SK288316B6 - Spôsob prípravy vodnej suspenzie obsahujúcej beklometazón- dipropionát ako aktívnu zložku vo forme častíc veľkosti vhodnej na pľúcnu alebo nosovú inhaláciu - Google Patents

Abstract

Spôsob prípravy vodnej suspenzie obsahujúcej beklometazón- dipropionát ako aktívnu zložku vo forme častíc veľkosti vhodnej na pľúcnu alebo nosnú inhaláciu na liečbu respiračných ochorení, pričom spôsob zahŕňa dispergovanie vodného roztoku v turboemulzifikátore, pridanie mikronizovanej aktívnej zložky do vodnej fázy, dispergovanie mikronizovaných častíc aktívnej zložky vo vodnej fáze pôsobením rýchlosti v rozsahu 2 000 až 3 000 otáčok za minútu počas 15 až 20 minút, a ďalej podrobenie získanej vodnej suspenzie homogenizačnému spracovaniu vo vysokotlakovom homogenizátore zahŕňajúcom vysokotlakové čerpadlo dodávajúce tlak do 150 MPa (1500 barov).

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy vodnej suspenzie obsahujúcej beklometazón-dipropionát ako aktívnu zložku vo forme častíc veľkosti vhodnej na pľúcnu alebo nosnú inhaláciu na liečbu respiračných ochorení.

Doterajší stav techniky

Podávanie liečiv pomocou inhalácie sa používa mnoho rokov a je hlavnou pomocou pri liečení chorôb, ktoré obmedzujú priechod vzduchu, ako napríklad astma a chronická bronchitída.

Okrem toho sa niekoľko rokov predávajú početné inhalačné prípravky na podávanie steroidných protizápalových činidiel, dekongestačných a antialergických činidiel na topickú liečbu nádchy a/alebo sinusitídy.

Jednou z výhod inhalačnej cesty oproti systemickému podávaniu je možnosť dodávania liečiva priamo na miesto pôsobenia, čím sa možno vyhnúť systemickým vedľajším účinkom. Tento spôsob podávania umožňuje dosiahnuť rýchlejšiu klinickú odozvu a vyšší terapeutický index.

Medzi rôznymi typmi liečiv, ktoré sa obvykle podávajú pomocou inhalácie na liečbu respiračných chorôb, majú veľký význam glukokortikosteroidy, ako napríklad beklometazón-dipropionát (BDP), dexametazón, flunisolid, budesonid, flutikazón-propionát. Môžu sa podávať vo forme jemného, t.j. mikronizovaného prášku upraveného ako suspenzia vo vodnej fáze, ktorá obsahuje potrebné povrchovo aktívne látky a/alebo spolurozpúšťadlá; ak sú určené na podávanie vo forme odmeriavaných dávok aerosólového spreja, mali by tiež obsahovať nízko vriacu hnaciu zložku.

Účinnosť formy podávania závisí od depozície zodpovedajúceho množstva častíc na miesto pôsobenia. Jeden z najkritickejších parametrov, ktoré určujú podiel inhalovateľného liečiva, ktoré dosiahne dolný dýchací trakt pacienta, je veľkosť častíc, ktoré vystupujú zo zariadenia. Aby sa zabezpečila účinná penetrácia do priedušničiek a alveol a aby sa teda zabezpečila vysoká vdýchnuteľná frakcia, stredný aerodynamický priemer (MMAD) častíc by mal byť nižší ako 5 až 6 mikrometrov (pm). Na podávanie do nosa sa požadujú častice s vyšším MMAD.

Ďalšie dôležité charakteristiky na správne podávanie a teda na terapeutickú účinnosť je distribúcia veľkosti častíc a homogénna disperzia častíc v suspenzii.

Nedostatočná kontrola týchto parametrov by mohla podporiť tvorbu škodlivých aglomerátov (usadeniny) alebo, ak sa usadenina stane kompaktnou a zlepí sa, koláčov suspendovaných častíc, ktoré zas môžu zhoršovať možnosť ľahkého resuspendovania produktu a možnosť rovnomerného dávkovania aj počas plnenia kontajnerov a aj počas použitia.

Najširšie známe aplikácie vysokotlakovej homogenizácie sa týkajú disperzií „tuhá látka v kvapaline“ farieb, pigmentov, atramentov pre atramentové tlačiarne a keramických práškov.

WO 96/14925 sa zaoberá disperziou tvrdých, neelastických častíc používaných v médiách na magnetický záznam, ako napríklad audiopásky, videopásky alebo počítačové diskety.

Príklady aplikácií pre farmaceutické prostriedky sa môžu nájsť v doterajšom stave techniky.

