく低下するからである。

【０００６】薬物付着および用量均一性の問題は、P11、P114およびP12のような、オゾンに
やさしいクロロフルオロカーボン代替物として開発された1,1,1,2-テトラフルオ
ロエタン(HFA134a)および1,1,1,2,3,3,3-n-ヘプタフルオロプロパン(HFA227)な
どのヒドロフルオロアルカン噴射剤を用いたときにより大きくなる可能性がある
。

【０００７】いくつかの先行技術の装置は、その中に入っている液体噴射剤と製品との混合
物を攪拌するようにディスペンサーを振盪させることによって付着粒子を除去し
ようとしている。しかしながら、この対応策は、薬物容器自体の本体中では有効
な場合もありうるが、定量バルブのような他のMDI部品の内表面上に付着した粒
子に対しては有効でない可能性がある。

【０００８】英国特許出願GB-A-2,328,932号には、MDIの定量バルブ中の定量チャンバーの
壁の一部分にライニングを施すべくフルオロポリマー、セラミックスまたはガラ
スのような材料のライナーを使用することが開示されている。これによりこれら
のタイプのディスペンサー中での付着の問題は軽減されるが、バルブ部材を製造
するための成形法および成形用具をライナーの挿入ができるように再設計または
改変することが必要となる。

【０００９】カナダ特許出願第2130867号には、キャニスターの内壁が架橋プラスチック被
覆材で被覆されている、エーロゾル製剤を収容する定量噴霧式吸入器が記載され
ている。ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)およびパーフルオロエチレンプロピ
レン(FEP)が好適な被覆材料として特に挙げられている。国際特許出願PCT/US96/
05005(WO96/32150)号には、架橋ポリマー組成物、特に、1種以上の非フルオロカ
ーボンポリマーと組み合わされた1種以上のフルオロカーボンポリマーを含むポ
リマーブレンドでキャニスターの内表面の一部分または全部が被覆されている定
量噴霧式吸入器が記載されている。

【００１０】上記で議論した通りポリマー被覆の使用もまたキャ二スターまたは他のMDI部
品の壁面上への薬剤の付着を軽減する一方で、この方法は幾つかの技術的な欠点
を伴う。例えば、該部品が、用いる被覆（架橋ポリマーのキュア）工程に必要な
典型的には300℃を超える高温に曝される結果として変形してしまうことがある
。従って、部品は、コストと廃棄物量が増加することになる厚い素材シートから
製造しなければならない。さらにまた、部品の壁面へのポリマーの付着を確実に
するためには困難があり、部品の表面上での被覆の均一性についてはさらにまた
特に困難がある。

【００１１】おそらく最も重要なことには、かかるポリマー被覆の使用は、特定の状況下に
おいては、初めての使用からMDI装置が空になるまでに用量の均一性に変動を引
き起こすことが分かった。

【００１２】驚くべきことに、本発明者らは、薬剤の付着を一定のパラメーターの範囲内に
制御することにより、得られたMDIまたは部品が該部品の面上への薬物の付着を
減少させ、装置の寿命の間、より高度な用量均一性を付与することを見出した。

【００１３】従って、一つの側面において本発明は、薬剤を送出するための定量噴霧式吸入
器であって、その面上にフルオロカーボンポリマー化合物が配置された接触面を
有しており、その結果定量噴霧式吸入器への薬剤の付着が30％〜80％減少してい
る、定量噴霧式吸入器を提供する。

【００１４】定量噴霧式吸入器への薬剤の付着は、薬剤としてキシナホ酸サルメテロールを
使用し、かつ１回の作動あたり25μgの活性薬剤を送達するよう調製された懸濁
液を使用して測定する。定量噴霧式吸入器の種々の部分への付着は、該吸入器を
種々の部品の部分へと分解し；各部品の部分に付着したあらゆる薬剤をメタノー
ルを用いて洗い流し；そして、（例えばHPLCを用いて）洗浄液を分析して付着し
た薬剤の量を測定することにより測定する。

【００１５】もう1つの側面において本発明は、薬剤を送出するための定量噴霧式吸入器に
使用するための部品または付属品であって、その面上にフルオロカーボンポリマ
ー化合物が配置された接触面を有しており、その結果部品または付属品への薬剤
の付着が30％〜80％減少している、部品または付属品を提供する。

【００１６】本明細書中で用いる「接触面」という用語は、薬剤の貯蔵および／または送出
の間に薬剤と接触しているまたは接触することになる、すなわち接触面を形成す
る、定量噴霧式吸入器、部品または付属品のあらゆる内表面の全部または一部を
規定する。

【００１７】本明細書中で用いる「付着の減少」についての基準は、その面上にフルオロカ
ーボンポリマー化合物が配置された接触面を有していない定量噴霧式吸入器、部
品または付属品の上に発生するであろう付着に関するものである。

【００１８】「定量噴霧式吸入器」または「MDI」とは、キャニスターと、キャニスターの
口を覆うキャップと、キャップ中に位置する薬物定量バルブと、定量チャンバー
と、キャニスターが挿着される好適なチャネリングデバイスとを含む装置を意味
する。「薬物定量バルブ」または「MDIバルブ」という用語は、1回操作するごと
にあらかじめ決められた量の薬物製剤をMDIから送達するバルブおよびその関連
機構を意味する。チャネリングデバイスは、例えば、バルブ用の作動装置と、充
填されたMDIから患者の鼻または口にMDIバルブを介して薬剤を送達する際に通過
し得る円筒状または円錐状の流路とを含み得る。例えば、マウスピースアクチュ
エーターを含み得る。典型的なMDIの部品の関係については、米国特許第5,261,5
38号に示されている。

