CZ306939B6 - Způsob přípravy suspenze částic - Google Patents
Způsob přípravy suspenze částic Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306939B6 CZ306939B6 CZ2007-211A CZ2007211A CZ306939B6 CZ 306939 B6 CZ306939 B6 CZ 306939B6 CZ 2007211 A CZ2007211 A CZ 2007211A CZ 306939 B6 CZ306939 B6 CZ 306939B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- particles
- pressure
- mpa
- sterile
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title abstract description 43
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims abstract description 38
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 16
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims 1
- 238000000071 blow moulding Methods 0.000 claims 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHYGPBKGZGRQKT-XGQKBEPLSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-chloro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O OHYGPBKGZGRQKT-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 3
- OPNPEZLXXKGRTA-XGQKBEPLSA-N [2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-chloro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O OPNPEZLXXKGRTA-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 3
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- NYIMZAZFKYPKEY-IHLHFWPSSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one;trihydrate Chemical compound O.O.O.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NYIMZAZFKYPKEY-IHLHFWPSSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N Haloprogin Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCC#CI)C=C1Cl CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHZQLQREDATOBM-CODXZCKSSA-M Hydrocortisone Sodium Succinate Chemical compound [Na+].O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HHZQLQREDATOBM-CODXZCKSSA-M 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010028741 Nasal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy suspenzí částic léčiva k podávání cestou inhalace a výroby sterilních suspenzí.
Dosavadní stav techniky
Podávání léků cestou inhalace se používá již mnoho let a je hlavní oporou léčby onemocnění, která omezují průtok vzduchu, jako je astma a chronická bronchitida.
Nadto bylo v některých letech dáno na trh množství inhalačních přípravků, určených k podávání steroidních protizánětlivých činidel, protialergických činidel a látek, působících proti překrvení k místní léčbě zánětu nosní sliznice (rhinitidy) a/nebo sinusitidy.
Jednou z výhod inhalace oproti podání systémovou cestou je možnost dodání léčiva přímo do místa působení a vyvarování se tak jakýchkoli systémových vedlejších účinků. Uvedená cesta podání umožňuje dosáhnout mnohem rychlejší klinické odpovědi a vyššího léčebného indexu.
Mezi různými třídami léčiv, která se obvykle podávají inhalačně k léčbě respiračních onemocnění, jsou nejdůležitější glukokortikosteroidy jako dipropionát beclomethasonu (BDP), dexamethason, flunisolid, budesonid a propionát fluticasonu. Mohou být podávány ve formě jemně děleného, tj. mikromletého, mikronisovaného prášku, formulovaného jako suspenze ve vodné fázi, obsahující všechny nezbytné povrchově aktivní látky a/nebo přídavná rozpouštědla; pokud mají být podávány ve formě odměřených dávek aerosolového spreje, měly by rovněž obsahovat nízkovroucí hnací látku.
Účinnost aplikační formy závisí na uložení odpovídajícího množství částic v místě akce. Jedním z nejkritičtějších parametrů, určujícím podíl inhalovatelného léčiva, který se dostane až do spodní části dýchacího traktu pacienta, je velikost částic, uvolňovaných z inhalačního zařízení. K zajištění účinného prostoupení do průdušek a plicních sklípků a tím k zajištění vysoce respirabilní frakce, by měl střední aerodynamický průměr (MMAD, mean aerodynamic diameter) částic být menší než 5 až 6 mikrometrů (pm). Pro podání nosem jsou potřebné částice o větším MMAD.
Jinými důležitými charakteristikami jsou pro správné podávání, a tedy i léčebnou účinnost, je rozdělení velikosti částic a stejnoměrné (homogenní) rozptýlení částic v suspenzi.
Slabé řízení uvedených parametrů může napomáhat vytváření volných aglomerátů, zahuštěnin, nebo pokud se zahuštěniny stanou masivními a spojenými, spečených kusů suspendovaných částic, které naopak mohou zhoršit možnost snadného suspendování výrobku a poskytnutí rovnoměrného dávkování jak během plnění zásobníků, tak během používání.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob přípravy vodné suspenze glukokortikosteroidu jako účinné složky ve formě částic s velikostí, vhodnou pro inhalaci, vyznačující se tím, že se
a) do turboemulgátoru, opatřeného turbínou vloží vodný roztok, tvořící nosič,
b) do vodného roztoku se přidá účinná složka za vzniku suspenze,
- 1 CZ 306939 B6
c) suspendované částice se dispergují a
d) vodná suspenze se dále zpracovává ve vysokotlakém homogenizátoru při tlaku 50 až 100 MPa, přičemž alespoň 90 % výsledných částic má střední průměr nižší nebo rovný 5 pm.
Uvedený způsob tedy zahrnuje první krok, v němž se vodný roztok, vytvářející nosič, rozptýlí (disperguje) v turboemulgačním přístroji. Typický turboemulgátor, vhodný k použití, zahrnuje nádobu v bezpečnostním obalu, doplněnou magnetickým míchadlem, a vysoce účinný turbínový systém, který se používá k homogenizaci suspenze. Zařízení může být také vybaveno zahřívacím pláštěm a vakuovým systémem.
Nosič volitelně obsahuje zvlhčovadla, povrchově aktivní látky, činidla zvyšující viskozitu, konzervační látky, stabilizátory, izotonická činidla a/nebo pufry a podle volby může být sterilizován.
V druhém kroku se jedna nebo více z mikromletých aktivních přísad, získaných obvyklým mletím, přidává do vodné fáze a rozptyluje se (disperguje) ve stejné nádobě turboemulgátoru působením velmi vysoké rychlosti (2000 až 3000 otáček za minutu, s výhodou 2500 až 2600 ot. za minutu) po dobu 15 až 20 minut. Bylo zjištěno, že tyto podmínky jsou nezbytné k účinnému rozptýlení mikromletých částic aktivní přísady takovým způsobem, aby se předešlo shlukování během skladování. Nadto bylo mnohem překvapivěji zjištěno, že částice jsou během tohoto postupu podrobeny dalšímu jemnému mletí, které zmenšuje velikost krystalů s větším průměrem a odstraňuje tak podíly (frakce) s větší velikostí částic.
Způsob může být alternativně prováděn ve vakuu k odebírání suspenze z povrchu.
