JP4598268B2 - 物質の新たな組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の分野
本発明は、粉末化形態の糖質副腎皮質ステロイドの滅菌方法、無菌糖質副腎皮質ステロイド、糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤、並びに鼻または肺のアレルギーおよび／または炎症状態の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
糖質副腎皮質ステロイドの滅菌に関して、様々な方法が過去に提唱された。ＰＴ−Ａ−６９６５２により、粉末形態のステロイドは、温度が６０℃以上であると安定ではないことから、ＰＴ−Ａ−６９６５２は、エチレンオキシドおよび二酸化炭素の混合物を使用しての超微粉砕化糖質副腎皮質ステロイドの冷滅菌を開示している。糖質副腎皮質ステロイドの具体的な例は、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンホスフェート、プレドニゾロンピバレート、および９−αフルオロプレドニゾロンを含め、プレドナシンドン(prednacindone)、デキサメタゾン、およびプレドニゾロン、並びにそれらの塩、エステル、およびフルオロ誘導体である。しかしながら、エチレンオキシドは有毒であり、エチレンオキシドを使用して、糖質副腎皮質ステロイドを滅菌する場合、エチレンオキシドの残留量は、非常に低レベルの残留エチレンオキシドを要求する医薬ガイドラインを犯すことが見出された。従って、この方法は、治療上許容され得る糖質副腎皮質ステロイドおよびそれらの製剤を製造するには不適当であることが見出された。
【０００３】
ＵＳ−Ａ−３９６２４３０は、医療薬剤の無菌等張液の製造方法であって、薬剤を塩化ナトリウムの飽和水溶液に１００℃で加えた後、その混合物を１００−１３０℃で加熱することを含んでなる方法を開示している。水、並びに伴われる加熱および冷却は、粒子径に不利な変化をもたらすので、この方法は、吸入を意図する微粒子の糖質副腎皮質ステロイドの懸濁液には適当ではない。それどころか、その方法は、投与時に所望の微粒子へと脱凝集しない大きくて硬い凝集塊をもたらす、微粒子の間の架橋形成を導くことができる。
【０００４】
一般的に認められている別法は、乾熱滅菌である。欧州薬局方(１９９６、２８３−４頁)により、標準熱滅菌法は、１８０℃で３０分間、または最低１６０℃で少なくとも２時間操作する。北欧薬局方(１９６４、１６頁)により、そのような滅菌を１４０℃で３時間行うことができる。しかしながら、これらの方法の温度では、糖質副腎皮質ステロイドが著しい分解を受けて、それらの表面構造に変化を起こす。
【０００５】
βまたはγ照射による滅菌も知られている。なるほど、ＩllumおよびＭoellerは、Ａrch. Ｐharm. Ｃhemi. Ｓci.、第２版、１９７４、１６７−１７４頁において、糖質副腎皮質ステロイドを滅菌するための、そのような照射の使用を推奨した。しかしながら、そのような照射を使用して、ある微粉砕化、例えば、超微粉砕化糖質副腎皮質ステロイドを滅菌する場合、糖質副腎皮質ステロイドは、著しく分解される。
【０００６】
Ａndaris Ｌtd.のＷＯ−Ａ−９６／０９８１４は、質量中央粒子径が１〜１０μmである水溶性物質の噴霧乾燥化粒子に関する。本発明の目的は、乾燥粉末吸入器での使用のための均質で再生可能な粒子を製造することである。水溶性物質は、天然または組換え型のヒトタンパク質またはそのフラグメント、例えば、ヒト血清アルブミン(ＨＳＡ)、α−１抗トリプシン、またはアルコール脱水素酵素であるのが好ましい。そしてまた、活性物質と担体、例えば、ブデソニドとラクトースとの組み合わせも製造した。これがどのようにして達成されたかを教示することもなければ、その証拠を何ら示すこともなく、製造した微小粒子が無菌となり得ることを一般的に述べている。
【０００７】
Ａstra ＡＢのＷＯ−Ａ−９６／３２０９５は、吸入化合物を溶媒に溶解し、その結果得られた吸入化合物を含む溶液を、液滴形態で、または噴流として、溶媒と混和可能である抗溶媒に撹拌しながら入れることによる、吸入可能な粒子の製造方法に関する。質量中央径(ＭＭＤ)が１０μm未満であるブデソニドを該方法で製造する。ＷＯ−Ａ−９６／３２０９５には、滅菌または無菌粒子に関する情報は全くない。
【０００８】
Ｉnstytut ＦarmaceutycznyのＷＯ−Ａ−９２／１１２８０は、縮合反応、続いて、粗製の縮合生成物をエタノールから結晶化することにより、ブデソニドの(２２Ｒ)ジアステレオ異性体を得る方法に関する。得られたブデソニド(２２Ｒ)の２１−アセテートを加水分解して、このように得られた生成物を酢酸エチルから結晶化する。ブデソニドの(２２Ｓ)ジアステレオ異性体の含量は、１％またはそれ未満である。ＷＯ−Ａ−９２／１１２８０には、滅菌または無菌粒子に関する情報は全くない。
【０００９】
糖質副腎皮質ステロイドの医薬品製剤、とりわけ懸濁液、例えば、水性懸濁液の最終滅菌での試みが全て不十分を証明することも見出した。糖質副腎皮質ステロイドの粒子の大部分がフィルター上に保持されてしまうので、そのような懸濁液は、通常、無菌濾過により滅菌することができない。生成物を含むガラスバイアルの湿性乾熱滅菌、例えば、蒸気処理が粒子径に許容され得ない変化を導くことも示した。
【００１０】
微粉砕化糖質副腎皮質ステロイドの様々な水性懸濁液が知られており、例えば、ブデソニドを含む製品は、Ｐulmicort(商標) 噴霧用懸濁液(Ｐulmicort(商標)は、スウェーデンのＡstra ＡＢの商標である)として知られている。フルチカゾン(fluticasone)プロピオネートの同様の製剤は、ＷＯ−Ａ−９５／３１９６４から知られている。
【００１１】
従って、糖質副腎皮質ステロイド(およびそれらを含む製剤)の新たな滅菌方法が必要である。
【００１２】
驚いたことに、現在、乾燥糖質副腎皮質ステロイドの有効な滅菌を、他の物質の熱滅菌に必要であると考えられる温度より著しく低い温度で行うことができることを見出している。そのような無菌糖質副腎皮質ステロイドは、それらを含む無菌製剤の製造で使用することができる。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明により、糖質副腎皮質ステロイドの滅菌方法であって、粉末形態の糖質副腎皮質ステロイドを１００〜１３０℃の温度で熱処理することを含んでなる方法を提供する。その方法は、好ましくは１１０〜１２０℃の温度、より好ましくは約１１０℃で、好ましくは約２４時間まで、より好ましくは１０時間まで、例えば、１〜１０時間行う。その方法は、大気条件下、すなわち、空気中で便利に行うが、不活性ガス雰囲気、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下に行うこともできる。
【００１４】
驚いたことに、この方法は、比較物質であるステアリン酸カルシウムに適用した場合より糖質副腎皮質ステロイドであるブデソニドに適用した場合のほうが、多くの胞子を殺すことを見出した。一層良好な結果を糖質副腎皮質ステロイドであるロフレポニド(rofleponide)で得た。
【００１５】
この説明により限定しようとするものではないが、糖質副腎皮質ステロイドを滅菌することができる意外に低い温度は、熱処理を一緒に行う場合、糖質副腎皮質ステロイドが胞子を破壊する際に幾つかの相乗効果を与え得ることを示すと考えられる。
【００１６】
