PL207863B1

PL207863B1 - Sposób wytwarzania wodnych zawiesin stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych do inhalacji drogą nebulizacji

Info

Publication number: PL207863B1
Application number: PL373331A
Authority: PL
Inventors: Barbara Sambuco; Daniele Pirrotta
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 2002-04-17
Filing date: 2003-04-15
Publication date: 2011-02-28
Also published as: ITMI20020808A1; US7541021B2; DE60308164D1; DK1494647T3; CA2481520C; DE60308164T2; MXPA04010117A; MA27194A1; CN1292733C; ITMI20020808A0; AU2003227627A1; PL373331A1; PE20030948A1; UA79453C2; HK1079986A1; CY1105800T1; ATE338539T1; CA2481520A1; CN1652748A; AR039317A1

Description

Opis wynalazku

Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wodnych zawiesin stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych do inhalacji drogą nebulizacji, w którym wytwarza się jednorodne dyspersje cząstek charakteryzujących się optymalną wielkością i rozkładem wielkości.

Sposób doprowadzania leku drogą inhalacji stosuje się od kilku lat i stanowi on główną podstawę dla leczenia chorób, które ograniczają przepływ przy oddychaniu, takich jak astma i przewlekle zapalenie oskrzeli.

Zalety inhalacji w porównaniu z drogą układową polegają na tym, że lek uwalnia się bezpośrednio w miejscu działania, zapobiegając zatem układowym skutkom ubocznym i uzyskując w wyniku szybszą reakcję kliniczną i wyższy wskaźnik terapeutyczny.

Spośród różnych rodzajów leków, które podaje się drogą inhalacji w celu leczenia chorób oddechowych, wielkie znaczenie mają kortykosteroidy, takie jak dipropionian beklometazonu (BDP), pirośluzan mometazonu, flunisolid, budesonid, propionian flutikazonu i inne. Na ogół podaje się je w mikronizowanej postaci w zawiesinie w fazie wodnej, która zawiera zwykle także środki powierzchniowo czynne i/lub ewentualnie współrozpuszczalniki, albo w środku pędnym. Lek jest wdychany w postaci aerozolu, to jest w postaci dyspersji stałych cząstek w gazowym nośniku. Skuteczność tej postaci podawania zależy od odkładania dostatecznej ilości cząstek w miejscu działania.

W celu zapewnienia skutecznego wnikania do dróg oddechowych pacjenta z utrudnionym oddychaniem, to jest do oskrzelików i pęcherzyków, jednym z najważniejszych parametrów jest wielkość cząstek, która musi być równa albo mniejsza niż 5-6 μm. Tę wielkość ocenia się ilościowo drogą pomiaru charakterystycznej średnicy równoważnej średnicy kulki, znanej jako mediana aerodynamicznej średnicy (MAD), która wyraża podatność cząstek na przenoszenie w zawiesinie w strumieniu powietrza.

Cząstki o dużej MAD są nieskuteczne, ponieważ odkładają się one w jamie ustno-gardłowej, a zatem nie mogą dotrzeć do końcowych gałęzi drzewa oddechowego, a ponadto mogą one wywoływać miejscowe skutki uboczne albo mogą być wchłaniane przez śluzówkę policzków i powodować systemowe skutki uboczne.

Inną ważną cechą charakterystyczną w celu zapewnienia właściwego podawania, a zatem i skuteczności terapeutycznej, jest jednorodność dyspersji cząstek w zawiesinie, bez tworzenia się skupisk, które zapobiegają właściwej aerolizacji. Tworzenie się mniej lub bardziej zwartych skupisk może stwarzać także problemy związane z rozkładem wielkości, a zatem jednorodnością dawki w czasie napełniania pojemników. Z technologicznego punktu widzenia bardzo ważne jest także w przypadku cząstek, aby znajdowały się one w najwęższym i najbardziej jednorodnym możliwym przedziale rozkładu wielkości oraz aby były one możliwie najdrobniejsze zgodnie z górną granicą (5-6 μm). Tak jest, ponieważ po zmianie warunków wilgotności środowiska w przypadku zawiesin w fazie wodnej można natykać się z czasem na problemy związane ze stałością rozkładu wielkości cząstek na skutek całkowitej albo częściowej rekrystalizacji małych ilości rozpuszczonego materiału (Davis S et al. Int J Pharm 1, 303-314, 1978, Tiano S et al. Pharm Dev Tech 1, 261-268, 1996, Taylor K et al. Int J Pharm 153, 93-104, 1997). Ponieważ ten parametr jest odwrotnie proporcjonalny do MAD cząstek, to taki wzrost może wpływać niekorzystnie na skuteczność nebulizacji i skuteczność terapeutyczną, ponieważ cząstki o MAD przekraczającej 5-6 μm nie mogą dotrzeć do korzystnego miejsca działania.