V upřednostňovanějším ztělesnění vynálezu se léčivo, které je rozptýlené ve vodné fázi, podrobí přídavné homogenizaci za zvýšeného tlaku k dalšímu snížení střední velikosti suspendovaných částic. Typické zařízení používané k této homogenizaci, jako je Microfluidiser®, zahrnuje vysokotlakou pumpu, schopnou poskytovat tlaky do 150 MPa, a jednu nebo více interakčních komor. Během procesu se vzorek přivádí jako pára, která se poté při provozním tlaku prohání interakčními komorami, kde je urychlována na extrémně vysoké rychlosti a podrobována třem hlavním silám: i) střihu (smýkání částic jedné přes druhou, roztržení); ii) narážení (srážkám, drcení); iii) kavitaci, vytváření dutin (zhroucení dutin nebo bublin v okolní kapalné fázi; rostoucí změna rychlosti s klesající změnou tlaku).
Stupeň zmenšení velikosti pevných částic a křivka výsledného rozdělení částic mohou být optimalizovány řízením následujících proměnných: i) typu a velikosti vzájemně působících komor; ii) provozního tlaku; iii) doby zpracovávání a počtu cyklů, kterými materiál prochází.
Účinek postupu také závisí na fyzikálně—chemických charakteristikách přísady, podrobené zpracování.
K dosažení požadovaných výsledků mohou být vyžadovány různé tlaky a doby zpracování v závislosti na tvrdosti přísady a její krystalové mřížce.
Nyní bylo zjištěno, že v případě steroidů je možné zúžit křivku rozdělení částic takovým způsobem, že střední průměr alespoň 90 % částic je menší nebo rovnající se 5 pm, pokud se provozní tlaky udržují mezi 50 a 100 MPa. Konkrétně částice, optimalizované pro plicní podávání, se získávají za použití interakční komory s ostrými rohy a udržováním provozního tlaku mezi 60 a 80 MPa. Zpracování při vyšším tlaku je nežádoucí, neboť může mít za následek růst velikosti částic a vytváření zahuštěnin. Uvedené překvapivé výsledky byly dosaženy podrobením suspenze jen jednomu cyklu zpracování a proto po velmi krátkou dobu, což činí tento způsob velmi vhodným a přitažlivým z průmyslového hlediska.
Způsob podle vynálezu se účinně provádí při teplotě okolí, což představuje značnou výhodu v případě možných termolabilních molekul, jako jsou steroidy. Na druhé straně, teplota se během působení významně nezvyšuje. Nadto se uvedené specifické rozmezí tlaků ukázalo jako vhodné pro zmenšení velikosti částic suspendované aktivní přísady bez požadavku významného zvýšení množství povrchově aktivních látek. Je všeobecně známé, že celková plocha povrchu aktivní přísady vzrůstá během mikromletí a někdy si vyžádá změnu složení suspenze. Rozlámání částic tedy musí být řízeno na takový stupeň, jaký je umožněn zvoleným složením.
Na konci zpracování podle vynálezu se získají částice, jejichž rozdělení velikosti částic odpovídá přesně definovaným parametrům, stejně jako kvalitní disperze suspendovaných částic. Výsledný přípravek je fyzikálně stály a může být snadno opětně suspendován po alespoň jednom roce skladování.
K prevenci zvýšení viskozity suspenze a vytváření i volných zahuštěnin během skladování, které mohou před použitím zmást pacienta, se způsob podle vynálezu může s výhodou provádět při 60 až 70 MPa a za použití přídavné interakční komory, umístěné v sérii vzhledem k dříve uvedené komoře.
Nejdůkladněji vyzkoušené aplikace vysokotlaké homogenizace se týkají disperzí typu pevné látky v kapalině u laků, pigmentů, vstřikovacího tiskařského inkoustu a keramických prášků.
WO 96/14 925 se týká disperze tvrdých, nepoddajných částic, používaných v magnetických záznamových médiích, jako jsou audio pásky, video pásky nebo počítačové diskety.
Příklady použití u farmaceutických prostředků lze již nalézt v předchozím stavu techniky, ale žádný z nich se netýká působení na steroidy.
EP 768 114 nárokuje použití uvedeného zařízení k působení na aerosolový přípravek, obsahující nízkovroucí složky, jako jsou hydrofluoruhlíkové alkany (HFA) při teplotách okolí. Homogenizace se dosahuje při tlaku 55 až 62 MPa, ale po opakovaných cyklech zpracování. Mikronizace (mikromletí) se v příkladech uvedených aktivních přísad, tj. bromidu ipratropia a sulfátu salbuterolu, dosahuje pouze za velice vysokých tlaků (přibližně 140 MPa).
Také EP 726 088 nárokuje způsob, sestávající z recirkulace za vysokého tlaku skrze velké množství drobných otvorů k získání homogenně dispergovaného přípravku, obsahujícího zkapalnitelné hnací látky pro použití v aerosolových inhalátorech, pracujících pod tlakem.
Illig se spoluautory (Pharm. Těch., October 1996) ve studii, zacílené k popsání výhod, zpracování přístrojem Mikrofluidizer® oproti běžným způsobům mletí, použil takovou techniku k výrobě suspenzí jodovaných materiálů, nepropustných pro záření, se sníženou velikostí částic.
Calvor se spoluautory (Pharm. Dev. Technol. 3, 297-305, 1998) předkládá použití vysokotlaké homogenizace k výrobě nanočásticových přípravků polymerů (částice menší než 1 pm a lépe v rozmezí 5 až 7 nm).
Suspenze, připravené způsobem podle vynálezu, mohou být oddělovány do vhodných zásobníků, jako jsou vícedávkové tak i, s výhodou, jednodávkové systémy pro atomizaci (rozprašování), předem připravené technikou vhánění, plnění a uzavření, nebo pumpy či systémy pro podávání nosem.
Oba kroky, vyžadující turboemulgátor a vysokotlaký homogenizátor, mohou být prováděny bez jakéhokoli styku s atmosférou, a proto jsou slučitelné s prací ve sterilním prostředí.
Veškeré kroky uvedeného postupu mohou být prováděny v průmyslovém měřítku.
-3 CZ 306939 B6
Typy disperzí, které mohou být výtěžkem takového zpracování, jsou: i) sterilní suspenze, získané z mikromleté sterilní aktivní přísady; ii) suspenze získané z mikromleté nesterilní aktivní přísady.
Způsob podle vynálezu může být také s výhodou použit pro iii) suspenze získané z nesterilní přísady ve formě prášku, který nebyl mikronizován; iv) sterilní přípravky získané jako výsledek působení vlhké páry na suspenze sypkých látek.
