JP2001519397A - 噴霧のためのモメタゾンフロエート懸濁液 - Google Patents
噴霧のためのモメタゾンフロエート懸濁液Info
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Abstract
Description
を意図される物質の懸濁液に関する。
ような障害には、喘息、感染、気腫および種々の炎症状態が挙げられるが、これ
らに限定されない。経口吸入または鼻腔吸入により下気道表面(すなわち、気管
、気管支および肺)に一般的に送達される物質には、気管支拡張剤、コルチコス
テロイド、抗感染薬および抗炎症薬が挙げられる。このような送達には、種々の
方法が使用されており、これには、加圧定量噴霧吸入器、乾燥粉末吸入器および
噴霧器が含まれる。
る。極めて周知であるように、下気道の処置を意図される粒子は、口または咽頭
の表面での望ましくない付着を防止するために、最大寸法で、一般に、10マイ
クロメーター未満であり、そしてさらに好ましくは、5μm未満である。さらに
、最大寸法で約0.5μmよりずっと小さい粒子は、しばしば、望ましい位置に
容易に付着せず、それらの大部分は、患者により、単に、吐き出されてしまう。
このような理由のために、好ましくは、約0.5μm未満のサイズまたは約10
μmより大きいサイズのいずれかを有する粒子の生成を最小にしつつ、その最大
寸法で、平均1〜7μmの粒子を生成するのが一般的に望ましい。さらに好まし
い平均粒径は、0.5〜5μmの範囲である。
群(例えば、幼い子供および非常に虚弱な人)には、特定の利点を有する。これ
には、いくらか扱いにくい設備が必要であり、そしてそれより一般的な送達技術
の一部よりも厳しい洗浄要件があり得るものの、患者の特別な技術または協調は
必要ではない;患者は、単に、この医薬を気道に導入するために、普通に息をす
ればよいすぎない。それゆえ、意識のない患者や乳児にさえ、処置を施すことが
できる。また、気道に多量の水分が導入されるということは、噴霧器の利点であ
ると考えられている;これにより、分泌物の流動化を助け得、また、患者の快適
性を高める傾向にある。
。これは、吸入した空気流れに取り込まれる溶液の容量が比較的に大きいため、
および1回の処置で典型的に送達される薬物の量が非常に少量であるために、望
ましい。薬物溶液の取り扱いは、極めて簡単である;所望容量の溶液(通常、水
性)は、直接噴霧されるか、または噴霧用の大容量の無菌水に測定して入れられ
るか、いずれかである。
性ではない。このような薬物の例には、コルチコステロイドがあり、典型的に、
アルコール溶液中かまたは懸濁し微粉にした粒子として、いずれかで、加圧定量
噴霧吸入器から、または種々の型の乾燥粉末吸入器から、吸入により喘息処置に
おいて投与される。
販の製品(これらは、全ての国で入手できるわけではない)には、現在、ジプロ
ピオン酸ベクロメタゾン(これは、BECOTIDEの商品名で、Glaxoか
ら販売されている)およびブデソニド(これは、クエン酸塩−クエン酸緩衝液お
よびポリソルベート80界面活性剤と共に合わせられ、PULMICORTの商
品名で、Astraから販売されている)が挙げられる。コルチコステロイドは
また、米国特許第5,192,528号のように、噴霧器送達用に、水性媒体中
にて、リポソーム懸濁液で処方されている。
置上の利点のために、この薬物は、噴霧による送達のための望ましい候補となる
。この薬物は、水性媒体に可溶性ではないので、噴霧用の水性懸濁液の開発が必
要である。
これはまた、非イオン性界面活性剤、可溶性塩および必要に応じて、pH緩衝液
を含有する。好ましい界面活性剤には、ポリソルベートとして公知のものがある
。この可溶性塩は、溶液相を等張にするために必要とされる量の、塩化ナトリウ
ムであり得る。この緩衝液が存在するとき、それは、好ましくは、約3と約7の
間の溶液pHを維持するように、選択される。
り、重量パーセントを示すことを意味する。
され得る。典型的な市販の噴霧装置は、2つの方法のうちの1つにより、気体流
れにおいて、小滴の分散体を生じる。ジェット噴霧器は、ヴェンチューリ作用に
より圧縮空気の供給源を使用して流体を引き上げ、そして流れている気体流れに
