EA003228B1

EA003228B1 - Способ приготовления суспензий лекарственных частиц для доставки путем ингаляции

Info

Publication number: EA003228B1
Application number: EA200100397A
Authority: EA
Inventors: Эва Бернини; Кьяра Мальвольти; Раффаэлла Гарция; Гаэтано Брамбилла; Паоло Кьези
Original assignee: КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date: 1998-11-03
Filing date: 1999-10-28
Publication date: 2003-02-27
Also published as: AU762367B2; NO20012175L; BRPI9917701B1; NO20012175D0; US6464958B1; CY1116943T1; CZ2007211A3; WO2000025746A3; HU230121B1; KR100783096B1; EA200100397A1; ZA200103526B; PL195908B1; DK1832279T3; CN1158997C; WO2000025746A2; EP1126823B1; CZ20011541A3; EP1832279A2; SK285487B6

Abstract

Данное изобретение относится к способу приготовления суспензий лекарственных частиц для доставки путем ингаляции, причем указанный способ обеспечивает частицы с оптимальным размером и распределением, гомогенно диспергированные в носителе. Указанный способ, который также подходит для приготовления стерильных суспензий, включает в себя стадию гомогенизации и микронизации препарата в турбоэмульгаторе, оснащенном турбиной высокой мощности, возможно с последующей обработкой в гомогенизаторе высокого давления. Еще один аспект данного изобретения относится к способу приготовления микронизированного стерилизованного с помощью гамма-облучения дипропионата беклометазона.

Description

Введение лекарств посредством ингаляции используется в течение многих лет и является опорой при лечении заболеваний, которые ограничивают проходимость дыхательных путей, таких как астма и хронический бронхит.

Кроме того, в течение нескольких лет продается ряд ингаляционных препаратов для введения стероидных противовоспалительных, противоотечных и противоаллергических агентов для местного лечения ринита и/или синусита.

Одним из преимуществ ингаляционного способа над системным способом является возможность доставки лекарства непосредственно в место действия, что позволяет, таким образом, избежать любых системных побочных эффектов. Указанный способ введения позволяет достичь более быстрого клинического ответа и более высокого терапевтического индекса.

Наиболее значимыми среди различных классов лекарств, которые обычно вводят путем ингаляции для лечения респираторных заболеваний, являются глюкокортикостероиды, такие как дипропионат беклометазона (ΒΌΡ), дексаметазон, флунизолид, будесонид, пропионат флутиказона. Их можно вводить в форме тонкоизмельченного, т. е. микронизированного, порошка, приготовленного в виде суспензии в водной фазе, содержащей любые необходимые поверхностно-активные вещества и/или сорастворители; если они предназначены для введения в форме отмеренных доз содержимого аэрозольной упаковки, они также должны содержать низкокипящий пропеллент.

Эффективность формы введения зависит от депонирования адекватного количества частиц в месте действия. Одним из наиболее существенных параметров, определяющих долю лекарства для ингаляции, которое достигает нижних дыхательных путей пациента, является размер частиц, выбрасываемых из устройства. Чтобы обеспечить эффективное проникновение в бронхиолы и альвеолы и таким образом обеспечить значительную вдыхаемую фракцию, средний аэродинамический диаметр (САД) частиц должен составлять менее 5-6 микрон (мкм). Для назального введения требуются частицы с большим САД.

Другими важными характеристиками для надлежащего введения и, следовательно, для терапевтической эффективности являются распределение по размерам и гомогенное диспергирование частиц в суспензии.

Недостаточное регулирование указанных параметров может способствовать образованию рыхлых агломератов (творожистых осадков) или, если творожистые осадки становятся плотными и слипшимися, осадков суспендированных частиц, которые, в свою очередь, могут уменьшать возможность легкого ресуспендирования продукта и получения равномерного до зирования либо во время заполнения контейнеров, либо во время применения.

Первая задача настоящего изобретения заключается в предложении способа приготовления суспензий частиц для использования в фармацевтических препаратах для аэрозольной ингаляции, причем указанные частицы характеризуются оптимальным размером частиц и распределением для получения композиций с высокой терапевтической эффективностью.

Согласно первому воплощению данного изобретения способ осуществляют путем использования турбоэмульгатора, возможно с дополнительной обработкой с применением гомогенизатора высокого давления.

Таким образом, указанный способ включает в себя первую стадию, на которой водный раствор, составляющий носитель, диспергируют в аппарате турбоэмульгаторе. Типичный турбоэмульгатор, подходящий для данной обработки, включает в себя герметизирующий сосуд с магнитным перемешиванием и системой турбин высокой мощности, которая используется для гомогенизации суспензии. Кроме того, этот аппарат может быть оснащен паровой нагревательной рубашкой, а также вакуумной системой.

