KR100571075B1

KR100571075B1 - 신규 조성물

Info

Publication number: KR100571075B1
Application number: KR1020007005212A
Authority: KR
Inventors: 안-크리스틴 카를손; 쉐릴 라리베-엘킨스; 오베 몰린
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 1997-11-14
Filing date: 1998-11-11
Publication date: 2006-04-14
Also published as: JP4598268B2; EP1032396B1; PT1032396E; DE69821796D1; ES2214749T3; CA2310222A1; AU1266699A; DK1032396T3; JP2010070567A; US6392036B1; JP2001523638A; AR013765A1; ZA9810217B; NZ504273A; IL136086A; CN1285750A; SE9704186D0; KR20010032088A; EP1032396A1; NO327391B1

Abstract

본 발명은 글루코코르티코스테로이드의 분말 형태의 멸균 방법, 무균 글루코코르티코스테로이드, 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 무균 제제 및 코 또는 폐의 알레르기성 및(또는) 염증성 질환의 치료에 있어서의 그의 용도를 제공한다.

글루코코르티코스테로이드, 염증성 질환, 알레르기성 질환, 분무 건조

Description

신규 조성물{New Composition of Matter}

본 발명은 글루코코르티코스테로이드의 분말 형태의 멸균 방법, 무균 글루코코르티코스테로이드, 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 무균 제제 및 코 또는 폐의 알레르기성 및(또는) 염증성 질환의 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.

글루코코르티코스테로이드의 멸균을 위한 각종 방법이 과거에 제안되었다. PT-A-69652는 에틸렌 옥사이드 및 이산화 탄소의 혼합물을 이용하는 초미분 글루코코르티코스테로이드의 냉온 멸균 방법을 개시하는데, 그 이유는 PT-A-69652에 따르면 분말 형태의 스테로이드가 60 ℃ 이상의 온도에서 안정하지 않기 때문이다. 글루코코르티코스테로이드의 특정 예로는 프레드나신돈, 덱사메타손 및 프레드니솔론, 및 그의 염, 에스테르 및 플루오로 유도체, 예를 들면 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 포스페이트, 프레드니솔론 피발레이트 및 9-알파플루오로 프레드니솔론이 있다. 그러나, 에틸렌 옥사이드는 독성이며 그것이 글루코코르티코스테로이드를 멸균하는데 사용될 때 에틸렌 옥사이드의 잔류량은 매우 저농도의 잔류 에틸렌 옥사이드를 요구하는 제약학적 지침을 위배하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 이 방법은 치료학적으로 적합한 글루코코르티코스테로이드 및 그의 제제의 제조에 부적 합한 것으로 알려져 왔다.

미국 특허 제3,962,430호는 100 ℃에서 염화 나트륨의 포화 수용액에 약제를 첨가하고, 그후에 그 혼합물을 100 내지 130 ℃에서 가열하는 것을 포함하는, 약제의 멸균 등장성 용액의 제조 방법을 개시한다. 이 방법은 관련된 물, 및 가열 및 냉각이 입자 크기의 바람직하지 않은 변화를 일으키기 때문에 흡입용인 글루코코르티코스테로이드의 미립자의 현탁액에는 적합하지 않다. 게다가, 그 방법은 투여시에 원하는 미립자로 해응집되지 않을 큰 경질의 응집물을 형성하는 미립자 사이의 다리 형성을 유도할 수 있다.

추정되는 별법은 건열 안정화이다. 유럽 약전 (1996, pp 283-4)에 따르면, 표준 열 안정화 방법은 180 ℃에서 30분 동안 또는 최소 160 ℃에서 2시간 이상 동안 진행된다. 북유럽 약전 (1964, pp 16)에 따르면, 그러한 멸균은 140 ℃에서 3시간 동안 실시될 수 있다. 그러나, 이 방법의 온도에서 글루코코르티코스테로이드는 상당히 분해되고 그의 표면 구조가 변화된다.

β- 또는 γ-조사에 의한 안정화도 또한 공지되어 있다. 일룸과 모엘러 (Illum and Moeller)는 글루코코르티코스테로이드를 멸균시키기 위해 그러한 조사의 이용을 제안하였다 [Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2, 1974, pp. 167-174]. 그러나, 그러한 조사가 특정의 미분된, 예를 들면 초미분쇄된 글루코코르티코스테로이드를 멸균시키는데 이용될 때, 그들은 상당히 분해된다.