それを導入し、その後、この流体は、1枚またはそれ以上の定常バッフルに衝突
されて、過度に大きな小滴が取り除かれる。超音波噴霧器は、電気的に駆動され
た変換器を使用して、流体を高周波数の振動にさらして、小滴の雲を発生させ、
これは、移動している気体流れに取り込まれ得る;これらの装置は、懸濁液を送
達するには、あまり好ましくない。この流体をスクイズバルブ空気供給源で微粒
化する手動噴霧器があるが、さらに広く使用されている設備は、電気的に動力を
供給するコンプレッサーを備えるか、または圧縮気体のシリンダーに接続する。
市販されている種々の装置は、所定の医薬について送達効率が相当に変わるもの
の、それらは全て、本発明の処置に有用である;これらの装置からの呼吸可能な
小滴の各出力が全く異なっているので、処方者は、各特定の装置に充填されない
医薬処方物の正確な量を特定する必要がある。
しなければならず(例えば、好ましくは、平均して、最大寸法で約5μm未満、
そしてさらに好ましくは、平均して、約2μm未満)、また、保存中それらの懸
濁粒径分布を維持しなければならない。さらに、これらの処方物の噴霧中に形成
される粒子含有小滴は、呼吸器系の所望される領域に付着するのに適切なサイズ
を有しなければならない。
いことが必要である。それゆえ、それらは、無菌条件下にて、調製されかつ取り
扱われ得るか、または包装前または後に、滅菌され得る。滅菌に加えて、または
滅菌の代わりに、微生物汚染の可能性を最小にするために、防腐剤が含入され得
る。さらに、これらの処方物の全ての成分は、処置した組織が刺激物に対して極
めて敏感であるので、吸入安全性について選択されなければならない;一般的な
防腐剤の多くは、刺激を引き起こす可能性が非常に高いことが一般に知られてい
る。
剤、可溶性塩および必要に応じて、pH緩衝液を含有する。
件を満たすかまたはそれ以上であるべきである。「Sterile Water
for Injection」または「Sterile Water for
Inhalation」用にthe United States Phar
macopoeiaが確立した仕様は、本発明の処方物を調製するために使用す
るのに適切な水の例である。
シ−16α−メチルプレグナ(methylpregna)−1,4−ジエン−
3,20−ジオン 17−(2−フロエート)の化学名を有するコルチコステロ
イドであり、そして現在、皮膚病の処置用のクリームおよびローション処方物で
、Schering Corporationから販売されている。モメタゾン
フロエートの調製および特性に関する情報は、米国特許第4,472,393号
で示されている。この化合物は、本発明で使用するモメタゾンフロエート一水和
物を調製するのに、使用され得る。モメタゾンフロエート一水和物の調製および
特性に関する情報は、PCT国際出願WO 92/04365で示されている。
に送達する用量、その噴霧設備の取り扱いの容易さおよび特性(これらの装置は
、その懸濁性能および噴霧効率が相当に変わるので)に依存する。典型的な懸濁
液は、約5mg/mL程度のモメタゾンフロエートを含有し得るが、それより低
い濃度(例えば、50μg/mL〜1mg/mL)は、ほとんどの設備には、よ
り一般的である。
性または非イオン性)に分類されている。カチオン性界面活性剤(例えば、セチ
ルピリジニウムクロライド)およびアニオン性界面活性剤(例えば、ドキュセー
ト(docusate)ナトリウム)は、これらの処方物中にて、粒子の適切な
分散を生じないようである。
ある。これらには、CTFA International Cosmetic
Ingredient Dictionaryにて、「ポリソルベート(po
lysorbates)」として同定される界面活性剤が挙げられる;このよう
な界面活性剤は、ソルビトールおよびソルビトール無水物の脂肪酸エステル(主
に、モノエステル)の混合物(エチレンオキシドで縮合したもの)である。これ
らの界面活性剤は、その親水性−親油性バランス(「HLB」)値が広く変わる
ものの、それらは、全て、本発明にて、良好に機能すると思われる。
れ、この表は、CTFA名称(ポリソルベート数)、この物質を生じるのに使用
される脂肪酸の素性および各モルのエステルと反応されるエチレンオキシドのモ
ル数を示す。星印を付けた組成は、主として、トリエステルである。