Носитель, возможно, содержит увлажняющие агенты, поверхностно-активные вещества, агенты, увеличивающие вязкость, консерванты, стабилизаторы, изотонические агенты и/или буферы и, возможно, может быть стерилизованным. На второй стадии один или более чем один микронизированный активный ингредиент, полученный после обычного измельчения, добавляют к водной фазе и диспергируют в том же сосуде турбоэмульгатора при очень высокой скорости (2000-3000 об./мин, предпочтительно 2500-2600) в течение 15-20 мин. Обнаружено, что указанные условия являются необходимыми для эффективного диспергирования микронизированных частиц активного ингредиента, чтобы предотвратить таким образом агломерацию во время хранения. Более того, неожиданно было обнаружено, что во время указанной обработки частицы подвергаются дальнейшему мягкому измельчению, которое уменьшает размеры кристаллов большего диаметра, таким образом удаляя фракции с большим распределением по размерам частиц.

Данный способ, возможно, может быть осуществлен под вакуумом для отбора легких фракций суспензии.

В более предпочтительном воплощении данного изобретения лекарство, диспергированное в водной фазе, подвергают дополнительной обработке посредством гомогенизации при высоком давлении с целью дальнейшего уменьшения среднего размера суспендированных частиц. Типичный аппарат, используемый для этой обработки, такой как ΜίοΓοΠυίάίζοΓ®. включает в себя насос высокого давления, который может создавать давление до 1500 бар (150 МПа), и одну или более чем одну камеру взаимодействия. Во время процесса образец вводят в виде потока, затем прогоняют при рабочем давлении через камеры взаимодействия, где поток ускоряется до чрезвычайно высоких скоростей и подвергается действию трех основных сил: 1) сдвига (скольжение частиц одна вдоль другой, износ); 2) соударения (столкновения; дробление); 3) кавитации (схлопывание полостей или пузырьков окружающей жидкой фазы; увеличение изменения скорости с уменьшением изменения давления).

Степень уменьшения размера твердых частиц и окончательная кривая распределения частиц могут быть оптимизированы посредством регулирования следующих переменных: 1) типа и размера камеры взаимодействия; 2) рабочего давления; 3) продолжительности обработки и количества циклов, через которые проходит материал.

К тому же, результат процесса зависит от физико-химических свойств ингредиента, подвергнутого обработке. В зависимости от жесткости его кристаллической решетки для достижения желаемых результатов может потребоваться различное давление и продолжительность обработки.

В настоящее время установлено, что в случае стероидов посредством поддержания рабочего давления между 500 бар (50 МПа) и 1000 бар (100 МПа) оказывается возможным сжать кривую распределения частиц таким образом, что средний диаметр, по меньшей мере, 90% частиц становится меньше либо равным 5 мкм. В частности, частицы, оптимизированные для доставки в легкие, получают, используя камеру взаимодействия с острыми гранями и поддерживая рабочее давление между 600 бар (60 МПа) и 800 бар (80 МПа). Чрезмерной обработки при более высоких давлениях следует избегать, поскольку она может приводить к увеличению размера частиц и образованию творожистых осадков. Указанных выше неожиданных результатов достигают посредством применения только одного цикла обработки суспензии и, следовательно, в течение очень короткого периода времени, что делает способ очень удобным и привлекательным с промышленной точки зрения.

Способ по данному изобретению эффективно осуществляют при комнатной температуре, что является значительным преимуществом в случае потенциально термолабильных молекул, таких как стероиды. С другой стороны, температура значительно не увеличивается во время обработки. Кроме того, указанный выше специальный диапазон давлений оказался подходящим для уменьшения размера частиц суспендированного активного ингредиента без необходимости значительного увеличения количества поверхностно-активных веществ. На самом деле общеизвестно, что общая площадь поверхности активного ингредиента увеличивается при микронизации, что иногда делает необходимым изменять состав суспензии. Поэтому дробление частиц необходимо регулировать по степени, предоставляемой выбранной композицией.

По окончании обработки в соответствии с данным изобретением получают частицы с распределением по размерам частиц, лежащим в пределах строго очерченных параметров, а также хорошее диспергирование суспендированных частиц. Полученный препарат является физически стойким и может быть с легкостью ресуспендирован по истечении, по меньшей мере, одного года хранения.

С целью предотвращения увеличения вязкости суспензии и образования во время хранения однородных рыхлых агрегатов, которые могут приводить пациента в затруднение перед использованием, способ предпочтительно можно осуществлять посредством использования 600-700 бар (60-70 МПа) и применения дополнительной камеры взаимодействия, располагаемой последовательно по отношению к предшествующей.

Наиболее широко практикуемые применения гомогенизации высокого давления касаются диспергирования типа твердое вещество в жидкости красок, пигментов, чернил для струйных печатающих устройств и керамических порошков.

В XVО 96/14925 обсуждается диспергирование твердых, неподатливых частиц, используемых в магнитных носителях записи, таких как магнитофонные ленты, видеомагнитофонные ленты или дискеты для компьютера.

Помимо этого в уровне техники могут быть найдены примеры применений фармацевтических композиций, но ни одно из них не предусматривает обработку стероидов.

В ЕР 768114 заявлено применение вышеуказанного аппарата для обработки аэрозольных препаратов, содержащих низкокипящие компоненты, такие как фторуглеводороды алканового ряда (ФУА), при температуре окружающей среды. Гомогенизации достигают при 550 бар (55 МПа) - 620 бар (62 МПа), но после повторных циклов обработки. Приведенной в примерах микронизации активных ингредиентов, т.е. бромида ипратропия и сульфата сальбутерола, достигают только при очень высоких давлениях (приблизительно 1400 бар (140 МПа)).