【００１９】したがって、部品または付属品は、定量噴霧式吸入器に使用するためのキャニ
スターおよび/または定量バルブおよび/または定量チャンバーおよび/またはチ
ャネリングデバイスおよび/またはアクチュエーターを含み得る。

【００２０】好ましくは、付着は40％〜80％、例えば40〜60％、例えば約50％減少する。

【００２１】予期せぬことに、本発明者らは、MDIまたは部品もしくは付属品への限定され
かつ制御された薬物の付着を可能にすることによって、本発明により処理した製
品では、従来からのポリマーで被覆した定量噴霧式吸入器に対して用量の変動が
軽減することを見出した。

【００２２】好ましくは、定量噴霧式吸入器は、指定された1回用量の90％〜110％の範囲の
用量の薬剤を終始一貫して送出するのに好適である。典型的には、定量噴霧式吸
入器は、指定された1回用量の95％〜105％、例えば97％〜103％、例えば98％〜1
02％の範囲の用量の薬剤を送出するのに好適である。

【００２３】平均用量は、10台の定量噴霧式吸入器を用いて計算する。10台の吸入器のそれ
ぞれについて、使用開始(BOU)用量および使用終了(EOU)用量を測定する。次に、
20個の測定値の平均を計算する。投薬一貫性は、BOUからEOUまでの用量を調べ、
それぞれについて10回の測定から得られる平均の結果を全体の平均に対するパー
セントとして求めることにより計算する。

【００２４】本明細書中で用いる「終始一貫して送出する」とは、MDI装置中の薬物キャニ
スターから送出される最初の用量から最後の用量までの患者に送出されるエーロ
ゾル薬物の用量の均一性を規定するものである。

【００２５】特に好ましい実施形態においては、フルオロカーボンは高度にフッ素化されて
いる。

【００２６】ポリマー化合物は一般的には混合物として用いることになろう。その性質は本
発明の実施形態を最適化する一要因として変動させてよい。

【００２７】典型的にはフルオロカーボンは線状非架橋ポリマー化合物である。

【００２８】フルオロカーボンは、基体(例えば、部品)の表面に該化合物を固定することの
できる官能基を含みうる。

【００２９】例えば、第1の実施形態では、フルオロカーボン化合物は、ホスフェートをベ
ースとしたパーフルオロエーテル誘導体のような有機ホスフェートであってよく
、例えばリン酸エステルである。

【００３０】第1のかかる実施形態の1つでは、接触面上に、一般式(I): R¹-(OC₃F₆)_x-(OCF₂)_y-R² (I) [式中、R¹は、フルオロアルキル官能基を含み; xおよびyは、この化合物の分子量が350〜1000となるような数値であり; R²は、リン酸エステル官能基を含む] で表される化合物が配置され得る。

【００３１】第2のかかる実施形態では、接触面上に、一般式(II): R¹-(CH₂)_v-CF₂O-(C₂F₄O)_x-(CF₂O)_yCF₂-(CH₂)_w-R¹ (II) [式中、R¹は、-(OCH₂-CH₂)_z-OPO(OH)₂を含み、x、yおよびzは、この化合物の分
子量が900〜2100となるような数値であり、vおよびwは、独立して、1または2で
ある] で表される化合物が配置され得る。

【００３２】好ましい1実施形態では、vおよびwは共に1である。第2の好ましい実施形態で
は、vおよびwは共に2である。

【００３３】あるいはまた、第2の実施形態では、上記化合物は、パーフルオロポリオキシ
アルカンのシラン誘導体、例えば、1600〜1750の範囲の分子量を有するパーフル
オロポリオキシアルカンのシラン誘導体のような有機シラン誘導体であってもよ
い。具体例としては、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4 746 55
0号に記載されるようなタイプ-CONR⁴R⁵ [式中、R⁴およびR⁵は、独立して、水素
またはシリルエーテル (例えば、SiR_t(OR)_3-t、ここで、R=水素またはC_1-8アル
キル、t=0〜2)から選択されうる]の官能基を有するパーフルオロポリオキシアル
カンが挙げられる。

【００３４】式(I)および(II)で表される化合物の合成法は、類似の化合物が記載されてい
る欧州特許第 687 533号を参照することにより容易に決定し得る。欧州特許第 3
38 531号もまた、このタイプの化合物の調製に関する情報を提供する。上記のタ
イプの有機シランポリマー化合物の製造方法は、前述の米国特許第4 746 550号
を参照することにより容易に決定し得る。

【００３５】いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、上記の式で表される
化合物のホスフェート部分またはシラン部分は、表面に該化合物を固定するよう
に部品の表面と反応すると考えられる。したがって、使用時、該化合物の過フッ
素化末端は医薬用製剤に提示されるので、高度にフッ素化された表面が提供され
る。

【００３６】典型的には、ポリマー化合物は多分子層として表面上に配置される。この層は
、別個の層として施されてもよく、各層は同一の化合物からなる必要はない。あ
るいは、ポリマー化合物は単分子層として表面上に配置される。

