ES2272987T3 - Procedimiento para la preparacion de una suspension esteril de particulas de corticosteroides para la administracion por inhalacion. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de una suspension esteril de particulas de corticosteroides para la administracion por inhalacion. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2272987T3 ES2272987T3 ES03725033T ES03725033T ES2272987T3 ES 2272987 T3 ES2272987 T3 ES 2272987T3 ES 03725033 T ES03725033 T ES 03725033T ES 03725033 T ES03725033 T ES 03725033T ES 2272987 T3 ES2272987 T3 ES 2272987T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- procedure
- accordance
- micronized
- turboemulsifier
- sterile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de una suspensión acuosa estéril a usar en formulaciones farmacéuticas para inhalación por nebulización, que comprende las siguientes etapas: a) preparar una solución acuosa que constituye el vehículo en un tanque adecuado, y cargar la solución en un turboemulsionador equipado con una bomba de vacío y una turbina de alta potencia conectada a una tolva; b) aplicar vacío en el turboemulsionador y c) añadir uno o más ingredientes activos en forma de un polvo micronizado estéril a la solución acuosa que constituye el vehículo; d) homogeneizar el ingrediente activo en la suspensión acuosa haciendo funcionar el sistema de turbina; en el que el polvo micronizado de ingrediente activo de la etapa c) se carga en la tolva, después se transfiere en el turboemulsionador a través de la turbina de alta potencia.
Description
Procedimiento para la preparación de una
suspensión estéril de partículas de corticosteroides para la
administración por inhalación.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de suspensiones acuosas de
partículas de fármaco, a administrar por inhalación, que produce
dispersiones homogéneas de partículas caracterizadas por un tamaño
y una distribución de tamaños óptimos.
El procedimiento para suministrar fármacos por
inhalación se ha usado durante varios años, y es el pilar principal
del tratamiento de enfermedades que limitan el flujo respiratorio,
tal como asma y bronquitis crónica.
Las ventajas de la inhalación sobre la vía
sistémica incluyen el hecho de que el fármaco se libera directamente
en el sitio de acción, evitando de este modo los efectos
secundarios sistémicos y produciendo una respuesta clínica más
rápida y un índice terapéutico superior.
Entre los diversos tipos de fármacos que se
administran por inhalación para el tratamiento de las enfermedades
respiratorias, los corticosteroides, tales como dipropionato de
beclometasona (BDP), furoato de mometasona, flunisolida,
budesonida, propionato de fluticasona y otros son de gran
importancia. Generalmente se administran en forma micronizada en
suspensión, en una fase acuosa que habitualmente sólo contiene
tensioactivos y/o codisolventes, o en un propulsor. El fármaco se
inhala en forma de aerosol, es decir, en forma de una dispersión de
partículas sólidas en un medio gaseoso. La eficacia de esta forma
de administración depende del depósito de una cantidad suficiente
de partículas en el sitio de acción.
Para asegurar una penetración eficaz en el
tracto respiratorio inferior del paciente, es decir, los bronquiolos
y los alvéolos, uno de los parámetros más importantes es el tamaño
de partícula, que debe ser igual o inferior a 5-6
\mum. Este tamaño se cuantifica midiendo un diámetro equivalente a
una esfera característica, conocido como diámetro aerodinámico
medio (MAD), que expresa la capacidad de las partículas de
transportarse en suspensión en un flujo de aire.
Las partículas con un MAD mayor son ineficaces
porque se depositan en la cavidad orofaríngea, y por lo tanto son
incapaces de alcanzar las ramificaciones terminales del árbol
respiratorio; también pueden dar lugar a efectos secundarios
locales, o pueden absorberse a través de la mucosa bucal y dar lugar
a efectos secundarios sistémicos.
Otra característica importante para asegurar la
administración correcta, y por lo tanto la eficacia terapéutica, es
la dispersión homogénea de las partículas en suspensión, sin la
formación de agregados que eviten la aerosolización correcta. La
formación de agregados más o menos compactos también puede dar lugar
a problemas de distribución y por lo tanto de uniformidad de dosis
durante la carga de los recipientes. Desde el punto de vista
tecnológico también es muy importante que las partículas estén en
el intervalo de distribución de tamaño los más estrecho y más
homogéneo posible, y que sean tan finas como sea posible, de forma
compatible con el límite superior (5-6 \mum);
porque con la variación de las condiciones de humedad del entorno,
las suspensiones en fase acuosa pueden afrontar problemas en el
tiempo en términos de constancia de distribución de partículas
debido a la recristalización total o parcial de la pequeña cantidad
de soluto disuelto (Davis S y col., Int J Pharm 1,
303-314, 1978; Tiano S y col., Pharm Dev Tech 1,
261-268, 1996; Taylor K y col., Int J Pharm 153,
93-104, 1997). Como este parámetro está
inversamente correlacionado con el MAD de las partículas, dicho
aumento puede perjudicar a la eficacia de la nebulización y a la
eficacia terapéutica, ya que las partículas con un MAD que exceda
de 5-6 \mum son incapaces de alcanzar el sitio
preferente de acción.