Кроме этого в ЕР 726088 заявлен способ, заключающийся в рециркуляции при высоком давлении через многочисленные крошечные отверстия с целью получения гомогенно диспергированного препарата, содержащего сжиженные пропелленты, используемые в аэрозольных ингаляторах под давлением.

11йд и др. (Рйагт Теей ОсФЬег 1996) в исследовании, направленном на описание преимуществ обработки с помощью М|сгоПшб|/ег^к' по сравнению с традиционными способами обработки посредством измельчения, такую технологию использовали для приготовления суспензий иодированных радионепроницаемых веществ с уменьшенным размером частиц.

Са1уог и др. (Рйатш Беу Тес1шо1 3, 297-305, 1998) описывают применение гомогенизации высокого давления для приготовления препарата наночастиц полимеров (менее 1 мкм и предпочтительно 5-7 нм).

Суспензии, приготовленные в соответствии со способом по данному изобретению, могут быть распределены по подходящим контейнерам, таким как системы для многократного приема или предпочтительно системы на один прием, для распыления, предварительно образованные или полученные с помощью технологии продувка, заполнение и герметизация, либо насосы или системы для введения через нос.

Обе стадии, включая, соответственно, обработку с помощью турбоэмульгатора и гомогенизатора высокого давления, могут быть выполнены без какого-либо контакта с атмосферой, и поэтому они совместимы с работой в стерильном окружении.

Все стадии способа могут быть осуществлены в промышленных масштабах.

Типы дисперсии, для которых предпочтительно полезна такая обработка, представляют собой: 1) стерильные суспензии, полученные из микронизированного стерильного активного ингредиента; 2) суспензии, полученные из микронизированного нестерильного активного ингредиента.

Способ по данному изобретению также можно преимущественно использовать для 3) суспензий, полученных из нестерильного ингредиента в форме немикронизированного порошка; 4) стерильных препаратов, полученных в результате обработки влажным паром объемных суспензий.

На самом деле еще более неожиданным оказалось, что частицы с желаемым распределением по размерам частиц также могут быть получены посредством обработки суспензии, содержащей немикронизированный активный ингредиент, путем гомогенизации высокого давления. В частности, используя более низкие значения рабочего давления, чем ранее заявленные, можно получать частицы, подходящие для назальной доставки. Кроме того, указанная обработка может быть эффективной при восстановлении желаемого распределения по размерам частиц после неблагоприятных изменений в их профиле, которые происходят в результате стерилизации прогреванием. Последние способы могут, несомненно, приводить к образованию агрегатов, которые будут с трудом деагрегироваться в мелкие частицы во время введения.

Лекарства, которые преимущественно могут быть использованы для приготовления суспензий в соответствии со способом по изобре тению, включают в себя те стероиды, которые обычно вводят посредством ингаляции для лечения респираторных заболеваний, такие как дипропионат беклометазона, флунизолид, фуроат мометазона, ацетонид триамцинолона, дексаметазон, пропионат флутиказона, будесонид и его эпимеры. Соответствующие препараты можно получить посредством диспергирования активного(ых) ингредиента(ов) в водном растворе или высококипящих органических растворителях, таких как спирты. В соответствии с полученными размером частиц и распределением частиц они могут быть использованы либо для доставки в легкие, либо для назальной доставки.

Более того, частицы, полученные согласно способу по изобретению, подходящим образом высушенные, возможно, могут быть приведены в желаемое состояние в дозирующих аэрозольных ингаляторах под давлением. Суспензии в органических растворителях могут непосредственно быть распределены по контейнерам для аэрозолей под давлением.

Как описано выше, способ по данному изобретению совместим с работой в стерильных условиях. Поскольку стерильность является требованием, все чаще и чаще предъявляемым к фармацевтическим препаратам, предназначенным для распыления, большим преимуществом будет получение водных суспензий стероидов для доставки в виде стерильных препаратов на один прием. Указанные препараты дают возможность не использовать противомикробные средства или консерванты, про которые усиленно сообщают, что они вызывают аллергии и раздражения дыхательных путей, которые, в свою очередь, проявляются в виде кашля или бронхоспазма.

Поэтому вторая задача данного изобретения заключается в предложении способа приготовления частиц для использования в качестве водных суспензий, предназначенных для аэрозольной ингаляции, причем указанные частицы составлены из стерильного микронизированного активного ингредиента и характеризуются оптимальным распределением по размерам для получения высокой терапевтической эффективности.

Указанный способ включает в себя следующие стадии: 1) приготовление водного раствора, составляющего носитель и возможно содержащего увлажняющие агенты, поверхностно-активные вещества, агенты, увеличивающие вязкость, стабилизаторы, изотонические агенты и/или буферы, в подходящем сосуде турбоэмульгатора; 2) стерилизация водной основы внутри того же самого сосуда; 3) добавление, в стерильной среде, одного или более чем одного активного стерильного микронизированного ингредиента; 4) диспергирование всех ингредиентов посредством использования того же самого турбоэмульгатора.