【００３７】好ましくは、接触面の接触角は、70度よりも大きく、例えば90度よりも大きく
、例えば110度よりも大きい。

【００３８】本明細書中、「接触角」は、液体/固体ガス接触面での液体水滴と固体表面と
のなす角度として定義される。

【００３９】好ましくは、接触面の導電率は、2.4mSよりも大きく、例えば4.0mSよりも大き
い。典型的には、導電率は7.9mSよりも大きい。

【００４０】本明細書中で用いる「導電率」は、WACO^TM Enamel Rater II Balanceを用いて
、すなわち、定量噴霧式吸入器の被覆の完全性を測定するためのWACO導電率試験
を用いて、接触面と該表面に並置した塩(例えば、1％の塩化ナトリウム)の溶液
との間に6.3Vの低電圧を印加することにより評価する。したがって、本発明に係
る製品のこの装置による測定値は、15mAよりも大きく、典型的には25mAよりも大
きく、例えば50mAよりも大きい。これらはそれぞれ、2.4mS、4.0mSおよび7.9mS
よりも大きい導電率に相当する。

【００４１】接触面は、金属、金属合金またはプラスチックの表面であってもよい。好まし
くは、接触面は金属または金属合金の表面である。

【００４２】第1の好ましい実施形態では、本発明の接触面を有する部品または付属品は、
キャニスターである。第2の好ましい実施形態では、本発明の接触面を有する部
品または付属品は、定量バルブ、特に、定量チャンバーである。

【００４３】更なる態様においては、本発明は、薬剤とフルオロカーボン噴射剤とを含む医
薬用エーロゾル製剤を収容する先に規定したキャ二スターを提供する。

【００４４】本発明の別の態様においては、先に記載したようなキャニスターおよび/また
は定量バルブおよび/または定量チャンバーおよび/またはチャネリングデバイス
および/またはアクチュエーターを含む定量噴霧式吸入器が提供される。

【００４５】さらに別の態様においては、本発明は、薬剤とフルオロカーボン噴射剤とを含
む医薬用エーロゾル製剤を送出するための、先に記載した定量噴霧式吸入器、部
品または付属品の使用を提供する。

【００４６】更なる態様においては、本発明は、フルオロカーボンポリマー化合物により接
触面を処理することを含む、定量噴霧式吸入器または先に記載したような定量噴
霧式吸入器に使用するための部品もしくは付属品の取得方法を提供する。

【００４７】好ましくは、面上に多分子層を形成するように接触面を処理する。この層は、
別個の層として施されてもよく、各層は同一の化合物からなる必要はない。より
好ましくは、面上に単分子層を形成するように接触面を処理する。

【００４８】好ましい実施形態では、ポリマー化合物は高度にフッ素化されている。

【００４９】典型的には、フルオロカーボンは線状非架橋ポリマー化合物である。

【００５０】典型的には、フルオロカーボンポリマー化合物は、処理される表面に化合物を
固定することのできる官能基を含む。

【００５１】第1の実施形態では、好ましくは、上記化合物は、有機ホスフェート、例えば
、ホスフェートをベースとしたパーフルオロエーテル誘導体である。典型的には
、該化合物はリン酸エステルの形態をとる。第2の同様に好ましい実施形態にお
いては、該化合物は、有機ホスフェート誘導体であり、シランをベースとしたパ
ーフルオロポリオキシアルカン誘導体などである。

【００５２】本発明者らは、MDIまたはその１種以上の部品にかかる処理を施すことで、薬
物キャニスターが空になるまでの全投与にわたって送出される用量の均一性が増
大されることを見出した。有利なことに、ポリマーライニングまたは被覆の使用
と異なり、本発明の方法は、バルブ部材を製造するための成形法および成形用具
をライナーの挿入ができるように再設計または改変することが不要であり、ある
いは被覆プロセスで必要とされる高温、典型的には300℃を超える温度に曝され
る結果として生じる変形を回避するために厚い部品壁を使用する必要がない。し
たがって、より薄い板材料から部品を形成することができ、コストおよび廃棄物
量が低減される。また低温での処理もプロセスのコストを低減する。

【００５３】さらに、部品の壁にポリマーを確実に付着させること、より特定すると部品表
面上における被覆の均一性を保ちながら付着させること、における困難が回避さ
れる。

【００５４】好ましくは、先に規定した定量噴霧式吸入器、部品または付属品を取得する方
法は、以下の化合物で接触面を処理することを含み得る。すなわち： i) 一般式（I） R¹-(OC₃F₆)_x-(OCF₂)_y-R² (I) ［式中、R¹は、フルオロ-アルキル官能基を含み; xおよびyは、該化合物の分子量が350〜1000となるような数値であり;かつ R²は、リン酸エステル官能基を含む］で表される化合物、または、 ii) 一般式（II）： R³-(CH₂)_v-CF₂O-(C₂F₄O)_x-(CF₂O)_yCF₂-(CH₂)_w-R³ (II) ［式中、R³は、-(OCH₂-CH₂)_z-OPO(OH)₂を含み、x、yおよびzは、該化合物の分子
量が900〜2100となるような数値であり、vおよびwは、独立して、1または2を表
す］で表される化合物、または、 iii) 1600〜1750の範囲の分子量を有するパーフルオロポリオキシアルカンのシ
ラン誘導体、である。

【００５５】上記の方法ii)において、vおよびwは好ましくは１である。vおよびwは同様に
好ましくは２である。

【００５６】本出願人は、MDI、その部品および付属品を製造するために使用する製造用機
械が本発明で規定する特性を有していてもよいと考えている。さらに、空のキャ
ニスターまたは他のMDI部品に薬剤を充填するための装置もまたかかる特性を有
していてよい。このようにして、MDIにその割当量の薬剤を充填する段階で、付
着または薬物計量に起因する不正確さを未然に防ぐことが可能である。

【００５７】従来の缶の代わりに本発明に従って処理された缶を用いて、当技術分野の方法
(例えば、上記のByronの文献および米国特許第5,345,980号を参照されたい)によ
り、定量噴霧式吸入器を製造することが可能である。

