PL195908B1

PL195908B1 - Sposób wytwarzania sterylnego dipropionianu beklometazonu i sposób wytwarzania wodnej zawiesiny sterylnego dipropionianu beklometazonu

Info

Publication number: PL195908B1
Application number: PL99347908A
Authority: PL
Inventors: Eva Bernini; Chiara Malvolti; Raffaella Garzia; Gaetano Brambilla; Paolo Chiesi
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 1998-11-03
Filing date: 1999-10-28
Publication date: 2007-11-30
Also published as: AU762367B2; NO20012175L; BRPI9917701B1; NO20012175D0; US6464958B1; CY1116943T1; CZ2007211A3; WO2000025746A3; HU230121B1; KR100783096B1; EA200100397A1; ZA200103526B; DK1832279T3; CN1158997C; WO2000025746A2; EP1126823B1; CZ20011541A3; EP1832279A2; SK285487B6; CZ306939B6

Abstract

1. Sposób wytwarzania sterylnego dipropionianu beklometazonu dopuszczalnego do stosowa- nia w farmacji w postaci mikronizowanego proszku poprzez sterylizacj e za pomoc a promieniowania, znamienny tym, ze mikronizowany proszek o cz astkach o masowo sredniej aerodynamicznej sredni- cy (MMAD) mniejszej ni z 10 µm poddaje si e promieniowaniu gamma o od 0,2 do 0,9 Mrad (od 2 do 9 KGy). 9. Sposób wytwarzania wodnej zawiesiny sterylnego dipropionianu beklometazonu otrzymane- go sposobem wed lug zastrz. 1 do zastosowania w preparatach farmaceutycznych do wziewania z aerozolu, znamienny tym, ze obejmuje etap dyspersji mikronizowanego dipropionianu beklometa- zonu w wodnym roztworze. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sterylnego dipropionianu beklometazonu i sposób wytwarzania wodnej zawiesiny sterylnego dipropionianu beklometazonu.

Wziewne podawanie leków stosuje się od wielu lat i stanowi ono główny sposób leczenia chorób ograniczających oddychanie takich jak astma i przewlekłe zapalenie oskrzeli.

Ponadto od kilku lat na rynku funkcjonuje pewna liczba preparatów do wziewnego podawania steroidowych środków przeciwzapalnych, środków zmniejszających przekrwienie i środków przeciwalergicznych, służących do miejscowego leczenia nieżytu nosa i/lub zapalenia zatok.

Jedną spośród zalet sposobu wziewnego w porównaniu z ogólnoustrojowym jest możliwość wprowadzania leku bezpośrednio do miejsca działania, a zatem unikania wszelkich ogólnoustrojowych efektów ubocznych. Wymieniony sposób podawania umożliwia uzyskanie szybszej odpowiedzi klinicznej i wyższego wskaźnika terapeutycznego.

Spośród różnych klas leków do leczenia chorób układu oddechowego, które zazwyczaj podaje się wziewnie, duże znaczenie mają glukokortykosteroidy, takie jak dipropionian beklometazonu (BDP), deksametazon, flunizolid, budezonid, propionian flutykazonu. Można je podawać w postaci silnie rozdrobnionego, tj. mikronizowanego, proszku skomponowanego jako zawiesina w fazie wodnej, która zawiera niezbędne środki powierzchniowo czynne i/lub współrozpuszczalniki; jeśli jest ona przeznaczona do podawania jako preparat w aerozolu odmierzającym dawki powinna także zawierać niskowrzący propelent.

Skuteczność postaci podawania zależy od odkładania się odpowiedniej ilości cząstek w miejscu działania. Jednym spośród najbardziej krytycznych parametrów określających ilość wdychanego leku, która przedostanie się do dolnych dróg oddechowych pacjenta, jest wymiar cząstek uwalnianych z urzą dzenia. W celu zapewnienia skutecznej penetracji oskrzelików i pę cherzyków, a zatem uzyskania skutecznie wdychanej frakcji, średnia średnica aerodynamiczna (MMAD) cząstek powinna być mniejsza od 5-6 mikronów ^m). Do podawania donosowego konieczne są cząstki o większej MMAD.

Inne ważne własności niezbędne do prawidłowego podawania a zatem zapewniające skuteczność terapeutyczną obejmują skład granulometryczny i homogeniczność dyspersji cząstek w zawiesinie.

Słaba kontrola wymienionych parametrów może prowadzić do powstawania luźnych grudek (skrzepów) lub, jeśli skrzepy zagęszcza się i połączą, bryłek zawieszonych cząstek, które z kolei mogą utrudnić ponowne zawieszenie produktu i uzyskanie równomiernego dawkowania podczas wypełniania pojemników i podczas zastosowania.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania sterylnego dipropionianu beklometazonu dopuszczalnego do stosowania w farmacji w postaci mikronizowanego proszku poprzez sterylizację za pomocą promieniowania, charakteryzujący się tym, że mikronizowany proszek o cząstkach o masowo średniej aerodynamicznej średnicy (MMAD) mniejszej niż 10 μ^ι poddaje się promieniowaniu gamma o od 0,2 do 0,9 Mrad (od 2 do 9 KGy). Korzystnie cząstki mikronizowanego dipropionianu beklometazonu mają masowo średnią aerodynamiczną średnicę (MMAD) mniejszą niż 5 μm.

W sposobie według wynalazku proszek mikronizowanego dipropionianu beklometazonu pakuje się w odpowiednie pojemniki i poddaje promieniowaniu gamma. Korzystnie prowadzi się go w atmosferze azotu.

Sposób według wynalazku prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem.