Dokument EP 0416950 opisuje spôsob prípravy suspenzie beklometazónpropionátu pre inhalátory s odmeriavanými dávkami. Mikronizované liečivo je dispergované v skvapalnenom plyne za použitia miešadla s vysokým strihom alebo zariadenia emitujúceho ultrazvuk alebo mikrofluidizéra (strana 4). Podrobné parametre spôsobu tu nie sú opísané.

Mueller a spol. opisuje prípravu vodnej suspenzie prednizolónu na intravenózne injikovanie. Liečivo je dispergované vo vodnom médiu za použitia Ultra-Turrax® miešadla; táto preddisperzia je ďalej homogenizovaná pri tlaku 50 alebo 150 MPa (500 alebo 1500 bar). Suspenzia obsahuje hlavne nanočastice (INT J PHARM, zv. 160, č. 2, 26. január 1998, str. 229-237). Tento dokument neopisuje beklometazón-dipropionát, prípravky na inhaláciu a podrobné parametre disperzie za použitia miešadla Ultra-Turrax®.

EP 768114 uvádza použitie tohto prístroja na spracovanie aerosólového prípravku, ktorý obsahuje nízkovriace zložky, ako napríklad hydrofluóralkány (HFA- látky) pri teplotách okolia. Homogenizácia sa dosahuje pri 55 až 62 MPa (550 až 620 bar), ale po opakovaných cykloch spracovania. Príklady mikronizácie aktívnej zložky, t.j. ipratropiumbromidu a salbuterolsulfátu, sa dosahuje len pri veľmi vysokých tlakoch (asi 140 MPa (1400 bar)).

Tiež EP 726088 uvádza spôsob pozostávajúci z recirkulácie pod vysokým tlakom cez mnohé tenké otvory, čím sa získa homogénne dispergovaný prípravok, ktorý obsahuje skvapalnené hnacie zložky, ktorý má byť používaný v tlakových aerosólových inhalátoroch.

Illig a spol. (Pharm Tech, október 1996) v štúdii zameranej na opis výhod spracovania v Microfluidizeri® oproti konvenčným spracovaniam mletím aplikuje takúto technológiu na výrobu suspenzií jódovaných pre rádioaktívne žiarenie nepriepustných materiálov so zmenšenou veľkosťou častíc.

Calvor a spol. (Pharm Dev Technol 3, 297 - 303; 1998) opisuje použitie vysokotlakovej homogenizácie na výrobu nanočasticových prípravkov polymérov (menej ako 1 pm a výhodne 5 až 7 nm).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob prípravy vodnej suspenzie obsahujúcej beklometazón-dipropionát ako aktívnu zložku vo forme častíc veľkosti vhodnej na pľúcnu alebo nosnú inhaláciu na liečbu respiračných ochorení, pričom tento spôsob zahrnuje kroky:

a) dispergovanie vodného roztoku v turboemulzifikátore;

b) pridanie mikronizovanej aktívnej zložky do vodnej fázy;

c) dispergovanie mikronizovaných častíc aktívnej zložky vo vodnej fáze pôsobením rýchlosti v rozsahu 2 000 až 3 000 otáčok za minútu počas 15 až 20 minút; a

d) ďalej podrobenie získanej vodnej suspenzie homogenizačnému spracovaniu vo vysokotlakovom homogenizátore zahrnujúcom vysokotlakové čerpadlo dodávajúce tlak do 150 MPa (1500 barov).

Podstatou vynálezu je teda spôsob prípravy vodných suspenzií častíc obsahujúcich beklometazóndipropionát na použitie vo farmaceutických prípravkoch na liečbu respiračných ochorení prostredníctvom nosnej alebo pľúcnej inhalácie, pričom tieto častice sú charakterizované optimalizovanou veľkosťou častíc a distribúciou, čím sa získajú kompozície s vysokou terapeutickou účinnosťou.

V prvom uskutočnení tohto vynálezu sa spôsob uskutočňuje použitím turboemulzifikátora, po čom nasleduje spracovanie s vysokotlakovým homogenizátorom.

Tento spôsob teda zahrnuje prvý krok, kde sa vodný roztok, ktorý tvorí nosič, disperguje v turboemulzifikačnom prístroji. Typický turboemulzifikátor vhodný na toto spracovanie zahrnuje kontajnerovú nádobu vybavenú magnetickým miešadlom a vysokoúčinným turbínovým systémom, ktorý sa používa na homogenizovanie suspenzie. Prístroj môže tiež byť vybavený vyhrievacím parným plášťom, ako aj vákuovým systémom.