Ve skutečnosti bylo překvapivěji zjištěno, že částice o požadovaném rozdělení velikostí částic mohou být získány také podrobením suspenze, obsahující nemikronizovanou aktivní přísadu, působení vysokotlaké homogenizace. Konkrétně vynaložením provozních tlaků menších než jsou ty, již dříve nárokované, mohou být získány částice vhodné pro podávání nosem. Uvedené zpracování může být také účinné pro obnovení požadovaného rozdělení velikostí částic po nevhodných změnách v jejich profilu v důsledku postupů tepelné sterilizace. Takové postupy mohou skutečně vést k vytváření agregátů (zahuštěnin), které se budou obtížně rozptylovat na jemné částice během podávání. Uvedené přípravky umožňují vyhnout se použití protimikrobiálních látek nebo konzervačních látek, o nichž bylo široce referováno jako o látkách zodpovědných za alergie a podráždění dýchacích cest, které se pak projevují kašlem nebo bronchospasmem.
Poskytnutí způsobu výroby částic pro použití v podobě vodných suspenzí k aerosolové inhalaci, přičemž jsou tyto částice tvořeny sterilní mikromletou aktivní přísadou a charakterizovány optimálním rozdělením velikostí částic pro získání vysoké léčebné účinnosti, je proto druhým předmětem vynálezu.
Uvedený způsob zahrnuje následující kroky: i) přípravu vodného roztoku, který je tvořen nosičem a volitelně obsahuje zvlhčovači činidla, povrchově aktivní látky, činidla zvyšující viskozitu, stabilizátory, isotonická činidla a/nebo pufry, ve vhodné turboemulgační nádobě; ii) sterilizaci vodné báze v témže zásobníku; iii) přidání, ve sterilním prostředí, jedné nebo více z aktivních sterilních mikromletých přísad; iv) dispergování všech přísad za použití téhož turboemulgátoru.
Výsledná suspenze může být přímo rozdělována, ve sterilních podmínkách, do plastových zásobníků pro jednu dávku, předem formovaných a sterilizovaných vhodnými postupy, nebo vyráběných ve sterilních podmínkách za použití techniky vhánění, plnění a uzavření.
Před balením mohou být suspenze volitelně podrobeny další úpravě homogenizací za vysokého tlaku, která se provádí stále ve sterilních podmínkách.
Třetím předmětem vynálezu je způsob výroby terapeuticky přijatelného mikromletého a sterilního BDP (dipropionát beclomethasonu) jako výsledku ozáření γ-paprsky.
Použití γ—záření pro sterilizaci steroidů již bylo v literatuře uvedeno. Ovšem údaje se vždy vztahují k léčivům ve formě prášků, roztoků, suspenzí, krémů nebo masti; nadto i v nejpříznivějších případech je často pozorováno snížení obsahu, které není přizpůsobeno současným požadavkům ICH (Intemational Conference Harmonisation) pro farmaceutické přípravky nebo výrobky pro ně určené.
R. Hayes se spoluautory srovnává v J. Pharm. Pharmacol. 3 (doplněk), 48, 1980, stálost práškového BDP se stálostí jeho roztoku v methanolu nebo propylenglykolu, rozpouštědlech, která se běžně používají k výrobě krémů. Jako zdroj γ-záření se používá kobalt 60 (60Co) v dávkách 1 až 4 Mrad. Závěry jsou takové, že BDP ve formě práškuje bezprostředně po ozáření stálý, zatímco jeho roztoky podléhají rychlé degradaci.
D.M. Bussy se spoluautory v J. Parent Sci. Technol. 37, 51-54, 1983 a M.P. Kane se spol. v J. Pharm. Sci. 72, 30-35, 1983, uvádějí údaje, týkající se rozpadu (degradace) práškových kortikosteroidů, sterilizovaných za použití 60Co jako zdroje záření. Procento rozpadu se liší od minima 0,2 %/Mrad pro prednison až do maxima 1,4 %/Mrad pro sodný sukcinát hydrokortisonu.
-4CZ 306939 B6
Rozpad po ozáření působí ztrátu vedlejšího řetězce Cn a oxidaci alkoholové skupiny v poloze
Cn. Sterilizace mikromletých steroidů byla popsána L. Blumem se spoluautory v Arch. Pharm.
Chem. Sci. Ed. 2, 167-174, 1974. Aktivní přísady, podrobené dvěma různým dávkám ozáření (4,5 a 15 Mrad), vykazovaly odlišné stupně rozpadu, zejména nižší než 1 % pro acetát hydrokortisonu a prednison a přibližně 2,4 % pro hydrokortison, prednisolon a hydrát prednisolonu.
WO 99/25 359 nárokuje způsob sterilizace práškové formy glukokortikosteroidu, s výhodou budesonidu, použitím teplot (od 100 do 130 °C) významně nižších než jsou teploty, považované za nezbytné pro tepelnou sterilizaci jiných látek.
PT-A-69652 předkládá sterilizaci mikromletých glukokortikosteroidů za studená za použití směsi ethylenoxidu a oxidu uhličitého. Specifickými příklady jsou prednacinolon, dexamethason, prednisolon a soli, estery a fluorové deriváty těchto látek. Sterilní BDP není uváděn. Kromě toho uvedený postup vyžaduje odstranění zbylého ethylenoxidu, což je časově náročné a obtížné. Vzhledem k současnému striktnímu regulačnímu požadavku by tento postup nebyl vhodný pro výrobu léčebně přijatelných glukokortikosteroidů.
Souhrnně, sterilizační postupy a zejména metoda γ-záření, nebyly nikdy dříve použity u mikromletého dipropionátu beclomethasonu. Nadto nebyla stálost odpovídajících suspenzí mikromletého ozářeného výrobku během skladování nikdy ověřena. Degradační procesy mohou skutečně začínat až po významném časovém intervalu účinkem energie nashromážděné léčivem po ozáření.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že pokud je mikromletá látka BDP podrobena γ-záření při 2 až 9 KGy za konkrétních podmínek, zůstává chemicky stálá. Oproti tomu, co bylo uvedeno ve WO 99/25 359 pro budesonid, nebyl pozorován žádný významný chemický rozpad ve srovnání s neozářeným výrobkem. Sterilní mikromletá BDP látka, získaná způsobem podle vynálezu, neprodělává žádnou změnu ani svých krystalických charakteristik, jak bylo prokázáno použitím DSC (srovnávací skanovací kolorimetrie), TGA (termální gravimetrické analýzy), XRD (rentgenové difraktometrie) a IR (infračerveného spektra), ani velikosti částic, jak bylo potvrzeno Malvemovou analýzou. Také odpovídající suspenze se ukázaly jako fyzikálně a chemicky stálé po dlouhé době skladování a v urychlujících podmínkách skladování.