Приготовленную суспензию можно непосредственно распределить в стерильных условиях по пластмассовым контейнерам на один прием, предварительно образованным и стерилизованным путем подходящих обработок или изготовленным в стерильных условиях посредством использования технологии продувка, заполнение и герметизация.

Перед упаковкой суспензия может, возможно, быть подвергнута дополнительной обработке путем гомогенизации высокого давления, по-прежнему осуществляемой в стерильных условиях.

Третьей задачей данного изобретения является способ изготовления терапевтически приемлемого микронизированного ΒΌΡ, стерилизованного путем гамма-облучения.

Использование гамма-облучения для стерилизации стероидов уже описано в литературе. Однако данные всегда относятся к лекарствам в форме порошков, растворов, суспензий, кремов или мазей; кроме того, даже в наиболее подходящих случаях часто наблюдается уменьшение содержимого, которое не согласуется с существующими в настоящее время требованиями 1СН (I п(сгпаПопа1 СопГсгспсс Ηαπηοηίζαΐίοη, Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации медикаментов, применяемых у людей) к фармацевтическим препаратам или продуктам.

Науск В. и др. в 1. РНагт. РНагтасо1. 32 (8црр1), 48Р, 1980 сравнивают стойкость порошка ΒΌΡ по отношению к стойкости его раствора в метаноле или пропиленгликоле, растворителях, которые в настоящее время используют для приготовления кремов. В качестве источника гамма-излучения используют кобальт 60 (⁶⁰Со) в дозах от 1 до 4 Мрад (от 10⁴ до 4 х 10⁴ Гр). Результатом является тот факт, что ΒΌΡ в форме порошка оказывается стойким непосредственно после облучения, в то время как его растворы подвергаются быстрой деструкции.

Викксу Ό.Μ. и др. в 1. РагепГ 8сг ТссйпоГ 37, 51-54, 1983 и Капе М.Р. и др. в 1. РНагт. 8сг 72, 30-35, 1983 представляют данные по деструкции порошкообразных кортикостероидов, стерилизованных путем использования ⁶⁰Со в качестве источника излучения. Процент деструкции изменяется от минимума в 0,2%/Мрад (10⁴ Гр) для преднизона до максимума в 1,4%/Мрад (10⁴ Гр) для гемисукцината гидрокортизона. Деструкция после облучения обусловлена потерей С17-боковой цепи и окислением спиртовой группы в положении С11. Стерилизация микронизированных стероидов описана 111ит Ь. и др. в АгсН. РНагт. СНстт 8сг Еб. 2, 167-74, 1974. Активные ингредиенты, подвергнутые действию двух различных доз излучения (4,5 и 15 Мрад (4,5 х 10⁴ Гр и 15 х 10⁴Гр)), демонстрировали различные степени деструкции, а именно ниже 1% для ацетата гидро кортизона и преднизона и приблизительно 2,4% для гидрокортизона, преднизолона и гидрата преднизолона.

В νθ 99/25359 заявлен способ стерилизации порошкообразной формы глюкокортикостероида, предпочтительно будесонида, путем использования температур (от 100 до 130°С), значительно более низких, чем температуры, считающиеся необходимыми для стерилизации прогреванием других веществ.

В РТ-А-69652 описана холодная стерилизация микронизированных глюкокортикостероидов с использованием смеси этиленоксида и диоксида углерода. Конкретными примерами являются преднацинолон, дексаметазон, преднизолон и их соли, сложные эфиры и фторпроизводные. О стерильном ВОР не сообщается. Кроме того, методика требует удаления остаточного этиленоксида, что занимает время и является затруднительным. В свете настоящего строгого регулирующего требования, этот способ не является подходящим для изготовления терапевтически приемлемых глюкокортикостероидов.

В итоге способы стерилизации, в частности гамма-облучение, ранее никогда не применяли для микронизированного дипропионата беклометазона (ВОР). Более того, никогда не контролировали стойкость соответствующих суспензий микронизированного облученного продукта при хранения. Процессы деструкции действительно могут начаться после значительного лаг-периода вследствие энергии, накопленной лекарством после облучения.

В настоящее время неожиданно обнаружено, что микронизированное вещество ВОР, будучи подверженным гамма-облучению при 2-9 кГр в конкретных условиях, остается химически стойким. Вопреки тому, что сообщали для будесонида в νθ 99/25359, в отношении необлученного продукта не было обнаружено никакой значительной химической деструкции. Стерильное микронизированное вещество ВОР в соответствии со способом по изобретению не претерпевает какого-либо изменения ни в своих кристаллических характеристиках, как продемонстрировано с помощью ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии), ТГА (термического гравиметрического анализа), РД (рентгеновской дифрактометрии), ИК (инфракрасной спектроскопии), ни в размере частиц, что подтверждено с помощью анализа по Малверну (Ма1уст). Кроме того, соответствующие суспензии оказались физически или химически стойкими в условиях продолжительного и ускоренного хранения.

