PT1126823E

PT1126823E - Processo para a preparação de suspensões de partículas de fármaco para a administração por meio de inalação

Info

Publication number: PT1126823E
Application number: PT99955895T
Authority: PT
Inventors: Eva Bernini; Chiara Malvolti; Raffaella Garzia; Gaetano Brambilla; Paolo Chiesi
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 1998-11-03
Filing date: 1999-10-28
Publication date: 2007-04-30
Also published as: HUP0104230A3; EP1832279A2; SI1126823T1; PL347908A1; KR100783096B1; TR200101209T2; EA003228B1; SK288316B6; AU762367B2; CN1335766A; CY1116943T1; WO2000025746A2; BRPI9915251B8; ITMI982364A1; HUP0104230A2; DE69935002T2; PL195908B1; EA200100397A1; CZ2007211A3; ES2281197T3

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SUSPENSÕES DE PARTÍCULAS DE FÁRMACO PARA ADMINISTRAÇÃO POR MEIO DE INALAÇÃO" A administração de fármacos por meio de inalação tem sido utilizada há muitos anos e tem sido a base de tratamento de doenças que limitam o fluxo de ar, tais como a asma e a bronquite crónica.

Além disso, inúmeras formulações inalatórias foram postas no mercado, durante anos, para a administração de anti-inflamatório esteroidal, descongestionante e agentes anti-alérgicos para o tratamento tópico da rinite e/ou sinusite.

Uma das vantagens da via inalatória em relação à via sistémica é a possibilidade de administrar o fármaco directamente no sítio de acção, evitando, deste modo, quaisquer efeitos secundários sistémicos. A referia via de administração permite alcançar uma resposta clínica mais rápida e um indice terapêutico mais elevado.

Entre as diferentes classes de fármacos que são administrados, de um modo geral, por meio de inalação para o tratamento de doenças respiratórias, os glucocorticosteróides, tais como o dipropionato de beclometasona (BDP) , a dexametasona, a flunisolida, a budesonida, o propionato de fluticasona são de grande importância. Estes podem ser administrados sob a forma de um pó finamente dividido, isto é, micronizado, formulado -2- como suspensão numa fase aquosa contendo quaisquer tensioactivos e/ou co-solventes necessários; quando os mesmos são destinados a serem administrados na forma de doses medidas de pulverizador de aerossol, os mesmos também devem conter um agente propulsor de baixo ponto de ebulição. A eficácia da forma de administração depende da deposição de uma quantidade adequada de partículas no sitio de acção. Um dos parâmetros mais criticos que determinam a proporção do fármaco inalável que irá atingir o tracto respiratório inferior de um doente é o tamanho das partículas que emergem do dispositivo. A fim de assegurar uma penetração eficaz no interior dos bronquiolos e alvéolos e, deste modo, assegurar uma alta fracção respirável, o diâmetro aerodinâmico médio (MMAD) das partículas deve ser inferior a 5-6 mícrones (ym). Para a administração nasal, são necessárias partículas com um MMAD mais elevado.

Outras características importantes para uma administração correcta e, deste modo, para a eficácia terapêutica, são a distribuição do tamanho e a dispersão homogénea das partículas na suspensão.

Um controlo deficiente dos referidos parâmetros pode favorecer a formação de aglomerados soltos (coágulo) ou, se os coágulos se tornarem compactados e se fundirem, a formação de bolos de partículas suspensas que, por sua vez, podem reduzir a possibilidade de re-suspender o produto com facilidade e proporcionar uma dosagem -3- uniforme, seja durante o enchimento dos recipientes, seja durante a utilização. 0 objectivo da presente invenção é o processo para a preparação de um dipropionato de beclometasona terapeuticamente aceitável, estéril, na forma de um pó micronizado, cujas partículas têm um diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) inferior a 10 mícrones, o referido processo compreendendo submeter o referido pó micronizado à radiação gama a uma dose de 0,2 a 0,9 Mrad (2-9 KGy) . A utilização de radiação gama para esterilizar esteróides já foi registada na literatura. No entanto, os dados sempre se referem a fármacos na forma de pós, soluções, suspensões, cremes ou pomadas; além disso, mesmo nos casos mais favoráveis, é geralmente observada uma diminuição do teor, que não está de acordo com as exigências actuais da ICH (International Conference on Harmonisation) para as formulações farmacêuticas ou produtos destinados a esta finalidade.

