MXPA04010117A - Proceso para preparacion de una suspension esteril de particulas de corticoesteroide para administracion por inhalacion. - Google Patents

Abstract

Se describe un proceso para la preparacion de suspensiones acuosas de particulas de farmaco, micronizadas, esteriles, en particular de corticoesteroide, para ser administradas por inhalacion, el cual produce dispersiones homogeneas de particulas caracterizadas por un tamano y distribucion de tamano optimas. El proceso es llevado a cabo usando un turboemulsificador equipado con una turbina de alta potencia y conectado a una tolva de carga.

Description

PROCESO PARA PREPARACION DE UNA SUSPENSION ESTERIL DE PARTICULAS DE CORTICOESTEROIDE PARA ADMINISTRACION POR INHALACION Campo de la invención La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de una suspensión acuosa de partículas de fármaco, a ser administradas por inhalación, el cual produce dispersiones homogéneas de partículas caracterizadas por un tamaño y distribución de tamaño óptimas.

Antecedentes de la invención El método para proporcionar fármacos por inhalación ha sido usado durante varios años, y es el fundamento del tratamiento de enfermedades que limitan el flujo respiratorio, como el asma y la bronquitis crónica. Las ventajas de la inhalación sobre la ruta sistémica incluyen el hecho de que el fármaco es. liberado directamente en el sitio de acción, previniendo de este modo los efectos laterales sistémicos y dando como resultado una respuesta clínica más rápida y un índice terapéutico mayor. Entre los diferentes tipos de fármacos que son administrados por inhalación por el tratamiento de enfermedades respiratorias, los corticoesteroides, como el dipropionato de beclometasona (BDP) , furoato de mometasona, REF.: 159361 flunisolida, budesonida, propionato de fluticasona y otros son de gran importancia. Ellos son administrados generalmente en forma micronizada en suspensión, en una fase acuosa que usualmente contiene tensoactivos y/o cosolventes, o en un propelente. El fármaco es inhalado en forma de aerosol, es decir en forma de una dispersión de partículas sólidas en un medio gaseoso. La eficacia de esta forma de administración depende del depósito de una cantidad suficiente de partículas en el sitio de acción. Para asegurar una penetración efectiva en el tracto respiratorio inferior del paciente, es decir los bronquiolos y alvéolos, uno de los parámetros más importantes es el tamaño de partícula, el cual debe ser igual o menor a 5-6 µp?. ese tamaño es cuantificado midiendo un diámetro equivalente a una esfera, característico, conocido como diámetro aerodinámico medio (MAD) , el cual expresa la capacidad de las partículas para ser transportadas en suspensión en un flujo de aire . Las partículas con un MAD más grande no son efectivas debido a que se depositan en la cavidad orofaringeal, y por lo tanto son incapaces de alcanzar las ramificaciones terminales del árbol respiratorio; ellas también pueden dar lugar a efectos laterales locales, o pueden ser absorbidas a través de la mucosa bucal y dar lugar a efectos laterales sistémicos.

Otra característica importante para asegurar la administración correcta, y por lo tanto la eficacia terapéutica, es la dispersión homogénea de las partículas en suspensión, sin la formación de agregados que eviten una aerosolización correcta. La formación de agregados más o menos compactos también puede dar lugar a problemas de distribución y por lo tanto de uniformidad de la dosis durante el llenado de los recipientes. Desde el punto de vista tecnológico también es muy importante que las partículas caigan dentro del intervalo de distribución de tamaño más estrecho y más homogéneo posible, y que tengan una compatibilidad lo más fina posible con el límite superior (5-6 µp?) ; esto debido a que tras la variación de las condiciones de humedad ambiental, las suspensiones en fase acuosa pueden enfrentar problemas con el tiempo en términos de la constancia de la distribución de partículas debido a la recristalización total o parcial de la pequeña cantidad de soluto disuelto (Davis S et al Int J Pharm 1, 303-314, 1978; Tiano S et al Pharm Dev Tech 1, 261-268, 1996; Taylor K et al Int J Pharm 153, 93-104, 1997) . Puesto que este parámetro se correlaciona de manera inversa con el MAD de las partículas, un incremento puede perjudicar la eficacia de la nebulización y la eficacia terapéutica, puesto que las partículas con un MAD que excede de 5-6 µt? son incapaces de alcanzar un sitio de acción preferido.