Por lo tanto, cuanto más finas sean las
partículas, más baja será la probabilidad de que después de una
recristalización parcial alcancen el tamaño crítico que podría
perjudicar las propiedades de la formulación en términos de
parámetros tecnológicos y terapéuticos.
Otro requisito importante que debe cumplirse por
las formulaciones farmacéuticas por inhalación es la esterilidad.
Este requisito está llegando a ser más obligatorio confirmado por la
norma final de la FDA "Sterility Requirement for
Aqueous-Based Drug Products for Oral
Inhalation" publicada en el Registro Federal en 26 de mayo de
2000 (65 FR 34082) que gobierna la calidad y seguridad de los
productos farmacéuticos por varias razones, incluyendo el hecho de
que los pulmones son un órgano particularmente vulnerable del cuerpo
humano, y muchos pacientes que usan fármacos inhalados tienen
problemas de salud general.
La tendencia actual es producir formulaciones de
inhalación desprovistas de conservantes y bacteriostáticos, ya que
se ha informado en la bibliografía que algunas de las sustancias
habitualmente usadas para este propósito pueden inducir reacciones
alérgicas o dar lugar a irritación de la mucosa respiratoria
(Menendez R y col., J. Allergy Clin Immunol 84,
272-274, 1989; Afferty P y col., Thorax 43,
446-450, 1988). Pueden usarse diversos
procedimientos para fabricar formulaciones farmacéuticas estériles
para inhalación. Por ejemplo, el ingrediente activo puede
esterilizarse por calentamiento a sequedad o irradiación, seguido
por preparación de la formulación en condiciones asépticas, o la
formulación puede pre-prepararse y esterilizarse por
tratamiento en un autoclave o por filtración.
Algunos de los procedimientos de esterilización
presentados tienen inconvenientes o limitaciones. Por ejemplo, los
tratamientos con calor son inadecuados en el caso de suspensiones
acuosas de corticosteroides termoinestables tales como dipropionato
de beclometasona (BDP), y la filtración esterilizante no es factible
para las suspensiones.
El documento WO 99/25359 se refiere a un
procedimiento para esterilizar corticosteroides calentándolos a
temperaturas más bajas que las presentadas en algunas Farmacopeas
(110-130ºC vs 140-180ºC) pero no
contiene ninguna referencia sobre cómo preparar las formulaciones
farmacéuticas relevantes en forma de suspensiones.
En la solicitud de patente WO 00/25746, el
solicitante describe un procedimiento para la preparación de
suspensiones acuosas para nebulización basada en un ingrediente
activo micronizado esterilizado con rayos gamma.
Dicho procedimiento implica básicamente una
primera fase de preparación de una solución acuosa, que constituye
el vehículo y contiene excipientes adecuados, en un
turboemulsionador, seguido por la adición de un ingrediente activo
micronizado estéril que a su vez se dispersa a presión atmosférica
en el mismo turboemulsionador. La dispersión del ingrediente activo
en la fase acuosa puede someterse a un tratamiento de
homogeneización a alta presión adicional que reduce adicionalmente
el tamaño medio de las partículas en suspensión.
En el texto, se presenta un ejemplo (Ej. 2) de
preparación de una formulación en suspensión a una escala piloto
(100 litros) comenzando con BDP micronizado esterilizado por
radiación gamma. En dicho ejemplo, el ingrediente activo se añade a
la base acuosa estéril y se dispersa, inicialmente usando sólo
agitación magnética, después usando un sistema de turbina durante
15-20 minutos.
Sin embargo, cuando se ha aplicado este
procedimiento a una escala industrial, se ha descubierto que se
necesitan tiempos de procesado largos para la fase de
homogeneización. Se requiere un tiempo de mezcla de más de dos
horas para preparaciones que exceden de 1000 litros. Además, las
dispersiones obtenidas no cumplen el requisito de homogeneidad de
un modo satisfactorio.
Se ha observado que estos inconvenientes se
pueden atribuir en gran parte a las características tecnológicas
del ingrediente activo micronizado estéril, que se dispersa más
lentamente así como de forma más dificultosa en el vehículo acuoso
que el compuesto no esterilizado, De hecho, las partículas de
corticosteroides micronizadas estériles deben almacenarse en vacío
para mantener su esterilidad, y por consiguiente tienden a
compactarse más fuertemente que las partículas no estériles del
mismo ingrediente activo, como se demuestra por las medidas de
densidad. La compactación más fuerte es, a su vez, responsable de
dificultades en la dispersión.