Hayes R. et al., em J Pharm Pharmacol 32 (Suppl), 48P, 1980 comparam a estabilidade do BDP em pó em relação à da sua solução em metanol ou propilenoglicol, solventes utilizados actualmente para a preparação de cremes. Como fonte de radiação de raios gama é utilizado o Cobalto 60 (60Co), em doses de 1 a 4 Mrad. As conclusões são de que o BDP na forma de um pó é estável imediatamente depois da radiação, ao passo que as suas soluções sofrem uma rápida degradação.

Bussey D. M. et al., em J Parent Sei Technol 37, 51-54, 1983 e Kane Μ. P. et al., em J Pharm Sei 72, 30-35, -4- 1983 registam dados sobre a degradação de corticosteróides em pó esterilizados por meio da utilização 60Co como fonte de radiação. A percentagem de degradação varia de um minimo de 0,2%/Mrad para a prednisona até um máximo de 1,4%/Mrad para o succinato sódico de hidrocortisona. A degradação a seguir a radiação provoca a perda da cadeia lateral C17 e a oxidação do grupo álcool na posição Cll. A esterilização de esteróides micronizados foi registada em Illum L. et al., em Arch Pharm Chemi Sei Ed. 2, 167-74, 1974. Os componentes activos submetidos a duas doses diferentes de radiação (4,5 e 15 Mrad) apresentaram graus diferentes de degradação, nomeadamente, inferior a 1% para o acetato de hidrocortisona e prednisona e cerca de 2,4% para a hidrocortisona, a prednisolona e o hidrato de prednisolona. 0 documento WO 99/25359 reivindica um processo para a esterilização de uma forma em pó de um glucocorticosteróide, de preferência a budesonida, utilizando temperaturas (de 100 a 130 °C) significativamente inferiores àquelas consideradas necessárias para a esterilização por calor de outras substâncias. O documento PT-A-69652 descreve a esterilização a frio de glucocorticosteróides micronizados utilizando uma mistura de óxido de etileno e dióxido de carbono. Exemplos específicos são prednacinolona, dexametasona, prednisolona e seus sais, ésteres e derivados de flúor. Não é registado um BDP estéril. Além disso, a técnica exige a eliminação do óxido de etileno residual que é demorada e difícil. À luz das rigorosas exigências reguladoras actuais o método -5- não seria adequado para produzir glucocorticosteróides terapeuticamente aceitáveis.

Em resumo, os métodos de esterilização, em particular a radiação com raio gama, nunca foi aplicada anteriormente a dipropionato de beclometasona (BDP) micronizado. Além disso, nunca foi verificada a estabilidade após armazenamento das suspensões correspondentes do produto irradiado, micronizado. De facto, os processos de degradação podem ter inicio depois de um periodo de tempo significativo devido à energia armazenada pelo fármaco depois da radiação.