Por lo tanto a más finas las partículas, menor la probabilidad de que después de la recristalización parcial ellas alcancen el tamaño crítico susceptible de perjudicar las propiedades de la formulación en términos de parámetros tecnológicos y terapéuticos. Otro requerimiento importante que debe ser satisfecho por las formulaciones farmacéuticas para la inhalación es la esterilidad. Este requerimiento se está volviendo más y más obligatorio de acuerdo a lo confirmado por la regla final de la FDA ".Requerimiento de Esterilidad para Productos Farmacéuticos Basados en Agua para Inhalación Oral" publicada en el Registro Federal de Mayo 26, 2000 (65 FR 34082) que gobierna la calidad y seguridad de productos farmacéuticos por un número de razones, incluyendo el hecho de que los pulmones son un órgano particularmente vulnerable del cuerpo humano, y muchos pacientes que usan fármacos inhalados tienen problemas de salud general. La tendencia actual es producir formulaciones para • inhalación sin preservativos y bacterioestáticos, puesto que se ha reportado en la literatura que algunas de las sustancias comúnmente usadas para este propósito pueden inducir reacciones alérgicas o dar lugar a irritación de la mucosa respiratoria (Menendez R et al J Allergy Clin Immunol 84, 272-274, 1989; Afferty P et al Thorax 43, 446-450, 1988) . Pueden ser usados varios procesos para fabricar formulaciones farmacéuticas estériles para inhalación. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser esterilizado por calentamiento en seco o irradiación, seguido por la preparación de la formulación bajo condiciones asépticas, o la formación puede ser prepreparada y esterilizada por tratamiento en un autoclave o por filtración. Algunos de los métodos de esterilización reportados sufren de desventajas o limitaciones. Por ejemplo, los tratamientos con calor no son adecuados en el caso de suspensiones acuosas de corticoesteroides termolábiles como el dipropionato de beclometasona (BDP) , y la esterilización por filtración no es factible para suspensiones. La WO 99/25359 se relaciona con un proceso para esterilizar corticoesteroides calentándolos a temperaturas más bajas que aquellas reportadas en algunas Farmacopeas (110-130°C contra 140-180°C) pero no contiene ninguna enseñanza de cómo preparar las formulaciones farmacéuticas relevantes en forma de suspensiones. En la solicitud de patente WO 00/25746, la solicitante describe un proceso para la preparación de suspensiones acuosas para nebulización basadas en ingredientes activos micronizados esterilizados con rayos gamma . El proceso implica básicamente una primera etapa de preparación de una solución acuosa, la cual constituye un vehículo y contiene excipientes adecuados, en un turbo emulsificador, seguida por la adición de un ingrediente activo micronizado, estéril, el cual a su vez es dispersado a presión atmosférica al mismo turboemulsificador . La dispersión del ingrediente activo en la fase acuosa puede ser sometida a un tratamiento homogeneiza te a alta presión adicional el cual reduce aún más el tamaño promedio de las partículas en suspensión. En el texto se reporta un ejemplo (Ejemplo 2) de preparación de una formulación en suspensión a escala piloto (100 litros) partiendo de BDP micronizado, esterilizado por radiación gamma. En el ejemplo, el ingrediente activo es agregado a la base acuosa estéril y dispersado, usando inicialmente agitación magnética únicamente, usando entonces un sistema de turbina durante 15-20 minutos. Sin embargo, cuando este proceso ha sido aplicado a escala industrial, se ha encontrado que se requieren tiempos de procesamiento prolongados para la etapa de homogenización. Se requiere un tiempo de mezclado de más de dos horas para preparaciones que exceden de 1000 litros. Además, las dispersiones obtenidas no satisfacen el requerimiento de homogeneidad en una forma satisfactoria. Se ha observado que esas desventajas son atribuibles en gran medida a las características tecnológicas del ingrediente activo micronizado estéril, el cual se dispersa más lentamente así como más difícilmente en el vehículo acuoso que el compuesto no esterilizado. En efecto, las partículas de corticoesteroide micronizadas estériles deben ser almacenadas bajo vacío para mantener su esterilidad, y en consecuencia tienden a empaquetarse más fuertemente que las partículas no estériles del mismo ingrediente activo, de acuerdo a lo demostrado por mediciones de densidad. El empaquetamiento más fuerte es a su vez responsable de las dificultades con la dispersión.