Współczynnik pomiędzy objętością pojemnika i ilością mikronizowanego dipropionianu beklometazonu wynosi lub jest mniejszy niż 7:1 wagowo/objętościowo.

W sposobie według wynalazku sterylny dipropionian beklometazonu ma poziom pewności sterylności (SAL) co najmniej 10^-6 oznaczony według procedury ISO-11137-2B, korzystnie poziom pewności sterylności (SAL) wynosi co najmniej 10^-7.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wodnej zawiesiny sterylnego dipropionianu beklometazonu otrzymanego sposobem według wynalazku do zastosowania w preparatach farmaceutycznych do wziewania z aerozolu, charakteryzujący się tym, że obejmuje etap dyspersji mikronizowanego dipropionianu beklometazonu w wodnym roztworze.

Zgodnie z rozwiązaniem według wynalazku, proces prowadzi się przy użyciu turboemulsyfikatora i ewentualnie następnie prowadzi się obróbkę w homogenizatorze wysokociśnieniowym.

Zgodnie z tym, wymieniony proces obejmuje etap pierwszy, w którym roztwór wodny zawierający nośnik rozprasza się w turboemulsyfikatorze. Typowy odpowiedni turboemulsyfikator zawiera obudowę bezpieczeństwa zaopatrzoną w mieszadło magnetyczne i układ turbinowy o dużej mocy, który

PL 195 908 B1 służy do homogenizacji zawiesiny. Urządzenie może także być zaopatrzone w płaszcz z parą grzejną, a także w układ próżniowy.

Nośnik ewentualnie zawiera środki zwilżające, środki powierzchniowo czynne, środki zwiększające lepkość, środki konserwujące, środki stabilizujące, środki izotoniczne i/lub bufory i ewentualnie może być sterylizowany. W drugim etapie, jeden lub więcej mikronizowanych składników aktywnych, otrzymanych po typowym zmieleniu, dodaje się do fazy wodnej i rozprasza w tym samym turboemulsyfikatorze, stosując bardzo dużą prędkość (2000-3000 obrotów na minutę, korzystnie 2500-2600) przez 15-20 minut. Stwierdzono, że wymienione warunki są niezbędne do skutecznego rozproszenia mikronizowanych cząstek aktywnego składnika w taki sposób, aby zapobiec zbrylaniu podczas przechowywania. Ponadto, nieoczekiwanie stwierdzono, że cząstki podczas takiej obróbki poddawane są dalszemu łagodnemu mieleniu, które zmniejsza wymiary kryształów o większej średnicy, a zatem usuwa frakcje o większym rozkładzie wielkości cząstek.

Proces można ewentualnie prowadzić pod zmniejszonym ciśnieniem w celu odszumowania zawiesiny.

Zgodnie z korzystniejszym rozwiązaniem wynalazku, lek rozproszony w fazie wodnej poddaje się dodatkowej homogenizacji pod wysokim ciśnieniem, w celu dalszego zmniejszenia średniego wymiaru zawieszonych cząstek. Typowe urządzenie stosowane do tej obróbki, takie jak Microfluidizer®, obejmuje wysokociśnieniową pompę, która może zapewniać ciśnienia do 150 MPa i jedną lub więcej komór wzajemnego oddziaływania. Podczas procesu próbkę wprowadza się jako strumień, następnie przetłacza się pod ciśnieniem roboczym poprzez komory wzajemnego oddziaływania, w których strumień przyspiesza się do bardzo dużych prędkości i poddaje się działaniu trzech głównych sił: i) ścinaniu (przesuwanie cząstek poprzecznie względem siebie, rozrywanie), ii) udarowi (zderzenia; kruszenie), iii) kawitacji (zapadanie się ubytków lub pęcherzyków otaczającej fazy ciekłej; zwiększona zmiana prędkości przy zmniejszonej zmianie ciśnienia).

Stopień zmniejszenia wymiaru cząstek ciała stałego i uzyskaną krzywą rozkładu cząstek można optymalizować, kontrolując następujące zmienne i) rodzaj i wymiar komory wzajemnego oddziaływania; ii) ciśnienie robocze; iii) czas trwania procesu i liczbę cykli obróbki substancji.

Działanie procesu zależy także od właściwości fizykochemicznych składnika poddanego obróbce.

Zależnie od twardości sieci krystalicznej składnika, w celu uzyskania pożądanych wyników mogą być wymagane różne ciśnienia i czasy trwania procesu.

Obecnie stwierdzono, że w przypadku steroidów możliwe jest zwężenie krzywej rozkładu cząstek w taki sposób, że średnia średnica co najmniej 90% cząstek jest mniejsza lub równa 5 μm, a to dzięki utrzymaniu ciśnień roboczych pomiędzy 50 i 100 MPa. W szczególności, cząstki optymalne do wprowadzania do płuc otrzymuje się stosując komorę wzajemnego oddziaływania o ostrych krawędziach i utrzymując ciśnienie robocze pomiędzy 60 i 80 MPa. Należy unikać pracy pod wyższym ciśnieniem, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia wymiaru cząstek i powstawania skrzepów. Opisane zaskakujące wyniki uzyskano poddając zawiesinę tylko jednemu cyklowi obróbki, a zatem przez bardzo krótki okres czasu, co sprawia, że proces jest bardzo odpowiedni i dogodny z przemysłowego punktu widzenia.

