TR2023013885T2 - Nebuli̇zasyon yoluyla i̇nhalasyon i̇çi̇n steri̇li̇ze edi̇lmi̇ş süspansi̇yonlarin hazirlanmasi yöntemi̇ - Google Patents

Abstract

Buluş, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), astım ve diğer obstrüktif solunum yolu hastalıklarının tedavisinde kullanılan, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanılmak üzere sterilize edilmiş süspansiyonların hazırlanmasına yönelik bir yöntem ile ilgilidir.

Description

Tarifname NEBULIZASYON YOLUYLA INHALASYON IÇIN STERILIZE EDILMIS SÜSPANSIYONLARIN HAZIRLANMASI YÖNTEMI Teknik Alan Bulus, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim ve diger obstrüktif solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilmak üzere sterilize edilmis süspansiyonlarin hazirlanmasina yönelik bir yöntem ile ilgilidir. Ilgili Basvurular Bu basvuru, tamami 29 Nisan 2021'de dosyalanan ve tüm içerigi bütünüyle buraya referans basvurularina atif yapmaktayiz. Teknigin Bilinen Durumu Obstrüktif akciger hastaligi önemli bir halk sagligi sorunudur. Astim, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH) ve diger obstrüktif hava yolu hastaliklari genel popülasyonda oldukça yaygin görülen kronik hastaliklardir. Bu obstrüktif hava yolu hastaliklari, tüm solunum yolunu etkileyen kronik inflamasyonla kendini gösterir. Astimda tikaniklik genellikle aralikli ve geri dönüsümlüdür ancak KOAH'ta ilerleyici ve geri dönüsümsüzdür. Bu solunum yolu hastaliklarindan muzdarip kisiler, ölçülü doz inhalerleri veya kuru toz inhalerleri yoluyla uygulanan kortikosteroidler gibi ilaçlarla tedavi edilebilir. Bununla birlikte, nörolojik bozuklugu olan, yasli veya pediatrik astimlilar gibi belirli hasta popülasyonlari, ölçülü doz inhalerleri için gereken nefes koordinasyonundan veya DPI'lari kullanmak için gereken akciger kapasitesinden yoksun olabilir. Dolayisiyla, bu astim hastalarinda tedavinin nebülizörler yoluyla uygulanmasi gerekir. MDI veya DPI'nin bir alternatifi, farmakolojik olarak aktif maddelerin sulu çözeltilerinin, solunabilir partiküllerden olusan bir bugu olusturacak sekilde yüksek basinç altinda püskürtüldügü nebülizatörlerin gelistirilmesidir. Ilaçlar farmakolojik aktiviteyi farmasötik özelliklerle birlestirir. Bu ilaçlardan beklenen arzu edilen performans özellikleri; fiziksel ve kimyasal stabilite, islem kolayligi, hedef organa dogru ve tekrarlanabilir dagitim ve etki yerinde bulunabilirliktir. Obstrüktif solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan inhalasyona yönelik farmasötik kompozisyonlar, uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA), uzun etkili beta agonistler (LABA), kisa etkili beta-2 agonistler (SABA) ve glukokortikosteroidler gibi çesitli aktif ajanlari içerebilir. Glukokortikosteroidler vücuttaki iltihabi azaltan bir ilaç sinifidir. Inhale glukokortikosteroidler, akcigerlere hava tasiyan hava yollarindaki (brons tüpleri) iltihabi azaltir ve brons tüpleri tarafindan üretilen mukusu azaltarak nefes almayi kolaylastirir. Akciger hastaliklarinin tedavisi için inhalasyon yoluyla uygulanan çesitli ilaç türleri arasinda siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, klorednol, kortizon, kortivasol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorokortolone, fluklorolon, flumetazon, flunisolid, flukinolon, fluquinonid, flurokortizon, florokortolon, flurometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometazon, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlari gibi glukokortikosteroidler yer alir. Bunlar genellikle süspansiyon halinde, dagitici ve/veya süspansiyon maddeleri, izotonik ve/veya tamponlama maddeleri gibi genellikle bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren sulu bir fazda veya bir itici gaz içinde uygulanir. Flutikazon, inhalasyon için en sik kullanilan glukokortikosteroiddir. Flutikazon Propiyonat, antialerjik, anti-enflamatuar ve antipruritik etkilere sahip sentetik bir triflorinli glukokortikoid reseptör agonisti olan flutikazonun propiyonat tuzu formudur. Flixotide markasi altinda satilan flutikazon propiyonat, steroid bir ilaçtir. Hastanin bronsiyol ve alveollere etkili ve güvenli bir nüfuz etmesini saglanmasi amaciyla, inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarin karsilamasi gereken en önemli parametrelerden biri sterilitedir. Bu gereklilik, akcigerlerin insan vücudunun özellikle hassas bir organi olmasi ve inhalasyon yoluyla kullanilan ilaçlari kullanan birçok hastanin genel saglik sorunlari olmasi gibi bir dizi nedenden ötürü, 26 Mayis 2000 tarihli Federal Kayit'ta (65 FR 34082) yayinlanan farmasötik ürünlerin kalitesini ve güvenligini düzenleyen FDA' nin nihai kurali "Oral Inhalasyon için Sulu Bazli Ilaç Ürünleri için Sterilite Gerekliligi" ile teyit edildigi üzere giderek daha zorunlu hale gelmektedir. Farmasötikleri veya diger malzemeleri kirletebilecek ve dolayisiyla saglik açisindan tehlike olusturabilecek tüm mikroorganizmalarin tamamen yok edilmesi veya uzaklastirilmasi için sterilizasyon gereklidir. Herhangi bir sterilizasyon yönteminin etkinligi, ürünün dogasina, herhangi bir kontaminasyonun kapsamina ve türüne ve nihai ürünün hazirlandigi kosullara bagli olacaktir. Iyi Üretim Uygulamasi gereklilikleri, üretim ve sterilizasyonun tüm asamalarinda gözetilmelidir. (Uluslararasi Farmakope - Dokuzuncu Baski, 2019 5.8 Sterilizasyon Yöntemleri) Inhalasyona yönelik steril farmasötik formülasyonlar üretmek için kullanilabilen iki tür sterilizasyon vardir: kimyasal ve fiziksel. Kimyasal sterilizasyon çogunlukla formaldehit, etilen oksit gibi toksik bilesiklere maruz kalmaya dayanmaktadir. Bununla birlikte, glukokortikosteroidleri sterilize etmek için kullanildiginda, etilen oksidin ilaç preparasyonunda kalinti miktarlarda etilen oksit biraktigi bulunmustur. Etilen oksit toksik bir kalinti birakir, yanici patlayicidir, kanserojendir ve kalinti seviyelerinin genellikle çogu düzenleyici kurum tarafindan belirlenen farmasötik olarak kabul edilebilir sinirlarin üzerinde oldugu bulunmustur. Fiziksel yöntemler arasinda günes isigi yöntemi, isi yöntemleri (kirmizi isiyi içeren kuru isi, alevleme, yakma, sicak hava firini, 100°C'nin altinda, 100°C'de, 100°C'nin üstünü içeren kizilötesi ve nemli isi), titresim yöntemleri, filtrasyon yöntemleri, radyasyon yöntemleri yer almaktadir. Nemli isi, dezenfekte etme, sterilize etme, sterilize etme ve pastörize etme amaciyla kullanilan en yaygin tekniktir. Nemli isi, mikrobiyal kontrolde kuru isiya göre daha etkilidir çünkü su, havadan daha iyi bir isi iletkenidir. Nemli isi, kaynatma, otoklavlama, pastörizasyon ve ultra yüksek sicaklikta sterilizasyonu içerir. En dirençli bakteriyel endosporlar nemli isi sterilizasyonu yoluyla öldürülebilir. Nemli isi daha az zaman alir ve daha iyi bir sterilizasyon sonucu