Sumario de la invención Ahora se ha encontrado un proceso para la preparación a escala industrial de suspensiones acuosas para nebulización, que comprende un ingrediente activo micronizado, estéril, esterilizado preferiblemente por irradiación con rayos gamma, y este es el objetivo de esta invención. El proceso de acuerdo a la invención reduce los tiempos de procesamiento y da lugar a suspensiones con una distribución de partícula reproducible, homogénea, y una distribución de tamaño partícula óptima, produciendo de este modo composiciones con un alto nivel de estabilidad física y eficacia terapéutica. Las suspensiones obtenidas con el proceso de acuerdo a la invención son usadas como formulaciones farmacéuticas para la inhalación de aerosol después de ser introducidas en recipientes adecuados como frascos de dosis múltiples para nebulización, y preferiblemente frascos de una sola dosis . En la modalidad de la invención, el proceso se lleva a cabo con el uso de un turboemulsificador equipado con una turbina de alta potencia, y se caracteriza porque el ingrediente activo en forma de polvo es transferido a través de la turbina explotando el vacío aplicado al turboemulsificador . Por el contrario, en la técnica anterior, el ingrediente activo es agregado desde la parte superior directamente al turboemulsificador. Ahora se ha encontrado que operando de acuerdo con las enseñanzas de esta invención, es decir, cargando el ingrediente activo estéril al turboemulsificador a través de la turbina después de aplicar vacío en lugar de cargar este desde la parte superior a presión atmosférica, puede obtenerse una dispersión mucho más eficiente del ingrediente activo, y por lo tanto suspensiones homogéneas con una distribución reproducible de un lote a otro, en un tiempo mucho más breve, a escala industrial. Operando bajo vacío también es posible evitar la formación de espuma, y por lo tanto la operación adicional para remover esta. Además, se ha encontrado de manera inesperada que pueden ser obtenidas partículas más finas con un intervalo de distribución de tamaño de partícula más estrecho, más homogéneo, por el proceso de la invención, sin la necesidad de tratamiento adicionales como el tratamiento en un homogeneizador a alta presión como se describe en la WO 00/25746. Como ya se mencionó, esas propiedades dan lugar a ventajas significativas durante el paso de llenado de la suspensión a granel en recipientes adecuados (frascos multidosis o de una sola dosis) y durante el almacenamiento. En suspensiones obtenidas con el proceso de acuerdo a la invención, las partículas sedimentan más lentamente debido a su tamaño más fino, de acuerdo con la ley de Stokes, expresada por la fórmula: d2(p-p0)g v= 18? donde V es la velocidad de sedimentación, d es el diámetro medio de las partículas, ? es la viscosidad del medio en poises, p es la densidad de las partículas, p0 es la densidad del medio dispersante, y g es la aceleración de la gravedad . Durante el paso de llenado del recipiente, las condiciones de recirculación a las cuales las partículas del ingrediente activo son sometidas son suficientes para lograr la distribución uniforme de las partículas en los recipientes, cuando pasan a través del sistema de boquillas radiales de la turbina, y no existe la necesidad de usar elementos externos como tubos o paletas para mantener las partículas en suspensión. El uso de esos elementos haría necesario abrir el aparato periódicamente para operaciones de limpieza, perjudicando de este modo la continuidad de elaboración bajo condiciones estériles. En el proceso de la invención, las partículas no solo sedimentan más lentamente, sino que también son menos susceptibles a formar aglomerados, lo cual significa que una vez introducidas en los frascos, las suspensiones serán físicamente más estables, y el periodo de almacenamiento puede incrementarse. La formación de aglomerados, especialmente "tortas", es decir conjuntos de partículas suspendidas altamente compactas, puede perjudicar la dosis correcta del fármaco o al menos hacer la administración terapéuticamente menos efectiva, puesto que la dosis puede ser transferida de manera incompleta del frasco al bulbo del aparato nebulizador.