Nosič voliteľne obsahuje zmáčacie činidlá, povrchovo aktívne látky, činidlá na zvýšenie viskozity, konzervačné látky, stabilizačné činidlá, izotonické činidlá a/alebo pufre a môže voliteľne byť sterilizovaný. V druhom kroku sa ako aktívna zložka pridáva mikronizovaný beklometazón-dipropionát, získaný po konvenčnom mletí, do vodnej fázy a disperguje sa v rovnakej turboemulzifikačnej nádobe pomocou aplikovania veľmi vysokej rýchlosti 2000 až 3000 ot./min, výhodne 2500 až 2600 ot./min počas 15 až 20 minút. Zistilo sa, že tieto podmienky sú potrebné na to, aby sa účinne dispergovali mikronizované častice aktívnej zložky takým spôsobom, aby sa zabránilo aglomerácii počas uskladnenia. Navyše sa prekvapivo zistilo, že častice sú počas tohto spracovania podrobené ďalšiemu miernemu mletiu, ktoré zmenšuje veľkosť kryštálov väčšieho priemeru, čím sa odstraňujú frakcie s vyššou veľkosťou častíc.

Voliteľne tento spôsob môže byť uskutočňovaný vo vákuu, čím sa odoberá suspenzia.

Vo výhodnejšom uskutočnení tohto vynálezu sa liečivo dispergované vo vodnej fáze podrobuje ďalšiemu homogenizačnému spracovaniu pod vysokým tlakom, aby sa ďalej znížila stredná veľkosť suspendovaných častíc. Typický prístroj používaný na toto spracovanie, napríklad Microfluidizer®, zahrnuje vysokotlakové čerpadlo, ktoré môže dodávať tlaky do 150 MPa (1500 bar) a jednu interakčnú komoru alebo viaceré interakčné komory. Počas tohto spôsobu sa zavádza prúd vzorky, potom sa pretlačí pri pracovnom tlaku cez interakčné komory, kde sa prúd urýchli na extrémne vysoké rýchlosti a podrobí sa trom hlavným silám: i) strihu (trenie častíc navzájom, trhanie); ii) stlačeniu (zrážky; drvenie); iii) kavitácii (kolaps - zmenšenie dutín alebo bublín okolitej kvapalnej fázy; zvýšená rýchlosť s poklesom tlaku).

Stupeň zmenšenia veľkosti tuhých častíc a výsledná krivka distribúcie častíc môžu byť optimalizované riadením nasledujúcich premenných i) typ a veľkosť interakčnej komory; ii) pracovný tlak; iii) čas spracovania a počet cyklov, ktorými materiál prechádza.

Účinok spôsobuje tiež závislý od fyzikálno-chemických charakteristík zložky podrobenej tomuto spracovaniu. Podľa pevnosti jej kryštalickej mriežky sa na dosiahnutie požadovaných výsledkov môže vyžadovať rôzny tlak a čas spracovania.

Teraz sa zistilo, že v prípade steroidov je možné zúžiť krivku distribúcie častíc takým spôsobom, že stredný priemer najmenej 90 % častíc je nižší alebo rovný 5 pm, udržovaním pracovných tlakov medzi 50 a 100 MPa (500 a 1000 bar). Konkrétne, častice optimalizované na dodanie do pľúc sa získajú použitím interakčnej komory s ostrými hranami a udržiavaním pracovného tlaku medzi 60 a 80 MPa (600 a 800 bar). Treba sa vyhnúť prepracovaniu pri vyššom tlaku, pretože môže spôsobiť rast veľkosti častíc a tvorbu usadeniny. Tieto prekvapujúce výsledky sa dosiahli pomocou podrobenia suspenzie len jednému cyklu spracovania, a teda za veľmi krátku dobu, čo robí tento spôsob veľmi výhodným a atraktívnym z priemyselného hľadiska.

Spôsob podľa tohto vynálezu sa účinne uskutočňuje pri teplote miestnosti, čo tvorí značnú výhodu v prípade potenciálne termolabilných molekúl, ako sú napríklad steroidy. Na druhej strane, teplota počas spracovania významne nerastie. Ďalej, tento špecifický rozsah tlakov sa uvádza ako vhodný na zníženie veľkosti častíc suspendovanej aktívnej zložky bez vyžadovania významného prírastku množstva povrchovo aktívnych látok. Je všeobecne známe, že celková plocha povrchu aktívnej zložky vzrastá pri mikronizácii, čo niekedy vyvolá potrebu zmeny zloženia suspenzie. Teda, rozbíjanie častíc má byť riadené na stupeň umožňovaný zvolenou kompozíciou.

Na konci spracovania spôsobom podľa tohto vynálezu sa získajú častice s distribúciou veľkosti častíc s dobre definovanými parametrami, ako aj s dobrou disperziou suspendovaných častíc. Výsledný prípravok je fyzikálne stabilný a môže byť ľahko resuspendovaný najmenej do jedného roku uskladnenia.