Zatem im drobniejsze cząstki, tym mniejsza jest możliwość, że po częściowej rekrystalizacji osiągną one krytyczne miejsce, co może wpływać niekorzystnie na właściwości kompozycji pod względem parametrów technologicznych i terapeutycznych.

Innym ważnym wymogiem, który musi być spełniony przez kompozycje farmaceutyczne do inhalacji jest sterylność. Ten wymóg staje się coraz bardziej obowiązkowy, jak zostało to potwierdzone przez regulację końcową FDA Sterility Requirement for Aqueous-Based Drug Products for Oral Inhalation, opublikowaną w Rejestrze Federalnym z 26 maja 2000 roku (65 FR 34082), który zarządza jakością i bezpieczeństwem produktów farmaceutycznych z szeregu przyczyn, włącznie z faktem, że płuca są szczególnie delikatnym organem organizmu ludzkiego i wielu pacjentów, którzy stosują wziewne leki, ma na ogół problemy ze zdrowiem.

Aktualny trend polega na wytwarzaniu kompozycji inhalacyjnych bez środków konserwujących i środków bakteriostatycznych, ponieważ zostało podane w literaturze, że niektóre substancje stosowane powszechnie w tym celu mogą wywoływać reakcje alergiczne albo powodować podrażnienie śluzówki dróg oddechowych (Menendez R et al. J Allergy Clin Immunol 84, 272-274, 1989, Afferty Pet

PL 207 863 B1 al. Thorax 43, 446-450, 1988). Do wytwarzania sterylnych farmaceutycznych kompozycji do inhalacji można stosować wiele sposobów i na przykład składnik czynny można sterylizować drogą ogrzewania do sucha albo napromieniania, a następnie przygotowania kompozycji w warunkach aseptycznych, albo kompozycję można przygotować wstępnie i sterylizować drogą obróbki w autoklawie albo drogą filtracji.

Niektóre podane sposoby sterylizacji wykazują niedogodności albo ograniczenia. Na przykład obróbka cieplna nie nadaje się w przypadku wodnych zawiesin termolabilnych kortykosteroidów, takich jak dipropionian beklametazonu (BDP), a filtracji sterylizującej nie można prowadzić w przypadku zawiesin.

Ze zgłoszenia patentowego nr WO 99/25359 znany jest sposób sterylizowania kortykosteroidów drogą ogrzewania ich w temperaturach niższych niż temperatury podane w niektórych farmakopeach (110-130°C względnie 140-180°C), przy czym nie zawiera ono żadnej informacji, w jaki sposób otrzymywać odnośne kompozycje farmaceutyczne w postaci zawiesin.

W zgłoszeniu patentowym nr WO 00/25746 zgłaszający opisał sposób wytwarzania wodnych zawiesin do nebulizacji, opartych na poddanym mikronizacji składniku czynnym sterylizowanym promieniami gamma.

Wymieniony sposób polega w zasadzie na pierwszym etapie otrzymywania roztworu wodnego, który stanowi nośnik i zawiera odpowiednie rozczynniki, w emulsyfikatorze turbinowym, a następnie dodawaniu sterylnego, poddanego mikronizacji składnika czynnego, który z kolei dysperguje się pod ciśnieniem atmosferycznym w tym samym emulsyfikatorze turbinowym. Dyspersję składnika czynnego w fazie wodnej moż na poddawa ć dodatkowej wysokociś nieniowej obróbce homogenizują cej, w której dalej zmniejsza się średnią wielkość cząstek w zawiesinie.

W tekś cie podaje się przykł ad (przykł ad 2) otrzymywania kompozycji zawiesinowej na skalę pilotową (100 litrów) wychodząc z poddanego mikronizacji BDP sterylizowanego za pomocą promieniowania gamma. W wymienionym przykładzie składnik czynny dodaje się do sterylnej wodnej podstawy i dysperguje stosuj ą c począ tkowo tylko mieszanie magnetyczne, a nast ę pnie stosując w cią gu 15-20 minut układ turbinowy.