【００５８】慣例に従って、MDIに使用するためのキャニスターおよびキャップは、アルミ
ニウムまたはアルミニウムの合金で製造されるが、ステンレス鋼、銅の合金また
はブリキのように薬物製剤の影響を受けない他の金属を使用してもよい。このほ
か、ガラスまたはプラスチックからMDIキャニスターを製造してもよい。しかし
ながら本発明で用いるMDIキャニスターおよびキャップは、アルミニウムまたは
その合金で製造することが好ましい。

【００５９】薬物定量バルブは、ステンレス鋼、薬理学的に許容されるポリマー、例えば、
アセタール、ポリアミド(Nylon（登録商標）など)、ポリカーボネート、ポリエ
ステル、フルオロカーボンポリマー(Teflon（登録商標）など)またはこれらの材
料の組み合わせで通常製造される部品から構成されうる。さらに、種々の材料(
ニトリルゴム、ポリウレタン、アセチル樹脂、フルオロカーボンポリマーなど)
または他のエラストマー材料でつくられたシールおよび「O」リングを、バルブ
内およびその周辺に使用する。

【００６０】上記MDIの部品は、アルミニウムまたはステンレス鋼のようなコイル素材とし
て、例えば、型押または延伸により造形する前に、前処理を施してもよい。この
方法は、達成できる均一性の基準が高くかつあらかじめ被覆の施された素材を延
伸または型押する速度および精度が高いため、大量生産によく適合する。

【００６１】あるいは、あらかじめ成形されたキャニスターを処理することを含む第2の方
法に従って部品を製造してもよい。

【００６２】好ましくは部品またはコイル材を、上記のポリマー化合物またはそれらの混合
物の溶液が入った処理槽に浸漬(dip)または浴浸漬(bath immerse)する。

【００６３】部品またはコイル材を、イソプロピルアルコールのような任意の好適な溶媒中
における、先に記載したポリマー化合物またはそれらの混合物の0.1〜10％ w/w
、好ましくは0.5〜5％、特に約1％の溶液で部品またはコイル材を処理してもよ
い。

【００６４】噴霧および浸漬のような通常の金属の被覆の技術を用いて、予め成形した部品
またはコイル材に処理溶液を適用してもよい。好ましくは、予め成形した部品ま
たはコイル材を室温にて少なくとも1時間、例えば12時間、溶液中に浸漬し、こ
うして内部と外部の両方を処理する。

【００６５】処理溶液をMDIの部品の内側に注いだ後に排液して、部品内部（例えばキャ二
スターの内表面）のみを処理してもよい。

【００６６】処理済みのキャ二スターを、好ましくは溶媒で洗浄して例えば50〜100℃の高
温にて場合により真空下で乾燥させる。

【００６７】医療に使用する場合、本発明に係るキャニスターは、薬剤とフルオロカーボン
または水素含有クロロフルオロカーボン噴射剤とを含む医薬用エーロゾル製剤を
収容する。

【００６８】好適な噴射剤としては、例えば、CH₂ClF、CClF₂CHClF、CF₃CHClF、CHF₂CClF₂
、CHClFCHF₂、CF₃CH₂ClおよびCClF₂CH₃のようなC_1-4水素含有クロロフルオロカ
ーボン；CHF₂CHF₂、CF₃CH₂F、CHF₂CH₃およびCF₃CHFCF₃のようなC_1-4水素含有フ
ルオロカーボン；ならびにCF₃CF₃およびCF₃CF₂CF₃のようなパーフルオロカーボ
ンが挙げられる。

【００６９】フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンの混合物を利用する
場合、それらは、先に特定した化合物の混合物、または、例えばCHClF₂、CH₂F₂
およびCF₃CH₃などの他のフルオロカーボンもしくは水素含有クロロフルオロカー
ボンとの混合物、好ましくは二成分混合物でありうる。好ましくは、単一のフル
オロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを噴射剤として利用する。
噴射剤として特に好ましいのは、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(CF₃CH₂F)およ
び1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン(CF₃CHFCF₃)のようなC_1-4水素含有
フルオロカーボンまたはそれらの混合物である。1,1,1,2-テトラフルオロエタン
は特に興味深いものである。

【００７０】本発明のキャニスターに使用するための医薬用製剤は、成層圏のオゾンの分解
を引き起こす成分を含有していない。特に、この製剤は、CCl₃F、CCl₂F₂およびC
F₃CCl₃のようなクロロフルオロカーボンを実質的に含んでいない。

【００７１】噴射剤は、プロパン、n-ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタンな
どの飽和炭化水素またはジメチルエーテルなどのジアルキルエーテルのような揮
発性の補助剤をさらに含有していてもよい。一般的には、噴射剤の50％ w/wまで
、例えば1〜30％w/wの揮発性炭化水素を含み得る。しかしながら、揮発性の補助
剤を含まないかまたは実質的に含まない製剤が好ましい。特定の場合には、適量
の水を含有することが望ましいことがある。この水は、噴射剤の誘電特性を改変
するのに有利でありうる。

【００７２】薬物製剤の分散性を改良するために、C_2-6脂肪族アルコールおよびポリオール
のような極性の共溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノールおよびプロピレ
ングリコール、好ましくはエタノールを、唯一の添加剤として、または界面活性
剤のような他の添加剤に加えて、所望の量で薬物製剤に含有させてもよい。好適
には、薬物製剤は、噴射剤を基準にして0.01〜5％ w/w、好ましくは0.1〜5％ w/
w、例えば約0.1〜1％ w/wのエタノールなどの極性共溶媒を含有し得る。