本発明で使用する糖質副腎皮質ステロイドは、例えば、経鼻および経口吸入での使用のための抗炎症性糖質副腎皮質ステロイドであるのが好ましい。本発明で使用することができる糖質副腎皮質ステロイドの例には、ベタメタゾン、フルチカゾン(例えば、プロピオネートとして)、ブデソニド、チプレダン(tipredane)、デキサメタゾン、ベクロメタゾン(例えば、ジプロピオネートとして)、プレドニゾロン、フルオシノロン、トリアムシノロン(例えば、アセトニド)、モメタゾン(例えば、フロエートとして)、ロフレポニド(例えば、パルミテートとして)、フルメタゾン、フルニソリド、シクレソニド(ciclesonide)、デフラザコルト、コルチバゾール(cortivazol)、１６α,１７α−ブチリデンジオキシ−６α,９α−ジフルオロ−１１β,２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン；６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α,１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオ−アンドロスタ−４−エン−３−オン；１６α,１７α−ブチリデンジオキシ−６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−メチルエステル；９α−クロロ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７α−カルボン酸メチル；６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル)エステル；が、適用可能な場合、場合により、それらの純粋な異性体形(そのような形が存在する場合)で、および／またはそれらのエステル、アセタール、または塩の形で含まれる。適当には、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネート、もしくはフルチカゾンプロピオネート、またはブデソニド、ロフレポニド、もしくはロフレポニドパルミテートといったような、不斉アセタール構造をもつ、すなわち、１６α,１７α−ブチリデンジオキシを含んでなる糖質副腎皮質ステロイドを使用する。好ましくはブデソニド、ロフレポニド、もしくはロフレポニドパルミテート、最も好ましくはブデソニドを使用する。
【００１７】
糖質副腎皮質ステロイドは、微粉砕化、例えば、超微粉砕化粉末の形態で、特に質量中央径が１０μm未満、より好ましくは５μm未満である微粉砕化粒子の形態で使用するのが好ましい。あるいはまた、糖質副腎皮質ステロイドは、例えば、質量中央径が１.０μm未満である超微粒形態であってもよい。本質的に知られている従来技術により、例えば、超微粉砕または直接沈殿により、微粉砕化粒子を製造することができる。超微粉砕に関する情報は、例えば、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」、Ｌachman，Ｌiebermann，およびＫlang、第２版、１９７６、Ｌea & Ｆebiger、フィラデルフィア、米国に見出すことができる。
【００１８】
温度、時間、バッチサイズ、および使用する滅菌器の種類は相互に依存する。例えば、一般的には、本発明の方法で使用する温度が高ければ高いほど、糖質副腎皮質ステロイドを滅菌するのに必要な時間は少なくなる。その方法は、好ましくは８時間以下、例えば、１〜８時間、温度が約１１０℃以上である場合、より好ましくは４時間以下行う。約１２０℃の温度では、その方法は、好ましくは４時間以下、例えば、１〜４時間、より好ましくは２時間以下、例えば、１〜２時間行う。
【００１９】
約１１０℃から１３０℃までの温度では、糖質副腎皮質ステロイド５０ｇのバッチを１〜４時間熱処理するのが適当であり得る。サブバッチを所望するならば、例えば、４×５０ｇのサブバッチを使用するのがよい。
【００２０】
本発明の方法は、熱耐性胞子の量においてlog４以上の減少が起こるように行うのがよい。本発明の方法は、熱耐性胞子の量においてlog６の減少が起こるように行うのが適当である。本発明の方法は、熱耐性胞子の量において、好ましくはlog６以上の減少が起こるように、より好ましくはlog７以上の減少が起こるように行う。
【００２１】
滅菌方法の有効性を特性決定する別の方法は、Ｄ値を使用することによる。ＤT値としても知られているＤ値は、胞子の標準化個体数を、特定の温度Ｔ(単位：℃)で、９０％または１logサイクルまで、すなわち、１／１０の生存画分まで減少させる(「殺す」)のに必要とされる時間(単位：分)である。
【００２２】
本発明の方法は、Ｄ値が予め選択しておいた温度Ｔ(ここで、Ｔは１００〜１３０℃の範囲である。)で約２４０分未満となるように行うのがよい。本発明の方法は、Ｄ値が予め選択しておいた温度Ｔで１５０分未満となるように行うのが適当である。本発明の方法は、好ましくはＤ値が予め選択しておいた温度Ｔで９０分未満となるよう、より好ましくはＤ値が予め選択しておいた温度Ｔで３０分未満となるように行う。Ｔは、１００、１１０、１２０、または１３０℃であるのが適当である。
【００２３】
滅菌方法は、糖質副腎皮質ステロイドの当該バルクの全域が、所望の時間に対する所望の温度に達して、その所望の温度内に維持されるような方法で行うのが望ましい。
【００２４】
本発明の方法は、バッチ方式で、または連続的に、好ましくはバッチ方式で行うのがよい。
【００２５】
該方法の糖質副腎皮質ステロイド出発物質、この物質は、微粉砕化形態となり得るが、実質的には、乾燥している、すなわち、水を約１％(ｗ／ｗ)未満含むのが適当である。該方法の出発物質は、好ましくは水を０.５％(ｗ／ｗ)未満、より好ましくは水を０.３％(ｗ／ｗ)未満含む。
【００２６】
該方法の糖質副腎皮質ステロイド出発物質は、１グラムあたり５０ＣＦＵ(コロニー形成単位)未満のバイオバーデンを有するのが適当である。該方法の糖質副腎皮質ステロイド出発物質は、好ましくは１グラムあたり１０ＣＦＵ未満、より好ましくは１グラムあたり１ＣＦＵ未満のバイオバーデンを有する。
【００２７】
本発明により、適当には乾燥しており、例えば、好ましくは質量中央径が１０μm未満、より好ましくは５μm未満の微粉砕化粒子形態である無菌糖質副腎皮質ステロイド(例えば、ブデソニド)をさらに提供する。
【００２８】
「無菌」という語により、米国薬局方 ２３／ＮＦ１８、１９９５、１６８６−１６９０頁および１９６３−１９７５頁による無菌性基準を満たして、治療上許容され得る糖質副腎皮質ステロイドおよびその製剤を提供する生成物を意味する。さらに、最終生成物の無菌性に関する規定には、欧州薬局方(Ｐh. Ｅur. １９９８、第２.６.１章および第５.１.１章)、英国薬局方(ＢＰ １９９３、付録 ＸＶＩ Ａ，Ａ１８０頁および付録 ＸＶIII Ａ，Ａ１８４頁)、および日本薬局方(ＪＰ、第１３版、６９−７１頁および１８１−１８２頁)が含まれる。好ましくは、米国薬局方 ２３／ＮＦ１８、１９９５、１６８６−１６９０頁および１９６３−１９７５頁による無菌性の保証を与える方法により、治療上許容され得る糖質副腎皮質ステロイドおよびその製剤を製造した。
【００２９】
本発明による糖質副腎皮質ステロイドは、本質的には、該糖質副腎皮質ステロイドを製造する出発物質と同じ薬理学的活性および物理化学的特性／その化学的純度および物理的形態を維持する、すなわち、本発明の滅菌方法により引き起こされる分解、とりわけ化学的分解を制限する。
【００３０】
本発明による糖質副腎皮質ステロイドは、好ましくは純度が少なくとも９８.５重量％、より好ましくは純度が少なくとも９９重量％、最も好ましくは純度が少なくとも９９.２％である。
【００３１】
本発明はさらに、鼻または肺のアレルギーおよび／または炎症状態、例えば、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、鼻炎、または喘息の処置での使用のための、無菌糖質副腎皮質ステロイド、好ましくは抗炎症性糖質副腎皮質ステロイド、より好ましくはブデソニド、ロフレポニド、またはロフレポニドパルミテート、最も好ましくはブデソニドを提供する。本発明は、そのような状態の処置での使用のための薬物(好ましくは無菌薬物)の製造における、そのような無菌糖質副腎皮質ステロイド、好ましくは抗炎症性糖質副腎皮質ステロイド、より好ましくはブデソニドの使用も提供する。
【００３２】
本発明により、水性懸濁液中、糖質副腎皮質ステロイドを含んでなる無菌医薬品製剤をさらに提供し、ここで、該糖質副腎皮質ステロイドは、ブデソニドのような無菌微粉砕化糖質副腎皮質ステロイドであるのが好ましい。
【００３３】
本発明により、糖質副腎皮質ステロイドおよび１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る添加剤、希釈剤、または担体を含んでなる無菌医薬品製剤も提供する。そのような添加剤の例には、界面活性剤、pＨ調節剤、キレート化剤、懸濁液に等張性を与える薬剤、および増粘剤が含まれる。
【００３４】