Aby sa zabránilo prírastku viskozity suspenzie a tvorbe kyprých agregátov počas uskladnenia, ktoré môžu zmiasť pacienta pred použitím, tento spôsob môže byť výhodne uskutočnený prácou pri 60 až 70 MPa (600 až 700 bar) a použitím ďalšej interakčnej komory usporiadanej v sérii vzhľadom na predchádzajúcu komoru.

Suspenzie pripravené podľa spôsobu tohto vynálezu môžu byť rozdeľované do vhodných kontajnerov, ako napríklad multidávkových, alebo výhodne jednodávkových systémov na rozprašovanie, vykonávané alebo pripravené technológiou vyfúkni, naplň a uzavri, alebo čerpadiel alebo systémov na rinologické podávanie.

Oba kroky, ktoré zahrnujú turboemulzifikátor a vysokotlakový homogenizátor, môžu byť uskutočňované bez akéhokoľvek kontaktu s atmosférou a sú teda kompatibilné s prácou v sterilnom prostredí.

Všetky kroky tohto spôsobu môže byť uskutočňované v priemyselnom rozsahu.

Typy disperzie, ktoré môžu mať výhodu z takéhoto spracovania, sú: i) sterilné suspenzie získané z mikronizovanej sterilnej aktívnej zložky; ii) suspenzie získané z mikronizovanej nesterilnej aktívnej zložky.

Toto spracovanie by mohlo tiež byť účinné na obnovenie požadovanej distribúcie veľkosti častíc po tom, ako sa vyskytli nepriaznivé zmeny v ich profile ako výsledok procesov tepelnej sterilizácie. Posledne uvedené metódy môžu naozaj viesť k tvorbe agregátov, ktoré sa budú pri podávaní ťažko deagregovať na jemné Častice.

Liečivo, ktoré sa môže výhodne používať na prípravu suspenzií podľa spôsobu tohto vynálezu, je beklometazón-dipropionát, ktorý sa obvykle podáva inhaláciou na liečbu respiračných ochorení. Zodpovedajúce prípravky môžu byť pripravené pomocou dispergovania aktívnej zložky vo vodnom roztoku. Podľa získanej veľkosti častíc a distribúcie častíc, môžu byť používané buď na pulmonálne podávanie alebo na podávanie do nosa.

Naviac, častice získané spôsobom podľa tohto vynálezu, vhodne vysušené, môžu voliteľne byť kondiciované v inhalátoroch s dávkovaním areosólu pod tlakom. Suspenzie v organických rozpúšťadlách môžu byť priamo distribuované v kontajneroch na aerosóly pod tlakom.

Ako je uvedené, spôsob podľa tohto vynálezu je kompatibilný s prácou za sterilných podmienok. Pretože sterilita je čoraz viac požadovaná pre farmaceutické prípravky určené na rozprašovanie, bolo by veľmi výhodné poskytnúť vodné suspenzie steroidov určené na podávanie ako sterilné jednodávková prípravky. Tieto prípravky umožňujú vyhnúť sa použitiu antimikrobiálnych alebo konzervačných látok, ktoré sú často uvádzané ako látky zodpovedné za alergie a podráždenia dýchacích ciest, ktoré sa zas prejavujú kašľom alebo bronchospazmami.

Druhým predmetom tohto vynálezu je poskytnutie spôsobu prípravy častíc, ktoré sa majú používať ako vodné suspenzie určené na aerosólovú inhaláciu, tieto častice sú zložené zo sterilnej mikronizovanej aktívnej zložky a sú charakterizované optimálnou distribúciou veľkosti, na získanie vysokej terapeutickej účinnosti.

Tento spôsob zahrnuje nasledujúce kroky: i) príprava vodného roztoku, ktorý sa skladá z nosiča a voliteľne obsahuje zmáčacie činidlá, povrchovo aktívne látky, činidlá na zvýšenie viskozity, stabilizačné činidlá, izotonické činidlá a/alebo pufre, vo vhodnej turboemulzifikačnej nádobe; ii) sterilizovanie vodného základu vnútri toho istého kontajnera; iii) pridanie v sterilnom prostredí jednej aktívnej sterilnej mikronizovanej zložky alebo viacerých aktívnych sterilných mikronizovaných zložiek; iv) dispergovanie všetkých zložiek použitím toho istého turboemulzifikátora.

Výsledná suspenzia môže byť priamo rozdelená za sterilných podmienok, do plastových jednodávkových kontajnerov, predformovaných a sterilizovaných pomocou vhodných spracovaní alebo vyrobených v sterilite použitím technológie vyfúknuť, naplniť a uzavrieť.