Przy tym jednak, gdy ten sposób zastosowano na skalę przemysłową, to ustalono, że do etapu homogenizacji wymagane są długie czasy obróbki. W przypadku preparatów przekraczających 1000 litrów wymagane są czasy mieszania ponad dwie godziny. Co więcej, otrzymane dyspersje nie spełniają zadowalająco wymogu jednorodności.

Zaobserwowano, że te niedogodności można przypisać szeroko technologicznym charakterystycznym cechom sterylnego, poddanego mikronizacji składnika czynnego, który dysperguje wolniej i z większą trudnością w nośniku wodnym niż związek niesterylizowany. W rzeczywistości, w celu zachowania swojej sterylności, sterylne, poddane mikronizacji cząstki kortykosteroidu muszą być przechowywane pod zmniejszonym ciśnieniem, a skutkiem tego mają skłonność do silniejszego upakowania niż niesterylne cząstki tego samego składnika czynnego, co wykazano drogą pomiaru gęstości. Większe upakowanie jest z kolei odpowiedzialne za trudności z dyspergowaniem.

Aktualnie opracowano sposób wytwarzania na skalę przemysłową wodnych zawiesin do nebulizacji, zawierających sterylny, poddany mikronizacji składnik czynny, sterylizowany korzystnie drogą napromieniania promieniami gamma. W sposobie według wynalazku skraca się czasy obróbki i nadaje zawiesinom jednorodny, odtwarzalny rozkład cząstek oraz optymalny rozkład wielkości cząstek, a zatem wytwarzają c kompozycje o wysokim poziomie trwał oś ci fizycznej i skuteczno ś ci terapeutycznej. Zawiesiny otrzymane sposobem według wynalazku stosuje się jako kompozycje farmaceutyczne do inhalacji aerozolu po wprowadzeniu do odpowiednich pojemników, takich jak fiolki z dawkami wielokrotnymi do nebulizacji, a zwłaszcza fiolki z dawką pojedynczą.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wodnych zawiesin stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych do inhalacji drogą nebulizacji, polegający na tym, że obejmuje następujące etapy:

a) dodawanie składnika czynnego, który stanowi dipropionian beklometazonu (BDP), w postaci sterylnego, poddanego mikronizacji proszku do wodnego roztworu stanowiącego nośnik w emulsyfikatorze turbinowym wyposażonym w turbinę o wysokiej mocy i połączonym z lejem zasypowym drogą wprowadzania wymienionych składników czynnych przez turbinę po przyłożeniu zmniejszonego ciśnienia,

b) homogenizowanie składnika czynnego w zawiesinie, wciąż pod zmniejszonym ciśnieniem, stosując układ turbinowy,

c) rozprowadzanie tak otrzymanej zawiesiny do odpowiednich pojemników, takich jak fiolki z pojedynczą dawką.

PL 207 863 B1

Korzystnie roztwór wodny stanowiący nośnik zawiera dodatki i rozczynniki wybrane spośród środka zwilżającego, stabilizującego, izotonicznego i/lub ewentualnie buforowego.

Korzystnie roztwór wodny stanowiący nośnik sterylizuje się za pomocą ciepła albo drogą filtracji.

Korzystnie wytwarzanie prowadzi się w sterylnych warunkach drogą dodawania poddanego mikronizacji dipropionianu beklometazonu sterylizowanego drogą napromieniania albo ogrzewania.

Korzystnie poddany mikronizacji dipropionian beklometazonu sterylizuje się promieniowaniem gamma.

Korzystnie etap homogenizacji prowadzi się przy szybkości od 750 do 4000 obrotów na minutę w cią gu 5 do 60 minut.

Korzystniej etap homogenizacji prowadzi się przy szybkości od 1600 do 3000 obrotów na minutę w ciągu 20 do 40 minut.

Korzystniej etap homogenizacji prowadzi się przy szybkości 2900 obrotów na minutę w ciągu 30 minut.

Korzystnie średnica Fereta co najmniej 90% cząstek jest mniejsza albo równa 8 μm.

