ES2281197T3 - Procedimiento de preparacion de dipropionato de beclometasona esteril farmaceuticamente aceptable. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de dipropionato de beclometasona esteril farmaceuticamente aceptable. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un dipropionato de beclometasona estéril terapéuticamente aceptable en forma de un polvo micronizado, cuyas partículas tienen un diámetro aerodinámico promedio en masa (MMAD) de menos de 10 micrómetros, dicho procedimiento comprende someter dicho polvo micronizado a irradiación gamma a una dosis comprendida entre 0, 2 y 0, 9 Mrad (2-9 KGy).
Description
Procedimiento de preparación de dipropionato de
beclometasona estéril farmacéuticamente aceptable.
Se ha usado durante muchos años la
administración de fármacos mediante inhalación como el tratamiento
principal de enfermedades con flujo limitado de aire, tales como
asma y bronquitis crónica.
Además, se han comercializado durante muchos
años numerosas formulaciones inhalatorias para la administración de
agentes esteroideos antiinflamatorios, descongestionantes y
antialergicos para el tratamiento crónico de rinitis y/o
sinusitis.
Una de las ventajas de la ruta inhalatoria sobre
la sistémica es la posibilidad de administrar el fármaco
directamente en el emplazamiento de actuación, evitando de esta
forma cualquier efecto secundario sistémico. Dicha vía de
administración permite conseguir una respuesta clínica mucho más
rápida, y un índice terapéutico más elevado.
Entre las diferentes clases de fármacos que se
administran normalmente por inhalación para el tratamiento de
enfermedades respiratorias, los de mayor importancia son los
glucocorticosteroides tales como dipropionato de beclometasona
(BDP), dexametasona, flunisolida, budesonida, propionato de
fluticasona. Se pueden administrar en forma de un polvo finamente
dividido, es decir, micronizado, formulado en forma de suspensión en
una fase acuosa que contiene cualquier tensioactivo y/o cosolvente
necesario; cuando se desea administrar en la forma de dosis medidas
de un pulverizador en aerosol, debe también contener un propelente
de bajo punto de fusión.
La eficacia de la forma de administración
depende de la deposición de una cantidad adecuada de partículas en
el emplazamiento de actuación. Uno de los parámetros más críticos
que determina la proporción de fármaco que se puede inhalar que
alcanza el tracto respiratorio inferior del paciente es el tamaño de
las partículas que salen del dispositivo. Con el fin de asegurar
una penetración efectiva en los bronquiolos y alvéolos, y por tanto
asegurar una elevada fracción respirable, el diámetro hidrodinámico
promedio (MMAD) de las partículas debe ser inferior a
5-6 micrómetros (\mum). Para la administración
nasal se necesitan partículas con MMAD más grande.
Otra característica importante para una correcta
administración, y por tanto para la eficacia terapéutica, es la
distribución por tamaño y la dispersión homogénea de las partículas
en la suspensión.
Un mal control de dichos parámetros podría
favorecer la formación de aglomerados esponjosos (cuajada) o, si la
cuajada se compacta y fusiona, tortas de partículas en suspensión
que, a su vez, pueden impedir la posibilidad de resuspender el
producto fácilmente y proporcionando una dosificación uniforme tanto
durante el relleno de los recipientes como durante el uso.
El objetivo de la presente invención es el
procedimiento para la preparación de un dipropionato de
beclometasona estéril terapéuticamente aceptable en forma de un
polvo micronizado, cuyas partículas tienen un diámetro aerodinámico
promedio en masa (MMAD) de menos de 10 micrómetros, dicho
procedimiento comprende someter dicho polvo micronizado a
irradiación gamma a una dosis comprendida entre 0,2 y 0,9 Mrad
(2-9 KGy).
Se ha informado ya en la bibliografía acerca del
uso de la irradiación gamma para esterilizar esteroides. Sin
embargo, los datos siempre se refieren a fármacos en forma de polvo,
soluciones, suspensiones, cremas o pomadas; sin embargo, incluso en
el caso más favorable, se observó a menudo una disminución en el
contenido, que no está conforme con los actuales requerimientos de
la ICH (International Conference Harmonisation) acerca de las
formulaciones farmacéuticas, o los productos previstos para las
anteriores.