Pred balením môže suspenzia voliteľne byť podrobená ďalšiemu vysokotlakovému homogenizačnému spracovaniu, stále uskutočňovanému za sterilných podmienok.

Zodpovedajúci prípravok na inhalovanie môže byť výhodne používaný na liečbu akýchkoľvek alergických stavov a/alebo zápalových stavov nosa alebo pľúc, ako napríklad astma, ako aj bronchopulmonálna dysplázia, buď v nemocnici, alebo pri domácom ošetrení.

Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Sterilizácia beklometazón-dipropionátu - BDP v mikronizovanej forme pomocou gama ožiarenia

Asi 600 g mikronizovaného BDP sa uložilo do 20 I polyetylénového kontajnera po nahradení vzduchu dusíkom, kontajner sa potom uzavrel do dvoch Polikem vreciek. Produkt sa podrobil gama ožiareniu dávkou 2 až 9 kGy. Po expozícii sa BDP čistota a množstvo príbuzných látok určili pomocou HPLC. Pri vzorke po4 drobenej 2 kGy dávke sa veľkosť častíc, ako aj strata hmotnosti určili pomocou Malvern analýzy a TGA analýzy, v porovnaní s neožiareným produktom.

Všetky vzorky boli podrobené skúške sterility pomocou priamej očkovacej metódy opísanej v Ph.Eur. Vzorky 0,5 g ožiareného prášku boli naočkované s nasledujúcimi životaschopnými ATCC mikroorganizma5 mi: 360 UFC Staphylococcus aureus, 400 UFC Bacillus subtilis, 350 UFC Clostridium sporogens, 330 UFC Candida Albicans. Po pridaní 1 % hmotnostného polysorbanu 80 sa kultúry inkubovali počas 14 dní. Populácie mikroorganizmov sa merali v porovnaní s neožiareným produktom.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Stanovenia	Neožiarený BDP	Ožiarený BDP 2 kGy	Ožiarený BDP 3,17 kGy	Ožiarený BDP 9,08 kGy
Strata hmotnosti (%, TGA)	0,12	0,13
Čistota (%)	99,7	99,6	99,6	99,3
Príbuzné látky (%)	0,3	0,4	0,4	0,7
Distribúcia veľkosti Častíc (pm, Malvern)
d(0,l)	0,49	0,48
d(0,5)	1,91	1,81
d(0,9)	5,98	5,73

Výsledky demonštrujú, že BDP je stabilný po expozícii gama žiarením. Pozoroval sa len slabý vzrast chemickej degradácie po expozícii dávkou 9,08 kGy. Avšak zodpovedajúce vzorky vyhovovali požiadavkám čistoty.

Veľkosť častíc vzorky exponovanej dávkou 2 kGy nebola ovplyvnená. Nepozorovalo sa zachytenie vody. Všetky vzorky vyhovovali požiadavkám sterility podľa Ph.Eur.

Príklad 2

Príprava sterilnej suspenzie pomocou turboemulzifikátora vychádzajúc z mikronizovaného BDP sterilizovaného pomocou gama žiarenia pri dávke 2 kGy (príklad 1)

Zložky	Zloženie
	Celkovo	Na farmaceutickú jednotku
Sterilný mikronizovaný BDP	40,0 g	(0,8 mg)
Polysorban (Tween) 20	100,0 g	(2,0 mg)
Sorbitan-monolauran	20,0 g	(0,4 mg)
Chlorid sodný	900,0 g	(18,0 mg)
Sterilná voda pre injekcie, doplnok do	100,01	(2,0 ml)

Príprava sterilnej suspenzie zahrnuje prvý krok, kde sa vodný základ pripravuje vnútri turboemulzifikáto25 ra Tecninox 100 I umiestneného v boxe s laminárnym prúdením, v prostredí s kontrolovanou kontamináciou. Po naplnení prístroja sterilnou vodou pre injekcie sa pridal chlorid sodný a povrchovo aktívne látky a prípravok sa miešal magnetickým miešadlom a vysokovýkonným turbínovým miešadlom, aby sa dosiahla homogénna disperzia povrchovo aktívnych látok.

Prípravok sa potom sterilizoval vnútri turboemulzifikátora vybaveného parou vyhrievaným plášťom, pri 30 121 °C počas asi 20 minút.

Po ochladení prípravku na teplotu 35 °C sa pridala sterilná aktívna zložka do sterilného vodného základu, stále v boxe s laminárnym prúdením: aktívna zložka sa dispergovala pri prvom len magnetickom premieša5 vaní, potom s pomocou turbínového systému pri 2600 ot./min. počas 15 až 20 minút.