Proces według wynalazku efektywnie prowadzi się w temperaturze pokojowej, co jest szczególnie korzystne w przypadku potencjalnie termicznie nietrwałych cząsteczek takich jak steroidy. Z drugiej strony, temperatura nie wzrasta znacząco podczas obróbki. Ponadto, wymieniony specyficzny zakres ciśnień jest odpowiedni do zmniejszania wymiaru cząstek zawieszonego składnika aktywnego, bez konieczności znacznego zwiększania ilości środków powierzchniowo czynnych. Ogólnie wiadomo, że łączna powierzchnia zewnętrzna aktywnego składnika zwiększa się po mikronizacji, co czasem wymaga zmiany składu zawiesiny. Zatem rozbijanie cząstek należy kontrolować w stopniu wymaganym dla wybranej kompozycji.

Pod koniec obróbki według wynalazku uzyskuje się cząstki o rozkładzie wielkości cząstek o dobrze określonych parametrach, jak również dobrą dyspersję zawieszonych cząstek. Uzyskany preparat jest fizycznie trwały i można go łatwo ponownie zawiesić po co najmniej jednorocznym czasie przechowywania.

Aby zapobiec zwiększaniu się lepkości zawiesiny i powstawaniu nawet luźnych grudek podczas przechowywania, które mogą być niepożądane dla pacjenta przed zastosowaniem, proces można korzystnie prowadzić pod ciśnieniem 60-70 MPa i z zastosowaniem dodatkowej komory wzajemnego oddziaływania ustawionej szeregowo w stosunku do poprzedniej.

PL 195 908 B1

Najlepiej przebadane zastosowania wysokociśnieniowej homogenizacji dotyczą dyspersji typu ciało stałe w cieczy farb, barwników, tuszu do drukowania strumieniowego i proszków ceramicznych.

Opis patentowy nr WO96/14925 ujawnia dyspersję twardych, niepodatnych cząstek stosowaną w magnetycznych noś nikach informacji, takich jak taśmy magnetofonowe, taśmy magnetowidowe lub dyskietki komputerowe.

W tej dziedzinie wiedzy mo ż na znaleźć przykł ady zastosowań do kompozycji farmaceutycznych, ale żaden spośród nich nie dotyczy obróbki steroidów.

Europejski opis patentowy nr 768114 ujawnia zastosowanie wymienionego urządzenia do preparatu aerozolowego zawierającego niskowrzące składniki, takie jak hydrofluoroalkany (HFA) w temperaturach otoczenia. Homogenizację osiąga się przy ciśnieniu 55-62 MPa, lecz po zastosowaniu wielu cykli obróbki. Mikronizację aktywnych składników, np. bromku ipratropium i siarczanu salbuterolu, uzyskuje się tylko przy bardzo wysokich ciśnieniach (około 140 MPa).

Także europejski opis patentowy nr 726088 ujawnia proces obejmujący recyrkulację pod wysokim ciśnieniem poprzez wiele małych otworów tak, aby uzyskać równomiernie rozproszony preparat zawierający płynne propelenty do zastosowania w ciśnieniowych inhalatorach aerozolowych.

Illig i in. (Pharm. Tech., październik 1996) w badaniu dotyczącym zalet zastosowania urządzenia Microfluidizer® w porównaniu z typowymi procesami mielenia, stosują taką technologię do otrzymywania zawiesin jodowanych substancji kontrastowych o zmniejszonym wymiarze cząstek.

Calvor i in. (Pharm. Dev. Technol. 3, 297-305, 1998) opisują zastosowanie wysokociśnieniowej homogenizacji do otrzymywania preparatu polimerów o wymiarach nanocząstek (poniżej 1 μm i korzystnie 5-7 nm).

Zawiesiny otrzymane zgodnie ze sposobem według wynalazku można umieścić porcjami w odpowiednich pojemnikach, takich jak wielodawkowe lub, korzystnie, jednodawkowe układy do nebulizacji, formowane wcześniej lub przygotowywane z zastosowaniem technologii „przedmuchanie, napełnienie i uszczelnienie”, lub pompy lub układy do podawania donosowo.

Oba etapy, wymagające odpowiednio turboemulsyfikatora i wysokociśnieniowego homogenizatora, można prowadzić bez jakiegokolwiek kontaktu z atmosferą i zatem są one kompatybilne z pracą w warunkach jałowych.

Wszystkie etapy procesu można prowadzić w skali przemysłowej.

Typy dyspersji, które można korzystnie poddać obróbce w taki sposób obejmują: i) sterylne zawiesiny otrzymane z mikronizowanego, sterylnego składnika aktywnego; ii) zawiesiny otrzymane z mikronizowanego, niesterylnego składnika aktywnego.

Sposób według wynalazku można także korzystnie stosować do: iii) zawiesin otrzymanych z niesterylnego składnika w postaci niemikronizowanego proszku; iv) sterylnych preparatów powstałych po traktowaniu wilgotną parą zawiesiny w masie.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że cząstki o pożądanym rozkładzie wielkości można także otrzymać przez poddanie zawiesiny zawierającej niemikronizowany aktywny składnik obróbce z zastosowaniem wysokociśnieniowej homogenizacji. W szczególności, cząstki odpowiednie do wprowadzania donosowo można otrzymać stosując ciśnienia robocze niższe niż uprzednio ujawnione. Wymieniona obróbka może także umożliwić skuteczne zachowanie pożądanego rozkładu wielkości cząstek po wystąpieniu niekorzystnych zmian w ich profilu w wyniku procesów sterylizacji termicznej. Ostatnie metody z wymienionych mogą w istocie prowadzić do powstawania grudek, które z trudnością rozpadają się na drobne cząstki po podaniu.