Hayes R y col., en J Pharm Pharmacol 32
(Supl.), 48P, 1980 comparan la estabilidad del BDP en polvo respecto
de la de su solución en metanol o propilén glicol, solventes
actualmente usados para la preparación de cremas. Se usó cobalto 60
(^{60}Co), en dosis de entre 1 y 4 Mrad como fuente de irradiación
gamma. Las conclusiones son que el BDP en forma de polvo es estable
inmediatamente después de la irradiación, mientras que sus
soluciones experimentan una rápida degradación.
Bussey DM y col., en J Parent Sci Technol
37, 51-54,1983 y Kane MP y col., en J Pharm Sci
72,30-35,1983, informan de datos acerca de la
degradación de corticosteroides en polvo esterilizados usando
^{60}Co como fuente de irradiación. El porcentaje de degradación
varía entre un mínimo de 0,2%/Mrad para la prednisona hasta un
máximo de 1,4%/Mrad para el succinato sódico de hidrocortisona. La
degradación tras la irradiación origina la pérdida de la cadena
lateral C17 y la oxidación del grupo alcohol en la posición C11. La
esterilización de esteroides micronizados se recoge en Illum L y
col., en Arch Pharm Chemi Sci Ed. 2,167-74,1974.
Los ingredientes activos sometidos a dos dosis de radiación
diferentes (4,5 y 15 Mrad) mostraron diferentes grados de
degradación, más exactamente por debajo del 1% para el acetato de
hidrocortisona y la prednisona y aproximadamente un 2,4% para
hidrocortisona, prednisolona e hidrato de prednisolona.
El Documento WO 99/25359 reivindica un
procedimiento para la esterilización de una forma de un
glucocorticosteroide en polvo, preferiblemente budesonida,
empleando temperaturas (entre 100 y 130ºC) significativamente
inferiores a las consideradas como necesarias para la
esterilización térmica de otras sustancias.
El Documento
PT-A-69652 describe la
esterilización en frío de glucocorticosteroides micronizados usando
una mezcla de óxido de etileno y dióxido de carbono. Son ejemplos
específicos prednacinolona, dexametasona, prednisolona y sales,
ésteres y fluoro derivados de los mismos. No se informa de BDP
estéril. Más aún, la técnica requiere la eliminación del óxido de
etileno residual, lo que necesita tiempo y es difícil. A la luz de
los estrictos requisitos de regulación actuales, el procedimiento
no sería adecuado para producir glucocorticosteroides
terapéuticamente aceptables.
En resumen, los procedimientos de irradiación,
en particular la irradiación con rayos gamma, no se habían aplicado
nunca al dipropionato de beclometasona (BDP) micronizado. Más aún,
la estabilidad en almacenamiento de las suspensiones
correspondientes del producto irradiado micronizado nunca ha sido
verificada. Los procesos de degradación pueden por tanto comenzar
con un lapso de tiempo importante debido a la energía almacenada en
el fármaco tras la irradiación.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que la
sustancia BDP micronizada, cuando se somete a irradiación gamma a
entre 0,2 Mrad y 0,9 Mrad (2 y 9 KGy) en condiciones concretas,
permanece químicamente estable. Contrariamente a lo que aparece en
el Documento WO 99/25359 para la budesonida, no se observó una
degradación química significativa con respecto al producto no
irradiado. La sustancia BDP micronizada estéril de acuerdo con el
procedimiento de la invención no experimentó cambio alguno en sus
propiedades cristalinas, tal como se demuestra mediante DSC
(calorimetría diferencial de barrido), TGA (análisis
termogravimétrico), XRD (difractometría de rayos X), IR (espectro
infrarrojo), ni en su tamaño de partícula como se demuestra mediante
el análisis de Malvern. Igualmente, las correspondientes
suspensiones resultaron ser física y químicamente estables en
condiciones de almacenamiento a largo plazo y aceleradas.
El procedimiento se lleva a cabo sobre el
producto envasado en recipientes fabricados con materiales
adecuados, preferiblemente polietileno, tras haber sustituido el
aire con nitrógeno, u opcionalmente bajo vacío; los recipientes, a
su vez, se sellaron en bolsas fabricadas de materiales estancos al
oxígeno, tales como Polikem® o Co-pack®.
Se ha encontrado de esta manera que la presencia
de oxígeno durante la irradiación afecta fuertemente a la
estabilidad del producto, ya que este se vuelve más sensible a los
procesos oxidativos. La relación entre el volumen del recipiente y
la cantidad de polvo micronizado debe mantenerse también tan baja
como sea posible, y necesariamente igual o inferior a 7:1 p/v.