Neskôr sa turboemulzifikátor pripojil cez sterilné potrubie k rezervoáru distribučného prístroja a umiestnil sa v boxe s laminárnym prúdením v prostredí s kontrolovanou kontamináciou; nakoniec sa 2,15 ml suspenzie dávkovalo do jednodávkového polypropylénového dávkovača predsterilizovaného pomocou betaožiarenia.

Príklad 3

Analýza veľkostí častíc prípravku získaného podľa príkladu 2

Distribúcia veľkosti suspendovaných častíc získaných pomocou spôsobu opísaného v príklade 2 bola hodnotená pomocou Malvern analýzy rozptylom svetla. Monitorovaným parametrom je objemový stredný priemer (pm) 10 %, 50 % a 90 % častíc, vyjadrený ako d(0,1), d(0,5) a d(0,9) a určil sa za predpokladu, že častice samotné majú geometrický tvar ekvivalentný guli.

Vzorky sa analyzovali po 6 mesiacoch po uskladnení za urýchlených podmienok (40 °C, 75 % relatívna vlhkosť) a po 6 a 12 mesiacoch uskladnenia za dlhodobých podmienok (25 °C, 60 % relatívna vlhkosť). Výsledky sú opísané v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Uskladnenie čas (mesiace)	Údaje Malvern analýzy	BDP susp. (pm)
0	d(0,l)	0,76
	d(0,5)	3,01
	d(0,9)	9,42
6	d(0,l)	0,78
(40 °C, 75 % R.H.)	d(0,5)	3,05
	d(0,9)	8,03
6	d(0,l)	0,79
(25 °C, 60 % R.H.)	d(0,5)	3,17
	d(0,9)	9,62
12	d(0,l)	0,78
(25 °C, 60 % R.H.)	d(0,5)	3,5
	d(0,9)	9,78

R.H. = relatívna vlhkosť

Výsledky potvrdzujú, že suspendované BDP mikronizované častice podrobené gama žiareniu v suspenzii si udržia po uskladnení svoju veľkosť častíc.

Príklad 4

Multistupňová kvapalinová zrážková analýza

Účinnosti rozprašovania sterilných suspenzií získaných spôsobom opísaným v príklade 2 boli ohodnotené pomocou multistupňovej kvapalinovej zrážkovej (M.S.L.I.) analýzy pomocou prístroja a postupu opísaného v USP/NF. Rozprašovanie sa uskutočňovalo použitím komerčného rozprašovača (Mikron-Medel) počas 5 minút. Tento test umožňuje vyhodnotiť respirovateľnú dávku prípravku, ktorá zodpovedá sume dávky jemných častíc (množstvo častíc, ktoré majú veľkosť nižšiu ako 6,8 pm) a dávke extra jemných častíc (množstvo častíc, ktoré majú veľkosť nižšiu ako 3 pm).

Výsledky sú opísané v tabuľke 3 ako priemer z dvoch stanovení. Dva rôzne prípravky získané podľa príkladu 2 boli porovnané s predávaným prípravkom.

Tabuľka 3

Dávka (pg)	Ref.	Prípravok 1	Prípravok 2
Jemná dávka	30,5	104,0	128,5
Extra jemná dávka	12,0	78,0	83,0

Výsledky ukazujú dramatické zlepšenie jemných a extra jemných dávok prípravkov získaných podľa príkladu 2, čo potvrdzuje, že spracovanie turboemulzifikátorom zlepšuje distribúciu veľkosti a disperzné charakteristiky častíc. Ďalej výsledky dokázali, že gama ožiarenie neovplyvní negatívne účinnosť rozprašovania.

Príklad 5

Chemická stabilita sterilných suspenzií pripravených z mikronizovaného BDP ožiareného gama žiarením Prípravky získané použitím spôsobu opísaného v príklade 2 boli dávkované do polypropylénových jednodávkových kontajnerov vopred sterilizovaných pomocou beta ožiarenia a testované po uskladnení za urýchlených podmienok skladovania a dlhotrvajúcich podmienok podľa ICH predpisov. Výsledky v zmysle che10 mickej stability aktívnej zložky sú opísané v tabuľkách 4 a 5. Skúška BDP a jeho hlavných degradačných produktov (beklometazón-17-propionát, beklometazón-21-propionát a beklometazón) bola uskutočnená pomocou HPLC.

Tabuľka 4

Chemická stabilita prípravku uskladneného za urýchlených podmienok (40 °C, 75 % R.H.)

Čas (mesiace)	BDP skúška (g/100 ml)	Degradačné produkty* (% hmotnostné)	PH
0	0,0388	1)0,16
	(100%)	2)0,18	4,7
		3) <LOD
3	0,0395	1)0,13
	(101,8%)	2)0,16	3,7
		3) <LOD
6	0,0396	1)0,12
	(102,1%)	2)0,15	3,7
		3) <LOD

(*) degradované: 1) Beklometazón-17-propionát; 2) Beklometazón-21-propionát;

3) Beklometazón

LOD: medza stanoviteľnosti; n.d.: nestanovené.