懸濁液中、糖質副腎皮質ステロイド粒子の有効な分散を得るために、界面活性剤を、場合により、例えば、レシチンと組み合わせて使用するのがよい。該界面活性剤は、本発明による製剤中で安定化剤としても機能し得る。適当な界面活性剤の例には、アルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン性界面活性剤、具体的には、チロキサポール(商標)、すなわち、４−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)フェノールのエチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとのポリマーが含まれる。さらなる適当な界面活性剤には、ソルビタン誘導体、例えば、好ましくはポリソルベートまたはトゥイーン(商標)群のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、より好ましくはポリソルベート８０またはポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート(トゥイーン(商標)８０)が含まれる。適当な界面活性剤には、ポリオキシエチレンエーテル、とりわけポリオキシエチレンアルキルエーテル、好ましくはペンタエチレングリコールモノn−ドデシルエーテルまたはＣ１２Ｅ５も含まれる。さらなる適当な界面活性剤には、ポロキサマー(poloxamers)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルアルコール、並びにポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリブチレンオキシド、およびポリエチレングリコール(ＰＥＧ)のブロックコポリマー、またはこれらのうち幾つかの混合物が含まれる。さらなる適当な界面活性剤には、ポリエチレングリコール誘導体、とりわけポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、またはＳolutol(商標) ＨＳ １５、ポビドン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、およびポリエチレングリコール(ＰＥＧ)が含まれる。
【００３５】
該界面活性剤は、製剤の約０.００２〜２％ ｗ／ｗで存在するのがよい。製剤のうち、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは約０.００５〜０.５％ ｗ／ｗ、ポロキサマーは約０.０１〜２％ ｗ／ｗ、およびポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は約０.０１〜１.０％ ｗ／ｗで存在するのが好ましい。
【００３６】
懸濁液のpＨは、必要に応じて調節され得る。適当なpＨ調節剤の例は、弱い有機酸、例えば、クエン酸、強い鉱酸、例えば、塩酸、および強いアルカリ性薬剤、例えば、ＮaＯＨである。あるいはまた、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムといったような緩衝液の酸および塩の形の平衡を保つことにより、該系のpＨを調節することができる。吸入を意図する製剤は、pＨが約３.５〜約６.０、より好ましくは４.０〜５.０、最も好ましくは４.２〜４.８の範囲であるのが好ましい。
【００３７】
製剤は、適当なキレート化剤、例えば、エデト酸二ナトリウム(ＥＤＴＡ)を含むのも好ましい。該キレート化剤は、製剤の約０.００５〜０.１％ ｗ／ｗで存在するのがよい。
【００３８】
懸濁液を等張にする薬剤を加えてもよい。例は、デキストロース、グリセロール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および臭化ナトリウムである。
【００３９】
沈降物を凝集または形成する傾向が最小である安定な懸濁液を形成するために、増粘剤が製剤中に含まれるのがよい。適当な増粘剤の例は、セルロース誘導体、適当にはセルロースエーテル、または微晶質セルロースである。好ましいセルロースエーテルには、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)、例えば、そのナトリウム塩が含まれる。適当な増粘剤には、シクロデキストリンおよびデキストリンも含まれる。適当な増粘剤にはさらに、キサンタンガム、グアーゴム、およびカルボマー(carbomer)が含まれる。本発明の製剤中での好ましい増粘剤は、ポビドン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、およびポリエチレングリコール(ＰＥＧ)である。
【００４０】
該増粘剤は、製剤の約０.１〜３.０％ ｗ／ｗで存在するのがよい。好ましくは、製剤のうち、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(ＣＭＣ)は約０.５〜２.５％ ｗ／ｗ、キサンタンガムは約０.３〜３％ ｗ／ｗ、カルボマーは約０.１〜２％ ｗ／ｗ、グアーゴムは約０.３〜２％ ｗ／ｗ、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースは約０.５〜３.０％ ｗ／ｗで存在する。
【００４１】
懸濁液中、活性成分、例えば、ブデソニドは、小さな粒子として存在し、ここで、その小さな粒子の少なくとも９０％の質量中央径(ＭＭＤ)が２０μm未満、適当には少なくとも８０％が１０μm未満、好ましくは少なくとも７０％が７μm未満、最も好ましくは少なくとも６０％が４μm未満である。
【００４２】
該懸濁液は、約０.０５〜約２０mg／mlの糖質副腎皮質ステロイドを含むのが好ましい。該懸濁液は、より好ましくは０.０８〜１０mg／mlの糖質副腎皮質ステロイド、最も好ましくは０.１〜５mg／mlの糖質副腎皮質ステロイドを含む。
【００４３】
滅菌した糖質副腎皮質ステロイドを、いずれかの適当な付加的成分、例えば、界面活性剤、pＨ調節剤もしくはキレート化剤、懸濁液に等張性を与える薬剤、または増粘剤と混合することにより、本発明の方法により滅菌した、微粉砕化ブデソニド、ロフレポニド、またはロフレポニドパルミテートといったような糖質副腎皮質ステロイドを含んでなる無菌医薬品製剤を製造することができる。糖質副腎皮質ステロイド以外の成分は全て、それらの水溶液の無菌濾過により製造することができる。その結果得られた無菌懸濁液は、無菌および不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴンの過剰圧下に保存するのがよく、無菌状態下、予め滅菌しておいた容器に充填し、例えば、吹込／充填／密封システムを使用して、無菌医薬製品を製造すべきである。
【００４４】
本発明はさらに、鼻または肺の炎症状態の処置方法であって、そのような状態を患っている哺乳動物、とりわけ人間に、無菌糖質副腎皮質ステロイド、または糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤、好ましくは本発明により製造した無菌糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤の治療上有効な量を投与することによる方法を提供する。より具体的には、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、鼻炎、喘息、または他のアレルギーおよび／または炎症状態の処置方法であって、そのような状態を患っている哺乳動物、とりわけ人間に、無菌糖質副腎皮質ステロイド、または糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤、好ましくは本発明により製造した無菌糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤の治療上有効な量を投与することによる方法を提供する。
【００４５】
実施例
次の実施例を言及することにより、本発明を説明するが、この実施例は、本発明を限定しようとするものではない。
【００４６】
実施例１
実験を行って、超微粉砕化ブデソニド試料の化学的純度および物理的形態に対する熱処理の効果を測定した。
【００４７】
乾燥滅菌器、Ｌytzen ＣＢ １２００型において、超微粉砕化ブデソニドの９つの５０ｇのバッチ(以下の表１における試料番号２−１０)を表１に示す熱処理にかけた。試料１は、そのような処理にかけず、標準試料として使用した。試料を処置した後、化学的および物理的特性を分析した。
【００４８】
【表１】
【００４９】
熱処理した後、ブデソニドのブルナウアー、エメット、およびテラー(ＢＥＴ)の表面値(Ｍicrometrics Ｇemini ２３７５ 装置を使用して測定した；Ｂritish Ｓtandard ４３５９（１９６９）第１部も参照)において、または各々の試料に関するそのＸ線回折パターンにおいて、試料１と比較しても、変化は全くなかった。クールター計数器を使用して、各々の試料に関する大きさを質量中央径(ＭＭＤ)として測定した。