Leki, które można korzystnie stosować do otrzymywania zawiesin zgodnie ze sposobem według wynalazku, obejmują te steroidy do leczenia chorób układu oddechowego, które zazwyczaj podaje się wziewnie, takie jak dipropionian beklometazonu, flunizolid, furonian mometazonu, acetonid triamcynolonu, deksametazon, propionian flutykazonu, budezonid i jego epimery. Odpowiednie preparaty można przygotować poprzez zdyspergowanie aktywnego składnika (składników) w roztworze wodnym lub w wysokowrzących rozpuszczalnikach organicznych takich jak alkohole. Odpowiednio do otrzymanego wymiaru cząstek i rozkładu cząstek, można je stosować albo do wprowadzania do płuc lub donosowo.

Ponadto, cząstki otrzymane sposobem według wynalazku, odpowiednio osuszone, można ewentualnie kondycjonować w ciśnieniowych inhalatorach aerozolowych odmierzających dawkę. Zawiesiny w organicznych rozpuszczalnikach można bezpośrednio wprowadzać do pojemników aerozoli ciśnieniowych.

Jak to przedstawiono wyżej, sposób według wynalazku jest kompatybilny z pracą w warunkach jałowych. Ponieważ jałowość jest coraz powszechniej wymagana dla preparatów farmaceutycznych

PL 195 908 B1 przeznaczonych do nebulizacji, bardzo korzystne byłoby wytwarzanie wodnych zawiesin steroidów do stosowania jako jałowe preparaty jednodawkowe. Wymienione preparaty pozwalają na zaniechanie stosowania środków przeciwbakteryjnych lub konserwujących, o których powszechnie wiadomo, że są odpowiedzialne za alergie i podrażnienia dróg oddechowych, co z kolei objawia się kaszlem lub skurczem oskrzeli.

Zatem drugim przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cząstek do stosowania jako wodne zawiesiny przeznaczone do inhalacji z aerozolu, wymienione cząstki składają się z jałowego, mikronizowanego aktywnego składnika i charakteryzują się optymalnym składem granulometrycznym, co ma na celu uzyskanie dużej skuteczności terapeutycznej.

Uzyskaną zawiesinę można bezpośrednio umieścić porcjami, w warunkach sterylnych, w plastikowych pojemnikach jednodawkowych, uformowanych i wyjałowionych z zastosowaniem odpowiednich technik lub przygotowanych sterylnie dzięki zastosowaniu technologii „przedmuchanie, napełnienie i uszczelnienie”.

Przed pakowaniem zawiesinę można ewentualnie poddać dalszej homogenizacji wysokociśnieniowej, wciąż prowadzonej w warunkach sterylnych.

Zastosowanie promieniowania gamma do sterylizowania steroidów ujawniono już w literaturze. Jednakże, dane zawsze dotyczą leków w postaci proszków, roztworów, zawiesin, kremów lub maści; ponadto, nawet w najkorzystniejszych przypadkach, często obserwuje się ubytek zawartości, który nie spełnia aktualnych wymagań ICH (International Conference Harmonisation) dla preparatów farmaceutycznych lub przeznaczonych do nich produktów.

Hayes R i in. w J. Pharm. Pharmacol. 32 (Suplement), 48P, 1980, porównują trwałość proszku BDP w stosunku do jego roztworu w metanolu lub glikolu propylenowym, rozpuszczalnikach stosowanych obecnie do otrzymywania kremów. Jako źródło promieniowania gamma stosuje się kobalt 60 (⁶⁰Co), w dawkach 1 do 4 Mrad. Stwierdzono, że BDP w postaci proszku jest trwały bezpośrednio po napromieniowaniu, podczas gdy jego roztwory ulegają szybkiej degradacji.

Bussey DM i in. w J. Parent Sci. Technol. 37, 51-54, 1983 i Kane MP i in. w J. Pharm. Sci. 72, 30-35, 1983, podają dane dotyczące degradacji proszku kortykosteroidów wyjałowionych z zastosowaniem ⁶⁰Co jako źródła promieniowania. Procent degradacji zmienia się od minimalnego 0,2%/Mrad dla prednizonu do maksymalnego 1,4%/Mrad dla bursztynianu sodowego hydrokortizonu. Degradacja w nastę pstwie napromieniania powoduje stratę ł a ń cucha bocznego C17 i utlenianie grupy alkoholowej w pozycji C11. Sterylizację mikronizowanych steroiów opisał Illum L i in. w Arch. Pharm. Chemi. Sci., wydanie 2, 167-74, 1974. Aktywne składniki poddane dwóm różnym dawkom promieniowania (4,5 i 15 Mrad) wykazały różne stopnie degradacji, mianowicie poniżej 1% dla octanu hydrokortizonu i prednizonu i okoł o 2,4% dla hydrokortizonu, prednizolonu i hydratu prednizolonu.

Opis patentowy nr WO99/25359 ujawnia sposób sterylizacji sproszkowanej postaci glukokortykosteroidu, korzystnie budezonidu, przez zastosowanie temperatur (od 100 do 130°C) znacznie niższych niż uznane za konieczne do sterylizacji termicznej innych substancji.

Portugalskie zgłoszenie patentowe PT-A-69652 ujawnia sterylizację na zimno mikronizowanych glukokortykosteroidów z zastosowaniem mieszaniny tlenku etylenu i ditlenku węgla. Specyficzne przykłady obejmują dezonid, deksametazon, prednizolon i ich sole, estry i pochodne fluorowe. Jałowienia BDP nie ujawniono. Ponadto, technika wymaga usuwania pozostałego tlenku etylenu, co jest trudne i czasochł onne. W ś wietle obecnych, surowych wymagań przepisów sposób nie był by odpowiedni do otrzymywania terapeutycznie dopuszczalnych glukokortykosteroidów.