【００７３】エーロゾル製剤中で界面活性剤を使用してもよい。従来の界面活性剤の例は、
参照により本明細書に組み入れる欧州特許第372777号に開示されている。界面活
性剤の使用量は、薬剤に対する重量比で0.0001％〜50％、特に、重量比で0.05〜
5％の範囲が望ましい。好ましい界面活性剤は、レシチン、オレイン酸およびソ
ルビタントリオレエートである。しかしながら、好ましい製剤は、界面活性剤を
含まないかまたは実質的に含まない。

【００７４】医薬用製剤は、製剤の全重量を基準にして0.0001〜50％ w/w、好ましくは0.00
1〜20％、例えば0.001〜1％の糖を含有していてもよい。一般的には、薬剤と糖
の比は、1:0.01〜1:100、好ましくは1:0.1〜1:10の範囲内にある。製剤中で使用
し得る典型的な糖としては、例えば、スクロース、ラクトースおよびデキストロ
ース、好ましくはラクトース、ならびにマンニトールやソルビトールのような還
元糖が挙げられる。また、これらの糖は、超微粉形態（micronised form）また
は微粉形態 (milled form) をとりうる。

【００７５】最終的なエーロゾル製剤は、望ましくは、製剤の全重量を基準にして0.005〜1
0％ w/w、好ましくは0.005〜5％ w/w、特に0.01〜1.0％ w/wの薬剤を含有する。

【００７６】本発明に従ってエーロゾル製剤の形態で投与し得る薬剤には、吸入療法に有用
なあらゆる薬物が包含される。また、該薬剤は、選択した噴射剤に実質的に完全
に不溶な形態で提供されてよい。したがって、適切な薬剤は、例えば、鎮痛剤、
具体的にはコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモ
ルヒネ；狭心症製剤、具体的にはジルチアゼム；抗アレルギー剤、具体的にはク
ロモグリケート(例えば、ナトリウム塩として)、ケトチフェンまたはネドクロミ
ル(例えば、ナトリウム塩として)；抗感染剤、具体的にはセファロスポリン、ペ
ニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペン
タミジン；抗ヒスタミン剤、具体的にはメタピリレン；抗炎症剤、具体的にはベ
クロメタゾン(例えば、ジプロピオン酸エステルとして)、フルチカゾン(例えば
、プロピオン酸エステルとして)、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、
モメタゾン(例えば、フロエートとして)、シクレソニド、トリアムシノロン(例
えば、アセトニドとして)または6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メ
チル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カル
ボチオ酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステル；鎮咳剤、具体的
にはノスカピン；気管支拡張剤、具体的にはアルブテロール(例えば、遊離塩基
として、または硫酸塩として)、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)
、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール(例えば、臭化水素酸塩として)
、ホルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、イソプレナリン、メタプロテレ
ノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール(例え
ば、アセテートとして)、レプロテロール(例えば、塩酸塩として)、リミテロー
ル、テルブタリン(例えば、硫酸塩として)、イソエタリン、ツロブテロール、4-
ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-フェニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]
アミノ]-エチル-2(3H)-ベンゾチア-ゾロン；利尿剤、具体的にはアミロリド；抗
コリン作動剤、具体的にはイプラトロピウム(例えば、ブロミドとして)、チオト
ロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、具体的にはコルチゾ
ン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、具体的にはアミノフ
ィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン
から選択し得る。該薬剤は、適切である場合には、薬剤の活性および/または安
定性の最適化ならびに／あるいは噴射剤への薬剤の溶解性の最小化のために、塩
(例えば、アルカリ金属もしくはアミンの塩として、または酸付加塩として)の形
態で、またはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、または溶媒和物
(例えば、水和物)として使用し得ることは、当業者には自明であろう。該薬剤は
更に、適切である場合には、純粋な異性体、例えば、R-アルブテロールまたはRR
-ホルモテロールの形態で使用し得ることも当業者には自明であろう。

【００７７】本発明に従ってのエーロゾル製剤を用いて投与するのに特に好ましい薬剤とし
ては、喘息のような呼吸器障害を吸入療法により治療するのに有用な抗アレルギ
ー剤、気管支拡張剤および抗炎症ステロイド剤、具体的には、クロモグリケート
(例えば、ナトリウム塩として)、サルブタモール(例えば、遊離塩基または硫酸
塩として)、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)、ホルモテロール(例
えば、フマル酸塩として)、テルブタリン(例えば、硫酸塩として)、レプロテロ
ール(例えば、塩酸塩として)、ベクロメタゾンエステル(例えば、ジプロピオン
酸エステル)、フルチカゾンエステル(例えば、プロピオン酸エステル)が挙げら
れる。サルメテロール、特に、キシナホ酸サルメテロール、サルブタモール、プ
ロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンならびにそれらの生理
学的に許容される塩および溶媒和物またはエステルならびに混合物が、特に好ま
しい。

【００７８】本発明に係るエーロゾル製剤が所望により2種以上の有効成分の組み合わせを
含有し得ることは当業者であれば理解されよう。2種の有効成分を含有するエー
ロゾル組成物が喘息などの呼吸器障害の治療に用いられることは公知である。例
えば、ホルモテロールとブデソニド、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩と
して)とフルチカゾン(例えば、プロピオン酸エステルとして)、サルブタモール
とベクロメタゾン(ジプロピオン酸エステルとして)が好ましい。