Se ha descubierto ahora un procedimiento para la
preparación a una escala industrial de suspensiones acuosas para
nebulización, que comprenden un ingrediente activo micronizado
estéril, preferiblemente esterilizado por irradiación con rayos
gamma, y es el objeto de esta invención. El procedimiento de acuerdo
con la invención reduce los tiempos de procesado y da lugar a
suspensiones con una distribución de partículas homogénea,
reproducible y una distribución de tamaños de partícula óptima,
produciendo de este modo composiciones con un alto nivel de
estabilidad física y eficacia terapéutica. Las suspensiones
obtenidas con el procedimiento de acuerdo con la invención se usan
como formulaciones farmacéuticas para inhalación en aerosol después
de introducirse en recipientes adecuados tales como viales
multidosis para la nebulización, y preferiblemente viales
monodosis.
En la realización de la invención, el
procedimiento se realiza con el uso de un turboemulsionador equipado
con una turbina de alta potencia, y está caracterizado porque el
ingrediente activo en forma de polvo se transfiere a través de la
turbina explotando el vacío aplicado al turboemulsionador. Por otra
parte, en la técnica anterior, el ingrediente activo se añade desde
la parte superior directamente en el turboemulsionador.
Ahora se ha descubierto que funcionando de
acuerdo con el contenido de esta invención, es decir, cargando el
ingrediente activo estéril en el turboemulsionador a través de la
turbina después de aplicar el vacío en lugar de cargarlo desde la
parte superior a presión atmosférica, puede obtenerse una dispersión
mucho más eficaz del ingrediente activo, y por lo tanto
suspensiones homogéneas con una distribución reproducible de un
lote a otro, en un tiempo mucho más corto, a una escala industrial.
Funcionando en vacío también es posible evitar la formación de
espuma, y por lo tanto la operación adicional para retirarla.
Además, se ha descubierto inesperadamente que pueden obtenerse
partículas más finas con un intervalo de distribución de tamaños de
partícula más estrecho, más homogéneo por el procedimiento de la
invención, sin necesidad de tratamientos adicionales tales como
tratamiento en un homogeneizador de alta presión como se describe en
el documento WO 00/25746. Como ya se ha mencionado, estas
propiedades dan lugar a ventajas significativas durante la etapa de
carga del volumen de suspensión en recipientes adecuados (viales
multidosis o monodosis) y durante el almacenamiento.
En suspensiones obtenidas con el procedimiento
de acuerdo con la invención, las partículas sedimentan más
lentamente a causa de su tamaño más fino, de acuerdo con la ley de
Stokes, expresada por la fórmula:
V =
\frac{d^{2} (\rho - \rho_{0})g}{18 \
\eta}
\newpage
en la que V es la velocidad de
sedimentación, d es el diámetro medio de las partículas, \eta es
la viscosidad del medio en poises, \rho es la densidad de las
partículas, \rho_{0}^{} es la densidad del medio de
dispersión, y g es la aceleración de la
gravedad.
Durante la etapa de carga del recipiente, las
condiciones de recirculación a las que se someten las partículas de
ingrediente activo son suficientes para conseguir una distribución
uniforme de las partículas en los recipientes, según pasan a través
del sistema de boquillas radiales de la turbina, y no hay necesidad
de usar elementos externos tales como tuberías u hojas para
mantener las partículas en suspensión. El uso de dichos elementos
haría necesario abrir el aparato periódicamente para las operaciones
de limpieza, perjudicando de este modo a la continuidad de la
fabricación en condiciones estériles. En el procedimiento de la
invención, las partículas no sólo sedimentan más lentamente, sino
que también son menos propensas a formar aglomerados, lo que
significa que una vez que se han introducido en los viales, las
suspensiones serán más estables físicamente, y el periodo de
almacenamiento puede aumentarse. La formación de aglomerados,
especialmente "tortas", es decir, conjuntos de partículas
suspendidas altamente compactos, pueden perjudicar a la dosificación
correcta del fármaco, o al menos hacer que la administración sea
terapéuticamente menos eficaz, ya que la dosis puede transferirse
de forma incompleta desde el vial hasta la cubeta del aparato
nebulizador.
La invención se describirá ahora con detalle con
referencia a la Figura 1, que muestra un esquema de una planta que
puede usarse para el procedimiento de acuerdo con la invención.
Puede usarse de forma ventajosa un
turboemulsionador de vacío (1), constituido por un recipiente de
acero (2) y equipado con una turbina de alta potencia, y
posiblemente con un sistema de agitación, para preparar la
suspensión. "Turbina de alta potencia" significa una turbina
con una potencia entre 15 a 55 kvatios. Se usará preferiblemente un
turboemulsionador, que puede agitar la suspensión mediante el
sistema de boquillas radiales de la turbina (3), a través de la que
pasa el ingrediente activo, equipado con una turbina de 30
kvatios.
