JP2006513129A - 小児喘息の症状を緩和するためのアルブテロール吸入溶液、システム、キット及び方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、喘息を患う小児の気管支痙攣を和らげるためのアルブテロール吸入溶液、キット及び方法に関する。一代替実施例において、本発明の溶液は、滅菌済みで、予め混合され、予め計量された、年齢が２歳から１２歳までの喘息患者用の単回単位投与量のアルブテロールである。本溶液は、ベンザルコニウムクロライドなどの抗菌性保存料を含まないものとしてよい。別の代替実施例において、本発明の溶液は、約０．６３ｍｇ又は約１．２５ｍｇのアルブテロールを含む。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、小児喘息による症状を和らげるためのアルブテロール吸入溶液、システム、キット、及び方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
喘息は、（１）苦しい息づかい、（２）喘鳴、及び（３）咳を特徴とした肺疾患である。喘息は、（１）気道の炎症、（２）気道の過敏性、また、（３）自発的に或いは治療により、一部又は完全に可逆的である気道の閉塞（気道狭窄）により特徴づけられる。喘息の共通する症状には、喘鳴、息切れ、胸の圧迫感、及び持続的な咳が含まれる。症状の重症度は、患者により、また、１度目の症状の発現（発作）とその次の発作によっても、かなり異なる。
【０００３】
喘息の主な様態は、肺の内層の慢性的な炎症である。この炎症は、アレルゲン、刺激物、冷たい空気やウィルスなどの刺激に対する気道の敏感性（過敏性）の増加に伴うものである。これらの引きがねに曝されると、肺の内層において、アレルギー反応が起こり、気道を収縮させる痙攣が生じる。この気管支収縮は、浮腫と濃くなった分泌物の放出を伴って、肺を通過する空気の流れを減少させ、その結果、喘息によく見られる症状を引き起こすのである。
【０００４】
喘息は、小児に最もよくみられる慢性肺疾患である。合衆国において、小児喘息の有病率は、１６０％も増加したと報告されている。また、年少の小児が喘息により入院する割合は、一部には、現在入手できる薬物投与の装置を使用するのが困難であり、また、最適投与量の喘息治療薬を使用できないために、高くなっている。
【０００５】
救急、救命ケア薬が進歩しているにもかかわらず、喘息による小児死亡率は、人口１００００人当たり、年齢に応じて０．２から０．４にのぼる。１０歳から１４歳の小児に関しては、小児喘息は、上位第７位の死因にランクづけられる。年間、喘息とみとめられる小児のおよそ０．０５％がこの疾患のために死亡している。
【０００６】
アルブテロールなどの短期作用吸入β作動剤は、急性小児喘息の症状を緩和する治療のために用いられる第一の選択薬である。アルブテロールは、現在、ネブライザーで使用するための２．５ｍｇ単位投与量（０．０８３％）吸入溶液として入手可能である。この投与量は、成人が使用するためのものとして認められているが、最近、食品医薬局は、このアルブテロールの量を、年齢が２歳の小児喘息患者が使用するためのものとして含めるべく、表示ガイドラインを広げた。しかしながら、小児に定期的に投与すると、２．５ｍｇの薬剤は、必要以上のアルブテロールを与え得るため、薬物の副作用の危険性が増大する。
【０００７】
最近の喘息治療ガイドラインの改正において、国立保健研究所は、小児患者は、症状を抑制するのに必要とされるβ作動剤を最低投与量使用することを勧告した。しかしながら、副作用の危険性を少なくするために年齢が１２歳未満の患者に最低投与量のアルブテロールを使用するには、現在入手可能な喘息投与薬を希釈する必要がある。これには、いくつかの問題が生じる。なぜならば、親、ケアを行う者、教師及びその他の者は、通常、これらの薬を希釈する十分な経験を有しておらず、他の問題点の中で、特に、雑菌混入や不適切な投与が引き起こされるためである。
【０００８】
また、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）などの抗菌性保存料が、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に用いられる吸入溶液中に含まれていることがある。これらの溶液にＢＡＣが存在しても、通常は、短期（一回の投与）の気管支拡張薬の効き目には影響を与えない。しかしながら、ケース報告によれば、ＢＡＣを使った喘息治療を繰り返し行うと、奇異性気管支収縮を引き起こす可能性があると示唆されている。また、喘息患者が吸入すると、ＢＡＣは、投与依存の気管支収縮を引き起こす可能性がある。これらの副作用にもかかわらず、多くの市販されるアルブテロール吸入溶液にＢＡＣが含まれている。このように、小児喘息による症状を緩和するための、アルブテロール吸入溶液、システム、キット及び方法の改善が必要とされているのである。
【０００９】
【発明の要旨】
本発明の目的は、喘息持ちの小児の気管支痙攣を和らげるためのアルブテロール吸入溶液を提供することである。本発明の別の目的は、喘息持ちの年齢２歳から１２歳までの患者の気管支痙攣を緩和するための、予め包装され、滅菌済みで、予め混合され、予め計量された、低投与量のアルブテロール吸入溶液を提供することである。
【００１０】
本発明のもう１つの目的は、喘息持ちの小児患者の気管支痙攣を和らげるため、抗菌性保存料を含まないアルブテロール吸入溶液を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、小児喘息による気管支痙攣を和らげるためにアルブテロール吸入薬剤を投与する方法を提供することである。
【００１２】
また、本発明の目的は、喘息持ちの小児患者の気管支痙攣を軽減するためのキット或いはシステムを提供することである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、喘息持ちの小児患者の気管支痙攣を和らげるための吸入溶液をつくる方法を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的には、喘息持ちの小児患者の気管支痙攣を和らげる際に使用される装置が含まれる。
【００１５】
本発明の他の目的、特徴及び利点は、次の本発明の詳細な説明及び添付の図面を鑑みて当業者に明らかになるであろう。
【００１６】
【発明の実施の形態】
アルブテロール
本発明は、小児喘息による症状の緩和させるアルブテロールの気管支拡張効果に基づいている。ここで使用されている「アルブテロール」という用語には、アルブテロールのすべての互変体形態、エナントメリック（ｅｎａｎｔｏｍｅｒｉｃ）形態、立体変性体，無水物、酸を加えてできた塩、塩基性塩、溶媒化合物、類似化合物、誘導薬を含む、小児患者に所望の気管支拡張効果を生じさせることのできるいかなる形態のアルブテロールも含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明では、アルブテロールの許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、マレアート、酒石酸塩、クエン酸塩などを含めることができるが、これらに限定されるものではない。これらの、又このほかの許容される塩は、米国特許第３，６４４，３５３号に記載されており、引用により、それらの全てが組み入れられる。
【００１８】
本発明におけるアルブテロールの好ましい塩は、硫酸塩である。代替実施例では、本発明の吸入溶液は、ラセミ酸アルブテロールの硫酸塩を含む。アルブテロールの硫酸塩は、Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ３の実験式を有する比較的選択性のあるβ―２−アドレナリン作用性気管支拡張薬である。アルブテロール硫酸塩の化学名は、α１‐［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐ｍ‐キシレン‐α、α’‐ジオ−ル硫酸塩（２：１）（塩）、であり、その確立された化学構造は、次の通りである。
【００１９】
【化１】
【００２０】
本発明において、薬事上許容される量の浸透剤からなる水又はその他の水溶液を含むが、これらに限定されない、薬事上許容される種々の溶媒でアルブテロールを提供してもよい。
【００２１】
一代替実施例において、本発明の吸入溶液は、治療上効果的な小児用量のアルブテロールを含む。ここで使用されている「治療上効果的な小児用量のアルブテロール」という句は、業界及び／或いは規制の基準に基づいて、小児患者にとって安全且つ許容される量のアルブテロールを意味する。このような量は、効果的に気管支拡張を引き起こし、かつ／或いは小児の気管支痙攣を和らげるのに十分である。
【００２２】
本発明の吸入溶液においては、治療上有効なアルブテロールの小児用量に、アルブテロール約０．６３ｍｇ或いは約１．２５ｍｇを含めることができる。ここで、アルブテロールの有効成分量はそれぞれ、アルブテロール硫酸塩約０．７５ｍｇと約１．５０ｍｇに相当する。代替実施例において、アルブテロールの治療上有効な小児用量は、約０．６３ｍｇから約１．２５ｍｇのアルブテロールを含めることができる。もう１つの代替実施例においては、このような小児用量は、アルブテロール約１．２５ｍｇのみ、或いはアルブテロール１．２５ｍｇ未満からなる。
【００２３】
本発明の別の代替実施例では、治療上有効なアルブテロールの小児用量に、次のアルブテロールの中間量、すなわち、約０．０８ｍｇから約０．２０ｍｇ、約０．２１ｍｇから約０．５０ｍｇ、約０．５１ｍｇから約０．６０ｍｇ、約０．６１ｍｇから約０．７０ｍｇ、約０．７１ｍｇから約０．８０ｍｇ、約０．８１ｍｇから約０．９０ｍｇ、約０．９１ｍｇから約１．０ｍｇ、約１．０１ｍｇから約１．０５ｍｇ、約１．０６ｍｇから約１．１０ｍｇ、約１．１１ｍｇから約１．１５ｍｇ、約１．１６ｍｇから約１．２０ｍｇ、約１．２１ｍｇから約１．２５ｍｇ、約１．２６ｍｇから約１．３０ｍｇ、約１．３１ｍｇから約１．３５ｍｇ、約１．３６ｍｇから約１．４０ｍｇ、約１．４１ｍｇから約１．４５ｍｇ、約１．４６ｍｇから約１．５０ｍｇ、約１．５１ｍｇから約１．５５ｍｇ、約１．５６ｍｇから約１．６０ｍｇ、約１．６１ｍｇから約１．６５ｍｇ、約１．６６ｍｇから約１．７０ｍｇ、約１．７１ｍｇから約１．７５ｍｇ、約１．７６ｍｇから約１．８０ｍｇ、約１．８１ｍｇから約１．８５ｍｇ、約１．８６ｍｇから約１．９０ｍｇを含むアルブテロール約０．０８ｍｇから約１．９０ｍｇを含めることができる。
【００２４】
本発明の別の代替実施例では、治療上有効なアルブテロールの小児用量には、次のアルブテロール硫酸塩の中間量、すなわち、約０．１０ｍｇから約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇから約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇから約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇから約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇから約１．０ｍｇ、約１．０１ｍｇから約１．２０ｍｇ、約１．２１ｍｇから約１．４０ｍｇ、約１．４１ｍｇから約１．６０ｍｇ、約１．６１ｍｇから約１．８０ｍｇ、約１．８１ｍｇから約２．００ｍｇ、約２．０１ｍｇから約２．２０ｍｇ、約２．２１ｍｇから約２．４０ｍｇ、約２．４１ｍｇから約２．５０ｍｇを含む、アルブテロール硫酸塩約０．１ｍｇから約２．５ｍｇを含めることができる。
【００２５】
本発明の別の代替実施例では、治療上有効なアルブテロールの小児用量に、次のアルブテロールの中間量、すなわち、約０．００２重量％から約０．０１０重量％、約０．０１１重量％から約０．０２０重量％、約０．０２１重量％から約０．０３０重量％、約０．０３１重量％から約０．０４０重量％、約０．０４１重量％から約０．０５０重量％、約０．０５１重量％から約０．０６０重量％、約０．０６１重量％から約０．０７０重量％、約０．０７１重量％から約０．０７５重量％を含む、アルブテロール０．００２重量％から０．０７５重量％を含めることができる。
【００２６】
本発明の別の代替実施例では、治療上有効なアルブテロールの小児用量に、アルブテロール硫酸塩の次の中間量、すなわち、約０．００３重量％から約０．０１０重量％、約０．０１１重量％から約０．０２０重量％、約０．０２１重量％から約０．０３０重量％、約０．０３１重量％から約０．０４０重量％、約０．０４１重量％から約０．０５０重量％、約０．０５１重量％から約０．０６０重量％、約０．０６１重量％から約０．０７０重量％、約０．０７１重量％から約０．０８０重量％、約０．０８１重量％から約０．０９０重量％、約０．０９１重量％から約０．１０重量％を含む、溶液中のアルブテロール硫酸塩約０．００３重量％から約０．１重量％を含めることができる。
【００２７】
薬剤の吸入溶液の多くは、ＢＡＣやＥＤＴＡのような抗菌性保存料を含んでいる。ＢＡＣ含有溶液の１つの問題点は、溶液が短い間隔で繰り返し投与されると、ＢＡＣが奇異性気管支収縮を引き起こす可能性があるという点である。もう１つの問題点は、喘息患者が吸入すると、ＢＡＣは投与依存気管支収縮を引き起こす可能性があるという点である。本発明の吸入溶液は、ＢＡＣなしで提供され得るので、特に、吸入溶液が短期間にわたって繰り返し投与される緊急事態において、小児患者に、より適したものとすることができるのである。また、ＢＡＣを含まない吸入溶液を小児患者に投与することにより、ＢＡＣにより引き起こされる有害作用に付随する不利益を少なくすることができる。また、ＢＡＣによる毒性及びその他の副作用を減らすことができる。
【００２８】
本発明の吸入溶液は、また、滅菌済みで、単位投与治療薬として提供してもよく、このようにして、この溶液にＢＡＣを含める必要性をなくすことができる。さらに、表１に示されるように、滅菌済みの形態での、（アルブテロールの小児用量からなる）本発明の薬剤は、安定した小児用吸入溶液を提供するので、この薬剤を（例えば、棚に）長期間保存することができる。
【００２９】
表１ 安定性データ
【００３０】
【表１】
【００３１】
＊ ラベルクレームの割合として（それぞれ、０．０２１重量％と０．０４２重量％のアルブテロール）
【００３２】
滅菌済み吸入溶液のもう１つの利点は、投与の際、患者に汚染物質が入り込む可能性を減らすことができる点であり、これにより、患者が日和見感染症にかかる危険性を減少させることができる。
【００３３】
すでに述べたように、ここで供給された配合物は安定である。例えば、ここで供給された配合物は、約１５℃から約３０℃の間で保管され、比較的長期間、安定である。一実施形態において、配合物は２５℃で保管される。
【００３４】
別の実施形態において、ここで供給された配合物の安定性は、長期間、所定温度において、活性成分、すなわちアルブテロールの初期量の８０％、８５％、９０％または９５％より多く含み得るほどのものである。このように、例えば、２５℃において３０日間安定である配合物は、２５℃で３０日間の保存において、配合物中に占める活性成分の初期量の８０％、８５％、９０％または９５％より多く含むであろう。
【００３５】
別の実施形態において、ここでいう配合物は、２５℃において１、２若しくは３年より長い期間（貯蔵寿命）保存されても必要な症状への投与に適合するように、長期間安定である。ここで、他の実施形態では、例えば、アレニウス動力学を使って推測された気管支拡張成分の８０％、８５％、９０％または９５％よりも多くのものが、そのような保管後にも残存している。本配合物の安定性を示す他の指標は、下記の表２に示されるように、製品または微量成分の期限を越えた存在という観点から示すことができる。
【００３６】
【表２】
【００３７】
ＮＤ＝非検出
【００３８】
一実施形態において、ここで作成される配合物は、米国公衆衛生協会（America Public Health Association”ＡＰＨＡ”）が示した色彩測定テストに基づくと、少なくとも実質的に透明である。例えば、ここでの配合物の２５℃における２４ヵ月までのＡＰＨＡ色彩結果は、ＡＰＨＡ基準に基づいて１０単位を下回る値か、好ましくは０〜５単位、最も好ましくは０単位であればよい。