【００７９】特に好ましい組み合わせは、プロピオン酸フルチカゾンとサルメテロールまた
はその塩(特に、キシナホ酸塩)との組み合わせである。

【００８０】本発明のキャニスターで使用するのに特に好ましい製剤は、薬剤と、噴射剤と
してのC_1-4ヒドロフルオロアルカン、特に、1,1,1,2-テトラフルオロエタンおよ
び1,1,1,2,3,3,3-n-ヘプタフルオロプロパンまたはそれらの混合物とを含む。

【００８１】好ましい製剤は、製剤用賦形剤を含まないかまたは実質的に含まない。したが
って、好ましい製剤は、実質的に薬剤と選択した噴射剤とからなる(またはそれ
らからなる)ものである。

【００８２】充填キャニスターの商業生産のための大規模バッチを製造するために、医薬用
エーロゾル製造の技術分野における当業者に周知の従来のバルク製造のための方
法および機械類を利用することが可能である。したがって、例えば、バルク製造
法の1つでは、定量バルブをアルミニウム缶に圧着させて空のキャニスターを形
成する。粒状薬剤を充填用容器に添加し、液化噴射剤を充填用容器を通して製造
する容器に加圧充填する。薬物懸濁液を混合してから充填機械に再循環し、次に
、薬物懸濁液のアリコートを定量バルブを通してキャニスターに充填する。

【００８３】別の方法では、製剤が気化しない程度に十分に低温の条件下で液化製剤のアリ
コートを開放キャニスターに添加し、次に、定量バルブをキャニスターに圧着す
る。

【００８４】超音波溶接またはレーザー溶接のような溶接、ネジ固定または圧着(crimping)
によりキャニスターにキャップを固定してもよい。好ましくは、キャニスターに
キャップアセンブリーを取り付けて、製剤定量バルブがキャップ中に位置しかつ
該キャップが所定の位置に圧着されるようにする。

【００８５】本明細書により教示されるMDIは、従来の缶の代わりに本発明に従って処理し
た缶を用いて、当技術分野の方法(例えば、上記のByronの文献および国際特許公
開WO96/32150を参照されたい)により製造することが可能である。

【００８６】典型的には、医薬用途向けに製造したバッチでは、充填済みのキャニスターを
それぞれ重量検査し、バッチ番号でコード付けし、噴射試験まで保存すべくトレ
ーに詰める。

【００８７】便宜上、使用前に充填済みのキャニスターをそれぞれ好適なチャネリングデバ
イスに取り付けて、患者の肺内または鼻腔内に薬剤を投与するための定量噴霧式
吸入器を組み立てる。好適なチャネリングデバイスは、例えば、バルブアクチュ
エーターと、充填キャニスターから定量バルブを経て患者の鼻または口に薬剤が
送達される際に通過し得る円筒状または円錐状の流路とを含む。例えば、マウス
ピースアクチュエーターを含む。定量噴霧式吸入器は、1回の操作すなわち「噴
射」(puff)で一定の単位用量の薬剤、例えば、1回の噴射で10〜5000マイクログ
ラムの範囲の薬剤を送達するように設計される。

【００８８】軽度、中程度または重度の急性もしくは慢性の症状の治療または予防的処置の
ために、薬剤の投与が必要になる可能性がある。投与される正確な用量が患者の
年齢および状態、使用する特定の粒状薬剤ならびに投与の頻度に依存し、最終的
には主治医の自由裁量に委ねられることは理解されよう。薬剤を組み合わせて利
用する場合、組み合わされた各成分の用量は、一般的には、各成分を単独で使用
するときに利用される用量であろう。典型的には、投与は1日あたり1回以上、例
えば1〜8回であり、1回の投与につき1、2、3または4回の噴射を行い得る。1回の
バルブ操作で、例えば、5μg、50μg、100μg、200μgまたは250μgの薬剤を送
達し得る。典型的には、定量噴霧式吸入器で使用する充填キャニスターはそれぞ
れ、60、100、120または200回分の計量用量または噴射量の薬剤を収容する。各
薬剤の投与量は当業者に知られているかまたは容易に確認され得る。

【００８９】本発明の他のさらなる態様は、本明細書に記載する有効量のエーロゾル製剤を
本発明の定量噴霧式吸入器から吸入することにより投与することを含む、喘息な
どの呼吸器障害の治療方法を包含する。

【００９０】実施例実施例１標準的12.5ml MDIキャニスター(Presspart Inc Cary NC)を、イソプロピルア
ルコール中の式(I)で表される化合物の1％ w/w溶液中に12時間室温において浸漬
した。次にキャ二スターを排液し、真空下で80℃にて乾燥させた。次に、缶を空
気でパージし、バルブを所定の位置に圧着し、約19.8gのHFA 134a中の約31.8mg
の硫酸サルブタモールの懸濁液をバルブから充填した。

【００９１】実施例２約4.25mgのキシナホ酸サルメテロールおよび約8gのHFA 134aの懸濁液をバルブ
から充填したこと以外は、実施例1を繰り返した。

【００９２】実施例３ 22mgのプロピオン酸フルチカゾンおよび15gのHFA 134aの懸濁液をバルブから
充填したこと以外は、実施例1を繰り返した。

【００９３】実施例４約44mgのプロピオン酸フルチカゾンおよび約12gのHFA 134aの懸濁液をバルブ
から充填したこと以外は、実施例1を繰り返した。

【００９４】実施例５約13.8mgのプロピオン酸フルチカゾンおよび約4mgのキシナホ酸サルメテロー
ルならびに8gのHFA 134aの懸濁液をバルブから充填したこと以外は、実施例1を
繰り返した。