Podsumowując, takich sposobów sterylizacji, w szczególności działania promieniami gamma, nie stosowano nigdy wcześniej do mikronizowanego dipropionianu beklometazonu (BDP). Ponadto, nigdy nie weryfikowano trwałości po przechowywaniu odpowiednich zawiesin mikronizowanego, napromienionego produktu. W istocie, procesy degradacji mogą rozpoczynać się ze znacznym opóźnieniem, z uwagi na energię zmagazynowaną po napromieniowaniu leku.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że mikronizowana substancja BDP po promieniowaniu gamma w zakresie 0,2 do 0,9 Mrad (2 do 9 KGy) w szczególnych warunkach, pozostaje chemicznie trwał a. W przeciwień stwie do ujawnienia opisu patentowego nr WO99/25359 dla budezonidu, nie zaobserwowano znaczącej chemicznej degradacji w stosunku do produktu nie napromieniowanego. Sterylna, mikronizowana substancja BDP zgodnie ze sposobem według wynalazku w żaden sposób nie zmienia się, ani pod względem jej właściwości krystalicznych, czego dowodzi DSC (różnicowa kalorymetria skaningowa), TGA (termiczna analiza grawimetryczna), XRD (rentgenowska analiza dyfrakcyjna), IR (analiza widma w podczerwieni), ani jej wymiar cząstek, potwierdzony analizą Malverna. Także odpowiednie

PL 195 908 B1 zawiesiny okazały się fizycznie i chemicznie trwałe w warunkach długotrwałego i przyspieszonego przechowywania.

W procesie stosuje się produkt umieszczony w pojemnikach wykonanych z odpowiednich substancji, korzystnie polietylenu, po zastąpieniu powietrza azotem lub ewentualnie pod zmniejszonym ciśnieniem; pojemniki, z kolei, szczelnie zamyka się w torebkach wykonanych z odpornych na działanie tlenu substancji takich jak Polikem^® lub Co-pack^®.

W istocie stwierdzono, ż e obecność tlenu podczas napromieniania znacząco wpływa na trwałość produktu, jako że staje się on bardziej wrażliwy na procesy utleniania. Także stosunek objętości pojemnika do ilości mikronizowanego proszku powinna być tak mała, jak to możliwe i koniecznie równa lub mniejsza niż 7:1 waga/objętość.

Niniejszy proces zatwierdzono zgodnie z procedurą ISO-11137-2B International Standard Organization, w celu zapewnienia odpowiedniego poziomu jałowości (SAL - Sterility Assurance Level) o wartości co najmniej 10^-6 (korzystnie 10^-7) i umoż liwia on otrzymywanie sterylnej substancji zgodnie z kryteriami europejskiej Farmakopei (Ph. Eur.).

Sposób według wynalazku umożliwia rozwiązanie technicznego problemu wytwarzania jałowych zawiesin mikronizowanego BDP do zastosowania do nebulizacji. Metody jałowienia znane w tej dziedzinie przeprowadzane bezpośrednio na finalnym preparacie nie są odpowiednie; aseptycznej filtracji nie można stosować z uwagi na brak przesączalności zawieszonych cząstek, podczas gdy wilgotna para (autoklawowanie) wymaga stopnia ogrzewania tolerowanego jedynie przez termostabilne steroidy. Na przykład w zawiesinach BDP podawanych procesowi z wilgotną parą, w warunkach podobnych do ujawnionych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3962430 (121°C przez 15 minut), następuje znaczący spadek ilości aktywnego składnika (około 8-9%), przy odpowiednim znaczącym wzroście degradacji produktów (około 10-11%).

Substancja wyjściowa BDP do tego procesu wykazuje bioobciążenie poniżej 100 CFU (jednostek kolonizujących) na gram, korzystnie mniej niż 10 CFU na gram i stosuje się ją w postaci mikronizowanego proszku, szczególnie jako cząstki o MMAD poniżej 10 μm, korzystniej poniżej 5 μm.

Odpowiedni preparat do inhalacji można korzystnie stosować w leczeniu dowolnego stanu alergicznego i/lub stanu zapalnego nosa lub płuc, takiego jak astma, jak również dysplazji oskrzelowo-płucnej, albo w szpitalu lub w warunkach domowych. Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

P r z y k ł a d 1

Sterylizacja mikronizowanego BDP z zastosowaniem promieniowania gamma

Około 600 g mikronizowanego BDP przechowywano w polietylenowym pojemniku o objętości 20 l po zastąpieniu powietrza azotem, pojemnik następnie szczelnie zamknięto w dwóch torbach z Polikemu. Produkt poddano działaniu promieniowania gamma o 0,2 do 0,9 Mrad (2 do 9 KGy). Po ekspozycji określono czystość BDP i ilość substancji pokrewnych metodą HPLC. Dla partii poddanej działaniu promieniowania o 0,2 Mrad (2 KGy) pokreślono wymiar cząstek, jak również ubytek masy odpowiednio metodą analizy Malverna i TGA w porównaniu do produktu nie napromieniowanego.

Wszystkie partie poddano badaniu na sterylność metodą bezpośredniej inokulacji poddaną w Farmakopei europejskiej. Próbki o masie 0,5 g napromieniowanych proszków zaszczepiono następującymi zdolnymi do życia mikroorganizmami ATCC: 360 UFC Staphylococcus aureus, 400 UFC Bacillus subtilis, 350 UFC Clostridium sporogens, 330 UFC Candida albicans. Po dodaniu 1% polisorbatu 80, ośrodek hodowlany inkubowano przez 14 dni. Populację mikroorganizmów zmierzono w porównaniu do nie napromieniowanego produktu. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

PL 195 908 B1

T a b e l a 1

Parametry	Nie napromieniowany BDP	Napromieniowany BDP 2 KGy	Napromieniowany BDP 3,17 KGy	Napromieniowany BDP 9,08 KGy
Ubytek masy (%, TGA)	0,12	0,13	-	-
Czystość (%)	99,7	99,6	99,6	99,3
Substancje pokrewne (%)	0,3	0,4	0,4	0,7
Rozkład wielkości cząstek (μιτι, Malvern) d (0,1)	0,49	0,48
d (0,5)	1,91	1,81
d (0,9)	5,98	5,73

Wyniki wskazują, że BDP jest trwały po ekspozycji na promieniowanie gamma. Po ekspozycji na promieniowanie o 0,908 Mrad (9,08 KGy) obserwuje się tylko nieznaczny wzrost chemicznej degradacji. Jednakże, odpowiednia partia odpowiada wymaganiom czystości.