El sistema también está equipado con una tolva
(4) acoplada en el interior de un aislador (5) y conectada a la
turbina del turboemulsionador mediante una tubería o manguera rígida
(6) para el propósito de carga del polvo. La entrada del polvo en
la tubería puede regularse por una válvula de mariposa para
minimizar la cantidad de aire que entra que puede contribuir a la
formación de espuma. "Aislador" significa un recipiente
transparente, generalmente fabricado de plexiglas o
poli(cloruro de vinilo) (PVC), equipado con uno o más puertos
de entrada y guantes de manipulación para la transferencia del
polvo.
La primera fase del procedimiento de preparación
implica preparar la solución acuosa que constituye el vehículo en
un tanque adecuado, preferiblemente fabricado de acero inoxidable;
la solución, que puede esterilizarse por calor o filtración, puede
contener aditivos o excipientes adecuados, preferiblemente
seleccionados entre agentes humectantes tales como polisorbato 20 o
monolaurato de sorbitano, agentes isotónicos tales como cloruro
sódico, y opcionalmente agentes estabilizadores tales como edetato
disódico y/o tampones. El vehículo se esteriliza preferiblemente a
121ºC durante 20 minutos. Si es necesario, la solución obtenida de
este modo se somete a una filtración de aclarado y se transfiere a
un turboemulsionador equipado con una bomba de vacío. En la segunda
fase, después de aplicar el vacío en el turboemulsionador, se añade
uno o más ingredientes activos micronizados estériles al medio
acuoso introduciéndolos desde la tolva de carga a través de la
turbina.
Como alternativa, la solución acuosa que
constituye el vehículo puede prepararse y realizarse la
esterilización en un turboemulsionador equipado con una camisa
adecuada para el calentamiento por chorro y la refrigeración con
agua.
De forma ventajosa, el ingrediente activo será
un corticosteroide tal como dipropionato de beclometasona, furoato
de mometasona, propionato de fluticasona, flunisolida, ciclesonida o
budesonida, micronizado por procedimientos habituales y
esterilizados por radiación o calentamiento. Preferiblemente, el
ingrediente activo será dipropionato de beclometasona micronizado
esterilizado por tratamiento con rayos gamma en las condiciones
presentadas en el documento WO 00/25746. En la tercera fase, el
ingrediente activo se homogeneiza, de nuevo en vacío, usando el
sistema de turbina y funcionando a una velocidad entre 750 y 4000
rpm, preferiblemente entre 1000 y 3600 rpm, e incluso más
preferiblemente entre 1600 y 3000 rpm, durante 5-60
minutos, y preferiblemente durante 20-40 minutos.
En las condiciones preferidas, se usa un sistema de turbina que
funciona a 2900 rpm durante 30 minutos.
La suspensión del producto micronizado obtenido
al final del tratamiento se distribuye en recipientes adecuados,
preferiblemente constituidos por viales monodosis preformados para
nebulización, opcionalmente pre-esterilizados por
irradiación con rayos beta o fabricados con la tecnología de
"soplado, carga y precintado".
Como consecuencia, esta invención también se
refiere a formulaciones farmacéuticas a usar para nebulización,
preferiblemente en preparaciones de dosis unitaria que contienen las
suspensiones acuosas obtenidas por el procedimiento de acuerdo con
la invención.
En dichas formulaciones, el diámetro de Feret de
al menos el 90% de las partículas suspendidas en el recipiente
final será ventajosamente de menos de o igual a 8 \mum.
Preferiblemente, el diámetro de al menos el 50% de las partículas
será de menos de 3 \mum, y el de al menos el 90% de menos de 7
\mum. Incluso más preferiblemente, el diámetro de al menos el 50%
de las partículas será de menos de 2,5 \mum, y el de al menos el
90% de menos de 6 \mum. "Diámetro de Feret" significa la
distancia entre la líneas paralelas imaginarias tangenciales a una
partícula orientada aleatoriamente y perpendicular a la escala
ocular (USP 26, 2003, página 2185).
Las características dimensionales de las
partículas también se evaluaron usando un aparato Malvern. Este tipo
de ensayo explota la difracción de un rayo láser por las partículas
para determinar la distribución de tamaños de las partículas en
suspensión. El parámetro considerado es el diámetro volumétrico
medio en \mum del 10%, 50% y 90% de las partículas, expresado como
d(v,0,1), d(v,0,5) y d(v,0,9) respectivamente,
que se determina suponiendo que las partículas tienen una forma
geométrica equivalente a una esfera. De forma ventajosa, en la
formulación en suspensión de la invención, d(v,0,9) después
de la sonicación es de menos de 8 \mum y el d(v,0,5) está
comprendido entre 2 y 3,5 \mum. Más preferiblemente, el
d(v,0,9) es de menos de 7 \mum, el d(v,0,5) está
entre 2,5 y 3 \mum y la distribución de tamaños de partícula (es
decir, la diferencia entre d(v,0,9) y d(v,0,1) no
abarca más de 7 \mum, preferiblemente más de
6 \mum.