Tabuľka 5

Chemická stabilita prípravku uskladneného za dlhodobých podmienok (25 °C, 60 % R.H.)

Čas (mesiace)	BDP skúška (g/100 ml)	Degradačné produkty* (% hmotnostné)	PH
0	0,0388	1)0,16	4,7
	(100 %)	2) 0,18
		3) <LOD
3	0,0396	1)0,15	4,0
	(102,1%)	2) 0,17
		3) <LOD
6	0,0390	1)0,15	4,0
	(100,5 %)	2) 0,16
		3) <LOD
9	0,0375	1)0,12	3,8
	(96,6 %)	2) 0,16
		3) <LOD
12	0,0413	1)0,13	4,0
	(106,4 %)	2) 0,17
		3) <LOD

(*) degradované: 1) Beklometazón-17-propionát; 2) Beklometazón-21-propionát;

3) Beklometazón

LOD: medza stanoviteľnosti; n.d.: nestanovené.

Výsledky v tabuľkách 4 a 5 potvrdzujú, že charakteristiky prípravkov pripravených spôsobom podľa tohto vynálezu sa zachovávajú nezmenené po uskladnení za oboch podmienok. Nepozorovalo sa ani zmenšenie obsahu ani vzrast degradačných produktov. Mierny pokles pH hodnôt môže byť pripísaný nedostatku pufrov v prípravku.

Prípravok bol tiež sterilný podľa Ph. Eur.

Príklad 6

Charakterizácia suspenzií získaných vychádzajúc z nesterilného mikronizovaného BDP a ďalej podrobených vysokotlakovej homogenizácii

BDP suspenzia prípravku opísaného v príklade 2 bola pripravená v turboemulzifikátore vychádzajúc z nesterilnej mikronizovanej aktívnej zložky. Výsledný produkt bol potom prenesený do hlavnej interakčnej komory vysokotlakového homogenizátora a podrobený jednému cyklu spracovania pri vzraste tlakov. Veľkosť častíc a účinnosti rozprašovania sa určili pomocou Malvern analýzy rozptylu svetla a multistupňovou kvapalinovou zrážkovou analýzou. Výsledky sú opísané v tabuľkách 6 a 7 v porovnaní so suspenziou nepodrobenou vysokotlakovej homogenizácii.

Tabuľka 6

Malvern analýza BDP suspenzie pripravenej v 100 I turboemulzifikátore

Tlak	d(0,l) μιη	d(0,5) μιη	d(0,9) μιη
50 MPa (500 bar)	0,84	3,53	8,73
80 MPa (800 bar)	0,85	2,48	5,42
100 MPa (1000 bar)	0,82	2,43	5,07
Ref.	0,92	2,77	7,63

Analýza údajov ukazuje zmenšenie parametrov veľkosti častíc, ako aj rozsahu distribúcie častíc vychádzajúc z pracovného tlaku 50 MPa (500 bar).

Tabuľka 7

Malvern a M.S.L.I. analýza BDP suspenzie pripravenej v 10 I turboemulzifikátore

Tlak	d(0,l) μιη	d(0,5) μιη	d(0,9) μιη	Jemná dávka pg	Extrajemná dávka pg
59 až 61 MPa (590-610 bar)	0,58	1,37	2,88	-	-
70 až 72 MPa (700 - 720 bar)	0,59	1,37	2,80	-	-
80 až 82 MPa (800 - 820 bar)	0,59	1,36	2,80	160,7	112,3
89 až 91 MPa (890-910 bar)	0,58	1,36	2,76	-	-
100 až 102 MPa (1000 -1020 bar)	0,57	1,34	2,72	-	-
Ref.	0,58	2,11	6,95	89	57

Suspenzie spracované homogenizátorom dokazujú významné zmenšenie veľkosti častíc a rozsahu distribúcie veľkosti.

Ďalej, suspenzie spracované vysokotlakovým homogenizátorom sú charakterizované významne zlepšenou účinnosťou rozprašovania, čo demonštruje jemná a extra jemná dávka.

Príklad 7

Stabilita suspenzií získaných vychádzajúc z nesterilného mikronizovaného BDP a podrobených vysokotlakovému homogenizačnému spracovaniu pri 60 MPa (600 bar)

BDP suspenzia nasledujúceho zloženia bola pripravená, ako je opísané v príklade 2, vychádzajúc z neste8 rilnej mikronizovanej aktívnej zložky.