Wymiar cząstek partii poddanej promieniowaniu o 0,2 Mrad (2 KGy) nie zmienia się. Nie obserwuje się żadnego wychwytu wody. Wszystkie partie odpowiadają wymaganiom sterylności według Farmakopei europejskiej.

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie sterylnej zawiesiny z zastosowaniem turboemulsyfikatora z mikronizowanego BDP, jako substancji wyjściowej, wysterylizowanego promieniowaniem gamma w dawce 0,2 Mrad (2 KGy) (przykład 1).

Składniki	Skład Ogółem / Na jednostkę farmaceutyczną
Sterylny mikronizowany BDP	40,0 g	(0,8 mg)
Polisorbat (Tweed) 20	100,0 g	(2,0 mg)
Monolaurynian sorbitolu	20,0 g	(0,4 mg)
Chlorek sodu	900,0 g	(18,0 mg)
Sterylna woda do wstrzykiwań do	100,0 l	(2,0 ml)

Wytwarzanie sterylnej zawiesiny obejmuje etap pierwszy, w którym wytwarza się podstawową fazę wodną w turboemulsyfikatorze Tecninox 100 L umieszczonym pod nawiewem laminarnym, w strefie kontrolowanej czystości. Po zasileniu urządzenia sterylną wodą do wstrzykiwań dodaje się chlorek sodu i środki powierzchniowo czynne i preparat miesza z zastosowaniem mieszadła magnetycznego i turbiny o duż ej mocy, w celu równomiernego rozproszenia ś rodków powierzchniowo czynnych.

Preparat następnie sterylizuje się wewnątrz turboemulsyfikatora zaopatrzonego w płaszcz z parą grzejną, w temperaturze 121°C przez około 20 minut.

Po ochłodzeniu preparatu do temperatury 35°C, do sterylnej podstawowej fazy wodnej dodaje się sterylny składnik aktywny, wciąż pod nawiewem Iaminarnym; aktywny składnik rozprasza się najpierw stosując jedynie mieszanie magnetyczne, a następnie dodatkowo układ turbinowy przy 2600 obrotach na minutę przez 15-20 minut.

Następnie turboemulsyfikator łączy się jałowym wężem ze zbiornikiem urządzenia dozującego i umieszcza pod nawiewem Iaminarnym w strefie kontrolowanej czystoś ci; na koniec 2,15 ml porcje zawiesiny umieszcza się w jednodawkowych dozownikach polipropylenowych wcześniej wysterylizowanych z zastosowaniem promieniowania beta.

PL 195 908 B1

P r z y k ł a d 3

Analiza wymiaru cząstek preparatu otrzymanego według przykładu 2

Skład granulometryczny zawieszonych cząstek otrzymanych sposobem według przykładu 2 oszacowano metodą analizy Malverna rozpraszania światła. Parametrem monitorowanym była średnia średnica objętościowa (μτη) 10%, 50% i 90% cząstek, wyrażona odpowiednio jako d(0,1), d(0,5) i d(0,9) i określana przy założeniu, że same cząstki mają kształt geometryczny równoważny kuli.

Próbki zanalizowano po 6 miesiącach przechowywania w warunkach starzenia przyspieszonego (40°C, wilgotność względna 75%) oraz po 6 i 12 miesiącach przechowywania w warunkach przedłużonego starzenia (temperatura 25°C, wilgotność względna 60%). Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

T a b e l a 2

Czas przechowywania (miesiące)	Dane Malverna	Zawiesina BDP (pm)
0	d(0,1)	0,76
	d(0,5)	3,01
	d(0,9)	9,42
6	d(0,1)	0,78
(40°C, 75% R.H.)	d(0,5)	3,05
	d(0,9)	8,03
6	d(0,1)	0,79
(25°C, 60% R.H.)	d(0,5)	3,17
	d(0,9)	9,62
12	d(0,1)	0,78
(25°C, 60% R.H.)	d(0,5)	3,50
	d(0,9)	9,78

R.H. = wilgotność względna

Wyniki potwierdzają, że zawieszone mikronizowane cząstki BDP poddane promieniowaniu gamma, w zawiesinie, zachowują niezmienione wymiary po przechowywaniu.

P r z y k ł a d 4

Wielostopniowa uderzeniowa analiza cieczowa

Zdolności do nebulizacji sterylnych zawiesin otrzymanych sposobem według przykładu 2 oszacowano metodą wielostopniowej uderzeniowej analizy cieczowej (M.S.L.I.) z zastosowaniem urządzenia i procedury opisanych w USP/NF. Nebulizację prowadzono przez 5 minut, stosując dostępny w handlu rozpylacz (Mikron-Medel). Wymieniony test umożliwia oszacowanie wdychanej dawki preparatu odpowiadającej sumie cząstek drobnych (o wymiarze mniejszym niż 6,8 μ^ι) i cząstek bardzo drobnych (o wymiarze mniejszym niż 3 μm) w dawce.