국제 특허 공개 제96/09814호 (Andaris Ltd.)는 1 내지 10 ㎛의 질량 평균 입도를 갖는 수용성 물질의 분무 건조된 입자에 관한 것이다. 이 발명의 목적은 건조 분말 흡입제에 사용하기 위한 균일하고 재생가능한 입자를 제조하는 것이다. 수용성 물질은 바람직하게는 천연 또는 재조합 형태의 인간 단백질 또는 그의 단편, 예를 들면 인간 혈청 알부민 (HSA), 알파-1 안티트립신 또는 알코올 탈수소효소이다. 또한, 활성 물질과 담체와의 배합물, 예를 들면 부데소니드 및 락토오스가 생산된다. 일반적으로, 제조된 미소 입자는 그것이 어떻게 이루어질 수 있는지 또는 이루어질 것인지를 교시하거나 또는 그의 임의의 증거를 나타내지 않고 멸균될 수 있다는 것이다.

국제 특허 공개 제96/32095호 (Astra AB)는 흡입 화합물을 용매에 용해시키고, 액적 형태의 또는 젯 스트림으로서의 흡입 화합물을 함유하는 형성된 용액을 용매와 혼화성이고 교반되고 있는 항-용매에 도입하는 것에 의한 호흡가능한 입자의 제조 방법에 관한 것이다. 10 ㎛ 미만의 질량 중위 직경 (MMD)을 가진 부데소니드는 그 방법에 의해 제조된다. 국제 특허 공개 제96/32095호에는 멸균법 또는 멸균 입자에 관한 정보가 없다.

국제 특허 공개 제92/11280호 (Instytut Farmaceutyczny)는 축합 반응에 이어 에탄올로부터의 축합의 조생성물을 결정화시킴으로써 부데소니드의 (22R) 부분 입체 이성질체를 얻는 방법에 관한 것이다. 얻어진 부데소니드 (22R)의 21-아세테이트는 가수분해되고 이렇게 얻어진 생성물은 에틸 아세테이트로부터 결정화된다. 부데소니드의 (22S) 부분 입체 이성질체의 함량은 1% 이하이다. 국제 특허 공개 제92/11280호에는 멸균법 또는 멸균 입자에 관한 정보가 없다.

본 발명자는 또한 글루코코르티코스테로이드의 제약 제제, 특히 현탁액, 예 를 들면 수성 현탁액의 말기 멸균의 시도들은 모두 만족스럽지 않은 것으로 입증되었음을 알아냈다. 그러한 현탁액은 글루코코르티코스테로이드의 대부분의 입자가 필터 상에 보유될 때 멸균 여과에 의해 통상적으로 멸균될 수 없다. 본 발명자는 또한 생성물을 함유하는 유리 바이알의 습열 멸균, 예를 들면 증기 처리가 입도의 부적합한 변화를 유도하는 것을 밝혀냈다.

미분 글루코코르티코스테로이드의 각종 수성 현탁액, 예를 들면 풀미코르트 (Pulmicort (등록상표)) 분무 현탁액으로서 알려진 부데소니드 함유 생성물이 알려져 있다 (풀미코르트 (등록상표)는 스웨덴의 Astra AB의 상품명이다). 플루티카손 프로피오네이트의 유사한 제제는 국제 특허 공개 제95/31964호에 공지되어 있다.

따라서, 글루코코르티코스테로이드 (및 그것을 함유하는 제제)의 새로운 멸균 방법이 요구된다.

놀랍게도, 본 발명자는 건조 글루코코르티코스테로이드의 효과적인 멸균이 다른 물질의 가열 멸균에 필요한 것으로 고려되는 것 보다 훨씬 더 낮은 온도에서 수행될 수 있음을 밝혀냈다. 그러한 무균 글루코코르티코스테로이드는 그것을 함유하는 무균 제제의 제조에 이용될 수 있다.

본 발명에 따라서, 100 내지 130 ℃의 온도에서 분말 형태인 글루코코르티코스테로이드를 열 처리하는 것을 포함하는 글루코코르티코스테로이드의 멸균 방법이 제공된다. 그 방법은 바람직하게는 110 내지 120 ℃, 더욱 바람직하게는 약 110 ℃의 온도에서, 바람직하게는 24시간 이하, 더욱 바람직하게는 10시간 이하, 예를 들면 1 내지 10시간 동안 수행된다. 그 방법은 대기 조건 하에서, 즉 공기 중에서 용이하게 수행되지만, 불활성 가스 분위기, 예를 들면 아르곤 또는 질소 분위기 하에서 수행될 수도 있다.