Způsob se provádí u výrobku baleného v zásobnících, vyrobených z vhodných materiálů, s výhodou polyethylenu, po nahrazení vzduchu dusíkem, nebo volitelně ve vakuu; zásobníky jsou naopak uzavřeny do sáčků, vyrobených z materiálů nepropouštějících kyslík, jako je Polikem® nebo Co—pack®.
Skutečně bylo zjištěno, že přítomnost kyslíku během skladování dramaticky ovlivňuje stálost výrobku, neboť se stává mnohem citlivějším k oxidačním procesům. Poměr objemu zásobníku a množstvím mikromletého prášku by měl být rovněž udržován co nejníže a nezbytně být rovný nebo menší než 7:1 (hmotn./objem).
Nynější způsob je ověřen podle postupu Mezinárodní standardní organizace (Intemational Standard Organization Proceduře) ISO-11137-2B k zajištění záruky úrovně sterility (SAL, Sterility Assurance Level) alespoň 10 6 (lépe 10“7) a poskytuje sterilní materiál podle měřítka evropského lékopisu (Ph. Eur.).
Způsob podle vynálezu umožňuje vyřešit technický problém výroby sterilních suspenzí mikromletého BDP k použití pro rozprašování. Sterilizační metody podle předchozího stavu techniky, prováděné přímo na konečném přípravku, jsou skutečně nevhodné; aseptickou filtraci nelze použít vzhledem k nefiltrovatelnosti suspendovaných částic, zatímco vlhká pára (autoklávování) používá takovou teplotu, kterou mohou tolerovat jen termostabilní steroidy. Například suspenze BDP, podrobené autoklávování za podmínek, podobných těm, popsaným v patentu US 3 962 430
-5 CZ 306939 B6 (121 °C po dobu 15 minut), podstupuje význačné snížení obsahu aktivní složky (přibližně 8 až
9%) s odpovídajícím významným nárůstem produktů rozpadu (přibližně 10 až 11 %).
Výchozí materiál BDP pro způsob podle vynálezu vykazuje biologické zatížení méně než 100 CFU, (jednotek, vytvářejících kolonie; colony forming units) na gram, s výhodou méně než 10 CFU na gram a používá se ve formě mikromletého prášku, zejména pak ve formě částic, majících MM AD méně než 10 pm, lépe pak méně než 5 pm.
Odpovídající přípravek pro inhalaci může být s výhodou používán k léčbě alergického stavu a/nebo zánětlivého stavu v nose nebo v plících, jako je astma či bronchopulmonámí dysplasie, ať už v nemocnici nebo v domácím ošetřování.
Vynález bude dále ozřejměn následujícími příklady.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Sterilizace mikromletého BDP pomocí γ-záření
Přibližně 600 g mikromletého BDP bylo po nahrazení vzduchu dusíkem skladováno v polyethylenovém zásobníku o objemu 20 1, který byl naopak uzavřen ve dvou pytlích typu Polikem. Produkt byl podroben γ-záření při 2 až 9 KGy. Po ozáření byly čistota a množství odpovídajících sloučenin stanoveny pomocí HPLC. U vsádky, podrobené dávce 2KGy, byly hmotnostní úbytek a velikost částic stanovovány rovněž Malvemovou analýzou a TGA v porovnání s neozářenou sloučeninou.
Všechny vsádky byly podrobeny testu sterility podle přímé zaočkovací metody, popsané v evropském lékopisu. Vzorky 0,5 g ozářených prášků byly zaočkovány následujícími životaschopnými ATCC mikroorganismy: 360 CFU Staphylococcus aureus, 400 CFU Bacillus subtilis, 350 CFU Clostridium sporogens, 330 CFU Candida albicans. Po přidání 1% polysorbátu 80 byla kultivační média 14 dní inkubována. Populace mikroorganismů byly měřeny ve srovnání s neozářeným produktem. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
| stanovení | neozář. BDP | 2,00 KGy | >zářený BDP | |
| 3,17 KGy | 9,08 kGy | |||
| úbytek hmotnosti (%, TGA) | 0,12 | 0,13 | - | - |
| čistota (%) | 99,7 | 99,6 | 99,6 | 99,3 |
| odpovídající sloučeniny (%) | 0,3 | 0,4 | 0,4 | 0,7 |
| rozdělení velikosti částic (pm, Malvern) d(0,l) d(0,5) d(0,9) | 0,49 1,91 5,98 | 0,48 1,81 5,73 |
-6CZ 306939 B6
Výsledky ukazují, že BDP je po γ-ozáření stálý. Po dávce 9,08 KGy bylo pozorováno jen slabé zvýšení chemického rozpadu (degradace).
Velikost částic u vsádky vystavené 2KGy nebyla ovlivněna. Nebyla pozorována žádná absorpce a korporace vody. Všechny vsádky odpovídají požadavkům sterility podle evropského lékopisu.
Příklad 2
Příprava sterilní suspenze pomocí turboemulgátoru, vycházející z mikromletého BDP, sterilizovaného γ-zářením v dávce 2kGy (př. 1).
| složky | složení | |
| celkové | na farmaceut. jednotku | |
| sterilní mikronizovaný BDP | 40,0 g | (0,8 mg) |
| polysorbát (Tween) 20 | 100,0 g | (2,0 mg) |
| monolaurát sorbitanu | 20,0 g | (0 4 mg) |
| chlorid sodný | 900,0 g | (18,0 mg) |
| sterilní voda pro injekce dle potřeby do | 100,0 g | (2,0 mg) |
Příprava sterilní suspenze zahrnuje první krok, v němž se připravuje vodný základ uvnitř turboemulgátoru Tecninox 100 L, umístěného pod krytem laminámího proudění, v prostředí kontrolovaného znečištění. Po naplnění přístroje sterilní vodou pro injekce se přidá chlorid sodný a povrchově aktivní látky a přípravek se míchá magnetickým míchadlem a vysoce účinným turbínovým 20 mícháním k rovnoměrnému (homogennímu) rozptýlení povrchově aktivních látek. Poté se přípravek sterilizuje uvnitř turboemulgátoru, vybaveného vyhřívacím párovým pláštěm, 20 minut při teplotě 121°C.
Po ochlazení přípravku na 35 °C se ke sterilnímu vodnému základu přidá sterilní aktivní přísada, 25 stále pod krytem laminárního proudění: aktivní přísada se rozptýlí nejprve pouze mícháním magnetickým míchadlem a poté pomocí turbínového systému, pracujícího při 2600 otáčkách za minutu po dobu 15 až 20 minut.