【００９５】実施例６約29mgのプロピオン酸フルチカゾンと約21.4gのHFA 227との懸濁液をバルブか
ら充填したこと以外は、実施例1を繰り返した。

【００９６】実施例７〜１２式(I)で表される化合物の代わりに式(II)で表される化合物を利用したこと以
外は、実施例1〜6を繰り返した。

【００９７】実施例１３〜１８式(I)で表される化合物の代わりに1600〜1750の範囲の分子量を有するパーフ
ルオロポリオキシアルカンのシラン誘導体を利用したこと以外は、実施例1〜6を
繰り返した。

【００９８】本発明の開示が例示のみを目的としたものであり、本発明が、当業者の通常の
技術範囲内にあるその修正態様、変更態様および改良態様にまで及ぶことは理解
されよう。

【００９９】本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上別途必要でないかぎ
り、「含む」という単語および「含んでいる」などのその変化形は、提示した整
数もしくはステップまたは整数の群を包含することを意味するが、その他の整数
もしくはステップまたは整数もしくはステップの群をすべて除外することを意味
するものでないことが理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号００１８６８５．８ (32)優先日平成12年７月28日(2000．7．28) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ハイレー，マーク，アンドリューイギリス国エスジー12 ０ディージェーハートフォードシャー，ウェア，パークロード，グラクソスミスクライン