【００５０】
実施例２
ブデソニドの滅菌をステアリン酸カルシウムの滅菌と比較した。
【００５１】
ブデソニドの試料０.５ｇおよびステアリン酸カルシウムの試料０.５ｇに、１.５×１０７の胞子を含むＳteris Ｂacillus subtilis（globigii）(ロット番号 ＬＧ１２６Ｂ)胞子懸濁液０.１mlを各々播種した。Baxter Ｃonstant Ｔemperature Ｏven中、実施例１における技術と同じ技術を使用して、各々の試料を１１０℃の温度に３時間１０分さらした。試料の胞子個体数を測定して、得られた結果を以下の表２に示す。
【００５２】
【表２】
【００５３】
熱処理の結果として、播種したブデソニドの試料においては、胞子のlog６.２以上の減少を得たが、播種したステアリン酸カルシウムの試料においては、減少が対数値が０.７未満であった。
【００５４】
実施例３
試験を行って、天然に存在する様々な微生物の熱耐性を評価した。
【００５５】
１２０mlの蓋をしていないポリプロピレン容器中、ブデソニド粉末の試料０.５ｇに、約１０2−１０3の生存可能なＡＴＣＣ微生物を各々播種した。各々の試料を１１０℃の温度に３時間１０分さらした。試料の微生物個体数を熱処理前または後に測定して、得られた結果を以下の表３に示す。
【００５６】
【表３】
１）珍しい桿菌種が見出され、１０0の希釈プレートにおいてグラム染色により確かめた。
【００５７】
表３から明らかであるように、ブデソニドの１１０℃で３時間１０分の熱処理は、大いに様々な微生物に有効な滅菌方法である。
【００５８】
次の成分を混合することにより、実施例２の方法により滅菌して、米国薬局方 ２３／ＮＦ１８、１９９５による無菌性基準を満たしている、微粉砕化ブデソニドを含んでなる製剤を製造した。
【００５９】
【表４】
【００６０】
ブデソニド以外の成分は全て、それらの水溶液の無菌濾過により製造し、無菌状態下、その結果得られた懸濁液の適当な量(約２ml)を予め滅菌しておいた５mlの容器に充填して、無菌製品を製造した。
【００６１】
その結果得られた懸濁液は、無菌窒素の過剰圧下に保存するのがよく、吹込／充填／密封システムを使用して、容器に充填するのがよい。
【００６２】
実施例５
次の成分を混合することにより、実施例２の方法により滅菌した微粉砕化ブデソニドを含んでなる無菌製剤を製造することができる。
【００６３】
【表５】
【００６４】
ブデソニド以外の成分は全て、それらの水溶液の無菌濾過により製造することができ、無菌状態下、その結果得られた懸濁液の適当な量(約２ml)を予め滅菌しておいた５mlの容器に充填して、無菌製品を製造した。
【００６５】
その結果得られた懸濁液は、無菌窒素の過剰圧下に保存するのがよく、吹込／充填／密封システムを使用して、容器に充填するのがよい。
【００６６】
実施例６
超微粉砕化ブデソニド５ｇに、Ｂacillus subtilisの胞子懸濁液約２mlを播種した。
【００６７】
該物質および胞子懸濁液を混合して、５５℃で約３時間乾燥させた。播種して乾燥させたブデソニドを、播種していない超微粉砕化ブデソニド２０−４０ｇと混合した。
【００６８】
Ｈeraeus ＳＴ ５０６０ 加熱装置において、この試料の５ｇ部分を１００℃、１１０℃、または１２０℃で熱処理した。試料１ｇを各々の加熱温度での様々な加熱時間後に回収した。そのような試料１ｇを各々、希釈媒体(pＨ ７.２)１０mlに移した。適当な希釈を０.１％ ペプトン水溶液で行って、米国薬局方 ２３／ＮＦ１８、１９９５、１６８１−１６８６頁、とりわけ１６８４頁によるポアプレート法により、胞子の数／ｇを測定した。
【００６９】
栄養細胞を殺すために８０℃で１０分間加熱した試料において、熱処理前の胞子の数を測定した。
【００７０】
結果を表６に示し、ここで、ＤT値は、温度Ｔ(単位：℃)での熱処理前および後の胞子の数においてlog１の減少を得るのに必要とされる時間の量(単位：分)である。
【００７１】
【表６】
Ｄ100＝４１.５分；相関係数＝−０.０９９６
これは、胞子の数においてlog６の減少を１００℃の温度で得るには、６×４１.５分かかることを意味する。
【００７２】
【表７】
Ｄ110＝８.３分；相関係数＝−０.９９５
これは、胞子の数においてlog６の減少を１１０℃の温度で得るには、６×８.３分かかることを意味する。
【００７３】
【表８】
Ｄ120＝４.１分；相関係数＝−０.９９８
これは、胞子の数においてlog６の減少を１２０℃の温度で得るには、６×４.１分かかることを意味する。
【００７４】
実施例７
超微粉砕化ブデソニド、プレドニゾロン、およびベクロメタゾンジプロピオネート１ｇ、並びにロフレポニド０.５ｇに、実施例６で使用した胞子懸濁液とは別の胞子懸濁液を播種した。
【００７５】
試料を１１０℃で熱処理した。試料を様々な加熱時間後に回収した。米国薬局方 ２３／ＮＦ１８、１９９５、１６８１−１６８６頁、とりわけ１６８４頁によるポアプレート法により、胞子の数／ｇを測定した。
【００７６】
熱処理前および後の胞子の数から、胞子の減少の対数値および１／１０への減少時間(指定された温度で微生物の数を１log減少させるのに必要な時間)を計算した。
【００７７】
結果を表７に示す。
【００７８】
【表９】
【００７９】
表７は、本発明の方法が糖質副腎皮質ステロイドを含む試料中の胞子の数を減少させるのに非常に有効であることを明らかに示す。該方法は、ブデソニドおよびロフレポニドでとりわけ有効である。実際、ロフレポニドの試料１.０ｇ全量に対して行った分析は、非常に短いサイクル時間(１１０℃で５分以上)で全消滅を与え、ここで、Ｄ110値を計算することはできなかった。
【００８０】
比較実施例８
＜照射＞
プラスチック容器に保存した超微粉砕化ブデソニド物質約３ｇを照射した。その物質を２.５〜２５kＧyでのβ照射および８〜３２kＧyでのγ照射に暴露した。暴露した後、ブデソニド含量および関連物質の量を液体クロマトグラフィーにより測定した。ブデソニドの化学的安定性は、試験するための最も重要なパラメーターであるとみなされた。
【００８１】
【表１０】
ｉ）分析を様々な日数で行って、標準を全ての場合に分析した。
【００８２】
表８における結果から、ブデソニド含量は、βおよびγ照射に暴露した試料において減少することが理解され得る。とりわけγ照射した試料に関して、幾つかの新たな分解産物が観察された。加えて、βおよびγ照射した両方の試料に関する質量収支は乏しい。βまたはγ照射に暴露した場合、ブデソニド含量は０.５−４.６％まで減少した。
【００８３】
超微粉砕化ブデソニドは、著しい化学分解により、βまたはγ照射では十分に滅菌することができないという結論が下され得る。
発明の分野
本発明は、粉末化形態の糖質副腎皮質ステロイドの滅菌方法、無菌糖質副腎皮質ステロイド、糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤、並びに鼻または肺のアレルギーおよび／または炎症状態の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
糖質副腎皮質ステロイドの滅菌に関して、様々な方法が過去に提唱された。ＰＴ−Ａ−６９６５２により、粉末形態のステロイドは、温度が６０℃以上であると安定ではないことから、ＰＴ−Ａ−６９６５２は、エチレンオキシドおよび二酸化炭素の混合物を使用しての超微粉砕化糖質副腎皮質ステロイドの冷滅菌を開示している。糖質副腎皮質ステロイドの具体的な例は、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンホスフェート、プレドニゾロンピバレート、および９−αフルオロプレドニゾロンを含め、プレドナシンドン(prednacindone)、デキサメタゾン、およびプレドニゾロン、並びにそれらの塩、エステル、およびフルオロ誘導体である。しかしながら、エチレンオキシドは有毒であり、エチレンオキシドを使用して、糖質副腎皮質ステロイドを滅菌する場合、エチレンオキシドの残留量は、非常に低レベルの残留エチレンオキシドを要求する医薬ガイドラインを犯すことが見出された。従って、この方法は、治療上許容され得る糖質副腎皮質ステロイドおよびそれらの製剤を製造するには不適当であることが見出された。
【０００３】