Poté se turboemulgátor sterilní hadicí propojí se zásobníkem distribučního zařízení a umístí se 30 pod příklop laminámího proudění v prostředí kontrolovaného znečištění; konečně se 2,15 ml suspenze distribuuje do každého z jednodávkových polypropylenových dávkovačů, předem sterilizovaných γ-ozářením.
Příklad 3
Analýza velikostí částic v přípravku, získaném podle příkladu 2.
Rozdělení velikostí suspendovaných částic, získaných způsobem, popsaným v příkladu 2, byla 40 prováděna Malvemovou analýzou rozptylu světla. Sledovaným parametrem je objemový střední průměr (pm) 10 %, 50 % a 90 % částic, vyjádřený jako d(0,l), d(0,5) a d(0,9), a stanovuje se za předpokladu, že částice samotné mají geometrický tvar rovnocenný kouli.
Vzorky byly analyzovány po 6 měsících skladování za urychlujících podmínek (40 °C, 75% poměrné vlhkosti) a po 6 a po 12 měsících skladování při podmínkách dlouhodobé úložby (25 °C, 60% poměrná vlhkost). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
| doba skladování (měsíce) | údaje z Malvem. analýzy | BDP susp. (pm) |
| 0 | d(0,l) | 0,76 |
| d(0,5) | 3,01 | |
| d(0,9) | 9,42 | |
| 6 | d(0,l) | 0,78 |
| (40 °C, 75% P.V.) | d(0,5) | 3,05 |
| d(0,9) | 8,03 | |
| 6 | d(0,l) | 0,79 |
| (25 °C. 60 % P.V.) | d(0,5) | 3,17 |
| d(0,9) | 9,62 | |
| 12 | d(0,l) | 0,78 |
| (25 °C, 60%P V.) | d(0,5) | 3,5 |
| d(0,9) | 9,78 |
P.V. = poměrná vlhkost
Výsledky potvrzují, že mikromleté částice suspendovaného BDP, které prošly v suspenzi ozářením γ-paprsky, si po skladování uchovávají nezměněnou velikost částic.
Příklad 4
Vícestupňová kapalinová nárazová analýza
Účinnosti atomizace (rozprašování) sterilních suspenzí, získaných postupem popsaným v příkladu 2, byly stanovovány vícestupňovou kapalinovou nárazovou analýzou (multi stage impinger analysis, M.S.L.I.) podle postupu a se zařízením, popsanými v US lékopisu/národního lékopisu. Rozprašování se provádělo za použití komerčního rozprašovače (Micron-Medel) po dobu 5 minut. Uvedený test umožňuje stanovit vdechnutelnou dávku přípravku, odpovídající souhrnu dávek jemných částic (množství částic, majících velikost menší než 6,8 pm) a zvláště jemných částic (množství částic, majících velikost menší než 3,0 pm).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 jako průměr ze dvou stanovení. S prodávaným přípravkem byly srovnány dva odlišné přípravky, získané podle příkladu 2.
-8CZ 306939 B6
Tabulka 3
| dávka (pg) | kontrola | přípravek 1 | přípravek 2 |
| dávka jemných částic | 30,5 | 104,0 | 128,5 |
| dávka zvlášť jemných částic | 12,0 | 78,0 | 83,0 |
Výsledky ukazují dramatické zlepšení u přípravků, získaných podle příkladu 2, týkající se dávek jemných a zvlášť jemných částic, což potvrzuje, že působení turboemulgátorem zlepšuje rozdělení velikostí částic a charakteristiky rozptýlitelnosti částic. Výsledky dále potvrdily, že y-ozáření nemá nepříznivý účinek na účinnosti rozprašování.
Příklad 5
Chemická stálost sterilních suspenzí, připravených z mikromletého BDP, ozářeného γ-zářením
Přípravky získané za použití postupu, popsaného v příkladu 2, byly rozdíleny do polypropylenových jednodávkových zásobníků, předem sterilizovaných β-zářením a testovaných po skladování za urychlujících podmínek a za podmínek dlouhodobého skladování vzhledem ke směrnicím ICH. Výsledky chemické stálosti aktivní přísady jsou uvedeny v tabulkách 4 a 5. Stanovení BDP 20 a jeho hlavních produktů rozpadu (beclomethason-17-propionátu, beclomethason-21-propionátu a beclomethasonu) bylo prováděno pomocí HPLC.
Tabulka 4
Chemická stálost přípravku, skladovaného za urychlujících podmínek (40 °C, 75% poměrná vlhkost P.V.)
| doba (měsíce) | stanovení BDP (g/100 ml) | produkty rozpadu* (% hmotn./hmotn.) | pH |
| 0 | 0,0388 (100 %) | 1)0,16 2) 0,18 3) < mez stanovení | |
| 0,0395 (101,8 %) | 1) 0,13 2) 0,16 3) < mez stanovení | 3,7 | |
| 6 | 0,0396 (102,1 %) | 1)0,12 2) 0,15 3) < mez stanovení | 3,7 |
’’ rozpad na 1) beclomethason-17-propionát,
2) beclomethason-21-propionát,
3) beclamethason
-9CZ 306939 B6
Tabulka 5
Chemická stálost přípravku, skladovaného za podmínek dlouhodobého skladování (25 °C, 60% poměrná vlhkost P.V.)
| doba (měsíce) | stanovení BDP (g/100 ml) | produkty rozpadu* (% hmotn./hmotn.) | pH |
| 0 | 0,0388 (100 %) | 1)0,16 2) 0,18 3) < mez stanovení | 4,7 |
| 0,0396 (102,1%) | 1) 0,15 2) 0,17 3) < mez stanovení | 4,0 | |
| 6 | 0,0390 (100,5 %) | 1) 0,15 2) 0,16 3) < mez stanovení | 4,0 |
| 9 | 0,0375 (96,6 %) | 1)0,12 2)0,16 3) < mez stanovení | 3,8 |
| 12 | 0,0413 (106,4) | 1) 0,13 2) 0,17 3) < mez stanovení | 4,0 |
rozpad na 1) beclomethason-17-propionát
2) beclomethason-21-propionát
3) beclomethason
Výsledky z tabulek 4 a 5 potvrzují, že charakteristiky přípravků, připravovaných způsobem podle vynálezu, zůstávají po skladování v obou typech podmínek nezměněné. Nebylo pozorováno ani snížení obsahu aktivní přísady, ani zvýšení produktů rozpadu. Slabý pokles hodnot pH může být přičten nedostatku pufru v přípravcích.
Přípravky se také staly sterilními podle evropského lékopisu.