Данный способ осуществляют на продукте, упакованном в контейнеры, изготовленные из подходящих материалов, предпочтительно полиэтилена, после замещения воздуха азотом или, возможно, под вакуумом; контейнеры, в свою очередь, герметично упаковывают в паке ты, изготовленные из непроницаемых для кислорода материалов, такие как РоНкет® или Сораск®.

В действительности обнаружено, что присутствие кислорода во время облучения драматически влияет на стойкость продукта, поскольку последний становится более чувствительным к процессам окисления. Кроме этого, соотношение между объемом контейнера и количеством микронизированного порошка следует сохранять как можно меньшим и обязательно равным либо меньшим чем 7:1 (мас./об.).

Настоящий способ утвержден в соответствии с процедурой Международной организации по стандартизации (ИСО) Ι8Θ-11137-2Β с целью обеспечения гарантированного уровня стерильности (8ЛЬ; 81епШу Аккигапсе Ьеуе1), составляющего, по меньшей мере, 10^-6 (предпочтительно 10^-7); и в результате материал является стерильным согласно критериям Европейской Фармакопеи.

Способ по изобретению позволяет решить техническую проблему приготовления стерильных суспензий микронизированного ΒΌΡ, чтобы использовать их для распыления. Способы стерилизации из уровня техники, осуществляемые непосредственно на конечном препарате, несомненно, оказываются не подходящими; асептическая фильтрация не может быть использована вследствие нефильтруемости суспендированных частиц, тогда как стерилизация влажным паром (автоклавирование) приводит к степени нагрева, которая может быть допустима только для термостабильных стероидов. Например, суспензии ΒΌΡ, подвергнутые обработке влажным паром в условиях, подобных условиям, описанным в И8 3,962,430 (121°С в течение 15 мин), претерпевают заметное уменьшение содержания активного ингредиента (приблизительно 8-9%) при соответствующем значительном увеличении продуктов деструкции (приблизительно 10-11%).

Исходное для данного способа вещество ΒΌΡ обладает обсемененностью менее 100 КОЕ (колониеобразующих единиц) на грамм, пред почтительно менее 10 КОЕ на грамм, и его используют в форме микронизированного порошка, в частности в форме частиц с САД менее 10 мкм, более предпочтительно менее 5 мкм.

Соответствующий препарат для ингаляции преимущественно можно использовать в лечении любого аллергического состояния и/или воспалительного состояния носа или легких, такого как астма, а также бронхопульмональная дисплазии, как в больничной, так и в домашней обстановке.

Данное изобретение далее иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Стерилизация микронизированного ΒΌΡ путем гамма-облучения.

Приблизительно 600 г микронизированного ΒΌΡ хранили в полиэтиленовом контейнере вместимостью 20 л после замещения воздуха азотом, который в свою очередь герметично упаковывали в два пакета Ροϊίΐ^ιη. Продукт подвергали гамма-облучению при 2-9 кГр. По окончании экспозиции с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) определяли степень чистоты ΒΌΡ и количество родственных соединений. Кроме этого, в партии, подвергнутой облучению в дозе 2 кГр, размер частиц, а также потерю массы определяли с помощью анализа по Малверну и ТГА, соответственно, по сравнению с необлученным продуктом.

Все партии подвергали тесту на стерильность в соответствии со способом прямой инокуляции, описанным в Европейской Фармакопее. Образцы по 0,5 г облученных порошков инокулировали следующими жизнеспособными АТСС-микроорганизмами (АТСС - Американская коллекция типовых культур): 360 КОЕ 81ар11у1ососси5 аитеик, 400 КОЕ ЕасШиз киЫШк, 350 КОЕ С1о81пбшт крогодепз, 330 КОЕ Сапб1ба А1Ысапк. После добавления 1% полисорбата 80 культуральные среды инкубировали в течение 14 дней. Популяцию микроорганизмов измеряли по сравнению с необлученным продуктом.

Результаты приведены в табл. 1.

Таблица 1

Измеряемые параметры	Необлученный ΒΌΡ	Облученный ΒΌΡ 2 кГр	Облученный ΒΌΡ 3,17 кГр	Облученный ΒΌΡ 9,08 кГр
Потеря массы (%, ТГА)	0,12	0,13	-	-
Чистота(%)	99,7	99,6	99,6	99,3
Родственные соединения (%)	0,3	0,4	0,4	0,7
Распределение по размерам частиц (мкм, по Малверну)
б (0,1)	0,49	0,48
б (0,5)	1,91	1.81
б (0,9)	5,98	5,73

Результаты показывают, что ΒΌΡ является стойким после гамма-облучения. После экспозиции в 9,08 кГр наблюдалось лишь небольшое увеличение химической деструкции. Тем не менее, соответствующая партия удовлетворяет нормативам по чистоте.

Размер частиц партии, подвергнутой экспозиции 2 кГр, не изменялся. Не наблюдалось никакого водопоглощения. Все партии удовлетворяют требованиям стерильности в соответствии с Европейской Фармакопеей.

Пример 2. Приготовление стерильной суспензии с помощью турбоэмульгатора из микронизированного ΒΌΡ, стерилизованного путем гамма-облучения при дозе 2 кГр (пример 1).