saglar. US5993781A, flutikazon ester içeren farmasötik kompozisyonlardaki veya bunlarla ilgili gelismelerle iliskindir. Özellikle bulus, flutikazon propiyonatin inhalasyon yoluyla uygulanmasinda kullanilan yeni formülasyonlarla ilgilidir, ancak, ilgili farmasötik formülasyonlarin süspansiyon formunda nasil hazirlanacagina iliskin herhangi bir ögreti içermemektedir. WO 99/25359, kortikosteroidlerin bazi farmakopelerde bildirilenlerden daha düsük ile ilgilidir, ancak, ilgili süspansiyon formundaki farmasötik formülasyonlarin nasil hazirlanacagina dair herhangi bir ögreti içermemektedir. EP3299013A1, kararsiz bir glukokortikosteroidin sterilizasyonu için bir yöntem saglamaktadir; bu yöntem, kararsiz glukokortikosteroidin, sterilize edici etkili bir süre boyunca bir süspansiyon formunda nemli isi ile isil isleme tabi tutulmasini içermektedir. Yukarida görüldügü gibi inhalasyona yönelik steril farmasötik formülasyonlarin üretilmesine yönelik çesitli yöntemler mevcuttur. Yöntem adimlarinda belirli bir sirayla kullanilan dagitici veya süspanse edici maddeleri ve bunlarin agirlik oranlari, artan stabilite, arttirilmis ince partikül dozu, ince partikül fraksiyonu, iletim hizi ve toplam aktif madde degerleri açisindan önemlidir. Yöntemde kullanilan dagitici veya süspanse edici maddelerinin yönteme eklenme adimlari ve uygulanan agirlik oranlari, homojenizasyonun saglanmasi ve yöntemdeki kayiplarin önlenmesi açisindan büyük önem tasimaktadir. Teknigin bilinen durumu dikkate alindiginda, önceki teknigin bu soruna yönelik alternatif çözümlere yeterince önem verilmedigi görülmektedir. Bu nedenle, homojenizasyon problemini çözecek ve gelismis FPF, iletim hizi ve toplam aktif madde degerlerine sahip stabil homojen süspansiyon inhalasyon kompozisyonlarinin hizli, saglam ve tekrarlanabilir üretimi için standartlastirilmis bir yöntem saglayacak yenilikçi yöntemlere hâlâ ihtiyaç vardir. Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Bu bulusun ana amaci, inhalasyon için sterilize edilmis farmasötik glukokortikosteroid kompozisyonlarinin hazirlanmasi için tüm sorunlari ortadan kaldiran ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi olmak üzere solunum yolu hastaliklarinin önlenmesinde, tedavisinde veya semptomlarinin hafifletilmesinde kullanilmak üzere, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilacak, sterilize edilmis süspansiyonlarin hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilmak üzere sterilize edilmis süspansiyonlarin hazirlanmasina yönelik stabilitesi arttirilmis, ince partikül dozu (FPD), ince partikül fraksiyonu (FPF), iletim hizi ve toplam aktif madde degerleri gelistirilmis bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilacak, gelistirilmis tekdüzelik ve homojenlige sahip, sterilize edilmis süspansiyonlarin hazirlanmasina yönelik bir yöntem saglamaktir. Mevcut bulusun bir baska amaci, yukarida bahsedilen yöntem ile glukokortikosteroidleri içeren, sterilize edilmis süspansiyonlarin elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, bir glukokortikosteroid içeren sterilize edilmis süspansiyonlar elde etmektir. Mevcut bulusun bir baska amaci, flutikazon veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren inhalasyon kompozisyonlari elde etmektir. Mevcut bulusun bir baska amaci, glukokortikosteroidler, izotonik maddeler, tamponlama maddeleri, dagitici veya süspanse