Příklad 6
Charakterizování suspenzí, získaných z nesterilizovaného mikromletého BDP a dále podrobených homogenizaci vysokým tlakem
Suspenze BDP o složení, uvedeném v příkladu 2, byla připravena v turboemulgátoru, přičemž se vycházelo z nesterilizované mikromleté aktivní přísady. Výsledný produkt byl poté převeden do
- 10CZ 306939 B6 hlavní interakční komory vysokotlakého homogenizátoru a podroben jednomu cyklu zpracování při rostoucích tlacích. Velikost částic a účinnosti rozprašování byly stanoveny Malvemovou analýzou rozptylu světla a vícestupňovou kapalinovou nárazovou analýzou. Výsledky ve srovnání se suspenzí, která neprošla vysokotlakou homogenizací, jsou uvedeny v tabulkách 6 a 7.
Tabulka 6
Malvemova analýza suspenze BDP, připravené v turboemulgátoru o obsahu 100 1
| tlak | d(0,l), pm | d(0,5), pm | d(0,9), pm |
| 50 MPa | 0,84 | 3,53 | 8,73 |
| 80 MPa | 0,85 | 2,48 | 5,42 |
| 100 MPa | 0,82 | 2,43 | 5,07 |
| kontrola | 0,92 | 2,77 | 7,63 |
Údaje z analýz ukazují snížení parametrů velikosti částic, stejně jako rozsahu rozdělení velikostí částic, počínající provozním tlakem 50 MPa.
Tabulka 7
Malvemova a M.S.L.I. analýza suspenze BDP, připravené v turboemulgátoru o objemu 10 1
| tlak | d(0,l), pm | d(0,5), pm | d(0,9), pm | jemné částice, ůg | zvi. jemné částice, pg |
| 59-61 MPa | 0,58 | 1,37 | 2,88 | - | - |
| 70-72 MPa | 0,59 | 1,37 | 2,80 | - | - |
| 80-82 MPa | 0,59 | 1,36 | 2,80 | 160,7 | 112,3 |
| 89-91 MPa | 0,58 | 1,36 | 2,76 | - | - |
| 100-102 MPa | 0,57 | 1,34 | 2 72 | - | - |
| kontrola | 0,58 | 2,11 | 6,95 | 89 | 57 |
Suspenze zpracované homogenizátorem vykazují významné snížení velikosti částic a rozmezí rozdělení velikosti částic.
Dále jsou pak suspenze, ovlivněné vysokotlakým homogenizátorem, charakterizovány značně zlepšenými účinnostmi rozprašování, jak je zřejmé u dávek jemných a zvláště jemných částic.
Příklad 7
Stálost suspenzí, získaných z nesterilního mikromletého BDP a podrobených homogenizaci vysokým tlakem při 60 MPa.
- 11 CZ 306939 B6
Suspenze BDP o následujícím složení byla připravena tak, jak je uvedeno v příkladu 2, přičemž se vycházelo z nesterilní mikromleté aktivní přísady.
| složky | složení | |
| celkové | na farmaceut. jednotku | |
| mikronizovaný BDP | 40,0 g | (0,8 mg) |
| polysorbát (Tween) 20 | 100,0 g | (3,0 mg) |
| monolaurát sorbitanu | 20,0 g | (0,4 mg) |
| chlorid sodný | 900,0 g | (18,0 mg) |
| sterilní voda pro injekce dle potřeby do | 100,0 g | (2,0 mg) |
Suspenze byla převedena do hlavní interakční komory vysokotlakého homogenizátoru a podrobena jednomu cyklu zpracování při 60 MPa. Homogenizátor byl rovněž vybaven přídavnou interakční komorou, uspořádanou v sérii vzhledem k hlavní komoře. Výsledný produkt byl rozdílen (distribuován) v polypropylénových jednodávkových zásobnících, předem sterilizovaných βzářením a uchováván při podmínkách dlouhodobého skladování (25 °C, 60% P.V.). Velikost suspendovaných částic po 1 roce skladování byla stanovena Malvemovou analýzou rozptýleného světla. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.
Tabulka 8
| doba skladování (měsíce) | údaje Malvemovy analýzy | susp. BDP (μπι) |
| 0 | d(0,l) | 0,71 |
| d(0,5) | 1,96 | |
| d(0,9) | 4,05 | |
| 12 | d(0,l) | 0,78 |
| d(0,5) | 2,02 | |
| d(0,9) | 4,06 |
Velikost částic se během skladování nezměnila, což potvrzuje chemickou stálost přípravku. Nadto je suspenze snadno opětně suspendovatelná ručním protřepáním a nebylo pozorováno vytváření ani slabých shluků.
Příklad 8
Charakterizace velikosti částic suspenzí, získaných z nesterilního BDP, který nebyl mikromletý, a podrobených homogenizaci vysokým tlakem.
Suspenze BDP o složení, popsaném v příkladu 2, byla připravena v turboemulgátoru z nesterilní aktivní přísady, která nebyla mikromletá, a byla podrobena stejnému zpracování, jaké bylo po- 12CZ 306939 B6 psáno v příkladu 6. Velikost částic a účinnosti rozprašování byly stanoveny tak, jak bylo popsáno dříve. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.
Tabulka 9
| tlak | d(0,l), pm | d(0,5), um | d(0,9), pm |
| 15 MPa | 0,81 | 3,16 | 9,93 |
| 30 MPa | 0,72 | 2,67 | 8,50 |
| 50 MPa | 0,70 | 2,09 | 5,49 |
| kontrola | 1,40 | 16,84 | 108,05 |
Výsledky uvedené v tabulce 9 rovněž potvrzují, že homogenizační působení vysokým tlakem na suspenzi připravenou za použití produktu, který nebyl mikromletý, výrazně snižuje velikost částic a zužuje rozmezí rozdělení částic.
Claims (7)
1. Způsob přípravy vodné suspenze pro léčení respiračních onemocnění ze skupiny, kterou tvoří alergické stavy a/nebo zánětlivé stavy nosu nebo plic, inhalací do plic nebo do nosu, obsahující beclomethason dipropionát jako účinnou složku ve formě částic s rozměry, vhodnými pro inhalaci, vyznačující se tím, že se:
a) vodný roztok, který obsahuje pomocnou látku, která se volí ze skupiny, zahrnující smáčedla, látky pro zvýšení viskosity, konzervační prostředky, stabilizační činidla, látky pro úpravu osmotického tlaku a pufry, disperguje v turboemulgátoru;
b) k vodné fázi se přidá mikronizovaná účinná složka;
c) mikronizované částice účinné složky se dispergují ve vodné fázi při rychlosti 2000 až 3000 otáček za minutu po dobu 15 až 20 minut; a
d) získaná vodná suspenze se podrobí homogenizaci za vysokého tlaku v homogenizačním zařízení, které obsahuje vysokotlaké čerpadlo, které poskytuje tlak až 150 MPa.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vodná suspenze ve stupni d) podrobí jednomu cyklu homogenizace při tlaku v rozmezí 50 až 100 MPa, přičemž alespoň 90 % částic má na konci zpracování střední průměr nižší nebo rovný 5 mikrometrů.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se rychlost pohybuje v rozmezí 2500 až 2600 otáček za minutu.