【００３９】
一実施形態において、本発明のプロセスは、一瓶あたり約０．０２１％または０．０４２％のアルブテロール含有量を有する配合物を提供する。他の代替的実施形態において、本発明のプロセスは、１瓶あたり約０．０１９７％〜約０．０２１８％ｗ／ｖ、約０．０２０１％〜約０．０２１４％ｗ／ｖ、約０．０３９４％〜約０．０４３６％ｗ／ｖ、約０．０４０３％〜約０．０４２８％ｗ／ｖのアルブテロール含有量を有する配合物を提供する。さらに他の代替的実施形態において、本発明のプロセスは、各瓶に平均充填量約２．８０ｍｌ〜約３．３０ｍｌを提供する。
【００４０】
他の代替的実施形態において、本発明のプロセスは配合物を提供し、配合物は次のものを含みこれに限定されない最小量の汚染物質を含んでいてもよい。
【００４１】
【表３】
【００４２】
他の代替的実施形態において、このような配合物は、次のものを含みこれに限定されない最小量の粒子状物質をも含んでいてもよい：約ＮＭＴ１０００〜５０００粒子、好ましくは約ＮＭＴ３８００粒子／瓶＞２ｍｍ、約ＮＭＴ１０〜約１００粒子、好ましくは約８０粒子／瓶＞１０ｍｃｍ、または約ＮＭＴ１〜約５粒子、好ましくは約ＮＭＴ３粒子／瓶＞２５ｍｃｍ。
【００４３】
喘息の薬物治療に固執しつつ、喘息薬物治療のミスを防止するということが重要な問題となる。これらの問題は、予め包装され、予め混合され、予め計測された量のアルブテロールを提供することにより、かなり解消することができる。このような態様のアルブテロールを提供すると、利便性が増し、適量の投薬を調合する際の混乱を回避するので、喘息治療を簡素化することができる。これらの利点は、複数の投与単位の治療薬となることがしばしばで、小児患者に適した特定濃度にまで希釈しなければならない小児喘息の治療においては、特に重要である。これには、いくつかの問題が生じる。例えば、複数の投与薬単位から単一の投与薬単位で投与する必要のある喘息治療では、適切な混合或いは希釈の説明が欠けていることがあり、或いは喘息治療薬の調合及び使用に関する説明に従うのが困難であったり、容易に困惑させる可能性がある。さらに重要なこととしては、喘息治療薬の有害な希釈や混合により、誤った投与量を投与する結果となる得る。これは、特に、アルブテロールの高用量の投与に対して耐性が少ないことが多い小児患者にとって有害となり得る。また、間違った混合は、治療の失敗を招き、さらに追加の医療看護が必要となり、それにより、治療にかかる時間、経費、個人的費用を増大させることになる。
【００４４】
本発明は、予め包装され、予め混合され、予め計量され、及び／又は単位投与の量で治療上有効な小児用量のアルブテロールを提供することにより、前述の問題点を克服するものである。一実施例において、本発明は、１又はそれ以上の予め充填された容器を含む。この１又はそれ以上の容器は、それぞれ、小児喘息による気管支痙攣を和らげるために治療上有用な小児用量のアルブテロールを含む水溶液を単回単位投与量で含有する。このような形態の吸入溶液を提供することにより、喘息治療薬を希釈或いは混合して治療に適した投与量を確保する必要がなくなる。また、特定の調剤術的な行為は不必要であり、投薬ミスの可能性を減少させることができる。さらに、吸入溶液を予め混合された、すぐ使用できる形態で提供すると、二次汚染の危険性も少なく、投薬の無駄が少ない。
【００４５】
本発明におけるこの他の特徴としては、小児気管支痙攣を和らげるための従来の治療薬に比べ、ユーザーコンプライアンスと生活の質が向上する点が含まれる。あらゆる喘息治療薬のコンプライアンスのレベルは、治療薬を投与する個人の意欲とスキルに依存する部分がある一方、治療薬の投与を受ける願望と同様、治療薬を投与する際の容易性のようなコントロール可能な要素によって改善することができる。
【００４６】
本発明は、小児気管支痙攣を和らげるための便利で、手早く、かつ信頼性のある治療薬を提供し、従来の喘息治療薬と比べて明らかに進歩を表すものである。また、本発明は、小児気管支痙攣を和らげるために治療上有効な小児用量のアルブテロールを単回単位投与量で含有する、予め混合され、予め計量された吸入溶液を有する１またはそれ以上の投薬容器を提供することにより、ユーザーコンプライアンスを促すよう設計されている。前記容器は、このような気管支痙攣を緩和する方法において活用することができ、或いは、それらの容器は、その治療のシステム及び／またはキットに組み込むこともできる。
【００４７】
一代替実施例において、本発明の薬剤は、単一の容器に治療上有効な小児用量のアルブテロールを単回単位投与量で含有する、滅菌済み、予め混合され、予め計量されたＢＡＣを含まない吸入溶液である。各単位投与量の容器は、０．７５ｍｇ／３ｍｌのアルブテロール硫酸塩（アルブテロール０．６３ｍｇに相当）或いは、１．５０ｍｇ／３ｍｌのアルブテロール硫酸塩（アルブテロール１．２５ｍｇに相当）のいずれかを滅菌済み水溶液中に含んでなる。塩化ナトリウムを、溶液の等浸透圧性を調整するために添加してもよく、また、硫酸を溶液のｐＨを約３．５に調整するために添加してもよい。本発明の吸入溶液には、ＥＤＴＡのようなキレート試薬を含めてもよいし、又は含めなくてもよい。
【００４８】
別の代替実施例において、本発明の吸入溶液は、約０．７５ｍｇ／３ｍｌから約１．５０ｍｇ／３ｍｌのアルブテロール硫酸塩（それぞれ、アルブテロール約０．６３ｍｇから約１．２５ｍｇに相当）を含む、３ｍｌの、滅菌済みの、ＢＡＣを含まないネブライザー溶液として供給されてもよい。このネブライザー溶液は、単位の投与量の、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器に入っている。各単位投与量の容器は、ホイルポーチに配置されてもよく、各ホイルポーチには、５又はそれ以上の単位投与量の容器を入れることができる。単位投与量の容器を含む各ホイルポーチは、保管用段ボールに配置されてもよい。
【００４９】
本発明は、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、職業性喘息、及びアスピリン喘息を含むが、これらに限定されない、喘息を持つ小児患者の気管支痙攣を和らげるためのアルブテロール吸入溶液を提供する。本発明は、また、重症持続型喘息、中等症持続型喘息、軽症持続型喘息、及び軽症間欠型喘息を含むが、これらに限定されない、各種小児喘息による気管支痙攣を和らげるためのアルブテロール吸入溶液を提供する。各種喘息のいくつかの特徴は、表４に示す。この表の情報は、説明を目的としてのみ提示するものであって、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【００５０】
表４ 喘息の各種類に関する特徴
【表４】
【００５１】
本発明においては、治療上有効な小児用量のアルブテロールが喘息を持つ小児患者に対して、気管支拡張を引き起こすために、又／或いは気管支痙攣を緩和するために投与される。このような量のアルブテロールは、気管支痙攣開始後に喘息による呼吸困難を少なくするために小児患者に投与することができる。別の実施例においては、アルブテロールは、予防的に、すなわち、気管支痙攣が長引かないよう予防或いは発作時間を少なくするために投与してもよい。
【００５２】
投与するアルブテロールの量は、個人ベースで決定され、また、少なくとも患者の体格、治療する症状の重症度や求められる結果をいくぶん考慮して、それに基づいて決定されるであろう。実際の投与量（一度に投与するアルブテロールの量）と、１日の投与回数は、吸入器、ネブライザー、或いは経口投与など、投与方式によるものとなるであろう。例えば、１日に１回以上噴霧により与えられる約０．６３ｍｇから約１．２５ｍｇのアルブテロールは、ほとんどの小児に所望の気管支拡張効果を生じさせるのに十分であろう。
【００５３】
代替実施例では、本発明の吸入溶液は、年齢が２歳から１２歳の患者の気管支痙攣を和らげる。例えば、アルブテロール吸入溶液は、０．６３ｍｇの単位投与量で、１０歳以下の小児、体重が４０ｋｇ以下の小児、或いはそれほど重症の喘息でない小児に有効である。アルブテロール１．２５ｍｇ単位投与量は、年齢が１１歳から１２歳の小児、体重が４０ｋｇ超の小児、或いはより重症な喘息を持つ小児に長期間使用するのに有効であろう。
【００５４】
さらに、本発明のアルブテロール吸入溶液は、１またはそれ以上の別の薬物と合わせて投与してもよい。例えば、テオフィリン或いはテルブタリンなどの抗喘息薬、または抗ヒスタミン剤或いは、アスピリン、アセトミノフェン又はイブプロフェンなどの鎮痛剤は、治療上有効な小児用量のアルブテロールと一緒に或いは、時間的に間近に投与してもよい。アルブテロールと１又はそれ以上の薬は、１つの薬剤として、或いは２つ別々のものとして投与してもよい。本発明によれば、治療上有効な小児用量のアルブテロールは、それだけで、或いは別の薬と組み合わせて、喘息の症状を少なくするために必要に応じて小児個人に定期的に投与してもよい。
【００５５】
本発明の代替実施例において、重症持続型の喘息の緩和には、迅速な症状緩和のために治療上有効な小児用量のアルブテロール、及びスペーサーやフェースマスクを装備したホールディングチャンバーを用いた高用量の吸入コルチステロイド剤の投与が含まれる。必要であれば、経口コルチステロイド剤（２ｍｇ／ｋｇ／日）を投与してもよい。経口コルチステロイド剤は、毎日或いは１日置きの最低投与量に減らして症状を安定させるべきである。
【００５６】
中等症持続型喘息の治療には、迅速な症状緩和のために治療上有効な小児用量のアルブテロール、そしてスペーサーやフェースマスクを用いたホールディングチャンバーを用いて投与される中程度投与量の吸入コルチステロイド剤の投与が含まれる。症状の抑制が達成されれば、吸入されるコルチステロイドの投与量を低くしてもよく、吸入ネドロクミルかテオフィリンのいずれかを追加してもよい。
【００５７】
軽症持続型喘息の治療には、症状の迅速な緩和のために治療上有効な小児用量の本薬剤、及びスペーサーやフェースマスクを用いたホールディングチャンバーを使用した低用量吸入コルチステロイドなど、抗炎症性の治療薬の日常的な投与を含めても良く、或いはネブライザーによるクロモリン又はＭＤＩによるネドクロミルを試してもよい。軽症間欠型喘息には、治療上有効な小児用量のアルブテロールの他には、日常的な薬物治療は、通常必要ない。
【００５８】
別の代替実施例において、本発明の吸入溶液は、ネブライザーにより投与することができ、そのネブライザーには、ジェット式ネブライザー、超音波式ネブライザー、ブレス作動式ネブライザーが含まれるが、これらに限定されない。ネブライザーは、十分な空気流を有するエアコンプレッサーと接続したジェット式ネブライザーとすることが好ましい。ネブライザーには、マウスピースや適宜フェースマスクを装備しているものとする。
【００５９】
一代替実施例において、本発明のシステム及び／又はキットは、予め包装され、予め計量され、予め混合された、そして／又は単回単位投与量の形態の、小児気管支痙攣を和らげるために治療上有効な小児用量のアルブテロールを含む吸入溶液を含む。この吸入溶液は、滅菌済み、及び／または抗菌性保存料を含まないものとしてもよい。
【００６０】
別の実施例において、本発明は、１又はそれ以上の予め充填された投薬容器を整理して保管するためのシステム及び／またキットを提供し、各容器は、治療上有効な小児用量のアルブテロールの単回単位投与量となる、予め混合され、予め計量された吸入溶液を含むものとする。このようなシステム及び／又はキットは、容器を予め包装した形態で提供してもよい。１又はそれ以上の容器は、例えば、ＬＤＰＥなど半透明性のプラスチックを含むが、これに限られない、プラスチックで構成されるものとしてよい。また、容器には、Ｔｗｉｓｔ−ＦｌｅｘＴＭの蓋を含めてもよく、このような蓋は、握りやすく、タブのようなハンドルからなり、その容器は、例えば、手でタブを回して外すことにより、開けることができる。このＴｗｉｓｔ−ＦｌｅｘＴＭの蓋の利点は、溶液を簡単に投薬することができ、こぼれにくく、蓋を切り落として容器を開封する必要がないので、二次汚染を減少させることができる点である。１又はそれ以上の半透明性単回単位投与量の容器は、密閉アルミホイルのポーチに配置してもよく、このホイルは、環境汚染や日光に対する保護バリアをもたらす。このようなバリアにより、貯蔵寿命と吸入溶液の安定性を向上させることができる。
【００６１】
別の代替実施例において、本発明は、喘息を患う小児患者に適する予め包装された吸入システム及び／又はキットからなる。このような予め包装されたシステム及び／又はキットは、（ａ）治療上有効な小児用量のアルブテロール、１またはそれ以上の単回単位投与量、（ｂ）前記単位投与量を小児用喘息治療用に使用するための投与説明、及び（ｃ）１又はそれ以上の単回単位投与量のアルブテロールを予め充填した投薬容器からなる。
【００６２】
別の代替実施例において、本発明の予め包装された吸入システム及び／又はキットは、小児喘息による気管支痙攣を緩和するために治療上有効な小児用量のアルブテロールを含む、１又はそれ以上の、予め混合され、予め計量された、単回単位投与量のバイアルと、それを使用するための説明書とを提供する。
【００６３】
予め包装された吸入システム及び／或いはキットは、１又はそれ以上の予め包装された単位投与量バイアルを含む箱、或いは１又はそれ以上の単位投与量のバイアルからなる個々の包み或いは袋が入った箱を含むが、これらに限定されない、いかなる数量の形態でも、そのうちの１つで、提供することができる。例えば、小児気管支痙攣を緩和するために、統合させた形の、予め包装されたシステム及び／またキットの実施例は、図５に表示される。具体的には、図５は、１又はそれ以上の予め包装され、予め充填された投薬容器（２１から２５）からなるサポートパッケージ、箱、段ボール、或いは容器（１０）を表す。各容器は、予め混合され、予め計量された吸入溶液を含む。この吸入溶液は、喘息を患う小児の気管支痙攣を和らげるために治療上有効な小児用量のアルブテロールの単位投与量を含む。この吸入溶液は、滅菌済み、かつ／又は、抗菌性保存料なしの形態で提供されてもよい。
【００６４】
サポートパッケージ、箱、段ボール、又は容器（１０）には、その中に１又はそれ以上のラベル（１３）を組み込んでもよい。１又はそれ以上のラベル（１３）には、その吸入溶液を小児気管支痙攣の緩和のために使用することができる旨表示する印（１４）を含めてもよい。ラベルには、また、小児気管支痙攣の緩和のために吸入溶液を使用する上での説明を提供する印（１５）を含めてよい。ここで使用される「印」には、文言、写真、図、シンボル及び／又は形状を含むが、これらには限定されない。１又はそれ以上のラベル（１３）に表すことができる、この印の例は、限定するものではないが、図７に示される。この１又はそれ以上のラベルは、サポートパッケージ、箱、段ボール、或いは容器（１０）の１又はそれ以上の表面か、別個のシートに、或いはこれらのいかなる組み合わせに配置させることができる。サポートパッケージ（１０）には、また、その中に包装材を入れるフタ（１６）を組み込んでもよい。
【００６５】
本発明のシステム及び／又はキットは、また、ユーザーコンプライアンスを向上させるためにデザインされたラベル及び／又は説明書を含めるものとしてもよい。例えば、一実施例においては、本発明のシステム及び／或いはキットは、滅菌済み、予め混合され、予め計量された、治療上有効な小児用量のアルブテロールを含む吸入溶液の単位投与量を有する１又はそれ以上の予め包装されたバイアルを含む包装材からなる。この包装材は、さらに、各バイアルを、小児喘息による気管支痙攣を緩和するために各ネブライザー治療薬と共に使用することができることを表示したラベルを含むものとしてもよい。このような説明書には、各ネブライザー治療薬の投与量に関する説明と、ネブライザーの使用など、投与のための説明も含めることができる。この説明書は、包装材の１又はそれ以上の表面に、配置させてもよく、又、説明書は、別個のシートかこれらのいかなる組み合わせで提供されるものとしてよい。
【００６６】