edici maddeler içeren sterilize edilmis süspansiyon Mevcut bulusun bir baska amaci, önceki teknikteki sterilizasyonlara göre çok daha düsük seviyede toplam safsizlik üretmektir. Mevcut bulusun bir diger amaci, hastaya nebülizasyon yoluyla verilecek süspansiyon ve çözelti tipi inhaler formülasyonlarinin olusturulmasina yönelik bir yöntemin açiklanmasidir. Bulusun bir diger amaci ise, inhaler formülasyonlarin akcigerlere erisiminin saglanmasidir. Bulusun bir diger amaci, aktif maddenin etkili bir sekilde verilmesini saglamak amaciyla ilaç formülasyonunun yöntem adimlarinda yapilan degisikliklerin süreci nasil iyilestirdigini göstermektir. Bulusun Detayli Açiklamasi Yukarida özetlenen amaçlara uygun olarak mevcut bulusun ayrintili özellikleri burada verilmektedir. Bulusun uygulanabilmesi için öncelikle iki karisimin farkli karistirma kaplarinda hazirlanmasi gerekmektedir. Bahsedilen karisimlar Karisim 1 ve Karisim 2 olarak adlandirilmaktadir. Bu karisimlarin farkli yöntem adimlari bulunmaktadir. Yöntem adimlarinda kullanilan dagitici veya süspanse edici maddeler ve bunlarin birbirlerine oranlari, artan stabilite, arttirilmis ince partikül dozu (FPD), ince partikül fraksiyonu (FPF), iletim hizi ve toplam aktif madde degerleri açisindan önemlidir. Istenilen kalite profilinin elde edilmesi için, dagitici veya süspanse edici maddelerinin agirlik oranina ek olarak, dagitici veya süspanse edici maddelerinin yönteme ilave edilme sicakligi da önemlidir. Bu iki karisim karistirilarak nebül siselerine doldurulur. Mevcut bulusta dolum için BFS (Sisir-doldur-mühürle) teknolojisi kullanilmaktadir. Bu teknolojide LDPE peletleri makineye yerlestirilir, dolum makinesinde isi ve hava ile ampuller olusturulur. Ve ampuller dolum makinesinden çikmadan isi ve hava ile kapatilir. Mevcut bulus, nebülizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilmak üzere sterilize edilmis bir süspansiyonun hazirlanmasina yönelik asagidaki adimlari içeren bir yöntem olup: (i) enjeksiyon için suyun karistirilmasi (ii) sirasiyla birinci dagitici veya süspanse edici maddesinin, ikinci dagitici veya süspanse edici maddesinin eklenmesi ve karistirilmasi (iii) elde edilen karisimin sogutulmasi (iv) glikokortikosteroidin eklenmesi ve karistirilmasi (v) karisimin homojenizatörde homojenlestirilmesi (vi) homojen süspansiyonun otoklavlama ile sterilize edilmesi b- Karisim 2' nin elde edilmesi: (i) enjeksiyon için suyun karistirilmasi (ii) sirasiyla izotonik ajanin ve en az iki tamponlama maddesinin eklenmesi ve karistirilmasi (iii) filtreleme isleminin gerçeklestirilmesi c- Karisim 1 ve Karisim 2'nin karistirilmasi özelligi, birinci dagitici veya süspanse edici maddesinin ikinci dagitici veya süspanse edici maddesine agirlik orani 20:1, tercihen 15:1, daha tercihen 10:1 olmasidir. yardimci maddelerin çözünürlügünü/dagilimini arttirmaktir. Bir uygulamaya göre, a) (i), (ii) ve b) (i), (ii) numarali asamadaki karisimin sicakligi 45°C-55°C'dir. Bir uygulamaya göre, a) (i), (ii), (iii), (iv), b) (i), (ii) ve 0 numarali adimdaki dönme hizi 200-2000 Bir diger önemli faktör ise suda çözünmeyen aktif maddelerin dispersiyonuna yardimci olmak için aktif maddelerden önce dagitici veya süspanse edici maddelerin yönteme dahil edilmesiyle uygun bir dispersiyon ortaminin hazirlanmasidir. Bir tozun bir sivi içinde dagitilmasinin temel amaci, birincil partikülleri