놀랍게도, 본 발명자는 이 방법이 비교 물질 칼슘 스테아레이트에 적용될 때 보다 글루코코르티코스테로이드 부데소니드에 적용될 때 더 많은 포자를 사멸시킨다는 것을 발견하였다. 글루코코르티코스테로이드 로플레포니드에 의해 한층 더 양호한 결과를 얻었다.

본 발명자는 글루코코르티코스테로이드가 멸균될 수 있는 예상치 못한 저온은 글루코코르티코스테로이드가 포자 파괴시에 열 처리와 함께 취해질 때 약간의 상승 효과를 제공할 수 있음을 나타내는 것으로 생각하지만, 이 설명에 의해 제한하려는 것은 아니다.

본 발명에 사용되는 글루코코르티코스테로이드는 예를 들면 경비 및 경구 흡입에 사용하기 위한 항염증성 글루코코르티코스테로이드가 바람직하다. 본 발명에 사용될 수 있는 글루코코르티코스테로이드의 예로는 베타메타손, 플루티카손 (예를 들면, 프로피오네이트로서), 부데소니드, 티프레단, 덱사메타손, 베클로메타손 (예를 들면, 디프로피오네이트로서), 프레드니솔론, 플루오시놀론, 트리암시놀론 (예를 들면, 아세토니드로서), 모메타손 (예를 들면, 푸로에이트로서), 로플레포니드 (예를 들면, 팔미테이트로서), 플루메타손, 플루니솔리드, 시클레소니드, 데플라자코르트, 코르티바졸, 16α,17α-부틸리덴디옥시-6α,9α-디플루오로-11β,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온; 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17 α-부틸리덴디옥시-17β-메틸티오안드로스타-4-엔-3-온; 16α,17α-부틸리덴디옥 시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티온산 S-메틸 에스테르; 메틸 9α-클로로-6α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17α-카르복실레이트; 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티온산 S-(2-옥소-테트라히드로푸란-3-일) 에스테르; 임의로 그의 순수한 이성질체 형태 (그러한 형태가 존재하는 경우) 및(또는) 이용가능한 경우 그의 에스테르, 아세탈 또는 염 형태를 들 수가 있다. 적합하게는, 모메타손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 플루티카손 프로피오네이트, 또는 비대칭 아세탈 구조를 갖는, 즉 16α,17α-부틸리덴디옥시를 포함하는 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면 부데소니드, 로플레포니드 및 로플레포니드 팔미테이트가 사용된다. 바람직하게는, 부데소니드, 로플레포니드 또는 로플레포니드 팔미테이트, 가장 바람직하게는 부데소니드가 사용된다.

글루코코르티코스테로이드는 바람직하게는 미분된, 예를 들면 초미분쇄된 분말 형태로, 특히 10 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 5 ㎛ 미만의 질량 중위 직경을 갖는 미립자 형태로 사용된다. 글루코코르티코스테로이드는 또한 예를 들면 1.0 ㎛ 미만의 질량 중위 직경을 갖는 초미립 형태일 수 있다. 미립자는 공지된 통상의 기술에 의해, 예를 들면 초미분쇄에 의해 또는 직접 침전에 의해 제조될 수 있다. 초미분쇄에 관한 정보는 예를 들면 문헌 ["The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman, Liebermann and Klang, 2^nd Ed., 1976, Lea & Febiger, Philadelphia, USA]에서 찾아볼 수 있다.

사용된 멸균기의 온도, 시간, 배치 크기 및 유형은 서로 연관이 있을 것이다. 따라서, 일반적으로 본 발명에 따른 방법에 이용된 온도가 높을수록, 글루코코르티코스테로이드를 멸균시키는데 걸리는 시간이 적다. 이 방법은 온도가 약 110 ℃를 넘을 때 8시간 이하, 예를 들면 1 내지 8시간 동안, 더욱 바람직하게는 4시간 이하 동안 바람직하게 수행된다. 약 120 ℃의 온도에서, 이 방법은 바람직하게는 4시간 이하, 예를 들면 1 내지 4시간, 더욱 바람직하게는 2시간 이하, 예를 들면 1 내지 2시간 동안 바람직하게 수행된다.