ある代替的実施形態において、本発明は喘息を患う小児において気管支拡張を誘発するための既包装治療システムおよび／キットを対象とし、既包装治療システムは：（ａ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ小児治療有効量の単位用量のラセミ酸アルブテロールからなる約３ｍｌの既滅菌で塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、ラセミ酸アルブテロールの用量は約０．６３または約１．２５ｍｇであって、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器と、（ｂ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する指示、有害反応、用量、投与のデータを有する表示とからなり、（ｃ）指示のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液が２〜１２歳の喘息患者の気管支痙攣の緩和に適応しているというデータを有し、（ｄ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に中耳炎および皮膚付属器感染が生じうることを示すデータを有する。
【００６７】
他の代替的実施形態において、本発明の既包装治療システムは、２〜１２歳の患者の用量が５〜１５分間の噴霧によって１日３〜４回投与される０．６３ｍｇまたは１．２５ｍｇのアルブテロールであるというデータを有する。また、有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に生じうる１つ以上のあらかじめ印刷された有害事象のリストを含んでいてもよく、有害事象には喘息の増悪、アレルギー反応、胃腸炎、インフルエンザ症候群、リンパ節障害、じんましん、偏頭痛、胸の痛み、気管支炎、または吐き気が含まれる。
【００６８】
他の代替的実施形態において、既包装治療システムおよび／キットは、喘息を患う小児において気管支拡張を誘発するのに適合しており、既包装治療システムは：（ａ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ小児治療有効量の単位用量のラセミ酸アルブテロールで本質的に構成される約３ｍｌの既滅菌で安定した塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、ラセミ酸アルブテロールの用量は約０．６３または約１．２５ｍｇであり、ラセミ酸アルブテロールは酸添加塩の形であり、酸添加塩はアルブテロール硫酸塩であって、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器と、（ｂ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する指示、有害反応、用量、投与のデータを有する表示とを備えていてもよく、（ｃ）指示のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液が２〜１２歳の喘息患者の気管支痙攣の緩和に適応しているというデータを有し、（ｄ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に生じうるあらかじめ印刷された有害事象のリストを有し、有害事象には中耳炎、皮膚付属器感染、喘息の増悪、アレルギー反応、胃腸炎、インフルエンザ症候群、リンパ節障害、じんましん、偏頭痛、胸の痛み、気管支炎、または吐き気が含まれ、（ｅ）用量および投与のデータは、２〜１２歳の患者の用量が５〜１５分間の噴霧によって１日３〜４回投与される０．６３ｍｇまたは１．２５ｍｇのアルブテロールであるというデータを有する。
【００６９】
また、本発明は、小児喘息に伴う気管支痙攣を治療する方法をも対象とし、約０．６３ｍｇ〜約１．２５ｍｇのアルブテロールが単位用量として投与される。このような単位用量は噴霧器用溶液の形をとることができる。
【００７０】
代替的実施形態において、本発明の方法は、小児治療有効量のアルブテロールからなる吸入溶液を、これを必要とする２〜１２歳の患者に投与するステップからなる。このような溶液は、約０．６３ｍｇ〜約１．２５ｍｇのアルブテロールからなっていてもよい。また、このような溶液は、既調合、既則量、抗菌防腐剤非含有および／または既滅菌であってもよい。さらに、このような溶液は１単位用量瓶に収められていてもよい。
【００７１】
別の代替実施例において、本発明の方法は、投与を必要とする小児患者に治療上有効なアルブテロールの小児用量を含む吸入溶液を投与するステップを含む。吸入溶液は、ネブライザーにより投与されるか、さらに好ましくは、十分なエアーフローを可能とするエアーコンプレッサーに接続したジェット式ネブライザーによって、投与されるものとする。
【００７２】
また、別の代替実施例において、図１から図４を参照すると、本発明の方法は、（ｉ）治療上有効な小児用量のアルブテロールを含む吸入溶液（１）を、ネブライザーカップ（２）に入れ、このネブライザーを圧縮させたガスシリンダー或いは電動コンプレッサーに取り付けて電気で動かしてもよく、（ｉｉ）「Ｔ」アダプター（３）を使用し、カップの蓋（４）を嵌めこむようにマウスピース（５）或いはフェースマスク（６）に、（ｉｉｉ）アルブテロール溶液をガスジェットの速度によって吸い込み、エアゾール中に分散させる、（ｉｖ）エアゾールをマウスピース（５）或いはフェースマスク（６）を介して、気管支痙攣に苦しむ小児患者（７）に渡し、（ｖ）患者は、ネブライザーチャンバー（８）にミストが形成されなくなるまで呼吸を続ける。これを、約５分から１５分で行うことができる。
【００７３】
一代替実施例において、年齢が２から１２歳の患者が通常始める投与では、必要に応じてネブライザーで、アルブテロール約１．２５ ｍｇ或いは約０．６３ｍｇを毎日３又は４回投与する。これらの用量のアルブテロールを投与するには、単回単位投与バイアルの中身全て （例えば、１．５０ ｍｇ／３ｍｌ 又は ０．７５ｍｇ／３ｍｌのアルブテロール硫酸塩）は、噴霧により使用することができる。５分から１５分でアルブテロール硫酸塩を投与することができるように、ネブライザーの流速を調整することが好ましい。より重症の喘息（ＦＥＶ１予測値が６０％未満をベースライン）で、体重が４０ｋｇ超の年齢６￣１２歳の患者或いは、年齢が１１歳から１２歳の患者は、約１．２５ｍｇの投与量でより良い初期効果を達成することができる。
【００７４】
さらに、一代替実施例において、本発明の方法は、（ｉ）アルブテロールを含む１又はそれ以上の溶液を希釈することにより、治療上有効な小児用量のアルブテロール溶液を含む吸入溶液を調剤するステップと、（ｉｉ）その吸入溶液を必要としている小児患者に投与するステップとを含む。
【００７５】
他の代替的実施形態において、本発明は喘息を患う小児において気管支拡張を誘発する方法を対象とし、前記方法は：（ａ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ小児治療有効量の単位用量のラセミ酸アルブテロールからなる約３ｍｌの既滅菌で安定した塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、ラセミ酸アルブテロールの用量は約０．６３または約１．２５ｍｇであって、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器からなる既包装治療システムを小児または服用者に提供するステップと、（ｂ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する指示、有害反応、用量、投与のデータを小児または既包装治療システムの服用者に提供するステップとからなり、（ｃ）指示のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液が２〜１２歳の喘息患者の気管支痙攣の緩和に適応しているということを患者または服用者に通知し、（ｄ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に中耳炎および皮膚付属器感染が生じうることを患者または服用者に通知する。
【００７６】
他の代替的実施形態において、用量および投与のデータは、２〜１２歳の小児の用量が５〜１５分間の噴霧によって１日３〜４回投与される０．６３ｍｇまたは１．２５ｍｇのアルブテロールであることを患者または服用者に通知する。また、有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に生じうる１つ以上のあらかじめ印刷された有害事象のリストを含んでいてもよく、有害事象には、喘息の増悪、アレルギー反応、胃腸炎、インフルエンザ症候群、リンパ節障害、じんましん、偏頭痛、胸の痛み、気管支炎、または吐き気が含まれる。
【００７７】
他の実施形態において、本発明の方法は、喘息を患う小児において気管支拡張を誘発することを対象とする。このような方法は：（ａ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ小児治療有効量の単位用量のラセミ酸アルブテロールで本質的に構成される約３ｍｌの既滅菌で安定した塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、ラセミ酸アルブテロールの用量は約０．６３または約１．２５ｍｇであって、ラセミ酸アルブテロールは酸添加塩の形であり、酸添加塩はアルブテロール硫酸塩であり、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器からなる既包装治療システムを小児または服用者に提供するステップと、（ｂ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する指示、有害反応、用量、投与のデータを小児または既包装治療システムの服用者に提供するステップとを備えていてもよく、（ｃ）指示のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液が２〜１２歳の喘息患者の気管支痙攣の緩和に適応しているということを患者または服用者に通知し、（ｄ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に中耳炎、皮膚付属器感染、喘息の増悪、アレルギー反応、胃腸炎、インフルエンザ症候群、リンパ節障害、じんましん、偏頭痛、胸の痛み、気管支炎、または吐き気が生じうることを患者または服用者に通知し、（ｅ）用量および投与のデータは、２〜１２歳の患者の用量が５〜１５分間の噴霧によって１日３〜４回投与される０．６３ｍｇまたは１．２５ｍｇのアルブテロールであるということを小児または服用者に通知するデータを有する。
【００７８】
本発明は、また、滅菌済み、予め混合され、予め計量され、及び／又はＢＡＣを含まない、治療上有効な小児用量のアルブテロールを単回単位投与量で含む吸入溶液をつくる方法を提供する。このような実施例において、本発明の方法は、次のステップのうちの１つ又はそれ以上を含む。すなわち、（ｉ）水などの溶媒中に少なくとも治療上有効なアルブテロールの小児用量を添加する。（ｉｉ）任意で、その溶液の滅菌を行い、容器を密閉する。溶液の等浸透圧性を調整するために、浸透性調整剤を添加してもよい。本発明の一実施例において、本発明の溶液は等浸透圧性を有する。等浸透圧性は、約２８０から約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇに溶液の等浸透圧性を調整するように浸透性調整剤を添加することにより達成できる。 また、さらに、酸（例えば、硫酸）を、溶液のｐＨを約３．０から約４．０の範囲のレベル、好ましくは約３．５に、調整するために添加してもよい。
【００７９】
別の実施例では、本発明の吸入溶液をつくる工程は、次のステップのうちの１つ又はそれ以上を含む。すなわち、（ｉ）水などの溶媒中に少なくとも治療上有効な小児用量のアルブテロールを添加する。（ｉｉ）溶液中にその混合物を入れ、蒸気滅菌或いはその他公知の滅菌手段のいずれかによって混合物を滅菌する。バイアルに充填された各混合物は、その後、包装され、保管され、また／或いは直接使用される。ここで、結果としてできた混合物は、安定しており、又、滅菌後、必要であれば、治療上有効な小児用量のアルブテロールを単位投与量でそれぞれ含む多数の混合物に分散させることができる。
【００８０】
使用することができる浸透性調整剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、この他の浸透性調整剤としては、マンニトール、グリセロール、ブドウ糖、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一実施例において、本発明には、約０．４から１．０重量％の中性塩を含めてもよい。好ましくは、本発明は、約０．９重量％の浸透性調整剤を含む。
【００８１】
一代替実施例において、本発明の吸入溶液は、次のように調剤されてもよい。（ｉ）高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）或いは（ＨＤＰＥ用）排水底部と蠕動半回分システムを有するステンレス鋼溶液タンク或いは（ステンレス鋼用）攪拌するための三重攪拌機、（ｉｉ）攪拌する間、１８℃から２５℃の温度で精製水ＵＳＰの必要量の約９０％をタンクに充填し、（ｉｉｉ）タンクに、硫酸、塩化ナトリウムＵＳＰと、少なくとも治療上有効な小児用量のアルブテロール硫酸塩ＵＳＰを添加し、（ｉｖ）化学成分が全て溶解するまで攪拌を継続し、必要であれば、（ｖ）精製水ＵＳＰを仕上がりの量を調整するために加え、このようにして、アルブテロール混合物はつくられる。
【００８２】
溶液タンクより、アルブテロール混合物は、衛生的な配送ラインを介して直接型‐充填‐密閉（ＦＦＳ）機にくみ上げられる。アルブテロール混合物は、０．２μｍ滅菌カートリッジフィルターを通過して、滅菌済みエアーシャワー区画内の充填ノズルへ、続いて低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）で形成されたバイアルに到達する。アルブテロール混合物は、滅菌済みでバイアルに充填され、各バイアルは、治療上有効なアルブテロールの小児用量を単回単位投与量で含有する。それから、充填されたバイアルは、密閉される。この機械は、無菌状態の下、連続作業にてバイアルを形成し、充填し、密閉することができ、このようにして、滅菌済みの製品を製造する。例えば、５つの充填済みバイアル（図６）の厚紙は、自動包装機を用いて、保護被膜ホイルポーチに重ねて包装されている。その後、５つ又は１２個のこのような袋を保管用段ボールに一まとめにしてもよく、このように喘息を患う小児の気管支痙攣を和らげるための予め包装された治療システムを形成する。適宜ラベルと説明書を保管用段ボールに加えてもよい。
【００８３】
本発明は、また、（ｉ）薬事上許容される溶媒に治療上有効な小児用量のアルブテロールを含有する混合物を調合する、ステップを含む単位投与量のネブライザー溶液を形成する方法に関する。
【００８４】
一代替実施例において、本発明は、小児喘息による気管支痙攣を緩和するのに用いられる装置を含む。このような装置は、ラベル、説明書の形態或いはその他の組み入れられた印の形態をとることができる。この装置は、気管支痙攣を患う患者を、治療上有効な小児用量のアルブテロール溶液の単位投与量を単一バイアル中に含む、少なくとも１つの予め包装され、滅菌済みで、予め混合され、予め計量された及び／または抗菌性保存料を含まない吸入溶液を以って治療することができることを示す表示を含むものとしてもよい。吸入溶液は、ネブライザーでの噴霧に適する。この装置は、また、患者の前記気管支痙攣を和らげる吸入溶液を使用するための説明を提供する表示を含む。
【００８５】
例
患者は、０．６３ｍｇ／３ｍｌ又は１．２５ｍｇ／３ｍｌのアルブテロール硫酸塩、或いはプラセボのいずれかよりなるネブライザー溶液を無作為に投与された。その吸入溶液は、 Ｐａｒｉ ＬＣ ＰｌｕｓＴＭのネブライザー及びＰａｒｉ ＰＲＯＮＥＢＴＭのコンプレッサーを介して投与された。これらの製品は、両方とも、市販されている。
【００８６】