Verificou-se agora, surpreendentemente, que a substância BDP micronizada quando submetida à radiação gama a 0,2 Mrad a 0,9 Mrad (2 a 9 KGy) (1 KGy igual a 0,1 Mrad), sob condições especificas, permanece quimicamente estável. Ao contrário do que foi registado no documento WO 99/25359 para a budesonida, não se observou qualquer degradação química significativa em relação ao produto não irradiado. A substância BDP micronizada, estéril, de acordo com o processo da invenção, não passa por qualquer alteração, seja nas suas características cristalinas, conforme demonstrado por DSC (Calorimetria Diferencial de Varrimento), TGA (Análise Térmica Gravimétrica), XRD (Difractometrida de Rios X), IV (Espectro Infravermelho), seja nos seus tamanhos de partícula conforme provado por meio de análise Malvern. Além disso, as suspensões correspondentes acabaram por serem física e quimicamente estáveis depois de condições de armazenamento de longo prazo e aceleradas. -6- 0 processo é levado a cabo no produto embalado em recipientes feitos de materiais adequados, de preferência polietileno, depois de substituir o ar por azoto, ou, opcionalmente, sob vácuo; por sua vez, os recipientes são vedados em bolsas feitas de materiais à prova de oxigénio, tais como Polikem® ou Co-pack®.

De facto, verificou-se que a presença de oxigénio durante a radiação afecta a estabilidade do produto de forma dramática, uma vez que este se torna mais sensível aos processos de oxidação. A proporção entre o volume do recipiente e a quantidade de pó micronizado também deve ser mantida a mais baixa possível e, necessariamente, igual ou inferior a 7:1 p/v. 0 presente processo foi validado de acordo com o Procedimento da Organização Internacional de Normalização ISO-11137-2B com a finalidade de assegurar um Nível de Garantia de Esterilidade (SAL) de, pelo menos, 10-6 (de preferência, 10-7) e produz um material estéril de acordo com os critérios da Farmacopeia Europeia (Ph. Eur.).

O método da invenção permite resolver o problema técnico de preparar suspensões estéreis de BDP micronizado a fim de serem utilizadas para nebulização. Os métodos de esterilização do estado da técnica anterior levados a cabo directamente na formulação final, de facto, não são adequados; a filtração asséptica não pode ser utilizada devido à não filtrabilidade das partículas suspensas, ao passo que o vapor húmido (utilização de autoclave) envolve um grau de calor que só pode ser tolerado por esteróides termo-estáveis. Por exemplo, as suspensões de BDP -7- submetidas a um processo de vapor húmido sob condições semelhantes àquelas registadas no documento US 3.962.430 (121 °C durante 15 minutos) sofrem um grau extraordinário de redução no teor do componente activo (cerca de 8-9%) com um aumento correspondente significativo em produtos de degradação (cerca de 10-11%). O material de partida do BDP para o processo tem uma biocarga de menos de 100 CFU (unidades formadoras de colónia) por grama, de preferência menos de 10 CFU por grama e é utilizado na forma de pó micronizado, particularmente na forma de partículas que têm um MMAD inferior a 10 ym, mais preferencialmente, inferior a 5 ym. A formulação correspondente para inalação pode ser utilizada, de forma vantajosa, no tratamento de qualquer estado alérgico e/ou estado inflamatório do nariz ou pulmões, tal como a asma, bem como a displasia broncopulmonar, tanto no hospital como num ambiente doméstico. A invenção é melhor ilustrada pelos exemplos a seguir. EXEMPLO 1: Esterilização de BDP micronizado por meio de radiação gama

Cerca de 600 g de BDP foram armazenados num recipiente de polietileno de 20 L depois do ar ter sido substituído por azoto, o recipiente foi, por sua vez, vedado em duas bolsas Polikem. O produto foi submetido à radiação gama a 0,2 a 0,9 Mrad (2 a 9 KGy) . Depois da exposição, foi determinada a pureza do BDP e a quantidade de substâncias -8- relacionadas por meio de HPLC. No lote submetido a 0,2 Mrad (2 KGy), o tamanho das partículas, bem como a perda de peso foram também determinadas por meio de análise Malvern e TGA, respectivamente, em comparação com os produtos não irradiados.

Todos os lotes foram submetidos ao teste de esterilidade de acordo com o método de inoculação directa registado na Ph. Eur. Amostras de 0,5 g de pós irradiados foram inoculadas com o seguinte microrganismo ATCC viável: 360 UFC de Staphylococcus aureus, 400 UFC de Bacillus subtilis, 350 UFC de Clostridium sporogens, 330 UFC de Candida albicans. Depois da adição de 1% de polisorbato 80, os meios de cultura foram incubados durante 14 dias. A população de microrganismos foi medida em comparação com o produto não irradiado.