6 \mum.
La concentración de ingrediente activo en las
formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención está entre
el 0,01 y el 0,1% p/v, preferiblemente del 0,04% p/v en el caso de
BDP y del 0,025-0,05% en el caso de budesonida.
Un objeto adicional de esta invención es el uso
de las formulaciones farmacéuticas en preparaciones de dosis
unitaria que contienen las suspensiones acuosas obtenidas por el
procedimiento de acuerdo con la invención para tratar enfermedades
pulmonares tales como asma y bronquitis crónica con una
administración diaria única.
Como se presenta en la bibliografía para
budesonida (Tunek y col. Drug Metab. Dispos. 1997, 25,
1311-1317), se ha descubierto que los ésteres
estables del metabolito activo de BDP, concretamente
beclometasona-17-monopropionato
(17-BMP), se forman en los microsomas de las células
pulmonares humanas con ácidos grasos de cadena larga tales como
ácido oleico.
Estos ésteres se retienen en las células mucho
más tiempo que el esteroide parental y liberan el ingrediente
activo sin cambiar de una manera controlada, de modo que se aumenta
el periodo de exposición tisular del fármaco.
También se ha observado que debido a la
formación del monoéster en las células pulmonares, la semivida de
eliminación y el tiempo de residencia medio de
17-BMP son mayores después de la administración de
suspensiones acuosas de BDP por nebulización que las formulaciones
en suspensión administradas en forma de aerosoles presurizados.
Este último descubrimiento se ha atribuido a la
distribución de partículas obtenida después de la
(re)suspensión del ingrediente activo micronizado en el
vehículo acuoso. Como puede apreciarse en la Tabla 2 y la Figura 2
del Ejemplo 3 las partículas del ingrediente activo micronizado
estéril de la suspensión acuosa de acuerdo con la invención son de
hecho mucho más finas que las obtenidas de acuerdo con la técnica
anterior y tienen una distribución de tamaños de partícula más
estrecha y más homogénea también. Dichas partículas pueden
disolverse más fácilmente en los fluidos pulmonares y penetrar en
las células de un modo mejor, posibilitando que el ingrediente
activo, debido a la formación de los ésteres en las células,
persistan en el sitio de acción durante un periodo más largo, dando
lugar de este modo, a una actividad prolongada.
Como consecuencia de las características óptimas
en términos de tamaño de partícula de las formulaciones en
suspensión conseguidas por el procedimiento de acuerdo con la
invención, así como del comportamiento observado para sus
metabolitos activos, pueden obtenerse formulaciones farmacéuticas
para nebulización de BDP y budesonida útiles para el tratamiento de
enfermedades pulmonares con una administración diaria única.
Esto constituye una ventaja considerable en
términos de conformidad de los pacientes.
La invención se ilustra más particularmente en
los siguientes ejemplos.
Se obtuvo BDP micronizado estéril como se
describe en el documento WO 00/25746.
Los volúmenes y densidades aparentes se midieron
de acuerdo con la Farmacopea Europea, 4ª edición, párrafo
2.9.15.
Se introducen 100 g de la sustancia de ensayo en
un cilindro de 250 ml seco sin compactarlo. Se lee el volumen
aparente no depositado (V_{0}), después se realizan 10, 500 y 1250
golpecitos, y se leen los volúmenes (V_{10}, V_{500} y
V_{1250}). Si la diferencia entre V_{500} y V_{1250} es mayor
de 2 ml, se realizan 1250 golpecitos adicionales (V_{2500}).
La Tabla 1 muestra: i) la densidad aparente
antes de la deposición (dv), que es la proporción entre el peso (g)
y el volumen antes de la deposición (ml); ii) la densidad aparente
después de la compactación (ds), que es la proporción entre el peso
(g) y el volumen después de la compactación (ml); iii) capacidad de
compactación (Cs), que es la diferencia entre V_{10} y V_{500}
(ml).
Las características dimensionales de las
partículas se evaluaron por un aparato Malvern. Los resultados se
exponen en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados demuestran que después de la
radiación, aunque el BDP no experimenta ninguna variación en el
tamaño de partícula, se compacta a un grado mayor que el producto no
irradiado, como se indica por el valor de "capacidad de
compactación" (Cs).