El procedimiento presente se validó de acuerdo
al International Standard Organization Procedure
ISO-11137-2B con el fin de asegurar
un Nivel de Aseguramiento de Esterilidad (SAL) de al menos 10^{-6}
(preferiblemente 10^{-7}), y proporciona un material estéril de
acuerdo con los criterios de la European Pharmacopoeia (Ph.
Eur).
El procedimiento de la invención permite
resolver el problema técnico de preparar suspensiones micronizadas
estériles de BDP para uso en nebulización. Los procedimientos de
esterilización de la técnica anterior llevados a cabo directamente
sobre la formulación final no son por tanto adecuados; no se puede
usar la filtración aséptica debido a que las partículas en
suspensión no se pueden filtrar, mientras que el calor húmedo
(autoclavado) implica un grado de calor que solo pueden tolerar los
esteroides termoestables. Por ejemplo, las suspensiones de BDP
sometidas a procedimientos de calor húmedo en condiciones a las que
se describen en la Patente de los Estados Unidos 3.962.420 (121ºC
durante 15 minutos), experimentan una disminución remarcable en el
contenido de ingrediente activo (aproximadamente
8-9%) con un incremento significativo
correspondiente de productos de degradación (aproximadamente
10-11%).
El material de partida de BDP para el proceso
tiene un biobalance de menos de 100 UFC (unidades formadoras de
colonias) por gramo, preferiblemente menos de 10 UFC por gramo, y se
usa en forma de polvo micronizado, particularmente en forma de
partículas que tienen un MMAD de menos de 10 \mum, más
preferiblemente menos de 5 \mum.
La formulación correspondiente para inhalación
puede usarse de forma ventajosa en el tratamiento de cualquier
enfermedad alérgica y/o enfermedad inflamatoria de la nariz o los
pulmones, tales como asma así como displasia broncopulmonar con
tratamiento tanto hospitalario como domiciliario.
La invención se ilustra de forma adicional
mediante los siguientes ejemplos.
Aproximadamente 600 g de BDP micronizado se
almacenaron en un recipiente de 20 l de polietileno, tras haber
sustituido el aire por nitrógeno. A su vez, el contenedor se selló
en dos bolsas de Polikem. Se sometió el producto a irradiación
gamma a 0,2 Mrad y 0,9 Mrad (2 y 9 KGy). Tras la exposición, se
determinaron la pureza del BDP y la cantidad de sustancias
relacionadas mediante HPLC. En el lote sometido a 0,2 Mrad (2 KGy),
se determinaron también el tamaño de partícula así como la pérdida
de peso mediante análisis de Malvern y TGA respectivamente, en
comparación con el producto no irradiado.
Todos los lotes se sometieron al test de
esterilidad de acuerdo con el procedimiento de inoculación directa
reseñado en Ph. Eur. Las muestras de 0,5 g de polvo irradiado se
inocularon con los siguientes microorganismos ATCC viables: 360 UFC
de Staphylococcus aureus, 400 UFC de Bacillus
subtilis, 350 UFC de Clostridium sporogens, 330 UFC de
Candida Albicans. Tras adición de polysorbate 80 al 1%, el
medio de cultivo se incubó durante 14 días- Se midió la población
de microorganismos en comparación con el producto no irradiado.
Los resultados se recogen en la Tabla 1.
Los resultados demuestran que el BDP es estable
tras exposición a irradiación gamma. Se observó únicamente un
ligero aumento en la degradación química tras exposición a 0,98 Mrad
(9,08 KGy). Sin embargo, el lote correspondiente cumplía las
especificaciones de pureza.
El tamaño de partícula del lote expuesto a 0,2
Mrad (2 KGy) no resultó afectada. No se observó captación de agua.
Todos los lotes cumplieron los requisitos de esterilidad de Ph.
Eur.
La preparación de la suspensión estéril
comprende una primera etapa en la que la base acuosa se prepara en
el interior del turboemulsionante Tecninox 100 L colocado en una
cabina de flujo laminar, en un entorno de contaminación controlada.
Tras cargar el equipo con agua estéril para inyección, se añadieron
el cloruro de sodio y los tensioactivos, y la preparación se mezcló
con agitador magnético y de turbina de alta potencia para dispersar
homogéneamente los tensioactivos.
La preparación se esterilizó a continuación en
el interior del turboemulsionante, equipado con una camisa de vapor
de calefacción a 121ºC durante aproximadamente 20 minutos.