Os resultados estão apresentados na Tabela 1.

Tabela 1

Determinações BDP não irradiado BDP irradiado 2 KGy BDP irradiado 3,17 KGy BDP irradiado 9,08 KGy Perda de peso (%, TGA) 0,12 0,13 - - Pureza (%) 99,7 99,6 99,6 99,3 Substâncias relacionadas 0,3 0,4 0,4 0,7 ("o) Distribuição do tamanho de partículas (ym, Malvern) d(0,1) 0,49 0,48 d(0,5) 1,91 1,81 d (0, 9) 5, 98 5,73 -9-

Os resultados demonstram que o BDP é estável depois da exposição à radiação gama. Observou-se apenas uma ligeira degradação quimica depois da exposição a 0,908 Mrad (9,08 KGy). No entanto, o lote correspondente está de acordo com as especificações de pureza. O tamanho de partícula do lote exposto a 0,2 Mrad (2 KGy) não foi afectado. Não se observou qualquer absorção de água. Todos os lotes estavam de acordo com as exigências de esterilidade da Ph. Eur. EXEMPLO 2: Preparação de uma suspensão estéril por meio do turbo-emulsionador partir de BDP micronizado, esterilizado por radiação gama, à dose de 0,2 Mrad (2 KGy) (Exemplo 1) Componentes Composição Total Por unidade farmacêutica BDP micronizado, estéril 40,0 g (0,8 mg) Polisorbato (Tween) 20 100,0 g (2,0 mg) Monolaurato de sorbitano 20,0 g (0,4 mg) Cloreto de sódio 900,0 g (18,0 mg) Agua estéril para injecção q.b. até 100,0 L (2,0 mL) A preparação da suspensão estéril compreende um primeiro passo, em que a base aquosa é preparada dentro de um turbo-emulsionador Tecninox 100 L colocado sob uma capa protectora de fluxo laminar, num ambiente de contaminação controlada. Depois de carregar o aparelho com água estéril -10- para injecção, são adicionados cloreto de sódio e tensioactivos e a preparação é misturada sob agitação magnética e turbina de alta potência para dispersar os tensioactivos de forma homogénea. A preparação é, então, esterilizada dentro do turbo-emulsionador, equipada com um revestimento de aquecimento a vapor a 121 °C, durante cerca de 20 minutos.

Após arrefecer a preparação até uma temperatura de 35 °C, o componente activo estéril é adicionado à base aquosa estéril, ainda sob uma capa de protecção laminar: o componente activo é disperso, em primeiro lugar, apenas sob agitação magnética, em seguida, com o auxilio do sistema de turbina a 2600 r.p.m., durante 15-20 minutos.

Posteriormente, o turbo-emulsionador é ligado através de um tubo estéril ao reservatório do aparelho de distribuição e colocado sob uma capa de protecção laminar num ambiente de contaminação controlada; finalmente, 2,15 mL da suspensão são distribuídos em cada dispensador de polipropileno de dose individual pré-esterilizado por radiação beta. EXEMPLO 3: Análise do tamanho da partícula da preparação obtida de acordo com o Exemplo 2 A distribuição do tamanho das partículas suspensas obtidas por meio do processo descrito no Exemplo 2 foi avaliada por análise de dispersão de luz Malvern. O parâmetro monitorizado é o diâmetro médio do volume (pm) de 10%, 50% e 90% das partículas, expressas como d(0,1), d(0,5) e d(0,9), respectivamente, e é determinado supondo- -11 - se que as partículas propriamente ditas tenham um formato geométrico equivalente a uma esfera.