4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že turboemulgátor je opatřen vyhřívací parní manžetou a vakuovým systémem.
- 13 CZ 306939 B6
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se homogenizace uskuteční při tlaku v rozmezí 60 až 80 MPa.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se vodná suspenze rozdělí do 5 zásobníků s obsahem jediné dávky.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že zásobníky jsou předem vytvořena nebo vyrobeny s použitím technologie vyfukování, plnění a těsné uzavření.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1998MI002364A IT1303692B1 (it) | 1998-11-03 | 1998-11-03 | Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ306939B6 true CZ306939B6 (cs) | 2017-09-27 |
| CZ2007211A3 CZ2007211A3 (cs) | 2017-09-27 |
Family
ID=11380994
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011541A CZ300650B6 (cs) | 1998-11-03 | 1999-10-28 | Zpusob výroby lécebne prijatelného sterilního dipropionátu beclomethasonu |
| CZ2007-211A CZ2007211A3 (cs) | 1998-11-03 | 1999-10-28 | Způsob přípravy suspenze částic |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011541A CZ300650B6 (cs) | 1998-11-03 | 1999-10-28 | Zpusob výroby lécebne prijatelného sterilního dipropionátu beclomethasonu |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6464958B1 (cs) |
| EP (2) | EP1832279B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002528484A (cs) |
| KR (1) | KR100783096B1 (cs) |
| CN (1) | CN1158997C (cs) |
| AT (1) | ATE352288T1 (cs) |
| AU (1) | AU762367B2 (cs) |
| BR (2) | BRPI9915251B8 (cs) |
| CA (2) | CA2349268C (cs) |
| CY (2) | CY1107659T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ300650B6 (cs) |
| DE (1) | DE69935002T2 (cs) |
| DK (2) | DK1832279T3 (cs) |
| EA (1) | EA003228B1 (cs) |
| ES (1) | ES2281197T3 (cs) |
| HU (2) | HU226734B1 (cs) |
| IT (1) | IT1303692B1 (cs) |
| NO (1) | NO20012175L (cs) |
| NZ (1) | NZ511305A (cs) |
| PL (1) | PL195908B1 (cs) |
| PT (1) | PT1126823E (cs) |
| SI (1) | SI1126823T1 (cs) |
| SK (2) | SK285487B6 (cs) |
| TR (1) | TR200101209T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000025746A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200103526B (cs) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE274341T1 (de) * | 1995-02-24 | 2004-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole |
| IL142896A0 (en) | 1998-11-02 | 2002-04-21 | Elan Corp Plc | Multiparticulate modified release composition |
| AUPQ573300A0 (en) * | 2000-02-21 | 2000-03-16 | Australian Nuclear Science & Technology Organisation | Controlled release ceramic particles, compositions thereof, processes of preparation and methods of use |
| NZ523693A (en) * | 2000-07-10 | 2004-08-27 | Chiron Corp | Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections |
| SG98420A1 (en) * | 2000-07-13 | 2003-09-19 | Purzer Pharmaceutical Co Ltd | Method for transferring one or more active ingredients between different phase carriers |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| US20030091513A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-05-15 | Mohsen Nahed M. | Method to generate water soluble or nonwater soluble in nanoparticulates directly in suspension or dispersion media |
| US20030129242A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
| AU2003246829A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-09-09 | Resolution Chemicals Limited | Solvent-based sterilisation of pharmaceuticals |
| ITMI20020808A1 (it) * | 2002-04-17 | 2003-10-17 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di una sospensione sterile di particelle di beclometasone dipropionato da somministrare per inalazione |
| JP2006501936A (ja) * | 2002-10-04 | 2006-01-19 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 固体ナノ粒子活性薬剤のガンマ線照射 |
| ITMI20022674A1 (it) * | 2002-12-18 | 2004-06-19 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione. |
| US20040208833A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-10-21 | Elan Pharma International Ltd. | Novel fluticasone formulations |
| WO2004073685A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Constant Research & Development Limited | Dexamethasone-containing formulations for oral administration as well the process for manufacturing required therefor |
| EP1454636A1 (en) * | 2003-03-04 | 2004-09-08 | Dompé S.P.A. | Sterilization of glucocorticoid drug particles for pulmonary delivery |
| US9808471B2 (en) * | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US7811606B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
| US8912174B2 (en) | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
| JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| GB0319500D0 (en) * | 2003-08-19 | 2003-09-17 | Resolution Chemicals Ltd | Particle-size reduction apparatus,and use thereof |
| ITMI20032054A1 (it) * | 2003-10-22 | 2005-04-23 | Monteres S R L | Processo per la preparazione di sospensioni farmaceutiche da inalare. |
| CA2546454A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | Yansong Shan | Healthy pleasurable inhalation device |
| PE20050941A1 (es) | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
| ATE497787T1 (de) * | 2004-03-12 | 2011-02-15 | Cipla Ltd | Sterilisationsprozess für steroide |
| JP5138362B2 (ja) | 2004-03-23 | 2013-02-06 | ノバルティス アーゲー | 医薬組成物 |
| GB0406515D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ITMI20040795A1 (it) * | 2004-04-23 | 2004-07-23 | Eratech S R L | Composizione farmaceutica solida secca suo processo di preparazione e sospensione acquosa stabile ottenuta dalla stessa |
| GB0410995D0 (en) | 2004-05-17 | 2004-06-23 | Norton Healthcare Ltd | Heat sterilization of glucocorticosteroids |
| US7910577B2 (en) * | 2004-11-16 | 2011-03-22 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| GB0425266D0 (en) * | 2004-11-16 | 2004-12-15 | Norton Healthcare Ltd | Pharmaceutical manufacturing process |
| GB0427568D0 (en) * | 2004-12-16 | 2005-01-19 | Resolution Chemicals Ltd | Particle-size reduction apparatus, and the use thereof |
| EP1683514B1 (en) | 2005-01-20 | 2012-05-23 | Eratech S.r.l. | Process for the preparation of concentrated suspensions of drugs and kit thereof |
| US20090252801A1 (en) * | 2005-11-29 | 2009-10-08 | Farmbios S.P.A. | Process for the Preparation of Micronised Sterile Steroids |
| JP2009543803A (ja) * | 2006-07-12 | 2009-12-10 | エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド | モダフィニルのナノ粒子製剤 |