Компоненты	Состав
Общий	На фармацевтическую единицу
Стерильный микронизированный ΒΏΡ	40,0 г	(0,8 мг)
Полисорбат (Твин) 20	100,0 г	(2,0 мг)
Сорбитанмонолаурат	20,0 г	(0,4 мг)
Хлорид натрия	900,0 г	(18,0мг)
Стерильная вода для инъекций сколько требуется до	100,0 л	(2,0 мл)

Приготовление стерильной суспензии включает в себя первую стадию, на которой готовят водную основу в турбоэмульгаторе Тесшпох 100 Ь, помещенном в вытяжной шкаф с ламинарным потоком, в условиях контроля загрязнений. После загрузки аппарата стерильной водой для инъекций добавляют хлорид натрия и поверхностно-активные вещества и препарат перемешивают, используя магнитное перемешивание и перемешивания с помощью турбин высокой мощности для гомогенного диспергирования поверхностно-активных веществ.

Далее препарат стерилизуют внутри указанного турбоэмульгатора, снабженного паровой нагревательной рубашкой, при температуре 121°С в течение 20 мин.

После охлаждения препарата до температуры 35°С к стерильной водной основе добавляют стерильный активный ингредиент, попрежнему в вытяжном шкафу с ламинарным потоком: активный ингредиент диспергируют сначала только с помощью магнитного перемешивания, затем с помощью системы турбин при 2600 об./мин в течение 15-20 мин.

После этого турбоэмульгатор соединяют с помощью стерильной трубы с резервуаром распределительного аппарата и помещают в вытяжной шкаф с ламинарным потоком в условиях контроля загрязнений; и, наконец, по 2,15 мл суспензии распределяют в каждый полипропиленовый распределитель на один прием, предварительно стерилизованный путем бетаоблучения.

Пример 3. Анализ размера частиц препарата, приготовленного в соответствии с примером

2.

Оценку распределения по размерам суспендированных частиц, приготовленных способом, описанным в примере 2, производили с помощью анализа на светорассеяние по Малверну. Контролируемым параметром является объемный средний диаметр (мкм) 10%, 50% и 90% частиц, выраженный как б (0,1), б (0,5) и б (0,9) соответственно, и его определяют в предположении, что сами частицы имеют геометрическую форму, эквивалентную сфере.

Образцы анализировали после 6 месяцев ускоренного хранения (40°С, относительная влажность 75%) и после 6 и 12 месяцев длительного хранения (25°С, относительная влажность 60%). Результаты приведены в табл. 2.

Таблица 2

Продолжительность хранения (месяцы)	Данные анализа по Малверну	Суспензии ΒΏΡ (мкм)
0	б(0,1)	0,76
	б(0,5)	3,01
	б(0.9)	9,42
6	б(0,1)	0,78
(40°С, о.в. 75%)	б(0,5)	3,05
	б(0,9)	8,03
6	б(0,1)	0,79
(25°С, о.в. 60%)	б(0,5)	3,17
	б(0,9)	9,62
12	б(0,1)	0,78
(25°С, о.в. 60%)	б(0,5)	3,5
	б(0,9)	9,78

о.в. = относительная влажность

Результаты подтверждают что суспендированные микронизированные частицы ΒΌΡ, подвергнутые гамма-облучению, в суспензии после хранения сохраняют свой размер неизменным.

Пример 4. Многостадийный жидкостной импинджерный анализ.

Распылительные характеристики стерильных суспензий, приготовленных способом, описанным в примере 2, оценивали с помощью многостадийного жидкостного импинджерного (тиШ 81аде 1к|шб нприщег. М.ДЬ.Т) анализа, применяя прибор и методику, описанные в Фармакопее США (И8Р)/Национальном формуляре (ΝΡ). Распыление осуществляли, используя имеющийся в продаже распылитель (МютопМебе1) в течение 5 мин. Указанный тест позволяет оценивать вдыхаемую дозу препарата, которая соответствует сумме дозы тонкоизмельченных частиц (количества частиц размером меньше 6,8 мкм) и дозы особо тонкоизмельченных частиц (количества частиц размером меньше 3 мкм).

Результаты в виде среднего двух измерений приведены в табл. 3. Два различных препарата, приготовленных в соответствии с примером 2, сравнивали с имеющимся в продаже препаратом.

Таблица 3

Доза (мкг)	Образец сравнения	Препарат 1	Препарат 2
Тонкоизмельченная доза	30,5	104,0	128,5
Особо тонкоизмельченная доза	12,0	78,0	83,0

Результаты показывают поразительное повышение тонкоизмельченных и особо тонкоизмельченных доз для препаратов, приготовленных в соответствии с примером 2, подтверждая, что обработка с помощью турбоэмульгатора улучшает распределение по размерам и дисперсные характеристики частиц. Кроме того, результаты доказывают, что гамма-облучение не оказывает отрицательного влияния на распылительные характеристики.

Пример 5. Химическая стойкость стерильных суспензий, приготовленных из обработанного гамма-облучением микронизированного ΒΌΡ.