\vskip1.000000\baselineskip
| Composición: Ingredientes | Cantidad total de la preparación | Cantidad por unidad farmacéutica |
| BDP micronizado estéril | 0,6 kg | (0,8 mg) |
| Polisorbato (Tween) 20 | 1,5 Kg | (2,0 mg) |
| Monolaurato de sorbitano | 0,3 kg | (0,4 mg) |
| Cloruro sódico | 13,5 kg | (18,0 mg) |
| Agua para inyección c.s. para | 15001 | (2,0 ml) |
La primera fase de preparación de la suspensión
estéril implica preparar la base acuosa en un turboemulsionador
Unimix equipado con una turbina de 30 kvatios.
Después de cargar el agua para inyección a
60-70ºC en el aparato, se añaden cloruro sódico y
tensioactivos, y la preparación se mezcla con la turbina para
obtener una dispersión homogénea de los tensioactivos.
La preparación se esteriliza después en un
turboemulsionador equipado con una camisa adecuada tanto para el
calentamiento por chorro como la refrigeración con agua; el
tratamiento de esterilización se realiza a 121ºC durante
aproximadamente 20 minutos.
Después de filtrar y refrigerar la preparación
hasta una temperatura de 30-35ºC, se aplica un vacío
en el turboemulsionador y se transfiere el BDP estéril al vehículo
acuoso estéril a través de la turbina usando el vacío aplicado. El
ingrediente activo se dispersa en vacío a lo largo de la fase de
homogeneización completa usando el sistema de turbina a 2900 rpm
durante 30 minutos.
El turboemulsionador se conecta posteriormente
mediante tuberías estériles al tanque de almacenamiento de la
máquina de carga de recipientes y se coloca en una campana de flujo
laminar en un medio de contaminación controlada, y la suspensión se
distribuye en viales monodosis al volumen de 2,15 ml usando la
tecnología de "soplado, carga y precintado".
Las características dimensionales de las
partículas se evaluaron usando un aparato Malvern y por
microscopía.
Los ensayos Malvern se realizaron como se
presenta en el Ejemplo 1. El diámetro volumétrico medio de las
partículas se determinó antes y después de la sonicación.
Para el propósito de examen en el microscopio,
se colocó una gota de suspensión en un portaobjetos y se cubrió con
un cubreportaobjetos. El diámetro de las partículas, expresado como
el diámetro de Feret, se midió con la ayuda de un micrómetro.
Los resultados, expresados como d(v,0,1),
d(v,0,5) y d(v,0,9), es decir, como el diámetro en
\mum del 10%, 50% y 90% de las partículas, se exponen en la Tabla
2, para propósito de comparación con los relacionados con una
suspensión obtenida como se describe en el documento WO
00/25746.
Los datos con relación a la frecuencia de
distribución relativa de los diámetros de partícula, medidos
microscópicamente, se muestran en la Figura 2, para suspensiones
obtenidas con el procedimiento de acuerdo con la invención (a) y de
acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 00/25746
(b) respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados mostrados en la Tabla 2 y en la
Figura 2 confirman que el procedimiento de acuerdo con la invención
produce partículas más finas con una distribución de tamaños de
partícula más estrecha y más homogénea.
Claims (17)
1. Un procedimiento para la preparación
de una suspensión acuosa estéril a usar en formulaciones
farmacéuticas para inhalación por nebulización, que comprende las
siguientes etapas:
a) preparar una solución acuosa que constituye
el vehículo en un tanque adecuado, y cargar la solución en un
turboemulsionador equipado con una bomba de vacío y una turbina de
alta potencia conectada a una tolva;
b) aplicar vacío en el turboemulsionador y
c) añadir uno o más ingredientes activos en
forma de un polvo micronizado estéril a la solución acuosa que
constituye el vehículo;
d) homogeneizar el ingrediente activo en la
suspensión acuosa haciendo funcionar el sistema de turbina;
en el que el polvo micronizado de ingrediente
activo de la etapa c) se carga en la tolva, después se transfiere
en el turboemulsionador a través de la turbina de alta potencia.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la turbina está provista de un sistema
de boquillas radiales.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que la solución acuosa que constituye
el vehículo contiene aditivos o excipientes seleccionados entre
agentes humectantes, isotónicos, estabilizadores y/o
tamponantes.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el agente humectante se selecciona
entre polisorbato 20 y monolaurato de sorbitano.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que el agente isotónico es cloruro
sódico.
6. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-5, en el que la solución acuosa
que constituye el vehículo se ha esterilizado por calor o
filtración.
7. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6, en el que la concentración del
ingrediente activo en la suspensión acuosa comprende entre el 0,01
y 0,1% p/v.
8. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-7, en el que el ingrediente
activo es un corticosteroide micronizado.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que el corticosteroide se selecciona entre
dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, flunisolida,
budesonida, propionato de fluticasona o ciclesonida.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicaciones 8-9, en el que el corticosteroide
micronizado se esteriliza por irradiación o calentamiento.
11. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 8-10, en el que el corticosteroide
micronizado es dipropionato de beclometasona en una concentración
del 0,04% p/v.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que el dipropionato de beclometasona
micronizado se esteriliza por radiación gamma.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la etapa de homogeneización d) se
realiza a una velocidad entre 750 y 4000 rpm.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que la etapa de homogeneización d) se
realiza a una velocidad entre 1600 y 3000 rpm.
15. Un procedimiento de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, en el que la etapa de
homogeneización d) se realiza durante un tiempo comprendido entre 5
y 60 minutos.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que el tiempo está comprendido entre 20 y
40 minutos.
17. Un procedimiento de acuerdo con
cualquier reivindicación precedente, que comprende adicionalmente
la etapa de distribuir la suspensión acuosa en recipientes estériles
tales como viales monodosis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI02A0808 | 2002-04-17 | ||
| IT2002MI000808A ITMI20020808A1 (it) | 2002-04-17 | 2002-04-17 | Procedimento per la preparazione di una sospensione sterile di particelle di beclometasone dipropionato da somministrare per inalazione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2272987T3 true ES2272987T3 (es) | 2007-05-01 |
Family
ID=11449718
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03725033T Expired - Lifetime ES2272987T3 (es) | 2002-04-17 | 2003-04-15 | Procedimiento para la preparacion de una suspension esteril de particulas de corticosteroides para la administracion por inhalacion. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7541021B2 (es) |
| EP (1) | EP1494647B1 (es) |
| CN (1) | CN1292733C (es) |
| AR (1) | AR039317A1 (es) |
| AT (1) | ATE338539T1 (es) |
| AU (1) | AU2003227627A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0304821B8 (es) |
| CA (1) | CA2481520C (es) |
| CY (1) | CY1105800T1 (es) |
| DE (1) | DE60308164T2 (es) |
| DK (1) | DK1494647T3 (es) |
| EA (1) | EA007629B1 (es) |
| ES (1) | ES2272987T3 (es) |
| HK (1) | HK1079986B (es) |
| HR (1) | HRP20040964A2 (es) |
| IT (1) | ITMI20020808A1 (es) |
| MA (1) | MA27194A1 (es) |
| MX (1) | MXPA04010117A (es) |
| PE (1) | PE20030948A1 (es) |
| PL (1) | PL207863B1 (es) |
| PT (1) | PT1494647E (es) |
| SI (1) | SI1494647T1 (es) |
| UA (1) | UA79453C2 (es) |
| WO (1) | WO2003086347A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200408319B (es) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1572217T3 (da) * | 2002-12-12 | 2008-12-15 | Nycomed Gmbh | Kombinationsmedikament af R,R-formoterol og ciclesonid |
| ES2452691T5 (es) * | 2003-09-16 | 2022-09-14 | Covis Pharma Gmbh | Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades respiratorias |
| ZA200602347B (en) | 2003-10-23 | 2007-09-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method |
| PE20050941A1 (es) * | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
| US20070020298A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
| US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
| JP2007533706A (ja) * | 2004-04-20 | 2007-11-22 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 喫煙患者における呼吸器疾患の治療のためのシクレソニドの使用 |
| GB0425266D0 (en) | 2004-11-16 | 2004-12-15 | Norton Healthcare Ltd | Pharmaceutical manufacturing process |
| ES2388287T3 (es) | 2005-01-20 | 2012-10-11 | Eratech S.R.L. | Procedimiento para la preparación de suspensiones concentradas de fármacos y kit correspondiente |
| EP2279727A3 (en) * | 2005-09-15 | 2011-10-05 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate aripiprazole formulations |
| US20070099883A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-05-03 | Cheryl Lynn Calis | Anhydrous mometasone furoate formulation |
| EP1993598A2 (en) * | 2006-02-15 | 2008-11-26 | Tika Läkemedel AB | Methods of manufacturing corticosteroid solutions |
| LT2170348T (lt) * | 2007-06-22 | 2016-11-25 | DompĆ© farmaceutici s.p.a. | Putojančios tabletės skirtos inhaliaciniam vartojimui |
| UA97286C2 (ru) * | 2007-07-31 | 2012-01-25 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Способ изготовления суспензии арипипразола и лиофилизированного состава |
| CN102475708A (zh) * | 2010-11-23 | 2012-05-30 | 天津金耀集团有限公司 | 丙酸氟替卡松和含辅料的水构成的治疗皮肤病的分离式水混悬剂药物 |
| CN102657659A (zh) * | 2010-11-23 | 2012-09-12 | 天津金耀集团有限公司 | 皮肤用含有辅料的丙酸氟替卡松与含有辅料的水的透皮吸收药物 |
| ES2612257T3 (es) | 2011-05-03 | 2017-05-16 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulación de suspensión mejorada de dipropionato de beclometasona para administración mediante inhalación |