mLで存在する。この界面活性剤の濃度が約20μg/mLより低いとき、上記
粒子は、容易に再分散されないケーキを形成する傾向がある。
げられ、これは、ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのブロック重
合体であり、一般に、以下の式に対応する:
、そのCTFA名称(ポロキサマー数)およびx、yおよびzの平均値が示され
ている。
るが、特定のメンバーは、約1mg/mLまでの濃度で有用である。
活性剤は、実質的に、この懸濁液処方物の粘度を高めるべきではない。多くの非
イオン性界面活性剤は、吸入および/または注射用薬物処方物を調製するのに有
用であり、これらのうちのいずれも、本発明での使用に適切なはずである。
の機能を果たす:気道細胞の正常な細胞流体バランスに対する吸入処方物の影響
を最小にし、そしてまた、医薬の懸濁液を安定化する。第一の機能のためには、
この処方物を等張性にするのに充分な塩濃度を使用するのが好ましい;この目的
には、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムが好ましい。適切な懸濁液安定性は、
等張濃度(すなわち、約0.9重量%)の塩化ナトリウムにより生じるが、約0
.2〜約2重量%の濃度が有用であることが見出される。本発明では、任意の生
理学的に適合性のアルカリ金属またはアルカリ土類金属可溶性塩が使用され得る
。
るために、pH緩衝液を含有する。この薬物の懸濁液中での安定性(これは、分
解反応生成物の非存在によって測定される)は、pH状態を約6より低く維持す
ることにより改善されることが分かっている。組織適合性の理由のために、過度
に酸性の生成物は望ましくなく、そこで、このpHは、約3より低くすべきでは
ない。本発明で使用する特定の緩衝液を特定するために、いくらかの実験が必要
であり得る;1〜50ミリモルの濃度のリン酸緩衝液は、可溶性塩を追加しない
とき、この懸濁液中での微粒子のケーキ化を充分に防止するようではない。クエ
ン酸塩−クエン酸緩衝液は、pHを約4と約5の間に維持するが、保存中のpH
を維持するためおよび可溶性塩の非存在下での微粒子ケーキ化を防止するための
両方を与えるために特に良好な効果を伴って、使用されている。
リモルで、そして約50ミリモルまでの濃度で存在し得る。文献には、このよう
な緩衝液系により誘発される咳の報告が一部にあるものの、これは、主として、
150〜200ミリモルのレベルで起こると思われる(しかし、1つの報告は、
咳を、僅か35ミリモルの濃度のせいにしていた)。
る。抗菌防腐剤の使用は、それらの一部が臨床的な副作用(例えば、気管支痙攣
)に関係するので、それ程望ましくない。この薬剤は、ガンマ線照射の影響下お
よび滅菌熱条件下にて、分解を受けることが分かっているので、無菌性を達成す
るのに考慮され得る代替的なプロセスは、通常、微粉化薬物物質または処方物の
滅菌工程を包含しない。濾過による滅菌は、この処方物の懸濁液特性のために、
通常、実現可能ではない。それゆえ、無菌条件下にて、このモメタゾンフロエー
ト一水和物を生成し、無菌環境にて、この薬剤の微粉化を行い、そして無菌包装
操作を実施するのが好ましい。
械的なミリング(milling)、超音波エネルギーの適用および他の手法が
挙げられる。機械的なミリングは、頻繁には、これらの粒子において高い表面温
度を生じ、そしてこれは、モメタゾンフロエート一水和物(これは、高温の影響
下にて、その水和の一部を失う傾向にある)には望ましくない。超音波技術は、
その作用が極めて遅く、一般に、非常に長い処理時間を必要とするが、受容可能
な懸濁液を生成できる。
術にかけたとき、急速に、粒径低下を受けることができる。本発明の処方物を生
成するために現在好ましいジェットミリング手順は、「Microfluidi
zer」システム(これは、Microfluidics Internati
onal Corporation(Newton,Massachusett
s,U.S.A.)により販売されている)の使用を包含する。この装置は、流
体流れ(これは、2個の別個のマイクロチャンネル経路間にて、高圧(1平方イ