agregatlardan ve aglomeralardan ayirmak ve daha sonra bunlari sivi ortamda stabilize etmektir. Bu, kati/sivi arayüzünde çok hizli bir sekilde adsorbe olan etkili bir dagitici veya süspanse edici madde gerektirir. Etkili bir dagitici veya süspanse edici madde için ana kriter, partikül yüzeyine güçlü adsorpsiyon veya tutunmadir. Bu, dagitici veya süspanse edici maddenin aktif madde partikül yüzeyine birden fazla noktadan baglanmasini gerektirir. Ayrica, süspansiyondaki dagitici veya süspanse edici maddenin bir diger rolü de tozun yüzey enerjisini azaltmaktir. Bu, daha sonraki homojenlestirmede partikül topaklarinin ayrismasini ve homojen dagilma asamalarini kolaylastirir. Her ne kadar birinci dagitici veya süspanse edici madde tek basina aktif maddeyi süspanse edecek ortami saglayamasa da, ikinci dagitici veya süspanse edici madde eklendiginde istenen kalite profili elde edilmistir. Benzer sekilde, ikinci dagitici veya süspanse edici maddesi tek basina aktif maddeyi süspanse edecek ortami saglayamasa da, birinci dagitici veya süspanse edici madde eklendiginde istenen kalite profili elde edilmistir. Bulus sahipleri, sasirtici bir sekilde birinci dagitici veya süspanse edici maddenin ve ikinci dagitici veya süspanse edici madde karisima birlikte eklendiginde; homojen bir nihai ürünün elde edilebilecegini bulmuslardir. Istenilen kalite profiline yol açan en önemli faktörlerden biri, birinci dagitici veya süspanse edici maddenin ikinci dagitici veya süspanse edici maddesine agirlik oranidir. Tercih edilen uygulamaya göre, birinci dagitici veya süspanse edici madde, polisorbat 20 (polioksietilen (20) sorbitan monolaurat), polisorbat 40 (polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat), polisorbat 60 (polioksietilen (20) sorbitan monostearat), polisorbat 80 (polioksietilen (20) sorbitan monooleat), sorbitan monopalmitat , sorbitan monostearat, sorbitan tristearat, sorbitan monooleat, sorbitan trioleat (SpanR85), sorbitan mono-oleat, polioksietilen (20) sorbitan monooleat, dogal lesitin, oleil polioksietilen (2) eter, stearil polioksietilen (2) eter, lauril polioksietilen (4) eter, oksietilen ve oksipropilen blok kopolimerleri, sentetik lesitin, dietilen glikol dioleat, tetrahidrofurfuril oleat, etil oleat, gliseril mono-oleat, polietilen glikol 400 ve gliseril monolaurat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, birinci dagitici veya süspanse edici maddesinin polisorbat 20 (polioksietilen (20) sorbitan monolaurat veya Twen 20)"dir. Tercih edilen uygulamaya göre, ikinci dagitici veya süspanse edici madde, sorbitan monolaurat (span20), polisorbat 40 (polioksietilen (20) sorbitan monopalmitat), polisorbat 60 ( polioksietilen (20) sorbitan monostearat), polisorbat 80 ( polioksietilen (20) sorbitan monooleat), sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, sorbitan tristearat , sorbitan monooleat, sorbitan trioleat (SpanR85), sorbitan mono-oleat, polioksietilen (20) sorbitan monooleat, dogal lesitin, oleil polioksietilen (2) eter, stearil polioksietilen (2) eter, lauril polioksietilen (4) eter, blok kopolimerleri oksietilen ve oksipropilen , sentetik lesitin, dietilen glikol dioleat, tetrahidrofurfuril oleat, etil oleat, gliseril mono-oleat, polietilen glikol 400 ve gliseril monolaurat veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, ikinci dagitici veya süspanse edici madde sorbitan