この調査において、参加資格を有する６歳から１２歳の小児に、４週間にわたって１日２回（ＴＤ）、次の３つの治療薬、すなわち、（１）１．２５ｍｇのアルブテロール硫酸塩吸入溶液、（２）９．６３ｍｇのアルブテロール硫酸塩吸入溶液、（３）プラセボ（塩水）のうちの１つが、各々３．０ｍＬの分量で無作為に投与された。この調査の間、各患者には、バージニア州リッチモンドのＰａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒ Ｅｑｕｉｐｍ−ｅｎｔ，Ｉｎｃ．製の携帯用コンプレッサー式ＰＡＲＩ ＬＣ ＰＬＵＳＴＭネブライザーが提供された。
【００８７】
スクリーニング受診に続いて、β作動薬による対症療法を定期的に行う必要があるかどうか確認するため、また、患者に毎日の日記とピークフロー測定の経験をさせるため、２週間のプラセボによるならし段階に入った。４週間の調査期間は、朝、調査場所にて１回目の投与を以って開始した。投与前の肺機能テストと、噴霧終了後３０分と、その後６時間に渡って毎時間行う肺機能テストとが行われた。
【００８８】
１１日後、患者は、調査治療薬と日記を交換するために、又、朝の投与前と投与から３０分後の肺機能テストを行うために戻った。治療の２８日目が終了後、患者は、調査薬物投与後の安全性、有効性の評価を６時間繰り返すために、テストの場所に戻った。日記カードは、喘息症状、夜間の目覚め、ピークフロー測定、補助的なアルブテロールの使用、治療薬の変更、有害事象を記録するために使用された。各単位投与とプラセボの安全性プロファイルは、心電図と共に、生命徴候（心拍数、血圧、呼吸速度、及び体温）を集めて判定された。
【００８９】
患者
合計３４９人の小児（２２０人の男児と１２９人の女児）をまず無作為に割り付け、２８８人により４週間の二重盲式治療期間が完了した。人口統計上の、その他のベースライン特性について、３つの治療グループ間で比較した。患者は、参加資格を有するためには、下記表３に記載された基準を満たしていなければならなかった。
【００９０】
表５ 対象／除外基準
【００９１】
【表５】
【００９２】
介入
対象基準を満たしていて、定期的に処方された喘息治療薬を服用している患者は、投与が安定した状態であれば、調査進行中、これらの治療薬を続行してよいものとした。患者は、各調査受診の前と、全ての調査のセッション中は朝の投与を控えることが要求された。患者が調査のセッションを完了した後、予定していたその日の投薬が再開された。慢性的な状態を治療するために使用される全ての治療は、免疫療法を含めて、調査開始前の少なくとも３０日までに開始されなければならず、初期受診までに投与処方を一定に保たなければならなかった。クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）ＭＤＩ又はネブライザーによって投与されるラセミ酸アルブテロールは、レスキューメディケーションとして必要に応じて使用された。
【００９３】
有効性の結果
有効性プライマリーエンドポイントは、初期投与受診（１日目）と終了投与受診（第２８日）の時間に対する投与前からのＦＥＶ１変化率曲線下面積だった。プラセボと比較して、アルブテロールの両単位投与量は、初期投与とＴＤ治療の４週間後の受診４において行われた投与の後とも、ＦＥＶが顕著に改善した。プラセボと比較した、両積極的治療療法のＦＥＶ１の６時間曲線下面積におけるベースラインからの平均変化率は、表４（１日目）と表５（第２８日）に示される。
【００９４】
表６ 投与前からのＦＥＶ１変化率％ 治療を意図した母集団 １日目
【００９５】
【表６】
【００９６】
表７ 投与前からの変化率ＦＥＶ１ 治療を意図した母集団 ２８日目
【００９７】
【表７】
【００９８】
ＡｃｃｕＮｅｂの投与については、両方とも、３０分で、ベースラインよりもＦＥＶ１が１５％増加し始めるのが見られた。治療の１日目と４週間後、両投与において効果がみられる平均時間は、約３０から６０分であった。ＦＥＶ１のベースラインからの１５％超の増加を基準として計測された効果の平均時間は、１日目の両投薬においては約２．５時間であり、治療の４週間後の両投薬においては約２時間であった。効果の時間が６時間ほどの長さであった患者もいた。
【００９９】
サブグループ分析は、ＡｃｃｕＮｅｂの全体的有効性が全ての年齢、体重そして疾患の重症度別グループにわたって、一貫しているかどうか決定するために行われた。全ての年齢グループ、体重のカテゴリー、疾患の重症度別グループにおいて、１日目と２８日目の両方で、プラセボよりも、１．２５ｍｇの投与の方が統計上顕著な改善がみられた。しかしながら、０．６３ｍｇの低投与量では、年齢１１歳から１２歳の小児、４０ｋｇ超の小児、そして（ＦＥＶ１の予測値が６０％以上として分類される）より重い疾患を持つ小児は、２９日目においてプラセボよりも、ＦＥＶ１の統計上顕著な改善がなかった。結果として、年長の小児、体重の重い小児或いは、より重い疾患を持つ小児には、１．２５ｍｇ投与量でより良い効果があらわれる可能性がある。
【０１００】
安全性／耐性
この調査で使用したアルブテロール溶液の有害作用情報は、上記に記載された４週間の対照臨床試験から引用した。表６に示されるように、本溶液の投与を受けた患者の１％超で有害事象が報告され、プラセボの投与を受けた患者よりも頻度が多かった。この調査では、１．２５ｍｇの治療グループでＳＴ部分の低下が１件あったが、投与に関して臨床的に関連性のある検査異常はなかった。
【０１０１】
表８ 有害事象報告
（本アルブテロール溶液の投与を受けた患者の１％超の発生率、プラセボより多い、有害事象（治療グループの割合として表示））
【０１０２】
【表８】
【０１０３】
この中の図面と添付書面は、説明を目的として提示するのみである。それらは、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。さらに、ここに記載された現在の好適な実施例の種々の変更及び改変が当業者に明らかとなることは理解されるべきである。このような変更や改変を、本発明の本質と範囲から逸脱することなく、またその付随する利点を減少させることなく行うことができる。従って、このような変更と改変は、添付の請求項によりカバーされるものとする。
【０１０４】
また、本発明は、適宜ここに記載される要素からなり、これらにより構成され或いは本質的に構成されることができる。さらに、ここに記載される発明は、ここに特定して開示していないいかなる要素がなくても、適宜実施可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ネブライザーにより本発明の吸入溶液を投与する、限定されない一例を表す。
【図２】ネブライザーにより本発明の吸入溶液を投与する、限定されない一例を表す。
【図３】ネブライザーにより本発明の吸入溶液を投与する、限定されない一例を表す。
【図４】ネブライザーにより本発明の吸入溶液を投与する、限定されない一例を表す。
【図５】本発明の一まとめに包装されたキット或いはシステムの、限定されない一例を表す。
【図６】本発明の吸入システムからなる１またはそれ以上の予め充填された容器を表す。
【図７】本発明において使用されるラベルの、限定されない一例を表す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、小児喘息による症状を和らげるためのアルブテロール吸入溶液、システム、キット、及び方法に関する。
【０００２】
【発明の背景】
喘息は、（１）苦しい息づかい、（２）喘鳴、及び（３）咳を特徴とした肺疾患である。喘息は、（１）気道の炎症、（２）気道の過敏性、また、（３）自発的に或いは治療により、一部又は完全に可逆的である気道の閉塞（気道狭窄）により特徴づけられる。喘息の共通する症状には、喘鳴、息切れ、胸の圧迫感、及び持続的な咳が含まれる。症状の重症度は、患者により、また、１度目の症状の発現（発作）とその次の発作によっても、かなり異なる。
【０００３】
喘息の主な様態は、肺の内層の慢性的な炎症である。この炎症は、アレルゲン、刺激物、冷たい空気やウィルスなどの刺激に対する気道の敏感性（過敏性）の増加に伴うものである。これらの引きがねに曝されると、肺の内層において、アレルギー反応が起こり、気道を収縮させる痙攣が生じる。この気管支収縮は、浮腫と濃くなった分泌物の放出を伴って、肺を通過する空気の流れを減少させ、その結果、喘息によく見られる症状を引き起こすのである。
【０００４】
喘息は、小児に最もよくみられる慢性肺疾患である。合衆国において、小児喘息の有病率は、１６０％も増加したと報告されている。また、年少の小児が喘息により入院する割合は、一部には、現在入手できる薬物投与の装置を使用するのが困難であり、また、最適投与量の喘息治療薬を使用できないために、高くなっている。
【０００５】
救急、救命ケア薬が進歩しているにもかかわらず、喘息による小児死亡率は、人口１００００人当たり、年齢に応じて０．２から０．４にのぼる。１０歳から１４歳の小児に関しては、小児喘息は、上位第７位の死因にランクづけられる。年間、喘息とみとめられる小児のおよそ０．０５％がこの疾患のために死亡している。
【０００６】
アルブテロールなどの短期作用吸入β作動剤は、急性小児喘息の症状を緩和する治療のために用いられる第一の選択薬である。アルブテロールは、現在、ネブライザーで使用するための２．５ｍｇ単位投与量（０．０８３％）吸入溶液として入手可能である。この投与量は、成人が使用するためのものとして認められているが、最近、食品医薬局は、このアルブテロールの量を、年齢が２歳の小児喘息患者が使用するためのものとして含めるべく、表示ガイドラインを広げた。しかしながら、小児に定期的に投与すると、２．５ｍｇの薬剤は、必要以上のアルブテロールを与え得るため、薬物の副作用の危険性が増大する。
【０００７】
最近の喘息治療ガイドラインの改正において、国立保健研究所は、小児患者は、症状を抑制するのに必要とされるβ作動剤を最低投与量使用することを勧告した。しかしながら、副作用の危険性を少なくするために年齢が１２歳未満の患者に最低投与量のアルブテロールを使用するには、現在入手可能な喘息投与薬を希釈する必要がある。これには、いくつかの問題が生じる。なぜならば、親、ケアを行う者、教師及びその他の者は、通常、これらの薬を希釈する十分な経験を有しておらず、他の問題点の中で、特に、雑菌混入や不適切な投与が引き起こされるためである。
【０００８】
また、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）などの抗菌性保存料が、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に用いられる吸入溶液中に含まれていることがある。これらの溶液にＢＡＣが存在しても、通常は、短期（一回の投与）の気管支拡張薬の効き目には影響を与えない。しかしながら、ケース報告によれば、ＢＡＣを使った喘息治療を繰り返し行うと、奇異性気管支収縮を引き起こす可能性があると示唆されている。また、喘息患者が吸入すると、ＢＡＣは、投与依存の気管支収縮を引き起こす可能性がある。これらの副作用にもかかわらず、多くの市販されるアルブテロール吸入溶液にＢＡＣが含まれている。このように、小児喘息による症状を緩和するための、アルブテロール吸入溶液、システム、キット及び方法の改善が必要とされているのである。
【０００９】
【発明の要旨】
本発明の目的は、喘息持ちの小児の気管支痙攣を和らげるためのアルブテロール吸入溶液を提供することである。本発明の別の目的は、喘息持ちの年齢２歳から１２歳までの患者の気管支痙攣を緩和するための、予め包装され、滅菌済みで、予め混合され、予め計量された、低投与量のアルブテロール吸入溶液を提供することである。
【００１０】
本発明のもう１つの目的は、喘息持ちの小児患者の気管支痙攣を和らげるため、抗菌性保存料を含まないアルブテロール吸入溶液を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、小児喘息による気管支痙攣を和らげるためにアルブテロール吸入薬剤を投与する方法を提供することである。
【００１２】
また、本発明の目的は、喘息持ちの小児患者の気管支痙攣を軽減するためのキット或いはシステムを提供することである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、喘息持ちの小児患者の気管支痙攣を和らげるための吸入溶液をつくる方法を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的には、喘息持ちの小児患者の気管支痙攣を和らげる際に使用される装置が含まれる。
【００１５】
本発明の他の目的、特徴及び利点は、次の本発明の詳細な説明及び添付の図面を鑑みて当業者に明らかになるであろう。
【００１６】
【発明の実施の形態】
アルブテロール
本発明は、小児喘息による症状の緩和させるアルブテロールの気管支拡張効果に基づいている。ここで使用されている「アルブテロール」という用語には、アルブテロールのすべての互変体形態、エナントメリック（ｅｎａｎｔｏｍｅｒｉｃ）形態、立体変性体，無水物、酸を加えてできた塩、塩基性塩、溶媒化合物、類似化合物、誘導薬を含む、小児患者に所望の気管支拡張効果を生じさせることのできるいかなる形態のアルブテロールも含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
本発明では、アルブテロールの許容される塩には、塩酸塩、硫酸塩、マレアート、酒石酸塩、クエン酸塩などを含めることができるが、これらに限定されるものではない。これらの、又このほかの許容される塩は、米国特許第３，６４４，３５３号に記載されており、引用により、それらの全てが組み入れられる。
【００１８】
本発明におけるアルブテロールの好ましい塩は、硫酸塩である。代替実施例では、本発明の吸入溶液は、ラセミ酸アルブテロールの硫酸塩を含む。アルブテロールの硫酸塩は、Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ３の実験式を有する比較的選択性のあるβ―２−アドレナリン作用性気管支拡張薬である。アルブテロール硫酸塩の化学名は、α１‐［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］‐４‐ヒドロキシ‐ｍ‐キシレン‐α、α’‐ジオ−ル硫酸塩（２：１）（塩）、であり、その確立された化学構造は、次の通りである。
【００１９】
【化１】
本発明において、薬事上許容される量の浸透剤からなる水又はその他の水溶液を含むが、これらに限定されない、薬事上許容される種々の溶媒でアルブテロールを提供してもよい。
【００２１】
一代替実施例において、本発明の吸入溶液は、治療上効果的な小児用量のアルブテロールを含む。ここで使用されている「治療上効果的な小児用量のアルブテロール」という句は、業界及び／或いは規制の基準に基づいて、小児患者にとって安全且つ許容される量のアルブテロールを意味する。このような量は、効果的に気管支拡張を引き起こし、かつ／或いは小児の気管支痙攣を和らげるのに十分である。
【００２２】
本発明の吸入溶液においては、治療上有効なアルブテロールの小児用量に、アルブテロール約０．６３ｍｇ或いは約１．２５ｍｇを含めることができる。ここで、アルブテロールの有効成分量はそれぞれ、アルブテロール硫酸塩約０．７５ｍｇと約１．５０ｍｇに相当する。代替実施例において、アルブテロールの治療上有効な小児用量は、約０．６３ｍｇから約１．２５ｍｇのアルブテロールを含めることができる。もう１つの代替実施例においては、このような小児用量は、アルブテロール約１．２５ｍｇのみ、或いはアルブテロール１．２５ｍｇ未満からなる。
【００２３】