Tras enfriar la preparación hasta una
temperatura de 35ºC, se añadió el ingrediente activo estéril a la
base acuosa estéril, aún en la cabina de flujo laminar: el
ingrediente activo se dispersó en principio sólo con agitación
magnética, a continuación con la ayuda del sistema de turbina a 2600
r. p. m durante 15-20 minutos.
Tras lo anterior, se conectó el
turboemulsionante a través de un tubo estéril al depósito del equipo
de distribución y se colocó en una cabina de flujo laminar, en un
entorno de contaminación controlada; finalmente, se distribuyeron
2,15 ml de la suspensión en cada dispensador de polipropileno
pre-esterilizado mediante irradiación beta.
Se evaluó la distribución de las partículas
suspendidas obtenidas mediante el procedimiento descrito en el
Ejemplo 2 según el análisis de Malvern de dispersión de luz. El
parámetro monitorizado es el diámetro promedio en volumen (mm) del
10%, 50% y 90% de las partículas, expresado como d (0,1), d (0,5) y
d (0,9), respectivamente, y se determinó asumiendo que las propias
partículas tienen una forma geométrica equivalente a una esfera.
Las muestras se analizaron tras 6 meses de
almacenamiento en condiciones a largo plazo (40 C, 75% de humedad
relativa) y tras 6 y 12 meses de almacenamiento en condiciones a
largo plazo (25ºC, 60% de humedad relativa). Los resultados se
recogen en la Tabla 2.
HR = humedad relativa.
Los resultados confirman que las partículas de
BDP micronizadas en suspensión sometidas a radiación con rayos
gamma mantiene invariable su tamaño de partícula tras el
almacenamiento.
Se evaluaron los rendimientos de nebulizador de
las suspensiones estériles obtenidas con el procedimiento del
ejemplo 2 mediante análisis de impactor líquido multietapa (M. S. L.
I.) de acuerdo con el equipo y procedimiento descrito en la USP/NF.
Se llevó a cabo la nebulización usando un nebulizador comercial
(Micron-Medel) durante 5 minutos. Dicho test
permite evaluar la dosis respirable del a formulación, que
corresponde a la suma de dosis de partículas finas (cantidad de
partículas que tienen un tamaño inferior a 6,8 \mum) y la dosis de
partículas extra finas (cantidad de partículas que tienen un tamaño
inferior a 3 \mum).
Los resultados se recogen en la Tabla 3 como
media de dos determinaciones. Se compararon dos preparaciones
diferentes obtenidas de acuerdo con el ejemplo 2 con una formulación
comercial.
Los resultados muestran una dramática mejora de
las dosis fina y extrafina para las preparaciones obtenidas de
acuerdo con el Ejemplo 2, confirmando que el tratamiento con el
turboemulsionante mejora el tamaño de partícula y las propiedades
de dispersión de las partículas. Además, los resultados demuestran
que la irradiación gamma no afecta de forma negativa a los
rendimientos de nebulización.
Las formulaciones obtenidas usando el
procedimiento descrito en el ejemplo 2 se distribuyeron en
recipientes de polipropileno de dosis única esterilizados
previamente mediante irradiación beta, y se ensayaron tras
almacenamiento en condiciones a largo plazo y a largo plazo de
acuerdo con las directrices ICH. Los resultados, en términos de
estabilidad química del ingrediente activo se recogen en las Tablas
4 y 5. El ensayo del BDP y sus principales productos de degradación
(beclometasona-17-propionato,
beclometasona-21-propionato y
beclometasona) se llevó a cabo mediante HPLC.
(*) degradado: 1) Beclometasona-17-propionato; 2) Beclometasona.-21-propionato; 3) Beclometasona | |
LOD: limite de detección; n. d.: no detectado. |
(*) degradado: 1) Beclometasona-17-propionato; 2) Beclometasona.-21-propionato; 3) Beclometasona | |
LOD: limite de detección; n. d.: no detectado. |
Los resultados de las Tablas 4 y 5 confirman que
las propiedades de las formulaciones preparadas con el procedimiento
de la invención permanecen inalteradas tras almacenamiento en ambas
condiciones. No se observó ni una disminución en el contenido ni un
incremento en los productos de degradación. La ligera disminución en
los valores del pH se puede atribuir a la falta de tampones en la
formulación.
La formulación resultó también estéril de
acuerdo con Ph. Eur.