Descripción detallada de la invención La invención será ahora descrita en detalle con referencia a la Figura 1, la cual muestra un esquema de una planta la cual puede ser usada para el proceso de acuerdo a la invención. Turboemulsificador al vacío (1) , constituido por un recipiente de acero (2) y equipado con una turbina de alta potencia, y posiblemente con un sistema de agitación, puede ser usado de manera ventajosa para preparar la suspensión. "Turbina de alta potencia" significa una turbina con una potencia de entre 15 a 55 Kwattios. Preferiblemente, se usará un turboemulsificador, el cual puede agitar la suspensión vía el sistema de boquillas radiales de la turbina (3) , a través de las cuales pasa el ingrediente activo, equipado con una turbina de 30 Kwattios. El sistema también está equipado con una tolva (4) colocada dentro de un aislante (5) y conectada a la turbina del turboemulsificador vía un tubo o manguera rígida (6) para el propósito de cargar el polvo. La entada del polvo al tubo puede ser regulada por una válvula de mariposa para minimizar la cantidad de aire entrante que pueda contribuir a la formación de espuma. "Aislante" significa un recipiente transparente, generalmente hecho de plexiglás o cloruro de polivinilo (PVC) , equipado con una o más puertas de entrada y guantes de manipulación para la transferencia del polvo. La primera etapa del proceso de preparación implica preparar la solución acuosa que constituye el vehículo en un tanque adecuado, hecho preferiblemente de acero inoxidable; la solución, la cual puede ser esterilizado por calor o filtración, puede contener aditivos o excipientes adecuados, preferiblemente seleccionados de agentes humectantes como el polisorbato 20 o monolaurato de sorbitan, agentes isotónicos como el cloruro de sodio, y opcionalmente agentes estabilizadores como el edetato disódico y/o amortiguadores. El vehículo es esterilizado preferiblemente a 121°C durante 20 minutos. Si es necesario, la solución así obtenida es sometida a filtración para clarificarla y transferida a un turboemulsificador equipado con una bomba de vacío. En la segunda etapa, después de aplicar el vacío al turboemulsificador, se agregan uno o más ingredientes activos micronizados, estériles, al medio acuoso introduciéndolos desde la tolva de carga a través de la turbina. De manera alternativa, la solución acuosa que constituye el vehículo puede ser preparada y efectuada la esterilización en turboemulsificador equipado con una camisa adecuada para calentar con vapor y enfriar con agua. De manera ventajosa, el ingrediente activo será un corticosteroide como el dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, flunisolida, ciclesonida o budenosida, micronizado por procesos usuales y esterilizado por radiación o calentamiento. Preferiblemente, el ingrediente activo será dipropionato de beclometasona micronizado, esterilizado por tratamiento con rayos gamma bajo las condiciones reportadas en la O 00/25746. En la tercer etapa, el ingrediente activo es homogeneizado, nuevamente bajo vacío, usando el sistema de turbina y operando a una velocidad de entre 750 y 4000 rpm, preferiblemente de entre 1000 y 3600 rpm, y de manera a un más preferible de entre 1600 y 3000 rpm, durante 5-60 minutos preferiblemente durante 20-40 minutos. En las condiciones preferidas se usa un sistema de turbina que opera a 2900 rpm durante 30 minutos. La suspensión del producto micronizado obtenido al final del tratamiento es distribuida en recipientes adecuados, preferiblemente constituidos por frascos de una sola dosis preformados para nebulización, opcionalmente preesterilizados por irradiación de rayos beta o hechos con la tecnología "soplar, llenar y sellar" . Como consecuencia, esta invención también se relaciona con la formulación farmacéutica a ser usada para nebulización, preferiblemente en preparaciones de dosis unitarias que contienen las suspensiones acuosas obtenidas por el proceso de acuerdo a la invención. En las formulaciones, el diámetro de Feret de al menos el 90% de las partículas suspendidas en el recipiente final será, de manera ventajosa, menor de o igual a 8 µp?. Preferiblemente, el diámetro de al menos el 50% de las partículas será de menos de 3 µp?, y del al menos del 90% menos de 7 µ?a. De manera aún más preferible el diámetro de al menos el 50% de las partículas será de menos de 2.5 µp? y el de al menos el 90% de menos de 6 µp?. "Diámetro de Feret" significa la distancia entre líneas paralelas imaginarias tangenciales a una partícula orientada aleatoriamente y perpendicular a la escala ocular (USP 26, 2003, página 2185) . Las características dimensiones de las partículas también fueron evaluadas usando un aparato de Malvern. Este tipo de prueba explota la difracción de un haz láser por las partículas para determinar la distribución de tamaño de las partículas en suspensión. El parámetro