W rozwiązaniu wynalazku sposób realizuje się stosując emulsyfikator turbinowy wyposażony w turbinę o wysokiej mocy i charakteryzuje się on tym, że składnik czynny w postaci proszku przenosi się przez turbinę korzystając ze zmniejszonego ciśnienia przyłożonego w emulsyfikatorze turbinowym. I przeciwnie, w dotychczasowym stanie techniki składnik czynny dodaje się z góry bezpośrednio do emulsyfikatora turbinowego.

Aktualnie stwierdzono, że postępując zgodnie z wiedzą zawartą w niniejszym wynalazku, to jest drogą ładowania sterylnego składnika czynnego do emulsyfikatora turbinowego raczej po przyłożeniu zmniejszonego ciśnienia niż ładowania go od góry pod ciśnieniem atmosferycznym można uzyskać w o wiele krótszym czasie, na skalę przemysłową, o wiele skuteczniejsze zdyspergowanie składnika czynnego, a zatem jednorodnych zawiesin z rozkładem odtwarzalnym od jednej partii do drugiej. Pracując pod zmniejszonym ciśnieniem możliwe jest także zapobieganie tworzeniu się piany, a zatem dodatkowej operacji jej usuwania. Co więcej, nieoczekiwanie ustalono, że sposobem według wynalazku można otrzymać drobniejsze cząstki z węższym, bardziej jednorodnym zakresem rozkładu wielkości cząstek bez konieczności dalszej obróbki, takiej jak obróbka w homogenizatorze wysokociśnieniowym, jak opisano w zgłoszeniu patentowym nr WO 00/25746. Jak już wspomniano, te właściwości dają znaczne korzyści w etapie pakowania przechowywanej w zbiorniku zawiesiny do odpowiednich pojemników (fiolki z dawką wielokrotną albo pojedynczą) i w czasie przechowywania.

W zawiesinach otrzymanych sposobem według niniejszego wynalazku cząstki osiadają wolniej dzięki swojej mniejszej wielkości, zgodnie z prawem Stokesa, wyrażonym wzorem:

_V = d² (P^-P0) g 18η w którym V oznacza szybkość osiadania, d oznacza średnią średnicę cząstek, η oznacza lepkość ośrodka w puazach, ρ oznacza gęstość cząstek, p_o oznacza gęstość ośrodka dyspergującego, a g oznacza przyspieszenie grawitacyjne.

W czasie etapu napełniania pojemnika warunki recyrkulacji, którym są poddawane cząstki składnika czynnego, są wystarczające do uzyskania jednorodnego rozkładu cząstek w pojemnikach, ponieważ przechodzą one przez promieniowy układ dysz turbiny i nie ma potrzeby stosowania elementów zewnętrznych, takich jak rury albo łopatki w celu utrzymywania cząstek w zawiesinie. Stosowanie takich elementów powodowałoby konieczność okresowego otwierania w celu przeprowadzenia operacji czyszczenia, a zatem wpływało niekorzystnie na ciągłość produkcji w sterylnych warunkach. W sposobie według wynalazku cząstki nie tylko osiadają wolniej, lecz także są mniej podatne na tworzenie skupisk, co oznacza, że raz wprowadzone do fiolek zawiesiny będą bardziej trwałe fizycznie i można wydłużyć okres przechowywania. Tworzenie się skupisk, a zwłaszcza placków, to jest zespołów silniej zwartych zawieszonych cząstek, może wpływać niekorzystnie na właściwe dawkowanie leku albo przynajmniej powodować podawanie mniej skuteczne terapeutycznie, ponieważ dawka może nie być przenoszona całkowicie z fiolki do bańki urządzenia nebulizującego.

Wynalazek będzie teraz opisany szczegółowo w odniesieniu do fig. 1, na której przedstawiono schemat urządzenia, które można stosować do realizacji sposobu według niniejszego wynalazku.

Do wytwarzania zawiesiny można stosować korzystnie próżniowy emulsyfikator turbinowy (1), utworzony ze stalowego pojemnika (2) i wyposażony w turbinę o wysokiej mocy i ewentualnie w układ mieszania. Turbina o wysokiej mocy oznacza turbinę o mocy od 15 do 55 KW. Korzystnie będzie

PL 207 863 B1 stosowany emulsyfikator turbinowy, który może mieszać zawiesinę poprzez układ radialnych dysz turbiny (3), przez którą przechodzi składnik czynny, wyposażony w turbinę o mocy 30 KW.