As amostras foram analisadas depois de 6 meses de armazenamento sob condições aceleradas (40 °C, 75% de humidade relativa) e depois de 6 e 12 meses de armazenamento sob condições a longo prazo (25 °C, 60% de humidade relativa). Os resultados estão apresentados na Tabela 2.

Tabela 2

Armazenamento Dados Malvern Susp. de BDP (pm)

Tempo (meses) 0 d(0,1) 0,76 d(0,5) 3,01 d(0,9) 9,42 6 d(0,1) 0,78 (40 °C, 75% H. R.) d(0,5) 3,05 d(0,9) 8,03 6 d(0,1) 0,79 (25 °C, 60% H. R.) d(0,5) 3,17 d(0,9) 9,62 12 d(0,1) 0,78 (25 °C, 60% H. R.) d(0,5) 3,5 d(0,9) 9,78 H. R. = Humidade Relativa

Os resultados confirmam que as partículas micronizadas de BDP submetidas a radiação gama, em suspensão, mantêm o seu tamanho inalterado depois da armazenagem. -12- EXEMPLO 4: Análise de Impactador em Líquido de Estágios Múltiplos

Os desempenhos de nebulização das suspensões estéreis obtidas com o processo descrito no Exemplo 2 foram avaliados por análise de impactador em liquido de estágios múltiplos (M.S.L.I.) de acordo com o aparelho e o procedimento descrito em USP/NF. A nebulização foi levada a cabo utilizando um nebulizador comercial (Micron Medel) durante 5 minutos. 0 referido teste permite avaliar a dose respirável da formulação que corresponde à soma da dose de partículas finas (quantidade de partículas que têm um tamanho inferior a 6,8 ym) e a dose de partículas extra finas (quantidade de partículas que têm um tamanho inferior a 3 ym).

Os resultados estão apresentados na Tabela 3 como uma média de duas determinações. Duas preparações diferentes, obtidas de acordo com o Exemplo 2, foram comparadas a uma formulação encontrada no mercado.

Tabela 3

Dose Ref. Preparação 1 Preparação 2 (pg) Dose fina 30,5 104,0 128,5 Dose extra fina 12,0 78,0 83,0

Os resultados mostram uma melhoria dramática das doses fina e extra fina para as preparações obtidas de acordo -13- com o Exemplo 2, confirmando que o tratamento com o turbo-emulsionador melhora as características de distribuição de tamanho e de dispersibilidade das partículas. Além disso, os resultados provam que a radiação gama não afecta de forma negativa os desempenhos de nebulização. EXEMPLO 5: Estabilidade química das suspensões estéreis preparadas a partir de BDP micronizado, irradiado com raio gama

As formulações obtidas utilizando o processo descrito no Exemplo 2 foram distribuídas em recipientes de dose única, de polipropileno, previamente esterilizados por radiação beta e testados depois de armazenamento sob condições aceleradas e de longo prazo de acordo com as directrizes da ICH. Os resultados, em termos de estabilidade química do componente activo, estão apresentados nas Tabelas 4 e 5. 0 teste de BDP e seus principais produtos de degradação (17 -propionato de beclometasona, 21-propionato de beclometasona) foi levado a cabo por HPLC.

Tabela 4

Estabilidade química da formulação armazenada sob condições aceleradas (40 °C, 75% de H. R.) - 14-