considerado es el diámetro volumétrico medio en µp? del 10%, 50% y 90% de las partículas, expresado como d(v,0.1), d(v,0.5) y d(v,0.9) respectivamente, el cual es determinado asumiendo que las partículas tienen una forma geométrica equivalente a la de una esfera. De manera ventajosa, en la formulación en suspensión de la invención, el d(v,0.9) después de la sonicación es de menos de 8 µ?t? y el d(v,0.5) está comprendido de entre 2 y 3.5 µ??. De manera más preferible el d(v,0.9) es de menos de 7 µp?, el d(v,0.5) es de entre 2.5 y 3 µ?? y la distribución de tamaño de partícula (es decir la diferencia entre el d(v, 0.9) y d(v,0.1) no abarca más de 7 µp?, preferiblemente más de 6 µp?. La concentración del ingrediente activo en la concentración farmacéutica de acuerdo a la invención es de entre el 0.01 y 0.1% p/v, preferiblemente 0.04% p/v en el caso del BDP y 0.025-0.05% en el caso de la budesonida. Un objetivo adicional de esta invención es el uso de las formulaciones farmacéuticas en preparaciones de dosis unitarias que contienen las suspensiones acuosas obtenidas por el proceso de acuerdo a la invención para tratar enfermedades pulmonares como el asma y bronquitis crónica con una sola administración diariamente. De acuerdo a lo reportado en la literatura para la budesonida (Tunek et al. Drug Metab Dispos 1997, 25, 1311-1317) , se ha encontrado que se forman esteres estables del metabolito activo de BDP, es decir beclometason-17-monopropionato (17 -BMP) , en los microsomas de células pulmonares humanas con ácidos grasos de cadena larga como el ácido oleico. Esos ásteres son retenidos en las células durante mucho más tiempo que el esteroide original y liberan el ingrediente activo no cambiado en una forma controlada, de modo que el periodo de exposición tisular al fármaco se incrementa. Se ha observado también que debido a la formación del monoéster e las células pulmonares, la vida media de eliminación y el tiempo de residencia medio de 17 -BMP son más prolongados después de la administración de suspensiones acuosas de BDP por nebulización que las formulaciones en suspensión administradas en forma de aerosoles presurizados . Este último descubrimiento ha sido atribuido a la distribución de partícula obtenida después de la (re) suspensión del ingrediente activo micronizado en el vehículo acuoso. Como puede apreciarse de la Tabla 2 y las Figuras 2a-2b del Ejemplo 3 las partículas del ingrediente activo micronizado, estéril, de la suspensión acuosa de acuerdo a la invención son en realidad mucho más finas que aquellas obtenidas de acuerdo a la técnica anterior y tienen una distribución de tamaño de partícula más estrecha y más homogénea también. Esas partículas pueden disolverse más fácilmente en los fluidos pulmonares y penetrar hacia las células en una mejor forma, permitiendo que el ingrediente activo, debido a la formación de ésteres en las células, persistan el sitio de acción durante un periodo más prolongado, para dar lugar a una actividad prolongada. Como una consecuencia de las características óptimas en términos del tamaño de partículas de las formulaciones en suspensión logradas por el proceso de acuerdo a la invención, así como el comportamiento observado por sus metabolítos activos, pueden obtenerse formulaciones farmacéuticas para la nebulización de BDP y budesonida útiles para tratar enfermedades pulmonares con una sola administración diaria. Esto constituye una ventaja considerable en términos de cumplimiento por los pacientes. . La invención es ilustrada, de manera más particular, en los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS EJEMPLO 1: Características tecnológicas del dipropionato de beclometasona (BDP) micronizado, esterilizado por irradiación con rayos gamma en comparación con el producto no esterilizado equivalente. El BDP micronizado estéril fue obtenido de acuerdo a lo descrito en la O 00/25746. Los volúmenes y densidades aparentes fueron medidos de acuerdo a la Farmacopea Europea, 4ta edición, párrafo 2.9.15. Se introducen 100 gramos de la sustancia de prueba en un cilindro seco de 250 mi sin compactar. Se lee el volumen aparente sin sedimentar (V0) , entonces se llevan a cabo 10, 500 y 1250 golpes, y se leen los volúmenes (V10, ?00/ i25o} . Si la diferencia entre el V50o y el Vi2so es mayor de 2 mi, se efectúan 1250 golpes adicionales ( 2500) . La Tabla 1 muestra: i) la densidad aparente antes de la sedimentación (dv) , la cual es la relación entre el paso (g) y el volumen antes de la sedimentación (mi) ; ii) la densidad aparente después de empaquetar (ds) , la cual es la relación entre el peso (g) y el volumen después de compactar (mi) ; iii) capacidad de empaquetamiento (Cs) , la cual es la diferencia entre el V10 y V50o (mi) . Las características dimensionales de las partículas fueron evaluadas por un aparato de alvern. Los resultados se exponen en la Tabla 1.