ンチあたり、約40,000ポンド、すなわち、2.76×108ニュートン/ メーター2まで)下にて流れている)を分割し、次いで、一般に垂直な方向から 、それらを再結合して、非常に高い剪断力、衝撃力および空洞化力を作り出す。
所定時間にわたって、このシステムに懸濁液を連続的に再循環することにより、
ミクロンおよびサブミクロンの大きさの粒子の所望の分布を再現的に作り出すこ
とが可能である。これらの粒子は、常に、完全に、液体に取り囲まれているので
、それらの表面は、このサイズ低下力の影響下にて、そして高温を発生させず、
この薬物結晶中の水和水は、完全に残る。関連した技術を利用する他の有用な設
備は、Avestin Inc.(Ottawa,Ontario,Canad
a)から入手できる。
されており、そしていずれの様式でも、添付の請求の範囲により規定された本発
明の範囲を限定する意図はない。
: (1)アセトン4250mLを含有する溶解容器に、モメタゾンフロエート2
50グラムを充填し、それらを混合して、透明な溶液を形成する; (2)この溶液を、無菌フィルター(例えば、直径0.2μmを超えない細孔
を有する濾過媒体)を通って、無菌沈殿容器(これは、これらの内容物を攪拌す
る手段および加熱する手段を備える)へとポンプ上げする(引き続く全ての工程
には、無菌設備および無菌環境を使用しなければならないことに留意のこと); (3)この無菌溶液を約45〜50℃まで加熱し、そしてこの温度を維持しつ
つ、約15分間にわたって、無菌精製水1000mLをゆっくりと添加する; (4)この高温を維持しつつ、約30分間にわたって攪拌しつつ、この精製水
のさらに750mLの水をゆっくりと添加する; (5)さらに30分間にわたって、沈殿物が形成し始める間、この攪拌を継続
し、そしてこの温度を維持する; (6)約60分間にわたって、さらに5250mLの水をゆっくりと添加し、
この間、急速な攪拌およびこの高温を維持する; (7)この高温にて、約60分間にわたって、攪拌を継続する; (8)攪拌を継続しつつ、この混合物を周囲温度まで冷却する; (9)この沈殿物(モメタゾンフロエート一水和物)を濾過し、そして無菌精
製水の500mL部分で2回洗浄する;そして (10)真空オーブン中で、30〜35℃で、12〜24時間にわたって、乾
燥する。
(これは、標準的なカール・フィッシャー滴定により、測定される)を有し、そ してモメタゾンフロエート96.7重量%を含有する。
ットルバッチを調製する: (1)攪拌のために備えられた容器にて、約1000グラムの精製水に、ポリ
ソルベート80を2.0グラム、クエン酸一水和物7.24グラムおよびクエン
酸ナトリウム二水和物13.4グラムを順次添加し、攪拌して、pH4.5±0
.5を有する溶液を形成し、さらなる精製水を追加して、1315グラムの溶液
にし、そしてこの溶液を、圧力下にて、0.2μm無菌フィルター通して、攪拌
のために備えられた無菌再循環容器へと濾過する; (2)約1800グラムの精製水に、塩化ナトリウム360グラムを添加し、
攪拌して溶解し、さらなる精製水を追加して、2000グラムの溶液にし、そし
て圧力下にて、0.2μm無菌フィルターに通して、無菌容器へと濾過する; (3)工程(1)の無菌溶液に、実施例1で調製したモメタゾンフロエート一
水和物21.73グラムを添加し、そしてこの容器内容物の攪拌を開始して、懸
濁液を形成する; (4)先の工程の混合物を、40±5分間にわたって、無菌Model 21
0B−EHパイロット−スケールMicrofluidizer(これは、1平
方インチあたり17500±500ポンド(1.21×108ニュートン/メー ター2±3.45×106ニュートン/メーター2)のゲージ圧で操作する)に通 し、この間、このMicrofluidizerの排出物は、攪拌した再循環容
器に戻す; (5)微粉化したモメタゾンフロエート懸濁液を、この再循環容器から、工程
(2)の容器へと移動させる; (6)このMicrofluidizerを無菌精製水でリンスし、そしてこ
のリンス水を、先の工程で形成した懸濁液に添加し、次いで、40100グラム
の重量の懸濁液を形成するのに充分なさらなる量の水を追加する;そして (7)個々の無菌容器を、噴霧器で使用するための所望量の懸濁液(これは、
1ミリリットルあたり、モメタゾンフロエート0.5mgを含有し、そして1.