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】薬剤を送出するための定量噴霧式吸入器であって、その面上
にフルオロカーボンポリマー化合物が配置された接触面を有しており、その結果
定量噴霧式吸入器への薬剤の付着が30％〜80％減少している、定量噴霧式吸入器
。
【請求項２】薬剤を送出するための定量噴霧式吸入器に使用するための部
品または付属品であって、その面上にフルオロカーボンポリマー化合物が配置さ
れた接触面を有しており、その結果部品または付属品への薬剤の付着が30％〜80
％減少している、部品または付属品。
【請求項３】前記定量噴霧式吸入器に使用するためのキャニスター、定量
バルブ、定量チャンバー、チャネリングデバイスおよびアクチュエーターからな
る群より選択される、請求項２に記載の部品または付属品。
【請求項４】前記定量噴霧式吸入器が、指定された1回用量の90〜110％の
範囲の用量の薬剤を終始一貫して送出するために適したものである、請求項１に
記載の定量噴霧式吸入器または請求項２もしくは３に記載の部品もしくは付属品
。
【請求項５】前記フルオロカーボンが高度にフッ素化されている、請求項
１もしくは４に記載の定量噴霧式吸入器または請求項２〜４の何れか１項に記載
の部品もしくは付属品。
【請求項６】前記フルオロカーボンが線状非架橋ポリマー化合物である、
請求項１、４もしくは５の何れか１項に記載の定量噴霧式吸入器または請求項２
〜５の何れか１項に記載の部品もしくは付属品。
【請求項７】前記ポリマー化合物が、前記の定量噴霧式吸入器または部品
もしくは付属品の表面に該化合物を固定することのできる官能基を含む、請求項
１もしくは４〜６の何れか１項に記載の定量噴霧式吸入器または請求項２〜６の
何れか１項に記載の部品もしくは付属品。
【請求項８】前記ポリマー化合物が有機ホスフェートである、請求項７に
記載の定量噴霧式吸入器、部品または付属品。
【請求項９】前記化合物がホスフェートをベースにしたパーフルオロエー
テル誘導体である、請求項８に記載の定量噴霧式吸入器、部品または付属品。
【請求項１０】前記化合物がリン酸エステルである、請求項８または９に
記載の定量噴霧式吸入器、部品または付属品。
【請求項１１】前記接触面上に、一般式（I）： R¹-(OC₃F₆)_x-(OCF₂)_y-R² (I) ［式中、R¹は、フルオロ-アルキル官能基を含み; xおよびyは、該化合物の分子量が350〜1000となるような数値であり; R²は、リン酸エステル官能基を含む］で表される化合物が配置されている、請求項１もしくは４〜１０の何れか１項に
記載の定量噴霧式吸入器または請求項２〜１０の何れか１項に記載の部品もしく
は付属品。
【請求項１２】前記接触面上に、一般式（II）： R¹-(CH₂)_v-CF₂O-(C₂F₄O)_x-(CF₂O)_yCF₂-(CH₂)_w-R¹ (II) ［式中、R¹は、-(OCH₂-CH₂)_z-OPO(OH)₂を含み、x、yおよびzは、該化合物の分子
量が900〜2100となるような数値であり、vおよびwは、独立して、1または2を表
す］で表される化合物が配置されている、請求項１もしくは４〜１０の何れか１項に
記載の定量噴霧式吸入器または請求項２〜１０の何れか１項に記載の部品もしく
は付属品。
【請求項１３】 vおよびwが共に１である、請求項１２に記載の定量噴霧式
吸入器、部品または付属品。
【請求項１４】 vおよびwが共に２である、請求項１２に記載の定量噴霧式
吸入器、部品または付属品。
【請求項１５】前記化合物が有機シラン誘導体である、請求項１または４
〜１０の何れか１項に記載の定量噴霧式吸入器、部品または付属品。
【請求項１６】前記化合物がパーフルオロポリオキシアルカンのシラン誘
導体である、請求項１５に記載の定量噴霧式吸入器、部品または付属品。
【請求項１７】前記接触面上に、1600〜1750の範囲の分子量を有するパー
フルオロポリオキシアルカンのシラン誘導体である化合物が配置されている、請
求項１、４〜１０、１５もしくは１６の何れか１項に記載の定量噴霧式吸入器、
または請求項２〜１０、１５もしくは１６の何れか１項に記載の部品もしくは付
属品。
【請求項１８】前記ポリマー化合物が多分子層として前記接触面上に配置
されている、請求項１もしくは４〜１７の何れか１項に記載の定量噴霧式吸入器
または請求項２〜１７の何れか１項に記載の部品もしくは付属品。
【請求項１９】前記ポリマー化合物が単分子層として前記接触面上に配置
されている、請求項１もしくは４〜１８の何れか１項に記載の定量噴霧式吸入器
または請求項２〜１８の何れか１項に記載の部品もしくは付属品。
【請求項２０】前記接触面の接触角が70度を超える、請求項１もしくは４
〜１９の何れか１項に記載の定量噴霧式吸入器または請求項２〜１９の何れか１
項に記載の部品もしくは付属品。
【請求項２１】前記接触面の導電率が2.4mSを超える、請求項１もしくは
４〜２０の何れか１項に記載の定量噴霧式吸入器または請求項２〜２０の何れか
１項に記載の部品もしくは付属品。
【請求項２２】前記接触面が金属、金属合金またはプラスチックの表面で
ある、請求項１もしくは４〜２１の何れか１項に記載の定量噴霧式吸入器または
請求項２〜２１の何れか１項に記載の部品もしくは付属品。
【請求項２３】接触面が金属または金属合金の表面である、請求項２２に
記載の定量噴霧式吸入器、部品または付属品。
【請求項２４】薬剤、フルオロカーボン噴射剤および場合により溶媒を含
む医薬用エーロゾル製剤を収容する、定量噴霧式吸入器に使用するためのキャ二
スターを含む、請求項２〜２３の何れか１項に記載の部品または付属品。
【請求項２５】キャニスター、および／または定量バルブ、および／また
は定量チャンバー、および／またはチャネリングデバイスおよび／またはアクチ
ュエーターを含む、請求項２〜２４の何れか１項に記載の部品または付属品を含
む定量噴霧式吸入器。
【請求項２６】薬剤およびフルオロカーボン噴射剤を含む医薬用エーロゾ
ル製剤を送出するための、請求項１、２〜２３もしくは２５の何れか１項に記載
の定量噴霧式吸入器または請求項２〜２４の何れか１項に記載の部品または付属
品の使用。
【請求項２７】送出される前記医薬用エーロゾル製剤が、液化されたHFA
134a、227またはそれらの混合物から選択される噴射剤中に懸濁されている薬剤
である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】前記噴射剤が実質的に補助剤を含まない、請求項２６また
は２７に記載の使用。
【請求項２９】前記薬剤が、プロピオン酸フルチカゾン、サルブタモール
、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、サルメテロール、製薬上許容されるそれらの
塩、溶媒和物またはエステル、およびそれらの混合物から選択される、請求項２
７または２８に記載の使用。
【請求項３０】フルオロカーボンポリマー化合物で接触面を処理すること
を含む、請求項１、４〜２３もしくは２５の何れか１項に記載の定量噴霧式吸入
器または請求項２〜２４の何れか１項に記載の部品もしくは付属品の取得方法。
【請求項３１】前記フルオロカーボンポリマー化合物が高度にフッ素化さ
れている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】前記フルオロカーボンが線状非架橋ポリマー化合物である
、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】前記ポリマー化合物が、前記の定量噴霧式吸入器または部
品もしくは付属品の表面に該化合物を固定することのできる官能基を含む、請求
項３０〜３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】前記化合物が有機ホスフェートである、請求項３３に記載
の方法。
【請求項３５】前記化合物がホスフェートをベースにしたパーフルオロエ
ーテル誘導体である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】前記化合物がリン酸エステルである、請求項３５に記載の
方法。
【請求項３７】前記接触面を、一般式（I）： R¹-(OC₃F₆)_x-(OCF₂)_y-R² (I) ［式中、R¹は、フルオロ-アルキル官能基を含み; xおよびyは、該化合物の分子量が350〜1000となるような数値であり; R²は、リン酸エステル官能基を含む］で表される化合物により処理することを含む、請求項３０〜３６の何れか１項に
記載の方法。
【請求項３８】前記接触面を、一般式（II）： R¹-(CH₂)v-CF₂O-(C₂F₄O)_x-(CF₂O)_yCF₂-(CH₂)_w-R¹ (II) ［式中、R¹は、-(OCH₂-CH₂)_z-OPO(OH)₂を含み、x、yおよびzは、該化合物の分子
量が900〜2100となるような数値であり、vおよびwは、独立して、1または2を表
す］で表される化合物により処理することを含む、請求項３０〜３６の何れか１項に
記載の方法。
【請求項３９】 vおよびwが共に１である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】 vおよびwが共に２である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】前記化合物が有機シラン誘導体である、請求項３０〜３３
の何れか１項に記載の方法。
【請求項４２】前記化合物がパーフルオロポリオキシアルカンのシラン誘
導体である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】 1600〜1750の範囲の分子量を有するパーフルオロポリオキ
シアルカンのシラン誘導体である化合物により接触面を処理することを含む、請
求項３０〜３３、４１または４２の何れか1項に記載の方法。
【請求項４４】前記ポリマー化合物を多分子層として前記接触面上に配置
させる、請求項３０〜４３の何れか１項に記載の方法。
【請求項４５】前記ポリマー化合物を単分子層として前記接触面上に配置
させる、請求項３０〜４３の何れか１項に記載の方法。