Zložky	Zloženie
	Celkovo	Na farmaceutickú jednotku
Mikronizovaný BDP	40,0 g	(0,8 mg)
Polysorban (Tween) 20	100,0 g	(3,0 mg)
Sorbitan-monolauran	20,0 g	(0,4 mg)
Chlorid sodný	900,0 g	(18,0 mg)
Sterilná voda pre injekcie, doplnok do	100,01	(2,0 ml)

Suspenzia bola prenesená do hlavnej interakčnej komory vysokotlakového homogenizátora a bola podrobená jednému cyklu spracovania pri 60 MPa (600 bar). Homogenizátor bol tiež vybavený ďalšou interakčnou komorou usporiadanou v sérii vzhľadom na predchádzajúcu komoru. Výsledný produkt sa distribuoval do polypropylénových jednodávkových kontajnerov predsterilizovaných pomocou beta ožiarenia a uskladnili sa za dlhodobých podmienok (25 °C, 60 R.H.). Veľkosť častíc suspendovaných častíc po 1 roku uskladnenia sa určila pomocou Malvern analýzy rozptylom svetla. Výsledky sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8

Uskladnenie Čas (mesiace)	Údaje Malvern analýzy	BDP susp. (pm)
0	d(0,l)	0,71
	d(0,5)	1,96
	d(0,9)	4,05
12	d(0,l)	0,78
	d(0,5)	2,02
	d(0,9)	4,06

Veľkosť častíc sa nezmenila počas uskladnenia, čo potvrdzuje fyzikálnu stabilitu prípravku. Okrem toho je suspenzia ľahko resuspendovateľná po manuálnom pretrepaní a nepozorovala sa ani tvorba kyprých agregátov.

Príklad 8

Charakterizácia veľkosti častíc suspenzií získaných vychádzajúc z nesterilného nemikronizovaného BDP a podrobených vysokotlakovej homogenizácii

BDP suspenzia zloženia opísaného v príklade 2 bola pripravená v turboemulzifikátore vychádzajúc z nesterilnej nemikronizovanej aktívnej zložky a podrobila sa rovnakému spracovaniu opísanému v príklade

6. Veľkosť častíc a účinnosť rozprašovania sa určili tak, ako bolo opísané. Výsledky sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9

Tlak	d(0,l) μιη	d(0,5) μιη	d(0,9) μιη
15 MPa (150 bar)	0,81	3,16	9,93
30 MPa (300 bar)	0,72	2,67	8,50
50 MPa (500 bar)	0,70	2,09	5,49
Ref.	1,40	16,84	108,05

Výsledky opísané v tabuľke 8 tiež dokazujú, že vysokotlakovým homogenizačným spracovaním suspenzie pripravenej použitím nemikronizovaného produktu sa významne zmenšuje veľkosť častíc a zužuje sa rozsah distribúcie častíc.

Claims (8)

1. Spôsob prípravy vodnej suspenzie obsahujúcej beklometazón-dipropionát ako aktívnu zložku vo forme častíc veľkosti vhodnej na pľúcnu alebo nosnú inhaláciu na liečbu respiračných ochorení, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kroky:

a) dispergovanie vodného roztoku v turboemulzifikátore,

b) pridanie mikronizovanej aktívnej zložky do vodnej fázy;

c) dispergovanie mikronizovaných častíc aktívnej zložky vo vodnej fáze pôsobením rýchlosti v rozsahu 2 000 až 3 000 otáčok za minútu počas 15 až 20 minút; a

d) ďalej podrobenie získanej vodnej suspenzie homogenizačnému spracovaniu vo vysokotlakovom homogenizátore zahrnujúcom vysokotlakové čerpadlo dodávajúce tlak do 150 MPa (1500 barov).

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vodná suspenzia z kroku d) sa podrobí jednému cyklu homogenizačného spracovania pri tlaku v rozsahu 50 až 100 MPa (500 až 1000 barov), pričom najmenej 90 % častíc má na konci spracovania stredný priemer nižší alebo rovný 5 mikrometrom.

3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že rýchlosť dispergovania v kroku c) je v rozmedzí 2500 až 2600 otáčok za minútu.

4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že turboemulzifikátor je vybavený vyhrievacím parným plášťom a vákuovým systémom.

5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že vodný roztok obsahuje excipient vybraný zo skupiny, ktorá obsahuje zmáčacie činidlá, činidlá na zvýšenie viskozity, konzervačné látky, stabilizačné činidlá, izotonické činidlá a pufre.

6. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že homogenizačné spracovanie nastáva pri tlaku v rozsahu 60 až 80 MPa (600 až 800 barov).

7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že výsledná vodná suspenzia je rozdelená do jednodávkových kontajnerov.

8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že kontajnery sú predpripravené alebo vyrobené technológiou vyfúkni, naplň a uzavri.