Układ jest wyposażony także w lej załadowczy (4) przewidziany wewnątrz izolatora (5) i połączony z turbiną emulsyfikatora turbinowego poprzez sztywną rurę albo wąż (6) w celu ładowania proszku. W celu zminimalizowania ilości wchodzącego powietrza, które może przyczyniać się do tworzenia piany wejście proszku do rury można regulować za pomocą zaworu skrzydełkowego. Izolator oznacza przezroczysty pojemnik wykonany na ogół z pleksiglasu albo polichlorku winylu (PVC), wyposażony w jedne albo więcej drzwiczek wejściowych i rękawice do manipulowania przy przenoszeniu proszku.

Pierwszy etap procesu otrzymywania polega na przygotowaniu wodnego roztworu, stanowiącego nośnik, w odpowiednim zbiorniku wykonanym korzystnie ze stali nierdzewnej, przy czym roztwór, który można sterylizować za pomocą ciepła albo drogą filtracji, może zawierać odpowiednie dodatki albo rozczynniki wybrane korzystnie spośród środków nawilżających, takich jak polisorbat 20 albo monolaurynian sorbitanu, środków izotonicznych, takich jak chlorek sodu, i ewentualnie środków stabilizujących, takich jak edenian disodowy, i/lub bufory. Nośnik sterylizuje się korzystnie w temperaturze 121°C w ciągu 20 minut. Jeżeli jest to konieczne, to tak otrzymany roztwór poddaje się filtracji klarującej i przenosi do emulsyfikatora turbinowego wyposażonego w pompę próżniową. W drugim etapie, po przyłożeniu zmniejszonego ciśnienia w emulsyfikatorze turbinowym, do ośrodka wodnego dodaje się jeden albo więcej sterylnych, poddanych mikronizacji składników czynnych drogą wprowadzania ich przez turbinę z leja załadowczego.

Wodny roztwór stanowiący nośnik można wytwarzać alternatywnie i prowadzić sterylizację w emulsyfikatorze turbinowym wyposażonym w płaszcz nadający się zarówno do ogrzewania parowego, jak i do chłodzenia wodnego.

Składnik czynny będzie także kortykosteroidem, takim jak pirośluzan mometazonu, propionian flutikazonu, flunisolid, cyklezonid albo budesonid, poddane mikronizacji zwykłymi sposobami i sterylizowane drogą napromieniania albo ogrzewania. Składnik czynny będzie korzystnie poddanym mikronizacj i dipropionianem beklometazonu sterylizowanym drogą obróbki promieniami gamma w warunkach podanych w WO 00/25746. W trzecim etapie składnik czynny homogenizuje się ponownie pod zmniejszonym ciśnieniem stosując układ turbinowy i pracując przy szybkości od 750 do 4000 obrotów ma minutę, korzystnie od 1000 do 3600 obrotów na minutę, a zwłaszcza od 1600 do 3000 obrotów na minutę, w ciągu 5-60 minut, a zwłaszcza w ciągu 20-40 minut. W korzystnych warunkach stosuje się układ turbinowy pracujący z szybkością 2900 obrotów na minutę w ciągu 30 minut.

Zawiesinę poddanego mikronizacji produktu, otrzymaną pod koniec obróbki rozdziela się do odpowiednich pojemników, utworzonych korzystnie ze wstępnie uformowanych fiolek z pojedynczą dawką do nebulizacji, ewentualnie wstępnie sterylizowanych drogą napromieniania promieniami beta albo wykonanych technologią rozdmuchiwania, napełniania i szczelnego zamykania.

Kompozycje farmaceutyczne stosowane do nebulizacji, korzystnie w postaci preparatów z dawką jednostkową, zawierają wodne zawiesiny otrzymane sposobem według wynalazku.

W wymienionych kompozycjach średnica Fereta co najmniej 90% zawieszonych czą stek w pojemniku końcowym będzie korzystnie mniejsza albo równa 8 μm. Średnica co najmniej 50% cząstek będzie wynosić korzystnie mniej niż 3 μm, a średnica co najmniej 90% cząstek mniej niż 7 μm. Jeszcze korzystniej średnica co najmniej 50% cząstek będzie wynosić mniej niż 2,5 μm, a średnica co najmniej 90% cząstek mniej niż 6 Lim. Średnica Fereta oznacza odległość pomiędzy pozornymi równoległymi liniami stycznymi do losowo zorientowanej cząstki i prostopadłymi do skali okularu (USP 26, 2003, strona 2185).