| CA2707594C (en) * | 2007-12-13 | 2015-08-18 | Novartis Ag | Process for preparing particulates of crystalline drug substance |
| EP2435081B1 (en) * | 2009-05-25 | 2013-04-17 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | A therapeutic combination comprising a pulmonary surfactant and a steroid |
| SI2704724T1 (sl) | 2011-05-03 | 2017-01-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Izboljšana formulacija suspenzije beklometazon dipropionata za dajanje z inhalacijo |
| WO2012150130A1 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | A topical formulation comprising a corticosteroid as active ingredient |
| CN104739811A (zh) * | 2015-02-27 | 2015-07-01 | 上海臣邦医药科技有限公司 | 一种糖皮质激素雾化吸入混悬液及其制备方法 |
| TWI773641B (zh) * | 2015-05-08 | 2022-08-11 | 日商活效製藥股份有限公司 | 含有糖皮質類固醇（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）之奈米微粒子之水性懸浮液劑 |
| WO2023136787A1 (en) * | 2022-01-17 | 2023-07-20 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Process for the preparation of a sterile, homogeneous suspension for inhalation by nebulization |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0416950A1 (en) * | 1989-09-08 | 1991-03-13 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| WO1993015741A1 (en) * | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| EP0726088A1 (en) * | 1995-01-20 | 1996-08-14 | Grünenthal GmbH | Process and device for the preparation of sprayable compositions |
| EP0768114A2 (en) * | 1995-10-13 | 1997-04-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Method and apparatus for homogenizing aerosol formulations |
| EP0843998A1 (en) * | 1996-11-20 | 1998-05-27 | Leetrim Ltd., Dublin | Oral pharmaceutical composition having antipyretic, analgesic and antiinflammatory activity |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5126123A (en) * | 1990-06-28 | 1992-06-30 | Glaxo, Inc. | Aerosol drug formulations |
| JPH0486921A (ja) * | 1990-07-31 | 1992-03-19 | Omron Corp | 近似推論のための知識ベース形成方法および装置 |
| US5046326A (en) * | 1990-10-24 | 1991-09-10 | Thermo King Corporation | Transport refrigeration system |
| IT1243911B (it) * | 1990-11-19 | 1994-06-28 | Zambon Spa | Composizioni per la terapia mucolitica |
| IL101387A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-30 | Pharmos Ltd | Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets |
| SE9704186D0 (sv) * | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
-
1998
- 1998-11-03 IT IT1998MI002364A patent/IT1303692B1/it active
-
1999
- 1999-10-28 PL PL99347908A patent/PL195908B1/pl unknown
- 1999-10-28 JP JP2000579190A patent/JP2002528484A/ja active Pending
- 1999-10-28 DK DK06017746.6T patent/DK1832279T3/en active
- 1999-10-28 SI SI9930948T patent/SI1126823T1/sl unknown
- 1999-10-28 CA CA002349268A patent/CA2349268C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-28 WO PCT/EP1999/008176 patent/WO2000025746A2/en active Application Filing
- 1999-10-28 DE DE69935002T patent/DE69935002T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-28 BR BRPI9915251A patent/BRPI9915251B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 NZ NZ511305A patent/NZ511305A/en unknown
- 1999-10-28 TR TR2001/01209T patent/TR200101209T2/xx unknown
- 1999-10-28 KR KR1020017005023A patent/KR100783096B1/ko active IP Right Grant
- 1999-10-28 EP EP06017746.6A patent/EP1832279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-28 CZ CZ20011541A patent/CZ300650B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 CN CNB998129348A patent/CN1158997C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-28 DK DK99955895T patent/DK1126823T3/da active
- 1999-10-28 SK SK593-2001A patent/SK285487B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 AT AT99955895T patent/ATE352288T1/de active
- 1999-10-28 AU AU12666/00A patent/AU762367B2/en not_active Ceased
- 1999-10-28 HU HU0104230A patent/HU226734B1/hu unknown
- 1999-10-28 CA CA2614633A patent/CA2614633C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-28 PT PT99955895T patent/PT1126823E/pt unknown
- 1999-10-28 SK SK94-2006A patent/SK288316B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 EA EA200100397A patent/EA003228B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 BR BRPI9917701A patent/BRPI9917701B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 US US09/830,884 patent/US6464958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-28 CZ CZ2007-211A patent/CZ2007211A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-28 HU HU0700446A patent/HU230121B1/hu unknown
- 1999-10-28 ES ES99955895T patent/ES2281197T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-28 EP EP99955895A patent/EP1126823B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-02 NO NO20012175A patent/NO20012175L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 ZA ZA200103526A patent/ZA200103526B/en unknown
-
2007
- 2007-03-29 CY CY20071100437T patent/CY1107659T1/el unknown
-
2015
- 2015-07-23 CY CY20151100651T patent/CY1116943T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0416950A1 (en) * | 1989-09-08 | 1991-03-13 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| WO1993015741A1 (en) * | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| EP0726088A1 (en) * | 1995-01-20 | 1996-08-14 | Grünenthal GmbH | Process and device for the preparation of sprayable compositions |
| EP0768114A2 (en) * | 1995-10-13 | 1997-04-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Method and apparatus for homogenizing aerosol formulations |
| EP0843998A1 (en) * | 1996-11-20 | 1998-05-27 | Leetrim Ltd., Dublin | Oral pharmaceutical composition having antipyretic, analgesic and antiinflammatory activity |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ306939B6 (cs) | Způsob přípravy suspenze částic | |
| AU2005307825B2 (en) | Pharmaceutical manufacturing process for heat sterilized glucocorticoid suspensions | |
| CA2481520C (en) | Process for preparation of a sterile suspension of corticosteroid particles for administration by inhalation | |
| US6187765B1 (en) | Mometasone furoate suspensions for nebulization | |
| EP1033991B1 (en) | Mometasone furoate suspensions for nebulization | |
| CN103501791B (zh) | 用于通过吸入给药的改良皮质类固醇悬浮制剂 | |
| EP1683514B1 (en) | Process for the preparation of concentrated suspensions of drugs and kit thereof | |
| MXPA00003476A (en) | Mometasone furoate suspensions for nebulization | |
| US20150290220A1 (en) | Pharmaceutical formualtions comprising a Gluococorticosteroid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20191028 |