Tabla 1 - Características tecnológicas del BDP micronizado antes y después de esterilizar por radiación Los resultados demuestran que después de la radiación, aunque el BDP no experimenta ninguna variación en el tamaño de partícula, se empaquetó en un grado mayor que el producto no irradiado, de acuerdo a lo indicado por el valor de "capacidad de empaquetamiento" (Cs) .

EJEMPLO 2 : Preparación de una suspensión estéril de BDP micronizado esterilizado con rayos gamma Composición: Cantidad total de Cantidad por Ingredientes preparación unidad farmacéutica BDP micronizado 0.6 kg (0.8 mg) estéril Polisorbato (Tween) 1.5 kg (2.0 mg) 20 Monolaurato de 0.3 kg (0.4 mg) sorbitán Cloruro de sodio 13.5 kg (18.0 mg) Agua para inyección 1500 1 (2.0 mi) c.s. para La primera etapa de preparación de la suspensión estéril implica preparar la base acuosa en un turboemulsificador Unimix equipado con una turbina de 30 Kwatts . Después de cargar el agua por inyección a 60-70 °C en el aparato, se agregan el cloruro de sodio y los tensoactivos, y la preparación se mezcla con la turbina para obtener una dispersión homogénea de los tensoactivos.

La preparación es entonces esterilizada en un turboemulsificador equipado con una camisa adecuada para calentar con vapor y enfriar con agua; el tratamiento de esterilización es conducido a 121°C durante aproximadamente 20 minutos. Después de filtrar y enfriar la preparación a la temperatura de 30-35°C, es aplicado un vacío al turboemulsificador y el BDP estéril es transferido al vehículo acuoso estéril a través de la turbina usando el vacío aplicado. El ingrediente activo es dispersado bajo vacío a lo largo de toda la etapa de homogenización usando el sistema de turbina a 2900 rpm durante 30 minutos. El turboemulsificador es conectado posteriormente vía la tubería estéril al tanque de almacenamiento de la m quina para llenar el recipente y colocado bajo una campana de flujo laminar en un ambiente de contaminación controlada, y la suspensión es distribuida en frascos de una sola dosis al volumen de 2.15 mi usando la tecnología "soplar, llenar y sellar" .

EJEMPLO 3; Análisis del tamaño de partícula de las preparaciones obtenidas de acuerdo al ejemplo 2 Las características dimensionales de las partículas fueron evaluadas usando un aparato de Malvern y por microscopía.

Las pruebas de Malvern fueron conducidas de acuerdo a lo reportado en el Ejemplo 1. Se determinó el diámetro volumétrico medio de las partículas antes y después de la sonicación. Para el propósito del examen bajo el microscopio, se colocó una gota de suspensión en un portaobjetos y se cubrió con un cubreobjetos. El diámetro de las partículas, expresado como el diámetro de Feret , fue medido con la ayuda de un micrómetro. Los resultados, expresados como d (v, 0.1), d (v, 0.5) y d (v, 0.9) , es decir, como el diámetro µt? del 10%, 50%, y 90% de las partículas, se exponen en la Tabla 2, para el propósito de comparación con aquellos relacionados con la suspensión obtenida como se describe en la WO 00/25746. Los datos relacionados con la frecuencia de distribución relativa de los diámetros de partícula, medidos microscópicamente, se muestran en las Figuras 2a-2b, para suspensiones obtenidas en el proceso de acuerdo a la invención (a) y de acuerdo al proceso descrito en la WO 00/25746 (b) respectivamente.

Tabla 2 : Características del tamaño de partícula de dos suspensiones estériles de BDP preparadas de acuerdo al ejemplo 2 (Prep. 1) y de acuerdo al proceso descrito en la WO 00/25746 (Prep. 2) , respectivamente.