Wymiarowe cechy charakterystyczne cząstek oceniano także stosując aparat Malverna. W próbie tego rodzaju w celu oznaczenia rozkładu wielkości cząstek w zawiesinie wykorzystuje się ugięcie wiązki laserowej przez cząstki. Branym pod uwagę parametrem jest mediana objętościowej średnicy w Lm 10%, 50% i 90% cząstek, wyrażoną odpowiednio jako d(v, 0,1), d(v, 0,5) id(v, 0,9), którą określa się przyjmując, że cząstki mają kształt geometryczny równoważny kuli. W kompozycji zawiesinowej d(v, 0,9) po sonikacji jest mniejsza niż 8 L m, a d(v, 0,5) wynosi od 2 do 3,5 L m. Jeszcze korzystniej d(v, 0,9) jest mniejsza niż 7 L m, d(v, 0,5) wynosi od 2,5 do 3 L m, a rozkład wielkości cząstek (to jest różnica pomiędzy d(v,0,9) i d(v, 0,1) nie jest większy niż 7 L m, a zwłaszcza nie większy niż 6 L m.

Stężenie składnika czynnego w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku wynosi od 0,01 do 0,1% (ciężar/objętość), korzystnie 0,04% (ciężar/objętość) w przypadku BDP i 0,025-0,05% w przypadku budesonidu.

PL 207 863 B1

Omówione powyżej kompozycje farmaceutyczne znajdują zastosowanie w preparatach z dawką jednostkową, zawierających wodne zawiesiny otrzymane sposobem według wynalazku, do leczenia chorób płuc, takich jak astma i przewlekłe zapalenie oskrzeli, z jednorazowym podawaniem dziennie.

Jak podano w literaturze w przypadku budesonidu (Tunek et al. Drug Metab Dispos 1997, 25, 1311-1317), ustalono, że trwałe estry czynnego metabolitu BDP, a mianowicie 17-monopropionianu beklometazonu (17-BMP), tworzą się w mikrosomach ludzkich komórek płuc z długołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi, takimi jak kwas oleinowy.

Te estry utrzymują się w komórkach o wiele dłużej niż macierzysty steroid i uwalniają niezmieniony składnik czynny w regulowany sposób, tak że wydłuża się okres wystawienia tkanki na działanie leku.

Zaobserwowano także, że dzięki tworzeniu się monoestru w komórkach płucnych połowiczny okres eliminacji i średni czas przebywania 17-BMP są dłuższe po podaniu wodnych zawiesin BDP drogą nebulizacji niż w przypadku kompozycji w zawiesinie podawanych w postaci aerozoli pod ciśnieniem.

To ostatnie odkrycie zostało przypisane rozkładowi cząstek uzyskanemu po (ponownym) zawieszeniu poddanego mikronizacji składnika czynnego w nośniku wodnym. Jak można ocenić z tabeli 2 i fig. 2 przykładu 3, cząstki sterylnego, poddanego mikronizacji składnika czynnego wodnej zawiesiny według wynalazku są faktycznie o wiele drobniejsze niż cząstki otrzymane według dotychczasowego stanu techniki i mają także węższy i bardziej jednorodny rozkład wielkości cząstek. Wymienione cząstki mogą łatwiej rozpuszczać się w płynach płucnych i wnikać lepiej do komórek, umożliwiając składnikowi czynnemu, dzięki tworzeniu się estrów w komórkach, utrzymywanie się w miejscu działania w ciągu dłuższego okresu czasu powodując przez to dłuższą aktywność.

Jako skutek optymalnych cech charakterystycznych pod względem wielkości cząstek w kompozycjach zawiesinowych otrzymanych sposobem według wynalazku, jak również zachowania obserwowanego w przypadku ich czynnych metabolitów, można otrzymywać kompozycje farmaceutyczne do nebulizacji BDP i budesonidu, użyteczne przy leczeniu chorób płuc drogą pojedynczego podawania dziennie.

Stanowi to znaczną zaletę pod względem znoszenia ich przez pacjentów.