약 110 ℃ 내지 130 ℃의 온도에서, 글루코코르티코스테로이드 50 g의 배치가 1 내지 4시간 동안 적합하게 열 처리될 수 있다. 필요한 경우, 예를 들면 4 x 50 g의 서브-배치가 이용될 수 있다.

본 발명의 방법은 내열성 포자의 양이 로그 4를 넘게 감소되도록 수행될 수 있다. 본 발명의 방법은 내열성 포자의 양이 로그 6 감소되도록 적합하게 수행된다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 내열성 포자의 양이 로그 6을 넘게 감소되도록, 더욱 바람직하게는 로그 7을 넘게 감소되도록 수행된다.

멸균법의 효능을 특징화하는 다른 방법은 D 값을 이용하는 것이다. D_T 값으로서도 알려진 D 값은 포자의 표준 집단을 특정 온도 T (℃)에서 90% 또는 1 로그 주기 만큼, 즉 1/10의 생존 분율로 감소 ("사멸")시키는데 필요한 시간 (분)이다.

본 발명의 방법은 D 값이 100 내지 130 ℃ 범위의 정해진 온도 T에서 약 240분 미만이 되도록 수행될 수 있다. 본 발명의 방법은 적합하게는 D 값이 정해진 온도 T에서 150분 미만이 되도록 적합하게 수행된다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 D 값이 정해진 온도 T에서 90분 미만이 되도록, 더욱 바람직하게는 D 값이 정해진 온도 T에서 30분 미만이 되도록 수행된다. T는 적합하게는 100, 110, 120 또는 130 ℃이다.

멸균법은 글루코코르티코스테로이드의 벌크의 모든 부분이 소정의 시간 동안 소정의 온도에 도달하고 그 범위 내에 유지되도록 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법은 배치식으로 또는 연속적으로, 바람직하게는 배치식으로 수행될 수 있다.

본 발명의 방법을 위한, 미분 형태일 수 있는 글루코코르티코스테로이드 출발 물질은 적합하게는 실질적으로 건조한, 즉 약 1% (w/w)의 물을 함유하는 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 방법을 위한 출발 물질은 0.5% (w/w) 미만의 물, 더욱 바람직하게는 0.3% (w/w) 미만의 물을 함유한다.

본 발명의 방법을 위한 글루코코르티코스테로이드 출발 물질은 적합하게는 g 당 50 CFU (콜로니 형성 단위) 미만의 생물학적 부하량을 갖는다. 본 발명의 방법을 위한 글루코코르티코스테로이드 출발 물질은 바람직하게는 g 당 10 CFU (콜로니 형성 단위) 미만, 더욱 바람직하게는 1 CFU (콜로니 형성 단위) 미만의 생물학적 부하량을 갖는다.

본 발명에 따라서 적합하게는 건조한, 바람직하게는 미립자 형태의, 예를 들면 10 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 5 ㎛ 미만의 질량 중위 직경을 갖는 무균 글루코코르티코스테로이드 (예를 들면, 부데소니드)가 제공된다.

본 발명에서, "무균"이란 용어는 미국 약전 23/NF18 (1995, pp 1686-1690 and 1963-1975)에 따른 무균성의 기준을 충족시키며, 치료학적으로 적합한 글루코코르티코스테로이드 및 그의 제제를 제공하는 생성물을 의미한다. 최종 생성물의 무균성을 위한 추가의 규제는 유럽 약전 (Ph, Eur. 1998, Chapters 2.6.1 and 5.1.1), 영국 약전 (BP 1993, Appendix XVI A, p. A180 and Appendix XVIII A, p. A184) 및 일본 약전 (JP, 13^th ed., pp. 69-71 and 181-182)을 포함한다. 바람직하게는, 치료학적으로 적합한 글루코코르티코스테로이드 및 그의 제제는 미국 약전 23/NF18 (1995, pp 1686-1690 and 1963-1975)에 따른 무균성을 보장하는 방법에 의해 제조되었다.

본 발명에 따른 글루코코르티코스테로이드는 그것이 제조되는 출발 물질과 동일한 약리학적 활성 및 물리-화학적 특성/그의 화학적 순도 및 물리적 형태를 본질적으로 유지할 것이며, 즉 본 발명의 멸균법에 의해 야기되는 분해, 특히 화학적 분해는 제한될 것이다.

본 발명에 따른 글루코코르티코스테로이드는 바람직하게는 98.5 중량% 이상 순수하고, 더욱 바람직하게는 99 중량% 이상 순수하고, 가장 바람직하게는 99.2 중량% 이상 순수하다.