Препараты, приготовленные с использованием способа, описанного в примере 2, распределяли по полипропиленовым контейнерам на один прием, предварительно стерилизованным путем бета-облучения, и тестировали после ускоренного и длительного хранения в соответствии с руководящими указаниями 1СН. Результаты в терминах химической стойкости активного ингредиента приведены в табл. 4 и 5. Анализ ΒΌΡ и основных продуктов его деструкции (беклометазон- 17-пропионата, беклометазон-21пропионата и беклометазона) осуществляют с помощью ВЭЖХ.

Таблица 4 Химическая стойкость препарата, хранящегося в условиях ускоренного хранения (40°С, о .в. 75%)

Продолжительность (месяцы)	Анализ ΒΏΡ (г/100 мл)	Продукты деструкции* (мас.%)	рН
0	0,0388	1)0,16
	(100%)	2)0,18	4,7
		3)<ПО
3	0,0395	1)0,13
	(101,8%)	2)0,16	3,7
		3)<ПО
6	0,0396	1)0,12
	(102,1%)	2)0,15	3,7
		3)<ПО

(*) - продукты деструкции: 1) беклометазон-17пропионат; 2) беклометазон-21-пропионат; 3) беклометазон ПО - предел обнаружения; н.о. - не обнаружен

Таблица 5 Химическая стойкость препарата, хранящегося в условиях длительного хранения (25°С, о.в. 60%)

Продолжительность (месяцы)	Анализ ΒΏΡ (г/100 мл)	Продукты деструкции* (мас.%)	рн
0	0,0388	1)0,16	4,7
	(100%)	2)0,18
		3)<ПО
3	0,0396	1)0,15	4,0
	(102,1%)	2)0,17
		3)<ПО
6	0,0390	1)0,15	4,0

	(100,5%)	2)0.16
		3)<ПО
9	0,0375	1)0,12	3,8
	(96,6%)	2)0,16
		3)<ПО
12	0,0413	1)0,13	4,0
	(106,4%)	2)0,17
		3)<ПО

Результаты табл. 4 и 5 подтверждают, что характеристики препаратов, приготовленных способом по изобретению, сохраняются без изменений в обоих условиях хранения. Не наблюдалось ни уменьшения содержания, ни увеличения количества продуктов деструкции. Незначительное уменьшение значений рН можно объяснить отсутствием буферов в препаратах.

Кроме этого, указанные препараты оказались стерильными в соответствии с Европейской Фармакопеей.

Пример 6. Характеристика суспензий, приготовленных из нестерильного микронизированного ΒΌΡ и дополнительно подвергнутых гомогенизации высокого давления.

Суспензию ΒΌΡ, имеющую состав, приведенный в примере 2, готовили в турбоэмульгаторе из нестерильного микронизированного активного ингредиента. Полученный продукт затем переносили в главную камеру взаимодействия гомогенизатора высокого давления и подвергали одному циклу обработки при увеличивающихся значениях давления. Размер частиц и распылительные характеристики определяли с помощью светорассеяния по Малверну и многостадийного жидкостного импинджерного анализа соответственно. Результаты приведены в табл. 6 и 7 в сравнении с суспензией, не подвергнутой гомогенизации высокого давления.

Таблица 6

Анализ по Малверну суспензии ΒΏΡ, приготовленной в турбоэмульгаторе вместимостью 100 л

Давление	0(0,1) мкм	ά(0,5) мкм	ά(0,9) мкм
500 бар (50 МПа)	0,84	3,53	8,73
800 бар (80 МПа)	0,85	2,48	5,42
1000 бар (100 МПа)	0,82	2,43	5,07
Образец сравнения	0,92	2,77	7,63

Анализ данных показывает уменьшение параметров размера частиц, а также диапазона распределения частиц, начиная с рабочего давления 500 бар (50 МПа).

Таблица 7

Анализ по Малверну и М.8.Ь.1.-анализ суспензии ΒΏΡ, приготовленной в турбоэмульгаторе вместимостью 10 л

Давление	0(0,1) мкм	0(0,5) мкм	0(0,9) мкм	Тонкоизмельченная доза, мкг	Особо тонкоизмельченная доза, мкг
590-610 бар (59-61 МПа)	0,58	1,37	2,88	-	-

700-720 бар (70-72 МПа)	0,59	1,37	2,80	-	-
800-820 бар (80-82 МПа)	0,59	1,36	2,80	160.7	112,3
890-910 бар (89-91 МПа)	0,58	1.36	2,76	-	-
1000-1020 бар (100-102 МПа)	0,57	1,34	2,72	-	-
Образец сравнения	0,58	2,11	6,95	89	57

Суспензии, обработанные с помощью гомогенизатора, свидетельствуют о значительном уменьшении размера частиц и диапазона распределения по размерам.

Кроме того, суспензии, обработанные с помощью гомогенизатора высокого давления, характеризуются значительно улучшенными распылительными характеристиками, как демонстрируется тонкоизмельченной и особо тонкоизмельченной дозами.

Пример 7. Стойкость суспензий, приготовленных из нестерильного микронизированного ΒΌΡ и подвергнутых обработке путем гомогенизации высокого давления при 600 бар (60 МПа).