Wynalazek jest bardziej szczegółowo zilustrowany w poniższych przykładach.

Przykłady

P r z y k ł a d 1: Technologiczne cechy charakterystyczne poddanego mikronizacji dipropionianu beklometazonu (BDP), sterylizowanego drogą napromieniania promieniami gamma, w porównaniu z równoważ nym niesterylizowanym produktem

Sterylny, poddany mikronizacji BDP otrzymywano w sposób znany z WO 00/25746.

Pozorne objętości i gęstości mierzono zgodnie z Europejską Farmakopeą, 4 wydanie, ustęp 2.9.15.

100 g badanej substancji wprowadza się do suchego 250 ml cylindra bez usadu. Odczytuje się nieosadzoną pozorną objętość (Vo), a następnie prowadzi się 10, 500 i 1250 puknięć i odczytuje objętości (V10, V500 i V1250). Jeżeli różnica V500 i V1250 jest większa niż 2 ml, to prowadzi się dalszych 1250 puknięć (V2500)

W Tabeli 1 przedstawiono: i) gęstość nasypową przed osadzeniem (dv), która jest stosunkiem pomiędzy ciężarem (g) i objętością przed osadzeniem (ml), (ii) gęstość nasypową po upakowaniu (ds), która jest stosunkiem pomiędzy ciężarem (g) i objętością po upakowaniu (ml), iii) podatność na upakowanie (Cs), która jest różnicą pomiędzy V10 i V500 (ml).

Wymiarowe cechy charakterystyczne cząstek oceniano za pomocą aparatu Malverna, a wyniki są przedstawione w Tabeli 1.

T a b e l a 1

Technologiczne cechy charakterystyczne poddanego mikronizacji BDP przed i po napromienieniu sterylizacyjnym

Technologiczne cechy charakterystyczne	Nienapromieniony BDP	Napromieniony BDP
1	2	3
dv (g/ml)	0,21	0,32
ds (g/ml)	0,27	0,42
Cs (ml)	16	12

PL 207 863 B1 cd. tabeli 1

1	2	3
Wielkość cząstek (μιτ, Malvern)
d (v, 0,1)	0,49	0,48
d (v, 0,5)	1,91	1,81
d (v, 0,9)	5,98	5,73

Wyniki wskazują, że po napromienieniu, chociaż BDP nie podlega żadnym zmianom wielkości cząstek, podlega on upakowaniu w większym stopniu niż produkt nienapromieniony, jak wskazano wartością podatności na upakowanie (Cs).

P r z y k ł a d 2: Otrzymywanie sterylnej zawiesiny poddanego mikronizacji BDP sterylizowanego promieniami gamma

Skład:

Składniki	Całkowita ilość preparatu	Ilość na jednostkę środka farmaceutycznego
Sterylny, poddany mikronizacji BDP	0,6 kg	(0,8 mg)
Polisorbat 20 (Tween)	1,5 kg	(2,0 mg)
Monolaurynian sorbitanu	0,3 kg	(0,4 mg)
Chlorek sodu	13,5 kg	(18,0 mg)
Woda do zastrzyku, ile trzeba	1500 l	(2,0 ml)

Pierwszy etap otrzymywania sterylnej zawiesiny polega na przygotowaniu wodnej podstawy w emulsyfikatorze turbinowym Unimix, wyposaż onym w 30 KW turbinę .

Po załadowaniu do aparatu wody do zastrzyku w temperaturze 60-70°C dodano chlorek sodu i środki powierzchniowo czynne i mieszano preparat za pomocą turbiny otrzymując jednorodną dyspersję środków powierzchniowo czynnych.

Następnie preparat sterylizuje się w emulsyfikatorze turbinowym wyposażonym w płaszcz nadający się zarówno do ogrzewania parowego, jak i chłodzenia wodnego. Obróbkę sterylizacyjną prowadzi się w temperaturze 121°C w ciągu około 20 minut.

Po filtracji i ochłodzeniu preparatu do temperatury 30-35°C w emulsyfikatorze turbinowym przykłada się zmniejszone ciśnienie i poprzez turbinę przenosi się sterylny BDP do sterylnego wodnego nośnika stosując przyłożone zmniejszone ciśnienie. Składnik czynny dysperguje się pod zmniejszonym ciśnieniem razem z całym etapem homogenizacji stosując w ciągu 30 minut układ turbinowy z szybkoś cią 2900 obrotów na minutę .