本発明の別の代替実施例では、治療上有効なアルブテロールの小児用量に、次のアルブテロールの中間量、すなわち、約０．０８ｍｇから約０．２０ｍｇ、約０．２１ｍｇから約０．５０ｍｇ、約０．５１ｍｇから約０．６０ｍｇ、約０．６１ｍｇから約０．７０ｍｇ、約０．７１ｍｇから約０．８０ｍｇ、約０．８１ｍｇから約０．９０ｍｇ、約０．９１ｍｇから約１．０ｍｇ、約１．０１ｍｇから約１．０５ｍｇ、約１．０６ｍｇから約１．１０ｍｇ、約１．１１ｍｇから約１．１５ｍｇ、約１．１６ｍｇから約１．２０ｍｇ、約１．２１ｍｇから約１．２５ｍｇ、約１．２６ｍｇから約１．３０ｍｇ、約１．３１ｍｇから約１．３５ｍｇ、約１．３６ｍｇから約１．４０ｍｇ、約１．４１ｍｇから約１．４５ｍｇ、約１．４６ｍｇから約１．５０ｍｇ、約１．５１ｍｇから約１．５５ｍｇ、約１．５６ｍｇから約１．６０ｍｇ、約１．６１ｍｇから約１．６５ｍｇ、約１．６６ｍｇから約１．７０ｍｇ、約１．７１ｍｇから約１．７５ｍｇ、約１．７６ｍｇから約１．８０ｍｇ、約１．８１ｍｇから約１．８５ｍｇ、約１．８６ｍｇから約１．９０ｍｇを含むアルブテロール約０．０８ｍｇから約１．９０ｍｇを含めることができる。
【００２４】
本発明の別の代替実施例では、治療上有効なアルブテロールの小児用量には、次のアルブテロール硫酸塩の中間量、すなわち、約０．１０ｍｇから約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇから約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇから約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇから約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇから約１．０ｍｇ、約１．０１ｍｇから約１．２０ｍｇ、約１．２１ｍｇから約１．４０ｍｇ、約１．４１ｍｇから約１．６０ｍｇ、約１．６１ｍｇから約１．８０ｍｇ、約１．８１ｍｇから約２．００ｍｇ、約２．０１ｍｇから約２．２０ｍｇ、約２．２１ｍｇから約２．４０ｍｇ、約２．４１ｍｇから約２．５０ｍｇを含む、アルブテロール硫酸塩約０．１ｍｇから約２．５ｍｇを含めることができる。
【００２５】
本発明の別の代替実施例では、治療上有効なアルブテロールの小児用量に、次のアルブテロールの中間量、すなわち、約０．００２重量％から約０．０１０重量％、約０．０１１重量％から約０．０２０重量％、約０．０２１重量％から約０．０３０重量％、約０．０３１重量％から約０．０４０重量％、約０．０４１重量％から約０．０５０重量％、約０．０５１重量％から約０．０６０重量％、約０．０６１重量％から約０．０７０重量％、約０．０７１重量％から約０．０７５重量％を含む、アルブテロール０．００２重量％から０．０７５重量％を含めることができる。
【００２６】
本発明の別の代替実施例では、治療上有効なアルブテロールの小児用量に、アルブテロール硫酸塩の次の中間量、すなわち、約０．００３重量％から約０．０１０重量％、約０．０１１重量％から約０．０２０重量％、約０．０２１重量％から約０．０３０重量％、約０．０３１重量％から約０．０４０重量％、約０．０４１重量％から約０．０５０重量％、約０．０５１重量％から約０．０６０重量％、約０．０６１重量％から約０．０７０重量％、約０．０７１重量％から約０．０８０重量％、約０．０８１重量％から約０．０９０重量％、約０．０９１重量％から約０．１０重量％を含む、溶液中のアルブテロール硫酸塩約０．００３重量％から約０．１重量％を含めることができる。
【００２７】
薬剤の吸入溶液の多くは、ＢＡＣやＥＤＴＡのような抗菌性保存料を含んでいる。ＢＡＣ含有溶液の１つの問題点は、溶液が短い間隔で繰り返し投与されると、ＢＡＣが奇異性気管支収縮を引き起こす可能性があるという点である。もう１つの問題点は、喘息患者が吸入すると、ＢＡＣは投与依存気管支収縮を引き起こす可能性があるという点である。本発明の吸入溶液は、ＢＡＣなしで提供され得るので、特に、吸入溶液が短期間にわたって繰り返し投与される緊急事態において、小児患者に、より適したものとすることができるのである。また、ＢＡＣを含まない吸入溶液を小児患者に投与することにより、ＢＡＣにより引き起こされる有害作用に付随する不利益を少なくすることができる。また、ＢＡＣによる毒性及びその他の副作用を減らすことができる。
【００２８】
本発明の吸入溶液は、また、滅菌済みで、単位投与治療薬として提供してもよく、このようにして、この溶液にＢＡＣを含める必要性をなくすことができる。さらに、表１に示されるように、滅菌済みの形態での、（アルブテロールの小児用量からなる）本発明の薬剤は、安定した小児用吸入溶液を提供するので、この薬剤を（例えば、棚に）長期間保存することができる。
【００２９】
表１ 安定性データ
【００３０】
【表１】
＊ ラベルクレームの割合として（それぞれ、０．０２１重量％と０．０４２重量％のアルブテロール）
【００３２】
滅菌済み吸入溶液のもう１つの利点は、投与の際、患者に汚染物質が入り込む可能性を減らすことができる点であり、これにより、患者が日和見感染症にかかる危険性を減少させることができる。
【００３３】
すでに述べたように、ここで供給された配合物は安定である。例えば、ここで供給された配合物は、約１５℃から約３０℃の間で保管され、比較的長期間、安定である。一実施形態において、配合物は２５℃で保管される。
【００３４】
別の実施形態において、ここで供給された配合物の安定性は、長期間、所定温度において、活性成分、すなわちアルブテロールの初期量の８０％、８５％、９０％または９５％より多く含み得るほどのものである。このように、例えば、２５℃において３０日間安定である配合物は、２５℃で３０日間の保存において、配合物中に占める活性成分の初期量の８０％、８５％、９０％または９５％より多く含むであろう。
【００３５】
別の実施形態において、ここでいう配合物は、２５℃において１、２若しくは３年より長い期間（貯蔵寿命）保存されても必要な症状への投与に適合するように、長期間安定である。ここで、他の実施形態では、例えば、アレニウス動力学を使って推測された気管支拡張成分の８０％、８５％、９０％または９５％よりも多くのものが、そのような保管後にも残存している。本配合物の安定性を示す他の指標は、下記の表２に示されるように、製品または微量成分の期限を越えた存在という観点から示すことができる。
【００３６】
【表２】
ＮＤ＝非検出
【００３８】
一実施形態において、ここで作成される配合物は、米国公衆衛生協会（America Public Health Association”ＡＰＨＡ”）が示した色彩測定テストに基づくと、少なくとも実質的に透明である。例えば、ここでの配合物の２５℃における２４ヵ月までのＡＰＨＡ色彩結果は、ＡＰＨＡ基準に基づいて１０単位を下回る値か、好ましくは０〜５単位、最も好ましくは０単位であればよい。
【００３９】
一実施形態において、本発明のプロセスは、一瓶あたり約０．０２１％または０．０４２％のアルブテロール含有量を有する配合物を提供する。他の代替的実施形態において、本発明のプロセスは、１瓶あたり約０．０１９７％〜約０．０２１８％ｗ／ｖ、約０．０２０１％〜約０．０２１４％ｗ／ｖ、約０．０３９４％〜約０．０４３６％ｗ／ｖ、約０．０４０３％〜約０．０４２８％ｗ／ｖのアルブテロール含有量を有する配合物を提供する。さらに他の代替的実施形態において、本発明のプロセスは、各瓶に平均充填量約２．８０ｍｌ〜約３．３０ｍｌを提供する。
【００４０】
他の代替的実施形態において、本発明のプロセスは配合物を提供し、配合物は次のものを含みこれに限定されない最小量の汚染物質を含んでいてもよい。
【００４１】
【表３】
他の代替的実施形態において、このような配合物は、次のものを含みこれに限定されない最小量の粒子状物質をも含んでいてもよい：約ＮＭＴ１０００〜５０００粒子、好ましくは約ＮＭＴ３８００粒子／瓶＞２ｍｍ、約ＮＭＴ１０〜約１００粒子、好ましくは約８０粒子／瓶＞１０ｍｃｍ、または約ＮＭＴ１〜約５粒子、好ましくは約ＮＭＴ３粒子／瓶＞２５ｍｃｍ。
【００４３】
喘息の薬物治療に固執しつつ、喘息薬物治療のミスを防止するということが重要な問題となる。これらの問題は、予め包装され、予め混合され、予め計測された量のアルブテロールを提供することにより、かなり解消することができる。このような態様のアルブテロールを提供すると、利便性が増し、適量の投薬を調合する際の混乱を回避するので、喘息治療を簡素化することができる。これらの利点は、複数の投与単位の治療薬となることがしばしばで、小児患者に適した特定濃度にまで希釈しなければならない小児喘息の治療においては、特に重要である。これには、いくつかの問題が生じる。例えば、複数の投与薬単位から単一の投与薬単位で投与する必要のある喘息治療では、適切な混合或いは希釈の説明が欠けていることがあり、或いは喘息治療薬の調合及び使用に関する説明に従うのが困難であったり、容易に困惑させる可能性がある。さらに重要なこととしては、喘息治療薬の有害な希釈や混合により、誤った投与量を投与する結果となる得る。これは、特に、アルブテロールの高用量の投与に対して耐性が少ないことが多い小児患者にとって有害となり得る。また、間違った混合は、治療の失敗を招き、さらに追加の医療看護が必要となり、それにより、治療にかかる時間、経費、個人的費用を増大させることになる。
【００４４】
本発明は、予め包装され、予め混合され、予め計量され、及び／又は単位投与の量で治療上有効な小児用量のアルブテロールを提供することにより、前述の問題点を克服するものである。一実施例において、本発明は、１又はそれ以上の予め充填された容器を含む。この１又はそれ以上の容器は、それぞれ、小児喘息による気管支痙攣を和らげるために治療上有用な小児用量のアルブテロールを含む水溶液を単回単位投与量で含有する。このような形態の吸入溶液を提供することにより、喘息治療薬を希釈或いは混合して治療に適した投与量を確保する必要がなくなる。また、特定の調剤術的な行為は不必要であり、投薬ミスの可能性を減少させることができる。さらに、吸入溶液を予め混合された、すぐ使用できる形態で提供すると、二次汚染の危険性も少なく、投薬の無駄が少ない。
【００４５】
本発明におけるこの他の特徴としては、小児気管支痙攣を和らげるための従来の治療薬に比べ、ユーザーコンプライアンスと生活の質が向上する点が含まれる。あらゆる喘息治療薬のコンプライアンスのレベルは、治療薬を投与する個人の意欲とスキルに依存する部分がある一方、治療薬の投与を受ける願望と同様、治療薬を投与する際の容易性のようなコントロール可能な要素によって改善することができる。
【００４６】
本発明は、小児気管支痙攣を和らげるための便利で、手早く、かつ信頼性のある治療薬を提供し、従来の喘息治療薬と比べて明らかに進歩を表すものである。また、本発明は、小児気管支痙攣を和らげるために治療上有効な小児用量のアルブテロールを単回単位投与量で含有する、予め混合され、予め計量された吸入溶液を有する１またはそれ以上の投薬容器を提供することにより、ユーザーコンプライアンスを促すよう設計されている。前記容器は、このような気管支痙攣を緩和する方法において活用することができ、或いは、それらの容器は、その治療のシステム及び／またはキットに組み込むこともできる。
【００４７】
一代替実施例において、本発明の薬剤は、単一の容器に治療上有効な小児用量のアルブテロールを単回単位投与量で含有する、滅菌済み、予め混合され、予め計量されたＢＡＣを含まない吸入溶液である。各単位投与量の容器は、０．７５ｍｇ／３ｍｌのアルブテロール硫酸塩（アルブテロール０．６３ｍｇに相当）或いは、１．５０ｍｇ／３ｍｌのアルブテロール硫酸塩（アルブテロール１．２５ｍｇに相当）のいずれかを滅菌済み水溶液中に含んでなる。塩化ナトリウムを、溶液の等浸透圧性を調整するために添加してもよく、また、硫酸を溶液のｐＨを約３．５に調整するために添加してもよい。本発明の吸入溶液には、ＥＤＴＡのようなキレート試薬を含めてもよいし、又は含めなくてもよい。
【００４８】
別の代替実施例において、本発明の吸入溶液は、約０．７５ｍｇ／３ｍｌから約１．５０ｍｇ／３ｍｌのアルブテロール硫酸塩（それぞれ、アルブテロール約０．６３ｍｇから約１．２５ｍｇに相当）を含む、３ｍｌの、滅菌済みの、ＢＡＣを含まないネブライザー溶液として供給されてもよい。このネブライザー溶液は、単位の投与量の、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）容器に入っている。各単位投与量の容器は、ホイルポーチに配置されてもよく、各ホイルポーチには、５又はそれ以上の単位投与量の容器を入れることができる。単位投与量の容器を含む各ホイルポーチは、保管用段ボールに配置されてもよい。
【００４９】
本発明は、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、職業性喘息、及びアスピリン喘息を含むが、これらに限定されない、喘息を持つ小児患者の気管支痙攣を和らげるためのアルブテロール吸入溶液を提供する。本発明は、また、重症持続型喘息、中等症持続型喘息、軽症持続型喘息、及び軽症間欠型喘息を含むが、これらに限定されない、各種小児喘息による気管支痙攣を和らげるためのアルブテロール吸入溶液を提供する。各種喘息のいくつかの特徴は、表４に示す。この表の情報は、説明を目的としてのみ提示するものであって、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【００５０】
表４ 喘息の各種類に関する特徴
【表４】
本発明においては、治療上有効な小児用量のアルブテロールが喘息を持つ小児患者に対して、気管支拡張を引き起こすために、又／或いは気管支痙攣を緩和するために投与される。このような量のアルブテロールは、気管支痙攣開始後に喘息による呼吸困難を少なくするために小児患者に投与することができる。別の実施例においては、アルブテロールは、予防的に、すなわち、気管支痙攣が長引かないよう予防或いは発作時間を少なくするために投与してもよい。
【００５２】
投与するアルブテロールの量は、個人ベースで決定され、また、少なくとも患者の体格、治療する症状の重症度や求められる結果をいくぶん考慮して、それに基づいて決定されるであろう。実際の投与量（一度に投与するアルブテロールの量）と、１日の投与回数は、吸入器、ネブライザー、或いは経口投与など、投与方式によるものとなるであろう。例えば、１日に１回以上噴霧により与えられる約０．６３ｍｇから約１．２５ｍｇのアルブテロールは、ほとんどの小児に所望の気管支拡張効果を生じさせるのに十分であろう。
【００５３】
代替実施例では、本発明の吸入溶液は、年齢が２歳から１２歳の患者の気管支痙攣を和らげる。例えば、アルブテロール吸入溶液は、０．６３ｍｇの単位投与量で、１０歳以下の小児、体重が４０ｋｇ以下の小児、或いはそれほど重症の喘息でない小児に有効である。アルブテロール１．２５ｍｇ単位投与量は、年齢が１１歳から１２歳の小児、体重が４０ｋｇ超の小児、或いはより重症な喘息を持つ小児に長期間使用するのに有効であろう。
【００５４】
さらに、本発明のアルブテロール吸入溶液は、１またはそれ以上の別の薬物と合わせて投与してもよい。例えば、テオフィリン或いはテルブタリンなどの抗喘息薬、または抗ヒスタミン剤或いは、アスピリン、アセトミノフェン又はイブプロフェンなどの鎮痛剤は、治療上有効な小児用量のアルブテロールと一緒に或いは、時間的に間近に投与してもよい。アルブテロールと１又はそれ以上の薬は、１つの薬剤として、或いは２つ別々のものとして投与してもよい。本発明によれば、治療上有効な小児用量のアルブテロールは、それだけで、或いは別の薬と組み合わせて、喘息の症状を少なくするために必要に応じて小児個人に定期的に投与してもよい。
【００５５】
本発明の代替実施例において、重症持続型の喘息の緩和には、迅速な症状緩和のために治療上有効な小児用量のアルブテロール、及びスペーサーやフェースマスクを装備したホールディングチャンバーを用いた高用量の吸入コルチステロイド剤の投与が含まれる。必要であれば、経口コルチステロイド剤（２ｍｇ／ｋｇ／日）を投与してもよい。経口コルチステロイド剤は、毎日或いは１日置きの最低投与量に減らして症状を安定させるべきである。
【００５６】
中等症持続型喘息の治療には、迅速な症状緩和のために治療上有効な小児用量のアルブテロール、そしてスペーサーやフェースマスクを用いたホールディングチャンバーを用いて投与される中程度投与量の吸入コルチステロイド剤の投与が含まれる。症状の抑制が達成されれば、吸入されるコルチステロイドの投与量を低くしてもよく、吸入ネドロクミルかテオフィリンのいずれかを追加してもよい。
【００５７】