Суспензию ΒΌΡ, имеющую приведенный далее состав, готовили так, как описано в примере 2, из нестерильного микронизированного активного ингредиента.

Компоненты	Состав
Общий	На фармацевтическую единицу
Микронизированный ΒΏΡ	40,0 г	(0,8 мг)
Полисорбат (Твин) 20	100,0 г	(3,0 мг)
Сорбитанмонолаурат	20,0 г	(0,4 мг)
Хлорид натрия	900,0 г	(18,0 мг)
Стерильная вода для инъекций сколько требуется до	100,0 л	(2,0 мл)

Суспензию переносили в главную камеру взаимодействия гомогенизатора высокого давления и подвергали одному циклу обработки при давлении 600 бар (60 МПа). Гомогенизатор также снабжали дополнительной камерой взаимодействия, устанавливаемой последовательно по отношению к предыдущей. Полученный продукт распределяли по полипропиленовым контейнерам на один прием предварительно стерилизованным путем бета-облучения и хранили в условиях длительного хранения (25°С, о. в. 60%). Размер суспендированных частиц определяли после 1 года хранения с помощью анализа на светорассеяние по Малверну. Результаты приведены в табл. 8.

Таблица 8

Продолжительность хранения (месяцы)	Данные анализа по Малверну	Суспензии ΒΏΡ (мкм)
0	4(0,1)	0,71
	4(0,5)	1,96
	4(0,9)	4,05
12	4(0,1)	0,78
	4(0,5)	2,02
1 4(0,9)	4,06

Размер частиц не изменяется при хранении, подтверждая физическую стойкость препарата. Кроме того, данную суспензию легко ресуспендировать посредством ручного встряхивания, и при этом не наблюдается образования никаких однородных рыхлых агрегатов.

Пример 8. Характеристика размера частиц суспензий, приготовленных из нестерильного немикронизированного ΒΌΡ и подвергнутых гомогенизации высокого давления.

Суспензию ΒΌΡ, имеющую состав, приведенный в примере 2, готовили в турбоэмульгаторе из нестерильного немикронизированного активного ингредиента и подвергали такой же обработке, как и в примере 6. Размер частиц и распылительные характеристики определяли так же, как описано ранее. Результаты приведены в табл. 9.

Таблица 9

Давление	4(0,1) мкм	4(0,5) мкм	4(0,9) мкм
150бар (15МПа)	0,81	3,16	9,93
300 бар (30 МПа)	0,72	2,67	8,50
500 бар (50 МПа)	0,70	2,09	5,49
Образец сравнения	1,40	16,84	108,05

Приведенные в табл. 9 результаты также подтверждают, что обработка путем гомогенизации высокого давления суспензии, приготовленной с использованием немикронизированного продукта, значительно уменьшает размер частиц и сжимает диапазон распределения частиц.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения терапевтически приемлемого дипропионата беклометазона, при котором осуществляют гамма-облучение при 29 кГр микронизированного дипропионата беклометазона.
2. Терапевтически приемлемый дипропионат беклометазона, полученный способом по п.1.
3. Способ приготовления суспензии активного ингредиента, описанного в п.2, для аэрозольной ингаляции, при котором

а) готовят суспензию указанного ингредиента в турбоэмульгаторе, оснащенном турбиной, адаптированной для гомогенизации суспензии;

б) приготовленную суспензию возможно подвергают дополнительной обработке в гомогенизаторе высокого давления, получая при этом указанную суспензию для аэрозольной ингаляции.
4. Способ по п.3, при котором

а) указанный ингредиент диспергируют с помощью указанного турбоэмульгатора в водном растворе, содержащем носитель, возможно стерилизованном прогреванием или фильтрованием и возможно содержащем увлажняющие агенты, агенты, увеличивающие вязкость, кон17 серванты, стабилизаторы, изотонические агенты и/или буферы;

б) приготовленную суспензию дополнительно подвергают гомогенизации и микронизации в указанном гомогенизаторе высокого давления;

в) указанную суспензию распределяют по контейнерам.
5. Способ по пп.3-4, где объемный диаметр, по меньшей мере, 90% суспендированных частиц меньше или равен 5 мкм.
6. Способ по пп.3-4, при котором обработку путем гомогенизации высокого давления осуществляют при давлениях от 500 бар (50 МПа) до 1000 бар (100 МПа).
7. Способ по п.6, при котором указанную обработку путем гомогенизации высокого давления осуществляют при давлениях от 600 бар (60 МПа) до 800 бар (80 МПа).
8. Способ по пп.3-4, при котором турбоэмульгатор работает при 2000-3000 об./мин в течение 15-20 мин.
9. Способ по пп.3-4, при котором обработку путем гомогенизации осуществляют за один цикл обработки.
10. Способ по пп.6-7, при котором обработку путем гомогенизации осуществляют за один цикл обработки.
11. Применение продукта по п.2 для приготовления фармацевтических препаратов для лечения аллергического состояния и/или воспалительного состояния носа или легких.
12. Применение по п.11, где указанное состояние представляет собой бронхопульмональную дисплазию.