Następnie emulsyfikator turbinowy łączy się poprzez sterylny przewód rurowy ze zbiornikiem magazynowym maszyny do napełniania pojemników, umieszcza pod kołpakiem z przepływem laminarnym w środowisku kontrolowanym pod względem zanieczyszczenia i rozdziela zawiesinę do fiolek z pojedynczą dawką do objętości 2,15 ml stosując technikę rozdmuchiwania, napełniania i szczelnego zamykania.

P r z y k ł a d 3: Analiza wielkości cząstek w preparatach otrzymanych według przykładu 2

Wymiarowe cechy charakterystyczne cząstek oceniano drogą stosowania aparatu Malverna i drogą mikroskopii.

Próby Malverna prowadzono w sposób podany w przykładzie

1. Medianę objętościowej średnicy cząstek oznaczano przed i po sonikacji.

W celu zbadania pod mikroskopem kroplę zawiesiny umieszczano na slajdzie i zakrywano pokryciem slajdu. Średnicę cząstek, wyrażoną jako średnicę Fereta, mierzono za pomocą mikrometru.

Wyniki wyrażone jako d(v, 0,1), d(v, 0,5) i d(v, 0,9), to jest jako średnicę w μm 10%, 50% i 90% cząstek, przedstawiono w tabeli 2 w celu porównania z wynikami dla zawiesiny otrzymanej w sposób opisany w WO 00/25746.

Dane dotyczące względnej częstości rozkładu średnic cząstek, zmierzonych mikroskopowo, są przedstawione na fig. 2, w przypadku zawiesin otrzymanych odpowiednio sposobem według wynalazku (a) i sposobem opisanym w WO 00/25746 (b).

PL 207 863 B1

T a b e l a 2: Cechy charakterystyczne wielkoś ci czą stek w dwóch sterylnych zawiesinach BDP otrzymanych odpowiednio zgodnie z przykładem 2 (Preparat 1) i zgodnie ze sposobem znanym z WO

00/25746 (Preparat 2)

Cechy charakterystyczne wielkości cząstek	Preparat 1 (pm)	Preparat 2 (pm)
Średnica Fereta (mikroskopia)
d(0,1)	0,35	2,04
d(0,5)	1,82	5,75
d(0,9)	5,18	13,89
Mediana objętościowej średnicy (Malwern) bez sonikacji
d(v, 0,1)	0,78	1,32
d(v, 0,5)	2,97	6,54
d(v, 0,9)	7,88	15,94
Mediana objętościowej średnicy (Malwern) po sonikacji
d (v, 0,1)	0,77	0,96
d (v, 0,5)	2,59	4,51
d (v, 0,9)	6,25	11,54

Wyniki przedstawione w tabeli 2 i na fig. 2 potwierdzają, że sposobem według wynalazku otrzymuje się drobniejsze cząstki z węższym i bardziej jednorodnym rozkładem wielkości cząstek.

Claims

1. Sposób wytwarzania wodnych zawiesin stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych do inhalacji drogą nebulizacji, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że roztwór wodny stanowiący nośnik zawiera dodatki i rozczynniki wybrane spośród środka zwilżającego, stabilizującego, izotonicznego i/lub ewentualnie buforowego.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że roztwór wodny stanowiący nośnik sterylizuje się za pomocą ciepła albo drogą filtracji.

4. Sposób według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że wytwarzanie prowadzi się w sterylnych warunkach drogą dodawania poddanego mikronizacji dipropionianu beklometazonu sterylizowanego drogą napromieniania albo ogrzewania.

5. Sposób według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że poddany mikronizacji dipropionian beklometazonu sterylizuje się promieniowaniem gamma.

6. Sposób według zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że etap homogenizacji prowadzi się przy szybkości od 750 do 4000 obrotów na minutę w ciągu 5 do 60 minut.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że etap homogenizacji prowadzi się przy szybkości od 1600 do 3000 obrotów na minutę w ciągu 20 do 40 minut.

8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że etap homogenizacji prowadzi się przy szybkości 2900 obrotów na minutę w ciągu 30 minut.

9. Sposób według zastrz. 1 do 8, znamienny tym, że średnica Fereta co najmniej 90% cząstek jest mniejsza albo równa 8 μm.