軽症持続型喘息の治療には、症状の迅速な緩和のために治療上有効な小児用量の本薬剤、及びスペーサーやフェースマスクを用いたホールディングチャンバーを使用した低用量吸入コルチステロイドなど、抗炎症性の治療薬の日常的な投与を含めても良く、或いはネブライザーによるクロモリン又はＭＤＩによるネドクロミルを試してもよい。軽症間欠型喘息には、治療上有効な小児用量のアルブテロールの他には、日常的な薬物治療は、通常必要ない。
【００５８】
別の代替実施例において、本発明の吸入溶液は、ネブライザーにより投与することができ、そのネブライザーには、ジェット式ネブライザー、超音波式ネブライザー、ブレス作動式ネブライザーが含まれるが、これらに限定されない。ネブライザーは、十分な空気流を有するエアコンプレッサーと接続したジェット式ネブライザーとすることが好ましい。ネブライザーには、マウスピースや適宜フェースマスクを装備しているものとする。
【００５９】
一代替実施例において、本発明のシステム及び／又はキットは、予め包装され、予め計量され、予め混合された、そして／又は単回単位投与量の形態の、小児気管支痙攣を和らげるために治療上有効な小児用量のアルブテロールを含む吸入溶液を含む。この吸入溶液は、滅菌済み、及び／または抗菌性保存料を含まないものとしてもよい。
【００６０】
別の実施例において、本発明は、１又はそれ以上の予め充填された投薬容器を整理して保管するためのシステム及び／またキットを提供し、各容器は、治療上有効な小児用量のアルブテロールの単回単位投与量となる、予め混合され、予め計量された吸入溶液を含むものとする。このようなシステム及び／又はキットは、容器を予め包装した形態で提供してもよい。１又はそれ以上の容器は、例えば、ＬＤＰＥなど半透明性のプラスチックを含むが、これに限られない、プラスチックで構成されるものとしてよい。また、容器には、Ｔｗｉｓｔ−ＦｌｅｘＴＭの蓋を含めてもよく、このような蓋は、握りやすく、タブのようなハンドルからなり、その容器は、例えば、手でタブを回して外すことにより、開けることができる。このＴｗｉｓｔ−ＦｌｅｘＴＭの蓋の利点は、溶液を簡単に投薬することができ、こぼれにくく、蓋を切り落として容器を開封する必要がないので、二次汚染を減少させることができる点である。１又はそれ以上の半透明性単回単位投与量の容器は、密閉アルミホイルのポーチに配置してもよく、このホイルは、環境汚染や日光に対する保護バリアをもたらす。このようなバリアにより、貯蔵寿命と吸入溶液の安定性を向上させることができる。
【００６１】
別の代替実施例において、本発明は、喘息を患う小児患者に適する予め包装された吸入システム及び／又はキットからなる。このような予め包装されたシステム及び／又はキットは、（ａ）治療上有効な小児用量のアルブテロール、１またはそれ以上の単回単位投与量、（ｂ）前記単位投与量を小児用喘息治療用に使用するための投与説明、及び（ｃ）１又はそれ以上の単回単位投与量のアルブテロールを予め充填した投薬容器からなる。
【００６２】
別の代替実施例において、本発明の予め包装された吸入システム及び／又はキットは、小児喘息による気管支痙攣を緩和するために治療上有効な小児用量のアルブテロールを含む、１又はそれ以上の、予め混合され、予め計量された、単回単位投与量のバイアルと、それを使用するための説明書とを提供する。
【００６３】
予め包装された吸入システム及び／或いはキットは、１又はそれ以上の予め包装された単位投与量バイアルを含む箱、或いは１又はそれ以上の単位投与量のバイアルからなる個々の包み或いは袋が入った箱を含むが、これらに限定されない、いかなる数量の形態でも、そのうちの１つで、提供することができる。例えば、小児気管支痙攣を緩和するために、統合させた形の、予め包装されたシステム及び／またキットの実施例は、図５に表示される。具体的には、図５は、１又はそれ以上の予め包装され、予め充填された投薬容器（２１から２５）からなるサポートパッケージ、箱、段ボール、或いは容器（１０）を表す。各容器は、予め混合され、予め計量された吸入溶液を含む。この吸入溶液は、喘息を患う小児の気管支痙攣を和らげるために治療上有効な小児用量のアルブテロールの単位投与量を含む。この吸入溶液は、滅菌済み、かつ／又は、抗菌性保存料なしの形態で提供されてもよい。
【００６４】
サポートパッケージ、箱、段ボール、又は容器（１０）には、その中に１又はそれ以上のラベル（１３）を組み込んでもよい。１又はそれ以上のラベル（１３）には、その吸入溶液を小児気管支痙攣の緩和のために使用することができる旨表示する印（１４）を含めてもよい。ラベルには、また、小児気管支痙攣の緩和のために吸入溶液を使用する上での説明を提供する印（１５）を含めてよい。ここで使用される「印」には、文言、写真、図、シンボル及び／又は形状を含むが、これらには限定されない。１又はそれ以上のラベル（１３）に表すことができる、この印の例は、限定するものではないが、図７に示される。この１又はそれ以上のラベルは、サポートパッケージ、箱、段ボール、或いは容器（１０）の１又はそれ以上の表面か、別個のシートに、或いはこれらのいかなる組み合わせに配置させることができる。サポートパッケージ（１０）には、また、その中に包装材を入れるフタ（１６）を組み込んでもよい。
【００６５】
本発明のシステム及び／又はキットは、また、ユーザーコンプライアンスを向上させるためにデザインされたラベル及び／又は説明書を含めるものとしてもよい。例えば、一実施例においては、本発明のシステム及び／或いはキットは、滅菌済み、予め混合され、予め計量された、治療上有効な小児用量のアルブテロールを含む吸入溶液の単位投与量を有する１又はそれ以上の予め包装されたバイアルを含む包装材からなる。この包装材は、さらに、各バイアルを、小児喘息による気管支痙攣を緩和するために各ネブライザー治療薬と共に使用することができることを表示したラベルを含むものとしてもよい。このような説明書には、各ネブライザー治療薬の投与量に関する説明と、ネブライザーの使用など、投与のための説明も含めることができる。この説明書は、包装材の１又はそれ以上の表面に、配置させてもよく、又、説明書は、別個のシートかこれらのいかなる組み合わせで提供されるものとしてよい。
【００６６】
ある代替的実施形態において、本発明は喘息を患う小児において気管支拡張を誘発するための既包装治療システムおよび／キットを対象とし、既包装治療システムは：（ａ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ小児治療有効量の単位用量のラセミ酸アルブテロールからなる約３ｍｌの既滅菌で塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、ラセミ酸アルブテロールの用量は約０．６３または約１．２５ｍｇであって、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器と、（ｂ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する指示、有害反応、用量、投与のデータを有する表示とからなり、（ｃ）指示のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液が２〜１２歳の喘息患者の気管支痙攣の緩和に適応しているというデータを有し、（ｄ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に中耳炎および皮膚付属器感染が生じうることを示すデータを有する。
【００６７】
他の代替的実施形態において、本発明の既包装治療システムは、２〜１２歳の患者の用量が５〜１５分間の噴霧によって１日３〜４回投与される０．６３ｍｇまたは１．２５ｍｇのアルブテロールであるというデータを有する。また、有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に生じうる１つ以上のあらかじめ印刷された有害事象のリストを含んでいてもよく、有害事象には喘息の増悪、アレルギー反応、胃腸炎、インフルエンザ症候群、リンパ節障害、じんましん、偏頭痛、胸の痛み、気管支炎、または吐き気が含まれる。
【００６８】
他の代替的実施形態において、既包装治療システムおよび／キットは、喘息を患う小児において気管支拡張を誘発するのに適合しており、既包装治療システムは：（ａ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ小児治療有効量の単位用量のラセミ酸アルブテロールで本質的に構成される約３ｍｌの既滅菌で安定した塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、ラセミ酸アルブテロールの用量は約０．６３または約１．２５ｍｇであり、ラセミ酸アルブテロールは酸添加塩の形であり、酸添加塩はアルブテロール硫酸塩であって、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器と、（ｂ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する指示、有害反応、用量、投与のデータを有する表示とを備えていてもよく、（ｃ）指示のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液が２〜１２歳の喘息患者の気管支痙攣の緩和に適応しているというデータを有し、（ｄ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に生じうるあらかじめ印刷された有害事象のリストを有し、有害事象には中耳炎、皮膚付属器感染、喘息の増悪、アレルギー反応、胃腸炎、インフルエンザ症候群、リンパ節障害、じんましん、偏頭痛、胸の痛み、気管支炎、または吐き気が含まれ、（ｅ）用量および投与のデータは、２〜１２歳の患者の用量が５〜１５分間の噴霧によって１日３〜４回投与される０．６３ｍｇまたは１．２５ｍｇのアルブテロールであるというデータを有する。
【００６９】
また、本発明は、小児喘息に伴う気管支痙攣を治療する方法をも対象とし、約０．６３ｍｇ〜約１．２５ｍｇのアルブテロールが単位用量として投与される。このような単位用量は噴霧器用溶液の形をとることができる。
【００７０】
代替的実施形態において、本発明の方法は、小児治療有効量のアルブテロールからなる吸入溶液を、これを必要とする２〜１２歳の患者に投与するステップからなる。このような溶液は、約０．６３ｍｇ〜約１．２５ｍｇのアルブテロールからなっていてもよい。また、このような溶液は、既調合、既則量、抗菌防腐剤非含有および／または既滅菌であってもよい。さらに、このような溶液は１単位用量瓶に収められていてもよい。
【００７１】
別の代替実施例において、本発明の方法は、投与を必要とする小児患者に治療上有効なアルブテロールの小児用量を含む吸入溶液を投与するステップを含む。吸入溶液は、ネブライザーにより投与されるか、さらに好ましくは、十分なエアーフローを可能とするエアーコンプレッサーに接続したジェット式ネブライザーによって、投与されるものとする。
【００７２】
また、別の代替実施例において、図１から図４を参照すると、本発明の方法は、（ｉ）治療上有効な小児用量のアルブテロールを含む吸入溶液（１）を、ネブライザーカップ（２）に入れ、このネブライザーを圧縮させたガスシリンダー或いは電動コンプレッサーに取り付けて電気で動かしてもよく、（ｉｉ）「Ｔ」アダプター（３）を使用し、カップの蓋（４）を嵌めこむようにマウスピース（５）或いはフェースマスク（６）に、（ｉｉｉ）アルブテロール溶液をガスジェットの速度によって吸い込み、エアゾール中に分散させる、（ｉｖ）エアゾールをマウスピース（５）或いはフェースマスク（６）を介して、気管支痙攣に苦しむ小児患者（７）に渡し、（ｖ）患者は、ネブライザーチャンバー（８）にミストが形成されなくなるまで呼吸を続ける。これを、約５分から１５分で行うことができる。
【００７３】
一代替実施例において、年齢が２から１２歳の患者が通常始める投与では、必要に応じてネブライザーで、アルブテロール約１．２５ ｍｇ或いは約０．６３ｍｇを毎日３又は４回投与する。これらの用量のアルブテロールを投与するには、単回単位投与バイアルの中身全て （例えば、１．５０ ｍｇ／３ｍｌ 又は ０．７５ｍｇ／３ｍｌのアルブテロール硫酸塩）は、噴霧により使用することができる。５分から１５分でアルブテロール硫酸塩を投与することができるように、ネブライザーの流速を調整することが好ましい。より重症の喘息（ＦＥＶ１予測値が６０％未満をベースライン）で、体重が４０ｋｇ超の年齢６￣１２歳の患者或いは、年齢が１１歳から１２歳の患者は、約１．２５ｍｇの投与量でより良い初期効果を達成することができる。
【００７４】
さらに、一代替実施例において、本発明の方法は、（ｉ）アルブテロールを含む１又はそれ以上の溶液を希釈することにより、治療上有効な小児用量のアルブテロール溶液を含む吸入溶液を調剤するステップと、（ｉｉ）その吸入溶液を必要としている小児患者に投与するステップとを含む。
【００７５】
他の代替的実施形態において、本発明は喘息を患う小児において気管支拡張を誘発する方法を対象とし、前記方法は：（ａ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ小児治療有効量の単位用量のラセミ酸アルブテロールからなる約３ｍｌの既滅菌で安定した塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、ラセミ酸アルブテロールの用量は約０．６３または約１．２５ｍｇであって、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器からなる既包装治療システムを小児または服用者に提供するステップと、（ｂ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する指示、有害反応、用量、投与のデータを小児または既包装治療システムの服用者に提供するステップとからなり、（ｃ）指示のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液が２〜１２歳の喘息患者の気管支痙攣の緩和に適応しているということを患者または服用者に通知し、（ｄ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に中耳炎および皮膚付属器感染が生じうることを患者または服用者に通知する。
【００７６】
他の代替的実施形態において、用量および投与のデータは、２〜１２歳の小児の用量が５〜１５分間の噴霧によって１日３〜４回投与される０．６３ｍｇまたは１．２５ｍｇのアルブテロールであることを患者または服用者に通知する。また、有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に生じうる１つ以上のあらかじめ印刷された有害事象のリストを含んでいてもよく、有害事象には、喘息の増悪、アレルギー反応、胃腸炎、インフルエンザ症候群、リンパ節障害、じんましん、偏頭痛、胸の痛み、気管支炎、または吐き気が含まれる。
【００７７】
他の実施形態において、本発明の方法は、喘息を患う小児において気管支拡張を誘発することを対象とする。このような方法は：（ａ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ小児治療有効量の単位用量のラセミ酸アルブテロールで本質的に構成される約３ｍｌの既滅菌で安定した塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、ラセミ酸アルブテロールの用量は約０．６３または約１．２５ｍｇであって、ラセミ酸アルブテロールは酸添加塩の形であり、酸添加塩はアルブテロール硫酸塩であり、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器からなる既包装治療システムを小児または服用者に提供するステップと、（ｂ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する指示、有害反応、用量、投与のデータを小児または既包装治療システムの服用者に提供するステップとを備えていてもよく、（ｃ）指示のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液が２〜１２歳の喘息患者の気管支痙攣の緩和に適応しているということを患者または服用者に通知し、（ｄ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に中耳炎、皮膚付属器感染、喘息の増悪、アレルギー反応、胃腸炎、インフルエンザ症候群、リンパ節障害、じんましん、偏頭痛、胸の痛み、気管支炎、または吐き気が生じうることを患者または服用者に通知し、（ｅ）用量および投与のデータは、２〜１２歳の患者の用量が５〜１５分間の噴霧によって１日３〜４回投与される０．６３ｍｇまたは１．２５ｍｇのアルブテロールであるということを小児または服用者に通知するデータを有する。