ＵＳ−Ａ−３９６２４３０は、医療薬剤の無菌等張液の製造方法であって、薬剤を塩化ナトリウムの飽和水溶液に１００℃で加えた後、その混合物を１００−１３０℃で加熱することを含んでなる方法を開示している。水、並びに伴われる加熱および冷却は、粒子径に不利な変化をもたらすので、この方法は、吸入を意図する微粒子の糖質副腎皮質ステロイドの懸濁液には適当ではない。それどころか、その方法は、投与時に所望の微粒子へと脱凝集しない大きくて硬い凝集塊をもたらす、微粒子の間の架橋形成を導くことができる。
【０００４】
一般的に認められている別法は、乾熱滅菌である。欧州薬局方(１９９６、２８３−４頁)により、標準熱滅菌法は、１８０℃で３０分間、または最低１６０℃で少なくとも２時間操作する。北欧薬局方(１９６４、１６頁)により、そのような滅菌を１４０℃で３時間行うことができる。しかしながら、これらの方法の温度では、糖質副腎皮質ステロイドが著しい分解を受けて、それらの表面構造に変化を起こす。
【０００５】
βまたはγ照射による滅菌も知られている。なるほど、ＩllumおよびＭoellerは、Ａrch. Ｐharm. Ｃhemi. Ｓci.、第２版、１９７４、１６７−１７４頁において、糖質副腎皮質ステロイドを滅菌するための、そのような照射の使用を推奨した。しかしながら、そのような照射を使用して、ある微粉砕化、例えば、超微粉砕化糖質副腎皮質ステロイドを滅菌する場合、糖質副腎皮質ステロイドは、著しく分解される。
【０００６】
Ａndaris Ｌtd.のＷＯ−Ａ−９６／０９８１４は、質量中央粒子径が１〜１０μmである水溶性物質の噴霧乾燥化粒子に関する。本発明の目的は、乾燥粉末吸入器での使用のための均質で再生可能な粒子を製造することである。水溶性物質は、天然または組換え型のヒトタンパク質またはそのフラグメント、例えば、ヒト血清アルブミン(ＨＳＡ)、α−１抗トリプシン、またはアルコール脱水素酵素であるのが好ましい。そしてまた、活性物質と担体、例えば、ブデソニドとラクトースとの組み合わせも製造した。これがどのようにして達成されたかを教示することもなければ、その証拠を何ら示すこともなく、製造した微小粒子が無菌となり得ることを一般的に述べている。
【０００７】
Ａstra ＡＢのＷＯ−Ａ−９６／３２０９５は、吸入化合物を溶媒に溶解し、その結果得られた吸入化合物を含む溶液を、液滴形態で、または噴流として、溶媒と混和可能である抗溶媒に撹拌しながら入れることによる、吸入可能な粒子の製造方法に関する。質量中央径(ＭＭＤ)が１０μm未満であるブデソニドを該方法で製造する。ＷＯ−Ａ−９６／３２０９５には、滅菌または無菌粒子に関する情報は全くない。
【０００８】
Ｉnstytut ＦarmaceutycznyのＷＯ−Ａ−９２／１１２８０は、縮合反応、続いて、粗製の縮合生成物をエタノールから結晶化することにより、ブデソニドの(２２Ｒ)ジアステレオ異性体を得る方法に関する。得られたブデソニド(２２Ｒ)の２１−アセテートを加水分解して、このように得られた生成物を酢酸エチルから結晶化する。ブデソニドの(２２Ｓ)ジアステレオ異性体の含量は、１％またはそれ未満である。ＷＯ−Ａ−９２／１１２８０には、滅菌または無菌粒子に関する情報は全くない。
【０００９】
糖質副腎皮質ステロイドの医薬品製剤、とりわけ懸濁液、例えば、水性懸濁液の最終滅菌での試みが全て不十分を証明することも見出した。糖質副腎皮質ステロイドの粒子の大部分がフィルター上に保持されてしまうので、そのような懸濁液は、通常、無菌濾過により滅菌することができない。生成物を含むガラスバイアルの湿性乾熱滅菌、例えば、蒸気処理が粒子径に許容され得ない変化を導くことも示した。
【００１０】
微粉砕化糖質副腎皮質ステロイドの様々な水性懸濁液が知られており、例えば、ブデソニドを含む製品は、Ｐulmicort(商標) 噴霧用懸濁液(Ｐulmicort(商標)は、スウェーデンのＡstra ＡＢの商標である)として知られている。フルチカゾン(fluticasone)プロピオネートの同様の製剤は、ＷＯ−Ａ−９５／３１９６４から知られている。
【００１１】
従って、糖質副腎皮質ステロイド(およびそれらを含む製剤)の新たな滅菌方法が必要である。
【００１２】
驚いたことに、現在、乾燥糖質副腎皮質ステロイドの有効な滅菌を、他の物質の熱滅菌に必要であると考えられる温度より著しく低い温度で行うことができることを見出している。そのような無菌糖質副腎皮質ステロイドは、それらを含む無菌製剤の製造で使用することができる。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明により、糖質副腎皮質ステロイドの滅菌方法であって、粉末形態の糖質副腎皮質ステロイドを１００〜１３０℃の温度で熱処理することを含んでなる方法を提供する。その方法は、好ましくは１１０〜１２０℃の温度、より好ましくは約１１０℃で、好ましくは約２４時間まで、より好ましくは１０時間まで、例えば、１〜１０時間行う。その方法は、大気条件下、すなわち、空気中で便利に行うが、不活性ガス雰囲気、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下に行うこともできる。
【００１４】
驚いたことに、この方法は、比較物質であるステアリン酸カルシウムに適用した場合より糖質副腎皮質ステロイドであるブデソニドに適用した場合のほうが、多くの胞子を殺すことを見出した。一層良好な結果を糖質副腎皮質ステロイドであるロフレポニド(rofleponide)で得た。
【００１５】
この説明により限定しようとするものではないが、糖質副腎皮質ステロイドを滅菌することができる意外に低い温度は、熱処理を一緒に行う場合、糖質副腎皮質ステロイドが胞子を破壊する際に幾つかの相乗効果を与え得ることを示すと考えられる。
【００１６】
本発明で使用する糖質副腎皮質ステロイドは、例えば、経鼻および経口吸入での使用のための抗炎症性糖質副腎皮質ステロイドであるのが好ましい。本発明で使用することができる糖質副腎皮質ステロイドの例には、ベタメタゾン、フルチカゾン(例えば、プロピオネートとして)、ブデソニド、チプレダン(tipredane)、デキサメタゾン、ベクロメタゾン(例えば、ジプロピオネートとして)、プレドニゾロン、フルオシノロン、トリアムシノロン(例えば、アセトニド)、モメタゾン(例えば、フロエートとして)、ロフレポニド(例えば、パルミテートとして)、フルメタゾン、フルニソリド、シクレソニド(ciclesonide)、デフラザコルト、コルチバゾール(cortivazol)、１６α,１７α−ブチリデンジオキシ−６α,９α−ジフルオロ−１１β,２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン；６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α,１７α−ブチリデンジオキシ−１７β−メチルチオ−アンドロスタ−４−エン−３−オン；１６α,１７α−ブチリデンジオキシ−６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−メチルエステル；９α−クロロ−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７α−カルボン酸メチル；６α,９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１,４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−(２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル)エステル；が、適用可能な場合、場合により、それらの純粋な異性体形(そのような形が存在する場合)で、および／またはそれらのエステル、アセタール、または塩の形で含まれる。適当には、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネート、もしくはフルチカゾンプロピオネート、またはブデソニド、ロフレポニド、もしくはロフレポニドパルミテートといったような、不斉アセタール構造をもつ、すなわち、１６α,１７α−ブチリデンジオキシを含んでなる糖質副腎皮質ステロイドを使用する。好ましくはブデソニド、ロフレポニド、もしくはロフレポニドパルミテート、最も好ましくはブデソニドを使用する。
【００１７】
糖質副腎皮質ステロイドは、微粉砕化、例えば、超微粉砕化粉末の形態で、特に質量中央径が１０μm未満、より好ましくは５μm未満である微粉砕化粒子の形態で使用するのが好ましい。あるいはまた、糖質副腎皮質ステロイドは、例えば、質量中央径が１.０μm未満である超微粒形態であってもよい。本質的に知られている従来技術により、例えば、超微粉砕または直接沈殿により、微粉砕化粒子を製造することができる。超微粉砕に関する情報は、例えば、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」、Ｌachman，Ｌiebermann，およびＫlang、第２版、１９７６、Ｌea & Ｆebiger、フィラデルフィア、米国に見出すことができる。