Ejemplo de referencia
6
Una suspensión de BDP de la formula recogida en
el ejemplo 2 se preparó en un turboemulsionante partiendo del
ingrediente activo micronizado no estéril. El producto resultante se
transfirió a continuación a la cámara principal de interacción del
homogenizador de alta presión y se sometió a un ciclo de tratamiento
a temperaturas crecientes. Se determinaron el tamaño de partícula y
el rendimiento de nebulización mediante análisis de dispersión de
luz de Malvern y de impactor líquido multietapa, respectivamente.
Los resultados se recogen en las Tablas 6 y 7 en comparación con
una suspensión no sometida a homogenización de alta presión.
El análisis de los datos muestra una reducción
en los parámetros de tamaño de partícula, así como del intervalo de
distribución de partícula a partir de una presión de operación de
500 bar (50 x 10^{6} N/m^{2}).
Las suspensiones tratadas con el homogenizador
evidencian un reducción significativa del tamaño de partícula y del
intervalo de distribución por tamaños.
Además, las suspensiones tratadas con el
homogenizador de alta presión se caracterizan por rendimientos de
nebulización remarcadamente mejorados, tal como se demuestra
mediante las dosis fina y extrafina.
Ejemplo de referencia
7
Se preparó una suspensión de BDP de la siguiente
fórmula como se informa en el ejemplo 2 a partir de ingrediente
activo micronizado no estéril.
La suspensión se transfirió a la cámara
principal de interacción del homogenizador de alta presión, y se
sometió a un ciclo de tratamiento a 600 bar (60 x 10^{6}
N/m^{2}) Se equipó el homogenizador también con una cámara de
interacción adicional dispuesta en serie con respecto a la primera.
El producto resultante se distribuyó en recipientes de
polipropileno de dosis única esterilizados previamente mediante
irradiación beta, y se almacenaron en condiciones a largo plazo
(25ºC, 60 HR). Se determinó el tamaño de partícula suspendida tras 1
año de almacenamiento mediante análisis de dispersión de luz de
Malvern. Los resultados se recogen en la Tabla 8.
El tamaño de particular no varía durante el
almacenamiento, confirmando la estabilidad física de la formulación.
Además, la suspensión se resuspende con facilidad tras agitación
manual, y no se observa tampoco la formación de agregados
esponjosos.
Ejemplo de referencia
8
Se preparó una suspensión de BDP de la fórmula
recogida en el ejemplo 2 en un turboemulsionador a partir de
ingrediente activo no micronizado no estéril, y se sometió al mismo
tratamiento que se describe en el ejemplo 6. Se determinaron los
tamaños de partícula y los rendimientos de nebulización tal como se
ha informado anteriormente.
\newpage
Los resultados se recogen en la Tabla 9.
Los resultados recogidos en la Tabla 8
demuestran también que el tratamiento de homogenización a alta
presión de la suspensión preparada usando el producto no
micronizado reduce de forma notable el tamaño de partícula y
estrecha el intervalo de distribución de partículas.
Claims (8)
1. Un procedimiento para la preparación de
un dipropionato de beclometasona estéril terapéuticamente aceptable
en forma de un polvo micronizado, cuyas partículas tienen un
diámetro aerodinámico promedio en masa (MMAD) de menos de 10
micrómetros, dicho procedimiento comprende someter dicho polvo
micronizado a irradiación gamma a una dosis comprendida entre 0,2 y
0,9 Mrad (2-9 KGy).
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 caracterizado en que las partículas del
polvo micronizado de dipropionato de beclometasona tienen un
diámetro aerodinámico promedio en masa de menos de 5
micrómetros.
3. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2 caracterizado en que las partículas
del polvo micronizado de dipropionato de beclometasona se
empaquetan en un recipiente adecuado y se somete después a
irradiación gamma.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3 caracterizado en que se lleva a cabo bajo
atmósfera de nitrógeno gas.
5. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 3 y 4 caracterizado en que se lleva a cabo
bajo vacío.
6. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 3-5 caracterizado en que la
relación entre el volumen del recipiente y la cantidad de
dipropionato de beclometasona micronizado es igual o inferior a 7:1
p/p.
7. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6 caracterizado en que el
dipropionato de beclometasona estéril tiene un Nivel de
Aseguramiento de Esterilidad (SAL) de al menos 10^{-6} determinado
de acuerdo al Procedimiento
ISO-11137-2B de la International
Standard Organization.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7 caracterizado en que el Nivel de
Aseguramiento de Esterilidad es de al menos 10^{-7}.
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