| CN103505412A (zh) * | 2012-06-26 | 2014-01-15 | 上海臣邦医药科技有限公司 | 一种吸入用丙酸氟替卡松混悬液的制备方法 |
| WO2022098321A1 (en) * | 2020-11-09 | 2022-05-12 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Process for the preparation of sterilised suspensions for the administration by inhalation |
| WO2022231533A1 (en) * | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Process for the preparation of sterilized suspensions for the inhalation by nebulization |
| WO2022231531A1 (en) * | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Process for the preparation of sterilized suspensions for the inhalation by nebulization |
| WO2023022672A2 (en) * | 2021-08-18 | 2023-02-23 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Process for the preparation of homogeneous suspensions for the inhalation by nebulization |
| WO2024180569A1 (en) * | 2023-03-01 | 2024-09-06 | Ajaykumar Balraj Kanduri | A synergistic aqueous nebulization suspension for management of infectious respiratory disorders and process of preparation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1303692B1 (it) * | 1998-11-03 | 2001-02-23 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione. |
| ITMI20022674A1 (it) * | 2002-12-18 | 2004-06-19 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione. |
-
2002
- 2002-04-17 IT IT2002MI000808A patent/ITMI20020808A1/it unknown
-
2003
- 2003-04-15 PT PT03725033T patent/PT1494647E/pt unknown
- 2003-04-15 US US10/510,232 patent/US7541021B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 ES ES03725033T patent/ES2272987T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 DE DE60308164T patent/DE60308164T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 SI SI200330532T patent/SI1494647T1/sl unknown
- 2003-04-15 CN CNB038111608A patent/CN1292733C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 WO PCT/EP2003/003916 patent/WO2003086347A1/en active IP Right Grant
- 2003-04-15 CA CA2481520A patent/CA2481520C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-15 EA EA200401209A patent/EA007629B1/ru unknown
- 2003-04-15 PL PL373331A patent/PL207863B1/pl unknown
- 2003-04-15 AT AT03725033T patent/ATE338539T1/de active
- 2003-04-15 EP EP03725033A patent/EP1494647B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-15 UA UA20041008327A patent/UA79453C2/uk unknown
- 2003-04-15 DK DK03725033T patent/DK1494647T3/da active
- 2003-04-15 BR BRPI0304821A patent/BRPI0304821B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-15 MX MXPA04010117A patent/MXPA04010117A/es active IP Right Grant
- 2003-04-15 AU AU2003227627A patent/AU2003227627A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-16 AR ARP030101350A patent/AR039317A1/es unknown
- 2003-04-16 PE PE2003000389A patent/PE20030948A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-10-08 MA MA27897A patent/MA27194A1/fr unknown
- 2004-10-14 ZA ZA200408319A patent/ZA200408319B/xx unknown
- 2004-10-14 HR HR20040964A patent/HRP20040964A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-04 HK HK06100045.9A patent/HK1079986B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-11-21 CY CY20061101689T patent/CY1105800T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2272987T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de una suspension esteril de particulas de corticosteroides para la administracion por inhalacion. | |
| ES2281197T3 (es) | Procedimiento de preparacion de dipropionato de beclometasona esteril farmaceuticamente aceptable. | |
| US8309061B2 (en) | Formulations and methods for treating rhinosinusitis | |
| DK1874270T3 (en) | PHARMACEUTICAL AEROSOL COMPOSITION | |
| US7892483B2 (en) | Sterilization process | |
| ES2379349T3 (es) | Preparación de suspensiones acuosas estériles que comprenden principios activos cristalinos micronizados para inhalación | |
| CN101443018A (zh) | 灭菌纳米微粒糖皮质激素制剂 | |
| EA012388B1 (ru) | Водные суспензии циклесонида для аэрозольного распыления | |
| DK2704724T3 (en) | Improved suspension formulation of beclomethasone dipropionate for administration by inhalation | |
| ES2388287T3 (es) | Procedimiento para la preparación de suspensiones concentradas de fármacos y kit correspondiente | |
| WO2022098321A1 (en) | Process for the preparation of sterilised suspensions for the administration by inhalation | |
| WO2022231531A1 (en) | Process for the preparation of sterilized suspensions for the inhalation by nebulization | |
| TR2023005107T2 (tr) | İnhalasyon yoluyla kullanim i̇çi̇n steri̇li̇ze süspansi̇yonlarin hazirlanmasina i̇li̇şki̇n yöntem | |
| US20150290220A1 (en) | Pharmaceutical formualtions comprising a Gluococorticosteroid |