monolaurattir (span20). Yöntemin a) (iii) numarali adiminda sogutma adimi gerçeklestirilmektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, a) (iii) numarali adimdaki karisimin sicakligi 30°C-40°C'dir. Bir uygulamaya göre, aktif madde glikokortikosteroid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzundan seçilir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, bahsedilen glikokortikosteroid, siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, kloprednol, kortizon, kortivasol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolondan, flumetazon , flunisolid, flukinolon, flukinonid , flurokortizon, fluorokortolon, flurometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometazon, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol , triamsinolodan veya bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, glukokortikosteroidler flutikazondur. Tercih edilen bu uygulamaya göre flutikazon tuzu, flutikazon furoattir. Tercih edilen uygulamaya göre, (v) numarali adimdaki dönme hizi 3000-15000 rpm, tercihen Sivi farmasötik kompozisyonu tipik olarak izotonik maddeler içerir. Izotonik maddeler, farmasötik olarak kabul edilebilir herhangi bir izotonik madde olabilir. Süspansiyonlarin izotonik olmasi arzu edilir. Mevcut yöntemde kullanilan formülasyonlar, uygun izotonik maddelerin eklenmesiyle istenen izotoniklige ayarlanabilir. Tercih edilen bir uygulamaya göre, b) (ii) numarali adimdaki izotonik madde; mannitol, sodyum klorür, potasyum klorür ve sodyum bromür veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, b) (ii) numarali asamadaki izotonik madde sodyum klorürdür. Tipik olarak sivi farmasötik kompozisyon bir veya daha fazla tamponlama maddesi içerir. Tamponlama maddeleri farmasötik olarak kabul edilebilir tamponlama maddeleridir. Tamponlama maddeleri, inhalasyon için uygun bir sivi farmasötik kompozisyonda kullanilmaya uygun herhangi bir tamponlama maddesi olabilir. Bir veya daha fazla tamponlama maddesi tipik olarak sitrat veya fosfat tamponlarindan seçilir. Sitrat tamponlari sitrik asit, sodyum sitrat ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Fosfat tamponlari, fosforik asit, monosodyum fosfat, dibazik sodyum fosfat ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilir. Bir uygulamaya göre, mevcut bulustaki farmasötik kompozisyon en az iki tamponlama maddesi Bir uygulamaya göre, tamponlama maddeleri, sitrik asit, sodyum sitrat, fosforik asit, monosodyum fosfat, dibazik sodyum fosfat ve bunlarin karisimlarini içeren bir gruptan seçilmektedir. Tercih edilen uygulamaya göre, (ii) numarali adimdaki tamponlama maddeleri monosodyum fosfat dihidrat ve susuz dibazik sodyum fosfattir. Uygulanan yöntem adimlari, ürünün kalite profilinin ilk kimyasal göstergelerinden biri olan karisim tekdüzeligi üzerinde dogrudan etkiye sahiptir. Yukaridaki adimlarin takip edilmemesi ve mevcut yönteme yalnizca bir dagitici veya süspanse edici maddenin eklenmesi durumunda karisim tekdüzeliginin elde edilemeyecegi gözlemlenmistir. Homojenizasyonun saglanmasi ve prosesteki kayiplarin önlenmesi açisindan dagitici veya süspanse edici maddelerin ilave edilme adimlari ve bunlarin agirlik oranlari büyük önem tasimaktadir. Bir uygulamaya göre, b) (iii) numarali adimdaki filtrasyon isleminin 0,45 mikron + 0,2 mikron gözenek çapli PES kapsül membran filtreden süzülerek gerçeklestirilir. Bir