Características del tamaño de Prep. 1 Prep. 2 partícula (µp?) (µ?a) Diámetro de Feret (microscopía) d(0.1) 0.35 2.04 d(0.5) 1.82 5.75 d(0.9) 5.18 13.89 Diámetro volumétrico medio (Malvern) sin sonicación d(v, 0.1) 0.78 1.32 d(v, 0.5) 2.97 6.54 d(v, 0.9) 7.88 15.94 Diámetro volumétrico medio (Malvern) después de la sonicación d(v, 0.1) 0.77 0.96 d(v, 0.5) 2.59 4.51 d(v, 0.9) 6.25 11.54 Los resultados mostrados en la Tabla 2 y las Figuras 2a-2b confirman que el proceso de acuerdo a la invención produce partículas más finas con una distribución de tamaño de partícula más estrecho y más homogéneo . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un proceso para la preparación de suspensiones acuosas a ser usadas en formulaciones farmacéuticas para inhalación por nebulización, caracterizado porque comprende los siguientes pasos : a) agregar uno o más ingredientes activos en forma de un polvo micronizado estéril a una solución acuosa que constituye el vehículo en un turboemulsificador equipado con una turbina de alta potencia y conectado a una tolva de carga introduciendo los ingredientes activos a través de la turbina después de haber aplicado el vacío; b) homogeneizar el ingrediente activo en la suspensión, aún bajo vacío, usando el sistema de turbina; c) distribuir la suspensión así obtenida en recipientes adecuados como frascos de una sola dosis . 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la solución acuosa que constituye el vehículo contiene aditivos o excipientes seleccionados de agentes humectantes, estabilizadores, isotónicos, y/o amortiguadores.
3. 3. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el ingrediente activo es un corticoesteroide .
4. 4. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la solución acuosa que constituye el vehículo ha sido esterilizada por calor o filtración.
5. 5. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque la preparación es efectuada bajo condiciones estériles agregando corticoesteroide micronizado, esterilizado por irradiación o calentamiento .
6. 6. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el corticoesteroide es dipropionato de beclometasona micronizado esterilizado por radiación gamma.
7. 7. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la etapa de homogeneización es conducida a una velocidad de entre 750 y 4000 rpm durante 5 a 60 minutos.
8. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la etapa de homogeneización es conducida a una velocidad de entre 1600 y 3000 rpm durante 20 a 40 minutos.
9. 9. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la etapa de homogeneización es conducida a una velocidad de 2900 rpm durante 30 minutos.
10. 10. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el diámetro de Feret de al menos el 90% de las partículas es menor que o igual a 8 µp?.
11. 11. Formulaciones farmacéuticas a ser administradas por nebulización, caracterizadas porque contienen suspensiones acuosas obtenidas con el proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 10.
12. 12. Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 11, caracterizadas porque el ingrediente activo es un corticosteroide seleccionado de BDP, furoato de mometasona, flunisolida, budesonida, propionato de fluticasona o ciclesonida.
13. 13. Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 12, caracterizadas porque la concentración de ingrediente activo es de entre 0.01 y 0.1% p/v.
14. 14. Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en preparaciones de dosis unitaria, caracterizadas porque son preformadas o producidas con la tecnología de "inflar, llenar y sellar" .
15. 15. Formulaciones farmacéuticas en forma de suspensión acuosa a ser administradas por nebulización, caracterizadas porque comprende como ingrediente activo un corticoesteroide micronizado, donde el diámetro volumétrico medio de 90% de las partículas es de menos de 8 µt? y porque el 50% de las partículas está comprendido entre 2 y 3.5 µp? de acuerdo a lo determinado por el uso de un aparato de Malvern.
16. 16. Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 15, .caracterizadas porque el diámetro volumétrico medio del 90% de las partículas es de menos de 7 µta y porque el de 50% de las partículas está comprendido entre 2.5 y 3 µt? .
17. 17. Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 15 y 16, caracterizadas porque el corticoesteroide estéril micronizado es el dipropionato de beclometasona .
18. 18. Las formulaciones farmacéuticas de conformidad con las reivindicaciones 15 a 17, caracterizadas porque son para el tratamiento de enfermedades pulmonares como el asma y bronquitis crónica a través de una administración una vez al día .