【００１８】
温度、時間、バッチサイズ、および使用する滅菌器の種類は相互に依存する。例えば、一般的には、本発明の方法で使用する温度が高ければ高いほど、糖質副腎皮質ステロイドを滅菌するのに必要な時間は少なくなる。その方法は、好ましくは８時間以下、例えば、１〜８時間、温度が約１１０℃以上である場合、より好ましくは４時間以下行う。約１２０℃の温度では、その方法は、好ましくは４時間以下、例えば、１〜４時間、より好ましくは２時間以下、例えば、１〜２時間行う。
【００１９】
約１１０℃から１３０℃までの温度では、糖質副腎皮質ステロイド５０ｇのバッチを１〜４時間熱処理するのが適当であり得る。サブバッチを所望するならば、例えば、４×５０ｇのサブバッチを使用するのがよい。
【００２０】
本発明の方法は、熱耐性胞子の量においてlog４以上の減少が起こるように行うのがよい。本発明の方法は、熱耐性胞子の量においてlog６の減少が起こるように行うのが適当である。本発明の方法は、熱耐性胞子の量において、好ましくはlog６以上の減少が起こるように、より好ましくはlog７以上の減少が起こるように行う。
【００２１】
滅菌方法の有効性を特性決定する別の方法は、Ｄ値を使用することによる。ＤT値としても知られているＤ値は、胞子の標準化個体数を、特定の温度Ｔ(単位：℃)で、９０％または１logサイクルまで、すなわち、１／１０の生存画分まで減少させる(「殺す」)のに必要とされる時間(単位：分)である。
【００２２】
本発明の方法は、Ｄ値が予め選択しておいた温度Ｔ(ここで、Ｔは１００〜１３０℃の範囲である。)で約２４０分未満となるように行うのがよい。本発明の方法は、Ｄ値が予め選択しておいた温度Ｔで１５０分未満となるように行うのが適当である。本発明の方法は、好ましくはＤ値が予め選択しておいた温度Ｔで９０分未満となるよう、より好ましくはＤ値が予め選択しておいた温度Ｔで３０分未満となるように行う。Ｔは、１００、１１０、１２０、または１３０℃であるのが適当である。
【００２３】
滅菌方法は、糖質副腎皮質ステロイドの当該バルクの全域が、所望の時間に対する所望の温度に達して、その所望の温度内に維持されるような方法で行うのが望ましい。
【００２４】
本発明の方法は、バッチ方式で、または連続的に、好ましくはバッチ方式で行うのがよい。
【００２５】
該方法の糖質副腎皮質ステロイド出発物質、この物質は、微粉砕化形態となり得るが、実質的には、乾燥している、すなわち、水を約１％(ｗ／ｗ)未満含むのが適当である。該方法の出発物質は、好ましくは水を０.５％(ｗ／ｗ)未満、より好ましくは水を０.３％(ｗ／ｗ)未満含む。
【００２６】
該方法の糖質副腎皮質ステロイド出発物質は、１グラムあたり５０ＣＦＵ(コロニー形成単位)未満のバイオバーデンを有するのが適当である。該方法の糖質副腎皮質ステロイド出発物質は、好ましくは１グラムあたり１０ＣＦＵ未満、より好ましくは１グラムあたり１ＣＦＵ未満のバイオバーデンを有する。
【００２７】
本発明により、適当には乾燥しており、例えば、好ましくは質量中央径が１０μm未満、より好ましくは５μm未満の微粉砕化粒子形態である無菌糖質副腎皮質ステロイド(例えば、ブデソニド)をさらに提供する。
【００２８】
「無菌」という語により、米国薬局方 ２３／ＮＦ１８、１９９５、１６８６−１６９０頁および１９６３−１９７５頁による無菌性基準を満たして、治療上許容され得る糖質副腎皮質ステロイドおよびその製剤を提供する生成物を意味する。さらに、最終生成物の無菌性に関する規定には、欧州薬局方(Ｐh. Ｅur. １９９８、第２.６.１章および第５.１.１章)、英国薬局方(ＢＰ １９９３、付録 ＸＶＩ Ａ，Ａ１８０頁および付録 ＸＶIII Ａ，Ａ１８４頁)、および日本薬局方(ＪＰ、第１３版、６９−７１頁および１８１−１８２頁)が含まれる。好ましくは、米国薬局方 ２３／ＮＦ１８、１９９５、１６８６−１６９０頁および１９６３−１９７５頁による無菌性の保証を与える方法により、治療上許容され得る糖質副腎皮質ステロイドおよびその製剤を製造した。
【００２９】
本発明による糖質副腎皮質ステロイドは、本質的には、該糖質副腎皮質ステロイドを製造する出発物質と同じ薬理学的活性および物理化学的特性／その化学的純度および物理的形態を維持する、すなわち、本発明の滅菌方法により引き起こされる分解、とりわけ化学的分解を制限する。
【００３０】
本発明による糖質副腎皮質ステロイドは、好ましくは純度が少なくとも９８.５重量％、より好ましくは純度が少なくとも９９重量％、最も好ましくは純度が少なくとも９９.２％である。
【００３１】
本発明はさらに、鼻または肺のアレルギーおよび／または炎症状態、例えば、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、鼻炎、または喘息の処置での使用のための、無菌糖質副腎皮質ステロイド、好ましくは抗炎症性糖質副腎皮質ステロイド、より好ましくはブデソニド、ロフレポニド、またはロフレポニドパルミテート、最も好ましくはブデソニドを提供する。本発明は、そのような状態の処置での使用のための薬物(好ましくは無菌薬物)の製造における、そのような無菌糖質副腎皮質ステロイド、好ましくは抗炎症性糖質副腎皮質ステロイド、より好ましくはブデソニドの使用も提供する。
【００３２】
本発明により、水性懸濁液中、糖質副腎皮質ステロイドを含んでなる無菌医薬品製剤をさらに提供し、ここで、該糖質副腎皮質ステロイドは、ブデソニドのような無菌微粉砕化糖質副腎皮質ステロイドであるのが好ましい。
【００３３】
本発明により、糖質副腎皮質ステロイドおよび１つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る添加剤、希釈剤、または担体を含んでなる無菌医薬品製剤も提供する。そのような添加剤の例には、界面活性剤、pＨ調節剤、キレート化剤、懸濁液に等張性を与える薬剤、および増粘剤が含まれる。
【００３４】
懸濁液中、糖質副腎皮質ステロイド粒子の有効な分散を得るために、界面活性剤を、場合により、例えば、レシチンと組み合わせて使用するのがよい。該界面活性剤は、本発明による製剤中で安定化剤としても機能し得る。適当な界面活性剤の例には、アルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン性界面活性剤、具体的には、チロキサポール(商標)、すなわち、４−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)フェノールのエチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとのポリマーが含まれる。さらなる適当な界面活性剤には、ソルビタン誘導体、例えば、好ましくはポリソルベートまたはトゥイーン(商標)群のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、より好ましくはポリソルベート８０またはポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート(トゥイーン(商標)８０)が含まれる。適当な界面活性剤には、ポリオキシエチレンエーテル、とりわけポリオキシエチレンアルキルエーテル、好ましくはペンタエチレングリコールモノn−ドデシルエーテルまたはＣ１２Ｅ５も含まれる。さらなる適当な界面活性剤には、ポロキサマー(poloxamers)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルアルコール、並びにポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリブチレンオキシド、およびポリエチレングリコール(ＰＥＧ)のブロックコポリマー、またはこれらのうち幾つかの混合物が含まれる。さらなる適当な界面活性剤には、ポリエチレングリコール誘導体、とりわけポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート、またはＳolutol(商標) ＨＳ １５、ポビドン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、およびポリエチレングリコール(ＰＥＧ)が含まれる。