uygulamaya göre bulusa konu olan farmasötik kompozisyonlar asagidaki adimlarla hazirlanir: (i) enjeksiyon için suyun karistirilmasi (ii) sirasiyla polisorbat 20 (tween 20) ve sorbitan monolauratin (span 20) eklenmesi ve karistirilmasi (iii) elde edilen karisimin sogutulmasi (iv) flutikazon propiyonat eklenmesi ve karistirilmasi (v) karisimin homojenizatörde homojenlestirilmesi (vi) homojen süspansiyonun otoklavlama ile sterilize edilmesi b- Karisim 2' nin elde edilmesi: (i) enjeksiyon için suyun karistirilmasi (ii) sirasiyla sodyum klorür, monosodyum fosfat dihidrat ve susuz dibazik sodyum fosfatin eklenmesi ve karistirilmasi (iii) filtreleme isleminin gerçeklestirilmesi c- Karisim 1 ve Karisim 2'nin karistirilmasi özelligi, polisorbat 20'nin (tween 20) sorbitan monolaurata (span 20) agirlik orani 20:1, tercihen :1, daha tercihen 10:1 olmasidir. Bulus, ayni zamanda bulusa konu olan yöntemle elde edilen sterilize edilmis süspansiyon kompozisyonlarini da tanimlamaktadir. Tercih edilen uygulamaya göre, sterilize edilmis bir süspansiyon kompozisyonu, bir glukokortikosteroid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içerir. Tercih edilen düzenlemeye göre, sterilize edilmis bir süspansiyon kompozisyonu flutikazon propiyonat içerir. Tercih edilen uygulamaya göre, sterilize edilmis bir süspansiyon kompozisyonu glukokortikosteroidler, izotonik maddeler, tamponlama maddeleri, dagitici veya süspanse edici maddeler içermektedir. Bir uygulamaya göre, polisorbat 20'nin miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %0-1.0 arasindadir. Bir uygulamaya göre, sorbitan monolaurat miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %0-0.3 arasindadir. Bir uygulamaya göre, monosodyum fosfat dihidratin miktari, toplam kompozisyonun agirlikça Bir uygulamaya göre, susuz dibazik sodyum fosfat miktari, toplam kompozisyonun agirlikça Bir uygulamaya göre, sodyum klorürün miktari, toplam kompozisyonun agirlikça %0-0,9 arasindadir. Bir uygulamaya göre, farmasötik kompozisyondaki aktif maddelerin konsantrasyonu, 1 mg/1 Tercih edilen bir uygulamaya göre, bulusa konu olan nebülizasyona yönelik sterilize edilmis süspansiyon kompozisyonuna yönelik yöntem sunlari içerir; - flutikazon propiyonat, - polisorbat 20, - sorbitan monolaurat, - monosodyum fosfat dihidrat, - sodyum klorit, - enjeksiyonluk su Tüm bu uygulamalara göre, asagida verilen formülasyonlar, bulusa konu olan sterilize edilmis bir süspansiyon kompozisyonunun hazirlanmasina yönelik yöntemde kullanilabilir. Bu örnekler mevcut bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte degildir ve yukaridaki ayrintili açiklamanin isigi altinda degerlendirilmelidir. içindekiler Miktar (mg) Flutikazon propiyonat 1 mg Polisorbat 20 0.08 mg Sorbitan monolaurat 0.01 mg Monosodyum fosfat dihidrat 9.4 mg Dibazik sodyum fosfat susuz 1.75 mg Sodyum klorit 4.8 mg Enjeksiyonluk su 1.0 mL Örnek 2: içindekiler Miktar (mg) Flutikazon propiyonat 0.25 mg Polisorbat 20 0.08 mg Sorbitan monolaurat 0.01 mg Monosodyum fosfat dihidrat 9.4 mg Dibazik sodyum fosfat susuz 1.75 mg Sodyum klorit 4.8 mg Enjeksiyonluk su 1.0 mL Tercih edilen bir uygulamaya göre, bulusa konu olan sterilize edilmis bir süspansiyon kompozisyonu, astim ve kronik obstrüktif akciger hastaligi ve diger obstrüktif solunum yolu hastaliklari arasindan seçilen solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilir. TR