Tempo (meses) Testes de DBP (g/100 mL) Produtos de degradação* (% p/p) PH 0 0,0388 D 0,16 (100%) 2) 0,18 4,7 3) <LDD 3 0,0395 D 0,13 (101,8%) 2) 0,16 3,7 3) <LDD 6 0,0396 D 0,12 (102,1%) 2) 0,15 3,7 3) <LDD (*) degradado: 1) 17-propionato de beclometasona; 2) 21- propionato de beclometasona ; 3) Beclometasona LDD: limite de detecção; n. d.: não detectado Tabela 5 Estabilidade química da formulação armazenada sob condições a longo prazo (25 °c, 60% de H. R.) Tempo Testes de DBP Produtos de PH (meses) (g/100 mL) degradação* (% p/p) 0 0,0388 D 0,16 (100%) 2) 0,18 4,7 3) CLDD 3 0,0396 D 0,15 (102,1%) 2) 0,17 4,0 3) CLDD 6 0,0390 D 0,15 (100,5%) 2) 0,16 4,0 3) CLDD 9 0,0375 D 0,12 (96,6%) 2) 0,16 3,8 3) CLDD 12 0,0413 D 0,13 (106,4%) 2) 0,17 4,0 3) CLDD - 15- (*) degradado: 1) 17-propionato de beclometasona; 2) 21-propionato de beclometasona; 3) Beclometasona LDD: limite de detecção; n.d.: não detectado

Os resultados das Tabelas 4 e 5 confirmam que as caracteristicas das formulações preparadas com o processo da invenção foram mantidas inalteradas depois do armazenamento sob ambas as condições. Não se observou uma diminuição no teor nem um aumento nos produtos de degradação. Um ligeiro aumento nos valores de pH podem ser atribuídos à falta de tampões na formulação. A formulação também se apresentou como sendo estéril de acordo com a Ph. Eur. EXEMPLO DE REFERENCIA 6: Caracterização das suspensões obtidas a partir de BDP micronizado não estéril e adicionalmente submetido a homogeneização a alta pressão

Uma suspensão de BDP da fórmula registada no Exemplo 2 foi preparada num turbo-emulsificador a partir de um componente activo micronizado, não estéril. 0 produto resultante foi, então, transferido para a câmara de interacção principal do homogeneizador a alta pressão e submetido a um ciclo de tratamento a pressões crescentes. 0 tamanho das partículas e os desempenhos de nebulização foram determinados por análise Malvern de dispersão de luz e análise de impactador em líquido de estágios múltiplos, respectivamente. Os resultados estão apresentados nas Tabelas 6 e 7 em comparação com uma suspensão não submetida a homogeneização a alta pressão. -16-

Tabela 6

Análise Malvern de uma turbo-emulsionador de 100 L suspensão de BDP preparada num Pressão d(0,1) d(0,5) d (0,9) pm ym pm 500 Bar 0,84 3,53 8,73 800 Bar 0,85 2,48 5,42 1000 Bar 0,82 2,43 5,07 Ref. 0,92 2,77 7,63 A análise dos dados mostra uma redução dos parâmetros de tamanho de partícula, bem como da faixa de distribuição de partícula a partir de uma pressão operativa de 500 bar.

Tabela 7

Análises Malvern e M.S.L.I. de uma suspensão de BDP preparada num turbo-emulsionador de 10 L

Pressão d(0,l) ym d(0,5) ym d(0,9) ym Dose fina pg Dose extra fina pg 590-610 Bar 0,58 1,37 2,88 - - 700-720 Bar 0,59 1,37 2,80 - - 800-820 Bar 0,59 1,36 2,80 160,7 112,3 890-910 Bar 0,58 1,36 2,76 - - 1000-1020 Bar 0,57 1,34 2,72 - - Ref. 0,58 2,11 6,95 89 57

As suspensões tratadas com o homogeneizador demonstram uma redução significativa dos tamanhos de partícula e da faixa de distribuição de partícula.

Além disso, as suspensões tratadas com o homogeneizador de alta pressão são caracterizadas por -17- desempenhos de nebulização extraordinariamente melhorados, conforme demonstrado pelas doses fina e extra fina. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7: Estabilidade das suspensões obtidas a partir de BDP micronizado, não estéril e submetido a tratamento de homogeneização a alta pressão a 600 bar

Uma suspensão de BDP da seguinte fórmula foi preparada como registado no Exemplo 2, a partir de um componente activo micronizado, não estéril.