Wyniki przedstawiono w tabeli 3 jako średnią dwóch oznaczeń. Dwa różne preparaty otrzymane według przykładu 2 porównano z preparatem dostępnym w handlu.

T a b e l a 3

Dawka ^g)	Wzorzec	Preparat 1	Preparat 2
Cząstki drobne	30,5	104,0	128,5
Cząstki bardzo drobne	12,0	78,0	83,0

Wyniki wskazują znaczącą poprawę ilości drobnych i bardzo drobnych cząstek w dawce dla preparatów otrzymanych według przykładu 2, potwierdzając że obróbka z zastosowaniem turboemulsyfikatora poprawia skład granulometryczny i zdolności do rozpraszania cząstek. Ponadto wyniki wskazują, że promieniowanie gamma nie wpływa ujemnie na zdolności do nebulizacji.

PL 195 908 B1

P r z y k ł a d 5

Chemiczna trwałość jałowych zawiesin otrzymanych z mikronizowanego BDP potraktowanego promieniowaniem gamma

Preparaty otrzymane sposobem według przykładu 2 umieszczono w jednodawkowych pojemnikach polipropylenowych uprzednio wysterylizowanych z zastosowaniem promieniowania beta i zbadano po przechowywaniu w warunkach przyspieszonego i przedłużonego starzenia zgodnie z wytycznymi ICH. Wyniki obejmujące chemiczną trwałość aktywnego składnika przedstawiono w tabelach 4 i 5. Oznaczanie BDP i jego głównych produktów degradacji (17-propionian beklometazonu, 21-propionian beklometazonu i beklometazon) przeprowadzono metodą HPLC.

T a b e l a 4

Chemiczna trwałość preparatu przechowywanego w warunkach przyspieszonego starzenia (temperatura 40°C, 75% R.H.)

Czas (miesiące)	BDP (g/100 ml)	Produkty degradacji* (% wagowe)	PH
0	0,0388	1) 0,16
	(100%)	2) 0,18 3) <LOD	4,7
3	0,0395	1) 0,13
	(101,8%)	2) 0,16 3) <LOD	3,7
6	0,0396	1) 0,12
	(102,1%)	2) 0,15 3) <LOD	3,7

(*) zdegradowany: i) 17-propionian beklometazonu; 2) 21-propionian beklometazonu; 3) beklometazon; LOD: granica wykrywalności; n.d.: nie wykryto;

T a b e l a 5

Chemiczna trwałość preparatu przechowywanego w warunkach przedłużonego starzenia (temperatura (25°C, 60% R.H.)

Czas	BDP	Produkty degradacji*	PH
(miesiące)	(g/100 ml)	(% wagowe)
0	0,0388	1) 0,16	4,7
	(100%)	2) 0,18
		3) <LOD
3	0,0396	1) 0,15	4,0
	(102,1%)	2) 0,17
		3) <LOD
6	0,0390	1) 0,15	4,0
	(100,5%)	2) 0,16 3) <LOD
9	0,0375	1) 0,12	3,8
	(96,6%)	2) 0,16
		3) <LOD
12	0,0413	1) 0,13	4,0
	(106,4%)	2) 0,17
		3) <LOD

(*) zdegradowany: 1) 17-propionian beklometazonu; 2) 21-propionian beklometazonu; 3) beklometazon; LOD: granica wykrywalności; n.d.: nie wykryto;

PL 195 908 B1

Wyniki według tabel 4 i 5 potwierdzają, że właściwości preparatów otrzymanych sposobem według wynalazku pozostają niezmienione po przechowywaniu w obu rodzajach warunków. Nie obserwuje się ani zmniejszenia zawartości ani zwiększenia ilości produktów degradacji. Nieznaczny spadek wartości pH może być spowodowany brakiem buforów w preparacie.

Preparat jest również sterylny zgodnie z Farmakopeą europejską.

P r z y k ł a d 6

Charakterystyka zawiesin otrzymanych z niesterylnego mikronizowanego BDP i następnie poddanych homogenizacji wysokociśnieniowej

W turboemulsyfikatorze przygotowano zawiesinę BDP o składzie według przykładu 2 wychodząc z niesterylnego, mikronizowanego składnika aktywnego. Uzyskany produkt przeniesiono następnie do głównej komory wzajemnego oddziaływania wysokociśnieniowego homogenizatora i poddano jednemu cyklowi obróbki w podwyższonych ciśnieniach. Wymiar cząstek i zdolności do nebulizacji określono odpowiednio metodą Malverna rozpraszania światła i wielostopniowej uderzeniowej analizy cieczowej. Wyniki przedstawiono w tabelach 6 i 7 w porównaniu do zawiesin nie poddanych homogenizacji wysokociśnieniowej.

T a b e l a 6

Analiza Malverna zawiesiny BDP przygotowanej w turboemulsyfikatorze o objętości 100 l

Ciśnienie	d(0,1) μτ	d(0,5) μτ	d(0,9) μτ
50 MPa	0,84	3,53	8,73
80 MPa	0,85	2,48	5,42
100 MPa	0,82	2,43	5,07
Odniesienia	0,92	2,77	7,63

Analiza danych wykazała zmniejszenie parametrów wymiaru cząstek, jak również zakresu rozkładu cząstek, począwszy od ciśnienia roboczego (50 MPa).

T a b e l a 7

Analiza Malverna i M.S.L.I. zawiesiny BDP przygotowanej w turboemulsyfikatorze o objętości 10 l

Ciśnienie	d(0,1) μτ	d(0,5) μτ	d(0,9) μτ	Drobne cząstki μg	Bardzo drobne cząstki μg
59-61 MPa	0,58	1,37	2,88	-	-
70-72 MPa	0,59	1,37	2,80	-	-
80-82 MPa	0,59	1,36	2,80	160,7	112,3
89-91 MPa	0,58	1,36	2,76	-	-
100-102 MPa	0,57	1,34	2,72	-	-
Odniesienia	0,58	2,11	6,95	89	57

Zawiesiny poddane obróbce w homogenizatorze wykazują znaczące zmniejszenie wymiaru cząstek i zakresu składu granulometrycznego.