003g/cm3の比重を有する)で満たす。
パーセント過剰の充填量を含む。
濁液を調製する:
lvern 2600装置(これは、Malvern Instruments
(Marvern,Worcestershire,United Kingd
om)により製造された)に液体流れセルおよび63mmレンズを設け、そして
ビヒクルとしての水(これは、湿潤剤として、少量のポリソルベート80を含有
する)を用いて、その「液体中粒子」モードで操作する。最適な光不明瞭化(o
bscuration)が得られるまで、薬剤懸濁液を添加し、次いで、その測
定値を得る。データを計算し、そして体積分布基準で表現し、図1で示すように
、グラフで表わす。この懸濁液は、1.24μmの中央粒径および1.34μm
の平均粒径を有する。
メタゾン(beclomethasone)ジプロピオネート懸濁液(Glax
o)およびPULMICORTブデソニド懸濁液(Astra))の薬剤送達特
性を測定するために、市販の噴霧器を使用する。これらの噴霧器は、WHISP
ER JET(Marquest Medical Products,Eng
elwood,Colorado,U.S.A.)およびPARI JET(P
ARI Respiratory Equipment,Inc.,Richm
ond,Virginia,U.S.A.)である。懸濁液を、これらの噴霧器
に、3mLの量で置き、そしてこの設備をコンプレッサーに接続し、そして製造
業者の指示に従って、操作する。噴霧する薬剤を、500mL分液漏斗(これは
、1グラムの綿栓を含有する)の頂部へと導き、この漏斗の底部出口を真空ライ
ンに接続する。この噴霧器が乾燥した後、この真空ラインを取り外し、そしてこ
の漏斗(この綿栓付き)を、この薬物用の溶媒(例えば、メタノール)25mL
で洗浄し、次いで、これを集めてこの薬物について高速液体クロマトグラフィー
により分析して、最初に充填した薬物のうちこの漏斗に送達したものの割合を決
定する。
均である:
終容量を1mLにするのに充分な無菌水を含む:
れる。
は、最終容量を1mLにするのに充分な無菌水を含有する:
れる。
Claims (22)
- 【請求項1】 水、モメタゾンフロエート一水和物、非イオン性界面活性剤
および可溶性塩を含有する、噴霧器懸濁液。 - 【請求項2】 前記モメタゾンフロエート一水和物が、1ミリリットルあた
り、約50マイクログラム〜約5ミリグラムを占める、請求項1に記載の懸濁液
。 - 【請求項3】 前記界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤を包含する、
請求項1に記載の懸濁液。 - 【請求項4】 前記界面活性剤が、 ポリソルベート80を包含する、請求 項1に記載の懸濁液。
- 【請求項5】 前記界面活性剤が、ポロキサマー界面活性剤を包含する、請
求項1に記載の懸濁液。 - 【請求項6】 前記界面活性剤が、1ミリリットルあたり、約50マイクロ
グラム〜約1ミリグラムを占める、請求項1に記載の懸濁液。 - 【請求項7】 前記塩が、塩化ナトリウムを包含する、請求項1に記載の懸
濁液。 - 【請求項8】 前記塩が、約0.2〜約2重量%を占める、請求項1に記載
の懸濁液。 - 【請求項9】 さらに、pH緩衝液を含有する、請求項1に記載の懸濁液。
- 【請求項10】 前記緩衝液が、クエン酸−クエン酸塩緩衝液を包含する、
請求項9に記載の懸濁液。 - 【請求項11】 前記緩衝液が、約3〜約7の水相pH値を維持する、請求
項9に記載の懸濁液。 - 【請求項12】 前記緩衝液が、約3〜約6の水相pH値を維持する、請求
項9に記載の懸濁液。 - 【請求項13】 前記緩衝液が、約4〜約5の水相pH値を維持する、請求
項9に記載の懸濁液。 - 【請求項14】 固体粒子が、約5μm未満の平均サイズを有する、請求項
1に記載の懸濁液。 - 【請求項15】 固体粒子が、約2μm未満の平均サイズを有する、請求項
1に記載の懸濁液。 - 【請求項16】 噴霧器懸濁液を生成するプロセスであって、水、モメタゾ
ンフロエート一水和物、非イオン性界面活性剤および可溶性塩を含有する成分を
配合する工程、および該配合を、超音波処理法またはジェットミリング法により
、粒径を低下させる工程を包含する、方法。 - 【請求項17】 前記配合が、さらに、pH緩衝液を含有する、請求項16
に記載のプロセス。 - 【請求項18】 前記粒径の低下が、約10μm未満のサイズを有する固体
粒子を生成するように継続される、請求項16に記載のプロセス。 - 【請求項19】 前記粒径の低下が、約5μm未満の平均サイズを有する固
体粒子を生成するように、継続される、請求項16に記載のプロセス。 - 【請求項20】 前記粒径の低下が、約2μm未満の平均サイズを有する固
体粒子を生成するように、継続される、請求項16に記載のプロセス。 - 【請求項21】 気道障害を処置する方法であって、該気道の表面に、噴霧
により、請求項1に記載の懸濁液の処置有効量を投与する工程を包含する、方法
。 - 【請求項22】 気道障害を処置する方法であって、該気道の表面に、噴霧
により、請求項16に記載のプロセスにより調製された懸濁液の処置有効量を投
与する工程を包含する、方法。
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