【００３５】
該界面活性剤は、製剤の約０.００２〜２％ ｗ／ｗで存在するのがよい。製剤のうち、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは約０.００５〜０.５％ ｗ／ｗ、ポロキサマーは約０.０１〜２％ ｗ／ｗ、およびポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は約０.０１〜１.０％ ｗ／ｗで存在するのが好ましい。
【００３６】
懸濁液のpＨは、必要に応じて調節され得る。適当なpＨ調節剤の例は、弱い有機酸、例えば、クエン酸、強い鉱酸、例えば、塩酸、および強いアルカリ性薬剤、例えば、ＮaＯＨである。あるいはまた、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムといったような緩衝液の酸および塩の形の平衡を保つことにより、該系のpＨを調節することができる。吸入を意図する製剤は、pＨが約３.５〜約６.０、より好ましくは４.０〜５.０、最も好ましくは４.２〜４.８の範囲であるのが好ましい。
【００３７】
製剤は、適当なキレート化剤、例えば、エデト酸二ナトリウム(ＥＤＴＡ)を含むのも好ましい。該キレート化剤は、製剤の約０.００５〜０.１％ ｗ／ｗで存在するのがよい。
【００３８】
懸濁液を等張にする薬剤を加えてもよい。例は、デキストロース、グリセロール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および臭化ナトリウムである。
【００３９】
沈降物を凝集または形成する傾向が最小である安定な懸濁液を形成するために、増粘剤が製剤中に含まれるのがよい。適当な増粘剤の例は、セルロース誘導体、適当にはセルロースエーテル、または微晶質セルロースである。好ましいセルロースエーテルには、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース(ＣＭＣ)、例えば、そのナトリウム塩が含まれる。適当な増粘剤には、シクロデキストリンおよびデキストリンも含まれる。適当な増粘剤にはさらに、キサンタンガム、グアーゴム、およびカルボマー(carbomer)が含まれる。本発明の製剤中での好ましい増粘剤は、ポビドン、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、およびポリエチレングリコール(ＰＥＧ)である。
【００４０】
該増粘剤は、製剤の約０.１〜３.０％ ｗ／ｗで存在するのがよい。好ましくは、製剤のうち、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム(ＣＭＣ)は約０.５〜２.５％ ｗ／ｗ、キサンタンガムは約０.３〜３％ ｗ／ｗ、カルボマーは約０.１〜２％ ｗ／ｗ、グアーゴムは約０.３〜２％ ｗ／ｗ、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースは約０.５〜３.０％ ｗ／ｗで存在する。
【００４１】
懸濁液中、活性成分、例えば、ブデソニドは、小さな粒子として存在し、ここで、その小さな粒子の少なくとも９０％の質量中央径(ＭＭＤ)が２０μm未満、適当には少なくとも８０％が１０μm未満、好ましくは少なくとも７０％が７μm未満、最も好ましくは少なくとも６０％が４μm未満である。
【００４２】
該懸濁液は、約０.０５〜約２０mg／mlの糖質副腎皮質ステロイドを含むのが好ましい。該懸濁液は、より好ましくは０.０８〜１０mg／mlの糖質副腎皮質ステロイド、最も好ましくは０.１〜５mg／mlの糖質副腎皮質ステロイドを含む。
【００４３】
滅菌した糖質副腎皮質ステロイドを、いずれかの適当な付加的成分、例えば、界面活性剤、pＨ調節剤もしくはキレート化剤、懸濁液に等張性を与える薬剤、または増粘剤と混合することにより、本発明の方法により滅菌した、微粉砕化ブデソニド、ロフレポニド、またはロフレポニドパルミテートといったような糖質副腎皮質ステロイドを含んでなる無菌医薬品製剤を製造することができる。糖質副腎皮質ステロイド以外の成分は全て、それらの水溶液の無菌濾過により製造することができる。その結果得られた無菌懸濁液は、無菌および不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴンの過剰圧下に保存するのがよく、無菌状態下、予め滅菌しておいた容器に充填し、例えば、吹込／充填／密封システムを使用して、無菌医薬製品を製造すべきである。
【００４４】
本発明はさらに、鼻または肺の炎症状態の処置方法であって、そのような状態を患っている哺乳動物、とりわけ人間に、無菌糖質副腎皮質ステロイド、または糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤、好ましくは本発明により製造した無菌糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤の治療上有効な量を投与することによる方法を提供する。より具体的には、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、鼻炎、喘息、または他のアレルギーおよび／または炎症状態の処置方法であって、そのような状態を患っている哺乳動物、とりわけ人間に、無菌糖質副腎皮質ステロイド、または糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤、好ましくは本発明により製造した無菌糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤の治療上有効な量を投与することによる方法を提供する。
【００４５】
実施例
次の実施例を言及することにより、本発明を説明するが、この実施例は、本発明を限定しようとするものではない。
【００４６】
実施例１
実験を行って、超微粉砕化ブデソニド試料の化学的純度および物理的形態に対する熱処理の効果を測定した。
【００４７】
乾燥滅菌器、Ｌytzen ＣＢ １２００型において、超微粉砕化ブデソニドの９つの５０ｇのバッチ(以下の表１における試料番号２−１０)を表１に示す熱処理にかけた。試料１は、そのような処理にかけず、標準試料として使用した。試料を処置した後、化学的および物理的特性を分析した。
【００４８】
【表１】
熱処理した後、ブデソニドのブルナウアー、エメット、およびテラー(ＢＥＴ)の表面値(Ｍicrometrics Ｇemini ２３７５ 装置を使用して測定した；Ｂritish Ｓtandard ４３５９（１９６９）第１部も参照)において、または各々の試料に関するそのＸ線回折パターンにおいて、試料１と比較しても、変化は全くなかった。クールター計数器を使用して、各々の試料に関する大きさを質量中央径(ＭＭＤ)として測定した。
【００５０】
実施例２
ブデソニドの滅菌をステアリン酸カルシウムの滅菌と比較した。
【００５１】
ブデソニドの試料０.５ｇおよびステアリン酸カルシウムの試料０.５ｇに、１.５×１０７の胞子を含むＳteris Ｂacillus subtilis（globigii）(ロット番号 ＬＧ１２６Ｂ)胞子懸濁液０.１mlを各々播種した。Baxter Ｃonstant Ｔemperature Ｏven中、実施例１における技術と同じ技術を使用して、各々の試料を１１０℃の温度に３時間１０分さらした。試料の胞子個体数を測定して、得られた結果を以下の表２に示す。
【００５２】
【表２】
熱処理の結果として、播種したブデソニドの試料においては、胞子のlog６.２以上の減少を得たが、播種したステアリン酸カルシウムの試料においては、減少が対数値が０.７未満であった。
【００５４】
実施例３
試験を行って、天然に存在する様々な微生物の熱耐性を評価した。
【００５５】
１２０mlの蓋をしていないポリプロピレン容器中、ブデソニド粉末の試料０.５ｇに、約１０2−１０3の生存可能なＡＴＣＣ微生物を各々播種した。各々の試料を１１０℃の温度に３時間１０分さらした。試料の微生物個体数を熱処理前または後に測定して、得られた結果を以下の表３に示す。
【００５６】
【表３】
【００５７】
表３から明らかであるように、ブデソニドの１１０℃で３時間１０分の熱処理は、大いに様々な微生物に有効な滅菌方法である。
【００５８】
次の成分を混合することにより、実施例２の方法により滅菌して、米国薬局方 ２３／ＮＦ１８、１９９５による無菌性基準を満たしている、微粉砕化ブデソニドを含んでなる製剤を製造した。
【００５９】
【表４】