Ponadto, zawiesiny potraktowane wysokociśnieniowym homogenizatorem charakteryzują się znacznie lepszymi zdolnościami do nebulizacji, czego dowodzą wartości dla dawek drobnych i bardzo drobnych cząstek.

PL 195 908 B1

P r z y k ł a d 7

Trwałość zawiesin otrzymanych z niejałowego, mikronizowanego BDP i poddanych wysokociśnieniowej homogenizacji pod ciśnieniem 60 MPa

Przygotowano zawiesinę BDP o podanym niżej składzie według przykładu 2 wychodząc z niesterylnego, mikronizowanego składnika aktywnego.

Składniki	Skład
Ogółem	Na jednostkę farmaceutyczną
Mikronizowany BDP	40,0 g	(0,8 mg)
Polisorbat (Tweed) 20	100,0 g	(3,0 mg)
Monolaurynian sorbitolu	20,0 g	(0,4 mg)
Chlorek sodu	900,0 g	(18,0 mg)
Jałowa woda do wstrzykiwań do	100,0 l	(2,0 ml)

Zawiesinę przeniesiono do głównej komory wzajemnego oddziaływania wysokociśnieniowego homogenizatora i poddano jednemu cyklowi obróbki pod ciśnieniem 60 MPa. Homogenizator był także zaopatrzony w dodatkową komorę wzajemnego oddziaływania ustawioną szeregowo w stosunku do poprzedniej. Uzyskany produkt umieszczono w jednodawkowych pojemnikach polipropylenowych uprzednio sterylizowanych z zastosowaniem promieniowania beta i przechowywano w warunkach przedłużonego starzenia (temperatura 25°C, 60 R.H.). Wymiar cząstek zawieszonych po 1 roku przechowywania określono metodą analizy Malverna przepuszczania światła. Wyniki przedstawiono w tabeli 8.

T a b e l a 8

Czas przechowywania (miesiące)	Dane Malverna	Zawiesina BDP (pm)
0	d(0,1)	0,71
	d(0,5)	1,96
	d(0,9)	4,05
12	d(0,1)	0,78
	d(0,5)	2,02
	d(0,9)	4,06

Wymiar cząstek nie zmienił się podczas przechowywania, co potwierdza fizyczną trwałość preparatu. Ponadto zawiesinę można łatwo ponownie zawiesić po wstrząśnięciu i nie obserwuje się powstawania nawet luźnych grudek.

P r z y k ł a d 8

Charakterystyka wymiaru cząstek zawiesin otrzymanych z niejałowego, niemikronizowanego BDP i poddanych wysokociśnieniowej homogenizacji

Zawiesinę BDP o składzie według przykładu 2 przygotowano w turboemulsyfikatorze, wychodząc z niesterylnego, niemikronizowanego składnika aktywnego i poddano takiej samej obróbce jak przedstawiona w przykładzie 6. Wymiar cząstek i zdolności do nebulizacji określono tak, jak to wskazano uprzednio. Wyniki przedstawiono w tabeli 9.

PL 195 908 B1

T a b e l a 9

Ciśnienie	d(0,1) μιτ	d(0,5) μ^ι	d(0,9) μ^ι
15 MPa	0,81	3,16	9,93
30 MPa	0,72	2,67	8,50
50 MPa	0,70	2,09	5,49
Odniesienia	1,40	16,84	108,05

Wyniki przedstawione w tabeli 8 także dowodzą, że wysokociśnieniowa homogenizacja zawiesiny przygotowanej z zastosowaniem niemikronizowanego produktu znacząco zmniejsza wymiar cząstek i zawęża zakres rozkładu cząstek.

Claims

1. Sposób wytwarzania sterylnego dipropionianu beklometazonu dopuszczalnego do stosowania w farmacji w postaci mikronizowanego proszku poprzez sterylizację za pomocą promieniowania, znamienny tym, że mikronizowany proszek o cząstkach o masowo średniej aerodynamicznej średnicy (MMAD) mniejszej niż 10 μηι poddaje się promieniowaniu gamma o od 0,2 do 0,9 Mrad (od 2 do 9 KGy).

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cząstki mikronizowanego dipropionianu beklometazonu mają masowo średnią aerodynamiczną średnicę (MMAD) mniejszą niż 5 μm.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że proszek mikronizowanego dipropionianu beklometazonu pakuje się w odpowiednie pojemniki i poddaje promieniowaniu gamma.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że prowadzi się go w atmosferze azotu.

5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że prowadzi się go pod zmniejszonym ciśnieniem.

6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że współczynnik pomiędzy objętością pojemnika i ilością mikronizowanego dipropionianu beklometazonu wynosi lub jest mniejszy niż 7:1 wagowych/objętościowych.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sterylny dipropionian beklometazonu ma poziom pewności sterylności (SAL) co najmniej 10^-6 oznaczony według procedury ISO-11137-2B.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że poziom pewności sterylności (SAL) wynosi co najmniej 10^-7.

9. Sposób wytwarzania wodnej zawiesiny sterylnego dipropionianu beklometazonu otrzymanego sposobem według zastrz. 1 do zastosowania w preparatach farmaceutycznych do wziewania z aerozolu, znamienny tym, że obejmuje etap dyspersji mikronizowanego dipropionianu beklometazonu w wodnym roztworze.