【００７８】
本発明は、また、滅菌済み、予め混合され、予め計量され、及び／又はＢＡＣを含まない、治療上有効な小児用量のアルブテロールを単回単位投与量で含む吸入溶液をつくる方法を提供する。このような実施例において、本発明の方法は、次のステップのうちの１つ又はそれ以上を含む。すなわち、（ｉ）水などの溶媒中に少なくとも治療上有効なアルブテロールの小児用量を添加する。（ｉｉ）任意で、その溶液の滅菌を行い、容器を密閉する。溶液の等浸透圧性を調整するために、浸透性調整剤を添加してもよい。本発明の一実施例において、本発明の溶液は等浸透圧性を有する。等浸透圧性は、約２８０から約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇに溶液の等浸透圧性を調整するように浸透性調整剤を添加することにより達成できる。 また、さらに、酸（例えば、硫酸）を、溶液のｐＨを約３．０から約４．０の範囲のレベル、好ましくは約３．５に、調整するために添加してもよい。
【００７９】
別の実施例では、本発明の吸入溶液をつくる工程は、次のステップのうちの１つ又はそれ以上を含む。すなわち、（ｉ）水などの溶媒中に少なくとも治療上有効な小児用量のアルブテロールを添加する。（ｉｉ）溶液中にその混合物を入れ、蒸気滅菌或いはその他公知の滅菌手段のいずれかによって混合物を滅菌する。バイアルに充填された各混合物は、その後、包装され、保管され、また／或いは直接使用される。ここで、結果としてできた混合物は、安定しており、又、滅菌後、必要であれば、治療上有効な小児用量のアルブテロールを単位投与量でそれぞれ含む多数の混合物に分散させることができる。
【００８０】
使用することができる浸透性調整剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、この他の浸透性調整剤としては、マンニトール、グリセロール、ブドウ糖、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。一実施例において、本発明には、約０．４から１．０重量％の中性塩を含めてもよい。好ましくは、本発明は、約０．９重量％の浸透性調整剤を含む。
【００８１】
一代替実施例において、本発明の吸入溶液は、次のように調剤されてもよい。（ｉ）高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）或いは（ＨＤＰＥ用）排水底部と蠕動半回分システムを有するステンレス鋼溶液タンク或いは（ステンレス鋼用）攪拌するための三重攪拌機、（ｉｉ）攪拌する間、１８℃から２５℃の温度で精製水ＵＳＰの必要量の約９０％をタンクに充填し、（ｉｉｉ）タンクに、硫酸、塩化ナトリウムＵＳＰと、少なくとも治療上有効な小児用量のアルブテロール硫酸塩ＵＳＰを添加し、（ｉｖ）化学成分が全て溶解するまで攪拌を継続し、必要であれば、（ｖ）精製水ＵＳＰを仕上がりの量を調整するために加え、このようにして、アルブテロール混合物はつくられる。
【００８２】
溶液タンクより、アルブテロール混合物は、衛生的な配送ラインを介して直接型‐充填‐密閉（ＦＦＳ）機にくみ上げられる。アルブテロール混合物は、０．２μｍ滅菌カートリッジフィルターを通過して、滅菌済みエアーシャワー区画内の充填ノズルへ、続いて低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）で形成されたバイアルに到達する。アルブテロール混合物は、滅菌済みでバイアルに充填され、各バイアルは、治療上有効なアルブテロールの小児用量を単回単位投与量で含有する。それから、充填されたバイアルは、密閉される。この機械は、無菌状態の下、連続作業にてバイアルを形成し、充填し、密閉することができ、このようにして、滅菌済みの製品を製造する。例えば、５つの充填済みバイアル（図６）の厚紙は、自動包装機を用いて、保護被膜ホイルポーチに重ねて包装されている。その後、５つ又は１２個のこのような袋を保管用段ボールに一まとめにしてもよく、このように喘息を患う小児の気管支痙攣を和らげるための予め包装された治療システムを形成する。適宜ラベルと説明書を保管用段ボールに加えてもよい。
【００８３】
本発明は、また、（ｉ）薬事上許容される溶媒に治療上有効な小児用量のアルブテロールを含有する混合物を調合する、ステップを含む単位投与量のネブライザー溶液を形成する方法に関する。
【００８４】
一代替実施例において、本発明は、小児喘息による気管支痙攣を緩和するのに用いられる装置を含む。このような装置は、ラベル、説明書の形態或いはその他の組み入れられた印の形態をとることができる。この装置は、気管支痙攣を患う患者を、治療上有効な小児用量のアルブテロール溶液の単位投与量を単一バイアル中に含む、少なくとも１つの予め包装され、滅菌済みで、予め混合され、予め計量された及び／または抗菌性保存料を含まない吸入溶液を以って治療することができることを示す表示を含むものとしてもよい。吸入溶液は、ネブライザーでの噴霧に適する。この装置は、また、患者の前記気管支痙攣を和らげる吸入溶液を使用するための説明を提供する表示を含む。
【００８５】
例
患者は、０．６３ｍｇ／３ｍｌ又は１．２５ｍｇ／３ｍｌのアルブテロール硫酸塩、或いはプラセボのいずれかよりなるネブライザー溶液を無作為に投与された。その吸入溶液は、 Ｐａｒｉ ＬＣ ＰｌｕｓＴＭのネブライザー及びＰａｒｉ ＰＲＯＮＥＢＴＭのコンプレッサーを介して投与された。これらの製品は、両方とも、市販されている。
【００８６】
この調査において、参加資格を有する６歳から１２歳の小児に、４週間にわたって１日２回（ＴＤ）、次の３つの治療薬、すなわち、（１）１．２５ｍｇのアルブテロール硫酸塩吸入溶液、（２）９．６３ｍｇのアルブテロール硫酸塩吸入溶液、（３）プラセボ（塩水）のうちの１つが、各々３．０ｍＬの分量で無作為に投与された。この調査の間、各患者には、バージニア州リッチモンドのＰａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒ Ｅｑｕｉｐｍ−ｅｎｔ，Ｉｎｃ．製の携帯用コンプレッサー式ＰＡＲＩ ＬＣ ＰＬＵＳＴＭネブライザーが提供された。
【００８７】
スクリーニング受診に続いて、β作動薬による対症療法を定期的に行う必要があるかどうか確認するため、また、患者に毎日の日記とピークフロー測定の経験をさせるため、２週間のプラセボによるならし段階に入った。４週間の調査期間は、朝、調査場所にて１回目の投与を以って開始した。投与前の肺機能テストと、噴霧終了後３０分と、その後６時間に渡って毎時間行う肺機能テストとが行われた。
【００８８】
１１日後、患者は、調査治療薬と日記を交換するために、又、朝の投与前と投与から３０分後の肺機能テストを行うために戻った。治療の２８日目が終了後、患者は、調査薬物投与後の安全性、有効性の評価を６時間繰り返すために、テストの場所に戻った。日記カードは、喘息症状、夜間の目覚め、ピークフロー測定、補助的なアルブテロールの使用、治療薬の変更、有害事象を記録するために使用された。各単位投与とプラセボの安全性プロファイルは、心電図と共に、生命徴候（心拍数、血圧、呼吸速度、及び体温）を集めて判定された。
【００８９】
患者
合計３４９人の小児（２２０人の男児と１２９人の女児）をまず無作為に割り付け、２８８人により４週間の二重盲式治療期間が完了した。人口統計上の、その他のベースライン特性について、３つの治療グループ間で比較した。患者は、参加資格を有するためには、下記表３に記載された基準を満たしていなければならなかった。
【００９０】
表５ 対象／除外基準
【００９１】
【表５】
介入
対象基準を満たしていて、定期的に処方された喘息治療薬を服用している患者は、投与が安定した状態であれば、調査進行中、これらの治療薬を続行してよいものとした。患者は、各調査受診の前と、全ての調査のセッション中は朝の投与を控えることが要求された。患者が調査のセッションを完了した後、予定していたその日の投薬が再開された。慢性的な状態を治療するために使用される全ての治療は、免疫療法を含めて、調査開始前の少なくとも３０日までに開始されなければならず、初期受診までに投与処方を一定に保たなければならなかった。クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）ＭＤＩ又はネブライザーによって投与されるラセミ酸アルブテロールは、レスキューメディケーションとして必要に応じて使用された。
【００９３】
有効性の結果
有効性プライマリーエンドポイントは、初期投与受診（１日目）と終了投与受診（第２８日）の時間に対する投与前からのＦＥＶ１変化率曲線下面積だった。プラセボと比較して、アルブテロールの両単位投与量は、初期投与とＴＤ治療の４週間後の受診４において行われた投与の後とも、ＦＥＶが顕著に改善した。プラセボと比較した、両積極的治療療法のＦＥＶ１の６時間曲線下面積におけるベースラインからの平均変化率は、表４（１日目）と表５（第２８日）に示される。
【００９４】
表６ 投与前からのＦＥＶ１変化率％ 治療を意図した母集団 １日目
【００９５】
【表６】
表７ 投与前からの変化率ＦＥＶ１ 治療を意図した母集団 ２８日目
【００９７】
【表７】
ＡｃｃｕＮｅｂの投与については、両方とも、３０分で、ベースラインよりもＦＥＶ１が１５％増加し始めるのが見られた。治療の１日目と４週間後、両投与において効果がみられる平均時間は、約３０から６０分であった。ＦＥＶ１のベースラインからの１５％超の増加を基準として計測された効果の平均時間は、１日目の両投薬においては約２．５時間であり、治療の４週間後の両投薬においては約２時間であった。効果の時間が６時間ほどの長さであった患者もいた。
【００９９】
サブグループ分析は、ＡｃｃｕＮｅｂの全体的有効性が全ての年齢、体重そして疾患の重症度別グループにわたって、一貫しているかどうか決定するために行われた。全ての年齢グループ、体重のカテゴリー、疾患の重症度別グループにおいて、１日目と２８日目の両方で、プラセボよりも、１．２５ｍｇの投与の方が統計上顕著な改善がみられた。しかしながら、０．６３ｍｇの低投与量では、年齢１１歳から１２歳の小児、４０ｋｇ超の小児、そして（ＦＥＶ１の予測値が６０％以上として分類される）より重い疾患を持つ小児は、２９日目においてプラセボよりも、ＦＥＶ１の統計上顕著な改善がなかった。結果として、年長の小児、体重の重い小児或いは、より重い疾患を持つ小児には、１．２５ｍｇ投与量でより良い効果があらわれる可能性がある。
【０１００】
安全性／耐性
この調査で使用したアルブテロール溶液の有害作用情報は、上記に記載された４週間の対照臨床試験から引用した。表６に示されるように、本溶液の投与を受けた患者の１％超で有害事象が報告され、プラセボの投与を受けた患者よりも頻度が多かった。この調査では、１．２５ｍｇの治療グループでＳＴ部分の低下が１件あったが、投与に関して臨床的に関連性のある検査異常はなかった。
【０１０１】
表８ 有害事象報告
（本アルブテロール溶液の投与を受けた患者の１％超の発生率、プラセボより多い、有害事象（治療グループの割合として表示））
【０１０２】
【表８】
この中の図面と添付書面は、説明を目的として提示するのみである。それらは、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。さらに、ここに記載された現在の好適な実施例の種々の変更及び改変が当業者に明らかとなることは理解されるべきである。このような変更や改変を、本発明の本質と範囲から逸脱することなく、またその付随する利点を減少させることなく行うことができる。従って、このような変更と改変は、添付の請求項によりカバーされるものとする。
【０１０４】
また、本発明は、適宜ここに記載される要素からなり、これらにより構成され或いは本質的に構成されることができる。さらに、ここに記載される発明は、ここに特定して開示していないいかなる要素がなくても、適宜実施可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ネブライザーにより本発明の吸入溶液を投与する、限定されない一例を表す。
【図２】ネブライザーにより本発明の吸入溶液を投与する、限定されない一例を表す。
【図３】ネブライザーにより本発明の吸入溶液を投与する、限定されない一例を表す。
【図４】ネブライザーにより本発明の吸入溶液を投与する、限定されない一例を表す。
【図５】本発明の一まとめに包装されたキット或いはシステムの、限定されない一例を表す。
【図６】本発明の吸入システムからなる１またはそれ以上の予め充填された容器を表す。
【図７】本発明において使用されるラベルの、限定されない一例を表す。
Claims (63)
- 喘息を患う小児に対して、気管支拡張を引き起す、或いは気管支痙攣を緩和するための、治療上有効な小児用量のアルブテロールを単回単位投与量で含む、予め混合され、予め計量された水薬剤からなる小児用吸入溶液であって、吸入溶液中のアルブテロールの量は、０．０８ｍｇから１．９０ｍｇの範囲であり、単一の容器で提供される、小児用吸入溶液。
- 前記吸入溶液は滅菌済みであることを特徴とする、請求項１に記載の小児用吸入溶液。
- 前記吸入溶液は抗菌性保存料を含まないことを特徴とする、請求項１に記載の小児用吸入溶液。
- 前記抗菌性保存料は塩化ベンザルコニウムである、請求項３に記載の小児用吸入溶液。
- 吸入溶液のｐＨは３．０から４．０の範囲であることを特徴とする、請求項１に記載の小児用吸入溶液。
- 吸入溶液のｐＨは３．５であることを特徴とする、請求項１に記載の小児用吸入溶液。
- アルブテロールは、酸を加えた塩の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の小児用吸入溶液。
- アルブテロールの酸を加えた塩は、アルブテロール硫酸塩であることを特徴とする、請求項７に記載の小児用吸入溶液。
- アルブテロールがラセミ酸混合物の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の小児用吸入溶液。
- 吸入溶液中のアルブテロールの量が０．６３ｍｇから１．２５ｍｇの範囲である、請求項１に記載の小児用吸入溶液。
- 吸入溶液中のアルブテロールの量が０．６３ｍｇ又は１．２５ｍｇである、請求項１に記載の小児用吸入溶液。
- 吸入溶液は、ネブライザーでの噴霧に適していることを特徴とする、請求項１に記載の小児用吸入溶液。
- 前記ネブライザーは、ジェット式ネブライザー、超音波式ネブライザー、ブレス作動式ネブライザーよりなるグループから選択される、請求項１２に記載の小児用吸入溶液。
- 喘息を患う小児に対して、気管支拡張を引き起す、或いは気管支痙攣を緩和するための、治療上有効な小児用量のアルブテロールを単回単位投与量で含む、滅菌済み、予め混合され、予め計量された、塩化ベンザルコニウムを含まない水薬剤からなり、溶液中のアルブテロールの量は、０．６３ｍｇから１．２５ｍｇの範囲であって、溶液は単一の容器で提供され、ネブライザーでの噴霧に適していることを特徴とする、小児用吸入溶液。
- 喘息を患う小児に対して、気管支拡張を引き起こし、或いは気管支痙攣を緩和する方法であって、
（ａ）請求項１に記載の小児用吸入溶液を前記小児に投与するステップを含む方法。 - 小児に投与する際、小児用吸入溶液は、滅菌済みである、請求項１５に記載の方法。
- 小児用吸入溶液は、抗菌性保存料を含まない、請求項１５に記載の方法。
- アルブテロールは、酸を加えた塩の形態であることを特徴とする、請求項１５に記載の小児用吸入溶液。