ブデソニド以外の成分は全て、それらの水溶液の無菌濾過により製造し、無菌状態下、その結果得られた懸濁液の適当な量(約２ml)を予め滅菌しておいた５mlの容器に充填して、無菌製品を製造した。
【００６１】
その結果得られた懸濁液は、無菌窒素の過剰圧下に保存するのがよく、吹込／充填／密封システムを使用して、容器に充填するのがよい。
【００６２】
実施例５
次の成分を混合することにより、実施例２の方法により滅菌した微粉砕化ブデソニドを含んでなる無菌製剤を製造することができる。
【００６３】
【表５】
ブデソニド以外の成分は全て、それらの水溶液の無菌濾過により製造することができ、無菌状態下、その結果得られた懸濁液の適当な量(約２ml)を予め滅菌しておいた５mlの容器に充填して、無菌製品を製造した。
【００６５】
その結果得られた懸濁液は、無菌窒素の過剰圧下に保存するのがよく、吹込／充填／密封システムを使用して、容器に充填するのがよい。
【００６６】
実施例６
超微粉砕化ブデソニド５ｇに、Ｂacillus subtilisの胞子懸濁液約２mlを播種した。
【００６７】
該物質および胞子懸濁液を混合して、５５℃で約３時間乾燥させた。播種して乾燥させたブデソニドを、播種していない超微粉砕化ブデソニド２０−４０ｇと混合した。
【００６８】
Ｈeraeus ＳＴ ５０６０ 加熱装置において、この試料の５ｇ部分を１００℃、１１０℃、または１２０℃で熱処理した。試料１ｇを各々の加熱温度での様々な加熱時間後に回収した。そのような試料１ｇを各々、希釈媒体(pＨ ７.２)１０mlに移した。適当な希釈を０.１％ ペプトン水溶液で行って、米国薬局方 ２３／ＮＦ１８、１９９５、１６８１−１６８６頁、とりわけ１６８４頁によるポアプレート法により、胞子の数／ｇを測定した。
【００６９】
栄養細胞を殺すために８０℃で１０分間加熱した試料において、熱処理前の胞子の数を測定した。
【００７０】
結果を表６に示し、ここで、ＤT値は、温度Ｔ(単位：℃)での熱処理前および後の胞子の数においてlog１の減少を得るのに必要とされる時間の量(単位：分)である。
【００７１】
【表６】
これは、胞子の数においてlog６の減少を１００℃の温度で得るには、６×４１.５分かかることを意味する。
【００７２】
【表７】
これは、胞子の数においてlog６の減少を１１０℃の温度で得るには、６×８.３分かかることを意味する。
【００７３】
【表８】
これは、胞子の数においてlog６の減少を１２０℃の温度で得るには、６×４.１分かかることを意味する。
【００７４】
実施例７
超微粉砕化ブデソニド、プレドニゾロン、およびベクロメタゾンジプロピオネート１ｇ、並びにロフレポニド０.５ｇに、実施例６で使用した胞子懸濁液とは別の胞子懸濁液を播種した。
【００７５】
試料を１１０℃で熱処理した。試料を様々な加熱時間後に回収した。米国薬局方 ２３／ＮＦ１８、１９９５、１６８１−１６８６頁、とりわけ１６８４頁によるポアプレート法により、胞子の数／ｇを測定した。
【００７６】
熱処理前および後の胞子の数から、胞子の減少の対数値および１／１０への減少時間(指定された温度で微生物の数を１log減少させるのに必要な時間)を計算した。
【００７７】
結果を表７に示す。
【００７８】
【表９】
表７は、本発明の方法が糖質副腎皮質ステロイドを含む試料中の胞子の数を減少させるのに非常に有効であることを明らかに示す。該方法は、ブデソニドおよびロフレポニドでとりわけ有効である。実際、ロフレポニドの試料１.０ｇ全量に対して行った分析は、非常に短いサイクル時間(１１０℃で５分以上)で全消滅を与え、ここで、Ｄ110値を計算することはできなかった。
【００８０】
比較実施例８
＜照射＞
プラスチック容器に保存した超微粉砕化ブデソニド物質約３ｇを照射した。その物質を２.５〜２５kＧyでのβ照射および８〜３２kＧyでのγ照射に暴露した。暴露した後、ブデソニド含量および関連物質の量を液体クロマトグラフィーにより測定した。ブデソニドの化学的安定性は、試験するための最も重要なパラメーターであるとみなされた。
【００８１】
【表１０】
【００８２】
表８における結果から、ブデソニド含量は、βおよびγ照射に暴露した試料において減少することが理解され得る。とりわけγ照射した試料に関して、幾つかの新たな分解産物が観察された。加えて、βおよびγ照射した両方の試料に関する質量収支は乏しい。βまたはγ照射に暴露した場合、ブデソニド含量は０.５−４.６％まで減少した。
【００８３】
超微粉砕化ブデソニドは、著しい化学分解により、βまたはγ照射では十分に滅菌することができないという結論が下され得る。
Claims (17)
- 粉末形態の糖質副腎皮質ステロイドを１００〜１３０℃の温度で熱処理することを含んでなる無菌糖質副腎皮質ステロイドの製造方法であって、糖質副腎皮質ステロイドがブデソニド、ロフレポニドならびにその薬学的に許容されるエステル、アセタール、および塩よりなる群から選択される、方法。
- 糖質副腎皮質ステロイドがブデソニド、ロフレポニド、およびロフレポニドパルミテートよりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 糖質副腎皮質ステロイドを１１０〜１２０℃の温度で熱処理する、請求項１または２に記載の方法。
- 糖質副腎皮質ステロイドを１０時間以下熱処理する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
- 糖質副腎皮質ステロイドを約１１０〜１３０℃の温度で８時間以下熱処理する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 糖質副腎皮質ステロイドを約１１０〜１３０℃の温度で４時間以下熱処理する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
- 糖質副腎皮質ステロイドを約１２０℃の温度で４時間以下熱処理する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
- 糖質副腎皮質ステロイドを約１２０℃の温度で２時間以下熱処理する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
- 糖質副腎皮質ステロイドが熱処理前に約１％(ｗ／ｗ)未満の水を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
- 糖質副腎皮質ステロイドが熱処理前に約０.５％(ｗ／ｗ)未満の水を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 糖質副腎皮質ステロイド粉末の質量中央径(ＭＭＤ)が１０μm未満である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
- 糖質副腎皮質ステロイド粉末の質量中央径(ＭＭＤ)が５μm未満である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
- 不活性ガス雰囲気下に行うことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
- 熱耐性胞子の量を６log胞子／ｇ以上まで減少させることを特徴とする、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の方法。
- 熱耐性胞子の量を７log胞子／ｇ以上まで減少させることを特徴とする、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
- 胞子の標準化個体数を、特定の温度Ｔ(単位：℃)で１／１０の生存画分まで減少させる(「殺す」)のに必要とされる時間(単位：分)であるＤ値が予め選択しておいた温度Ｔ(ここで、Ｔは１００〜１３０℃の範囲である。)で約２４０分未満であることを特徴とする、請求項２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
- 胞子の標準化個体数を、特定の温度Ｔ(単位：℃)で１／１０の生存画分まで減少させる(「殺す」)のに必要とされる時間(単位：分)であるＤ値が予め選択しておいた温度Ｔ(ここで、Ｔは１００〜１３０℃の範囲である。)で約９０分未満であることを特徴とする、請求項２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
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