Componentes Total Composição Por unidade farmacêutica BDP Micronizado 40,0 g (0,8 mg) Polisorbato (Tween) 20 100,0 g (3,0 mg) Monolaurato de sorbitano 20,0 g (0,4 mg) Cloreto de sódio 900,0 g (18,0 mg) Água estéril para injecção q.b. até 100,0 L (2,0 mL) A suspensão foi transferida para a câmara de interacção principal do homogeneizador a alta pressão e submetida , a um tratamento de um ciclo a 600 bar. 0 homogeneizador foi também equipado com uma câmara de interacção adicional disposta em série em relação à anterior. 0 produto resultante foi distribuído em recipientes de polipropileno de dose única, pré- esterilizados por radiação beta e armazenado sob condições de longo prazo (25 °C, 60 H. R.). O tamanho de partícula das partículas suspensas, após 1 ano de armazenamento, foi -18- determinado por meio de análise Malvern de dispersão de luz. Os resultados estão registados na Tabela 8.

Tabela 8

Armazenamento Tempo (meses) Dados Malvern Susp. de BDP (pm) 0 d(0,1) 0,71 LO O T5 1,96 d(0, 9) 4,05 12 d(0,1) 0,78 d(0,5) 2,02 d(0, 9) 4,06 0 tamanho de partícula não se altera durante o armazenamento, confirmando a estabilidade física da formulação. Além disso, a suspensão é facilmente re-suspensa após agitação manual e não se observa qualquer formação mesmo de agregados soltos. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8: Caracterização do tamanho de partícula das suspensões obtidas a partir de BDP não micronizado, não estéril e submetidas a homogeneização a alta pressão A suspensão de BDP da fórmula registada no Exemplo 2 foi preparada num turbo-emulsificador a partir de componente activo não micronizado, não estéril e submetida ao mesmo tratamento registado no Exemplo 6. 0 tamanho de partícula e os desempenhos de nebulização foram determinados conforme registado anteriormente. -19-

Os resultados estão apresentados na Tabela 9.

Tabela 9

Pressão d (0,1) ym d (0,5) ym d (0,9) μιη 150 Bar 0,81 3,16 9,93 300 Bar 0,72 2,67 8,50 500 Bar 0,70 2,09 5,49 Ref. 1,40 16,84 108,05

Os resultados apresentados na Tabela 8 também provam que o tratamento de homogeneização a alta pressão da suspensão preparada utilizando o produto não micronizado, reduz, de forma extraordinária, o tamanho da partícula e diminui a faixa de distribuição de partícula.

Lisboa, 03/04/2007

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um dipropionato de beclometasona terapeuticamente aceitável na forma de um pó micronizado, cujas partículas têm um diâmetro aerodinâmico médio (MMAD) inferior a 10 mícrones, o referido processo compreendendo submeter o referido pó micronizado a radiação gama a uma dose de 0,2 a 0,9 Mrad (2-9 KGy).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as partículas do pó de dipropionato de beclometasona micronizado terem um diâmetro aerodinâmico médio inferior a 5 mícrones.
3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelas partículas de pó de dipropionato de beclometasona micronizado se embalarem num recipiente adequado e, depois, submetido a radiação gama.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o mesmo ser realizado sob uma atmosfera de azoto gasoso.
5. Processo de acordo com as reivindicações 3 e 4, caracterizado por o mesmo ser realizado sob vácuo.
6. Processo de acordo com as reivindicações 3-5, caracterizado por a proporção entre o volume do recipiente e a quantidade de dipropionato de beclometasona micronizado ser igual ou inferior a 7:1 p/p.
7. Processo de acordo com as reivindicações 1-6, caracterizado por o dipropionato de beclometasona estéril ter um Nível de Garantia de Esterilidade (SAL) de, pelo menos, 10“6 determinado de acordo com o procedimento da Organização Internacional de Normalização ISO-11137-2B. -2-
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o Nivel de Garantia de Esterilidade ser de, pelo menos, 10“7. Lisboa, 03/04/2007