- アルブテロールの酸を加えた塩は、アルブテロール硫酸塩であることを特徴とする、請求項１８に記載の小児用吸入溶液。
- アルブテロールはラセミ酸混合物の形態であることを特徴とする、請求項１５に記載の小児用吸入溶液。
- 吸入溶液中のアルブテロールの量は０．６３ｍｇから１．２５ｍｇの範囲である、請求項１５に記載の小児用吸入溶液。
- 吸入溶液中のアルブテロールの量は０．６３ｍｇ又は１．２５ｍｇである、請求項１５に記載の小児用吸入溶液。
- 小児用吸入溶液は、噴霧により、小児に投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
- 喘息を患う小児に対して、気管支拡張を引き起こし、或いは気管支痙攣を和らげる方法であって、
（ａ）請求項１４の小児用吸入溶液を噴霧によって小児に投与するステップを含む方法。 - 喘息を患う小児に対して、気管支拡張を引き起こし、或いは気管支痙攣を和らげる方法であって、
（ａ）吸入溶液をネブライザーのチャンバーの中に入れ、前記ネブライザーにはネブライザーのチェンバーに合わせたマウスピースかフェースマスクが装備されていて、
（ｂ）マウスピース又はフェースマスクを小児の口或いは顔に接して位置させ、
（ｃ）小児がマウスピース又はフェースマスクに息をする間、ネブライザーチャンバーからマウスピース又はフェースマスクを介して小児にミストの形態の吸入溶液を通過させ、及び
（ｄ）小児は、少なくともほぼ全てのミストがネブライザーチャンバーからなくなるまでマウスピース又はフェースマスクに息をする、ステップを含む方法。 - 喘息を患う小児に対して、気管支拡張を引き起こし、或いは気管支痙攣を和らげる方法であって、
（ａ）請求項１の小児用吸入溶液を小児に投与するための説明を提供する、ステップを含む方法。 - 喘息を患う小児に対して、気管支痙攣を和らげる、
（ａ）１又はそれ以上の容器を備えるキットであって、前記１又はそれ以上の容器は、それぞれ、治療上有効な小児用量のアルブテロールの単回単位投与量からなる予め混合され、予め計量された吸入水溶液からなり、溶液中のアルブテロールの量は、０．０８ｍｇから１．９０ｍｇの範囲であって、溶液は、ネブライザーでの噴霧に適していることを特徴とするキット。 - 吸入溶液が滅菌済みである、請求項２７に記載のキット。
- 吸入溶液は抗菌性保存料を含まない、請求項２７に記載のキット。
- 吸入溶液中のアルブテロールの量が０．６３ｍｇから１．２５ｍｇの範囲である、請求項２７に記載のキット。
- 吸入溶液中のアルブテロールの量が０．６３ｍｇ又は１．２５ｍｇである、請求項２７に記載のキット。
- 吸入溶液が喘息を患う小児に対して気管支痙攣を緩和するために使用することができることを表示するラベルを、さらに備える請求項２７に記載のキット。
- 小児に対して気管支痙攣を緩和する吸入溶液の使用上の説明書を、さらに有する請求項２７に記載のキット。
- １又はそれ以上の容器は、同じポーチ又は箱に包装される請求項２７に記載のキット。
- 前記容器は、半透明プラスチックからなり、アルミホイルポーチの中に包装される請求項３４に記載のキット。
- 喘息を患う小児に対して、気管支痙攣の治療を行うためのキットであって、
（ａ）内部に、ネブライザーで使用するための、滅菌済み、予め混合され、予め計量された、塩化ベンザルコニウムを含まない吸入水溶液を有し、前記吸入溶液は、治療上有効な小児用量のアルブテロールの単回単位投与量からなり、前記小児用量は、０．６３ｍｇから１．２５ｍｇの範囲である、１又はそれ以上の容器と、
（ｂ）吸入溶液が喘息を患う小児に対して気管支痙攣を緩和するために使用することができることを表示するラベルと、
（ｃ）前記気管支痙攣を緩和する吸入溶液の使用上の説明書と、
を備えるキット。 - 喘息を患う小児に対して、気管支痙攣を和らげるための予め包装された治療システムであって、前記予め包装された治療システムは、包装材を備え、前記包装材は、
（ａ）１又はそれ以上の容器を備え、前記１又はそれ以上の容器はそれぞれ、治療上有効な小児用量のアルブテロールを単回単位投与量で含む、予め混合され、予め計量された吸入水溶液からなり、前記アルブテロールの小児用量は、０．０８ｍｇから１．９０ｍｇの範囲であって、溶液は、ネブライザーでの噴霧に適していることを特徴とするキット。 - 前記アルブテロールの小児用量が０．６３ｍｇから１．２５ｍｇの範囲である請求項３７に記載の予め包装された治療システム。
- 前記アルブテロールの小児用量が０．６３ｍｇ又は１．２５ｍｇである、請求項３７に記載の予め包装された治療システム。
- １又はそれ以上の容器各々の吸入溶液は、滅菌済みである請求項３７に記載の予め包装された治療システム。
- １又はそれ以上の容器各々の吸入溶液は、抗菌性保存料を含まない請求項３７に記載の予め包装された治療システム。
- 前記包装材は、さらに、吸入溶液が小児に対して気管支痙攣を緩和するために使用することができることを表示するラベルを備える、請求項３７に記載の予め包装された治療システムである。
- 小児に対して気管支痙攣を緩和するために吸入溶液を使用する上での説明書を、さらに備える請求項３７に記載の予め包装された治療システム。
- 喘息を患う小児に対して気管支痙攣を緩和するための予め包装された治療システムであって、前記予め包装された治療システムは、包装材からなり、前記包装材は、
（ａ）内部に、ネブライザーで噴霧するための、滅菌済み、予め混合され、予め計量され、抗菌性保存料を含まない吸入水溶液を有し、その吸入溶液は、治療上有効な小児用量のアルブテロールの単回単位投与量からなり、そのアルブテロールの小児用量は、０．６３ｍｇから１．２５ｍｇの範囲である、１又はそれ以上の容器と、
（ｂ）吸入溶液が小児に対して気管支痙攣を緩和するために使用することができることを表示するラベルと、
（ｃ）小児に対して気管支痙攣を緩和するための吸入溶液の使用上の説明書と、を備えることを特徴とする予め包装された治療システム。 - 喘息を患う小児に対して、気管支痙攣を和らげるための、予め混合され、予め計量された吸入溶液をつくる方法であって、
（ａ）治療上有効な小児用量のアルブテロールの単回投与量を薬事上許容される溶媒に入れ、溶媒中のアルブテロールの量を０．０８ｍｇから１．９０ｍｇとし、
（ｂ）吸入溶液を単一の容器で提供するステップを含む方法。 - 吸入溶液のｐＨを３．０から４．０の範囲のレベルまで調整するために硫酸を添加するステップを、さらに含む請求項４５に記載の方法。
- 吸入溶液の等浸透圧性を調整するため浸透性調整剤を添加するステップを、さらに含み、
その浸透性調整剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム及びこれらの混合物で構成されるグループから選択されることを特徴とする、請求項４５に記載の方法。 - さらに、（ａ）吸入溶液をフィルターに通過させることにより、或いは蒸気滅菌により、吸入溶液を滅菌することを特徴とする、請求項４５に記載の方法。
- 吸入溶液のｐＨを３．０から４．０の範囲のレベルまで調整するために硫酸を添加するステップを、さらに含む請求項４５に記載の方法。
- 喘息を患う小児に対して、気管支痙攣を和らげるための、予め混合され、予め計量された吸入溶液をつくる方法であって、
（ａ）治療上有効な小児用量のアルブテロールの単回投与量を薬事上許容される溶媒に入れ、溶媒中のアルブテロールの量を０．００２重量％から０．０７５重量％とし、
（ｂ）吸入溶液を単一の容器で提供するステップを含む方法。 - 喘息を患う小児に対して、気管支痙攣を和らげるために使用する装置であって、その装置は、表示を有しており、その表示は、前記気管支痙攣を緩和するために治療上有効な小児用量のアルブテロールを単回単位投与量で含む、予め混合され、予め計量された、吸入溶液を利用する上での説明を提供するものであり、前記アルブテロールの小児用量は、アルブテロール０．６３ｍｇから１．２５ｍｇの範囲であり、前記溶液は、ネブライザーでの噴霧に適していることを特徴とする装置。
- 喘息を患う小児において気管支拡張を誘発するための既包装治療システムであって、既包装治療システムは、
（ｅ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ小児治療有効量の単位用量のラセミ酸アルブテロールからなる約３ｍｌの既滅菌で塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、ラセミ酸アルブテロールの用量は約０．６３または約１．２５ｍｇであって、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器と、
（ｆ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する指示、有害反応、用量、投与のデータを有する表示と、
からなり、
（ｇ）指示のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液が２〜１２歳の喘息患者の気管支痙攣の緩和に適応しているというデータを有し、
（ｈ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に中耳炎および皮膚付属器感染が生じうることを示すデータを有することを特徴とする既包装治療システム。 - ラセミ酸アルブテロールは、酸添加塩の形であることを特徴とする請求項５２の既包装治療システム。
- 酸添加塩は、アルブテロール硫酸塩であることを特徴とする請求項５３の既包装治療システム。
- 用量および投与のデータは、２〜１２歳の患者の用量が５〜１５分間の噴霧によって１日３〜４回投与される０．６３ｍｇまたは１．２５ｍｇのアルブテロールであるというデータを有することを特徴とする請求項５２の既包装治療システム。
- 有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に生じうる１つ以上のあらかじめ印刷された有害事象のリストを含み、有害事象には喘息の増悪、アレルギー反応、胃腸炎、インフルエンザ症候群、リンパ節障害、じんましん、偏頭痛、胸の痛み、気管支炎、または吐き気が含まれることを特徴とする請求項５２の既包装吸入溶液。
- 喘息を患う小児において気管支拡張を誘発するための既包装治療システムであって、既包装治療システムは、
（ｆ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の投薬容器はそれぞれ小児治療有効量の単位用量のラセミ酸アルブテロールで本質的に構成される約３ｍｌの既滅菌で安定した塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、ラセミ酸アルブテロールの用量は約０．６３または約１．２５ｍｇであり、ラセミ酸アルブテロールは酸添加塩の形であり、酸添加塩はアルブテロール硫酸塩であり、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器と、
（ｇ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する指示、有害反応、用量、投与のデータを有する表示と、
からなり、
（ｈ）指示のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液が２〜１２歳の喘息患者の気管支痙攣の緩和に適応しているというデータを有し、
（ｉ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に生じうるあらかじめ印刷された有害事象のリストを含み、有害事象には中耳炎、皮膚付属器感染、喘息の増悪、アレルギー反応、胃腸炎、インフルエンザ症候群、リンパ節障害、じんましん、偏頭痛、胸の痛み、気管支炎、または吐き気が含まれ、
（ｊ）用量および投与のデータは、２〜１２歳の患者の用量が５〜１５分間の噴霧によって１日３〜４回投与される０．６３ｍｇまたは１．２５ｍｇのアルブテロールであるというデータを有することを特徴とする既包装治療システム。 - 喘息を患う小児において気管支拡張を誘発する方法であって、
前記方法は：
（ｂ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ小児治療有効量の単位用量のラセミ酸アルブテロールからなる約３ｍｌの既滅菌で安定した塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、ラセミ酸アルブテロールの用量は約０．６３または約１．２５ｍｇであり、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器からなる既包装治療システムを小児または服用者に提供するステップと、
（ｅ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する指示、有害反応、用量、投与のデータを小児または既包装治療システムの服用者に提供するステップと、
からなり、
（ｆ）指示のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液が２〜１２歳の喘息患者の気管支痙攣の緩和に適応しているということを患者または服用者に通知し、
（ｇ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に中耳炎および皮膚付属器感染が生じうることを患者または服用者に通知することを特徴とする方法。 - ラセミ酸アルブテロールは、酸添加塩の形であることを特徴とする請求項５８の方法。
- ラセミ酸アルブテロールの酸添加塩は、アルブテロール硫酸塩であることを特徴とする請求項５９の方法。
- 用量および投与のデータは、２〜１２歳の小児の用量が５〜１５分間の噴霧によって１日３〜４回投与される０．６３ｍｇまたは１．２５ｍｇのアルブテロールであることを、患者または服用者に通知することを特徴とする請求項５８の方法。
- 有害反応のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液の投与後に生じうる１つ以上のあらかじめ印刷された有害事象のリストを含み、有害事象には喘息の増悪、アレルギー反応、胃腸炎、インフルエンザ症候群、リンパ節障害、じんましん、偏頭痛、胸の痛み、気管支炎、または吐き気が含まれることを特徴とする請求項５８の方法。
- 喘息を患う小児において気管支拡張を誘発するための方法であって、 前記方法は：
（ｂ）１つ以上の投薬容器であって、１つ以上の容器はそれぞれ小児治療有効量の単位用量のラセミ酸アルブテロールで本質的に構成される約３ｍｌの既滅菌で安定した塩化ベンザルコニウム非含有の既調合、既測量の吸入水溶液であらかじめ充填され、ラセミ酸アルブテロールの用量は約０．６３または約１．２５ｍｇであり、ラセミ酸アルブテロールは酸添加塩の形であり、酸添加塩はアルブテロール硫酸塩であり、１つ以上の容器内の各吸入溶液は噴霧器での噴霧に適しており、１つ以上の容器内の各吸入溶液は長い貯蔵寿命を有する１つ以上の投薬容器からなる既包装治療システムを小児または服用者に提供するステップと、
（ｆ）１つ以上の容器内の各吸入溶液に関係する指示、有害反応、用量、投与のデータを小児または既包装治療システムの服用者に提供するステップと、
からなり、
（ｇ）指示のデータは、１つ以上の容器内の各吸入溶液は２〜１２歳の喘息患者の気管支痙攣の緩和に適応しているということを患者または服用者に通知し、
（ｈ）有害反応のデータは、１つ以上の容器内の吸入溶液の投与後に中耳炎、皮膚付属器感染、喘息の増悪、アレルギー反応、胃腸炎、インフルエンザ症候群、リンパ節障害、じんましん、偏頭痛、胸の痛み、気管支炎、または吐き気が生じうることを患者または服用者に通知し、
（ｉ）用量および投与のデータは、２〜１２歳の患者の用量が５〜１５分間の噴霧によって１日３〜４回投与される０．６３ｍｇまたは１．２５ｍｇのアルブテロールであるということを患者または服用者に通知するデータを有することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (5)
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