본 발명은 또한 코 또는 폐의 알레르기성 및(또는) 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한, 무균 글루코코르티코스테로이드, 바람직하게는 항염증성 글루코코르티코스테로이드, 더욱 바람직하게는 부데소니드, 로플레포니드 및 로플레포니드 팔미테이트, 가장 바람직하게는 부데소니드를 제공한다. 본 발명은 또한 그러한 질 환의 치료에 사용하기 위한 의약 (바람직하게는, 무균 의약)의 제조에 있어서의 그러한 무균 글루코코르티코스테로이드, 바람직하게는 항염증성 글루코코르티코스테로이드, 더욱 바람직하게는 부데소니드의 용도를 제공한다.

본 발명에 따라서, 수성 현탁액 중에 글루코코르티코스테로이드, 바람직하게는 무균 미분 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면 부데소니드를 함유하는 무균 제약 제제가 추가로 제공된다.

본 발명에 따라서, 글루코코르티코스테로이드 및 1종 이상의 제약학상 허용되는 첨가제, 희석제 또는 담체를 포함하는 무균 제약 제제가 또한 제공된다. 그러한 첨가제의 예로는 계면활성제, pH 조절제, 킬레이트화제, 현탁액을 등장성으로 만드는 제제 및 증점제가 있다.

현탁액 중의 글루코코르티코스테로이드 입자의 효율적인 분산성을 얻기 위해, 계면활성제가 임의로 예를 들면 레시틴과 함께 사용될 수 있다. 계면활성제는 본 발명에 따른 제제에서 안정화제로서 기능할 수도 있다. 적합한 계면활성제의 예로는 알킬 아릴 폴리에테르 알코올 타입의 비이온 계면활성제, 특히 타일록사폴 (Tyloxapol)(상품명) - 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페놀과 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드의 중합체를 포함한다. 또다른 적합한 계면활성제로는 소르비탄 유도체, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 바람직하게는 폴리소르베이트 또는 트윈 (Tween)(상품명) 류, 더욱 바람직하게는 폴리소르베이트 80 또는 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트 (트윈 (상품명) 80))가 있다. 적합한 계면활성제로는 또한 폴리옥시에틸렌 에테르, 특히 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 바람직하게는 펜타에틸렌글리콜 모노 n-도데실에테르 또는 C₁₂E₅가 있다. 또다른 적합한 계면활성제로는 폴리옥사머, 폴리옥시에틸렌 카스터유 유도체, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌옥사이드, 폴리프로필렌옥사이드, 폴리부틸렌옥사이드 및 폴리에틸렌글리콜 (PEG)의 블록 공중합체 또는 이들의 혼합물이 있다. 또다른 적합한 계면활성제로는 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 특히 폴리에틸렌 글리콜 660 히드록시스테아레이트 또는 솔루톨 (Solutol)(상품명) HS 15, 포비돈, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 폴리에틸렌글리콜 (PEG)이 있다.

계면활성제는 제제의 약 0.002 내지 2% w/w로 존재할 수 있다. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 제제의 약 0.005 내지 0.5% w/w로, 폴리옥사머는 제제의 약 0.01 내지 2% w/w로, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 카스터유 유도체는 제제의 약 0.01 내지 1.0% w/w로 존재하는 것이 바람직하다.

현탁액의 pH는 필요에 따라 조정될 수 있다. 적합한 pH 조절제의 예는 약유기산, 예를 들면 시트르산, 강무기산, 예를 들면 염산 및 강알칼리성 제제, 예를 들면 NaOH이다. 또한, 시스템의 pH는 시트르산, 소듐 시트레이트, 아세트산, 소듐 아세테이트 및 소듐 포스페이트와 같은 완충액의 산 및 염 형태를 균형잡음으로써 조정될 수 있다. 흡입용 제제의 pH는 약 3.5 내지 약 6.0이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 4.0 내지 5.0, 가장 바람직하게는 4.2 내지 4.8이다.

제제는 적합한 킬레이트화제, 예를 들면 디소듐 에데테이트 (EDTA)를 함유하는 것이 바람직하다. 킬레이트화제는 제제의 약 0.005 내지 0.1% w/w로 존재할 수 있다.

현탁액을 등장성으로 만드는 제제가 첨가될 수 있다. 그 예로는 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 소듐 클로라이드, 칼륨 클로라이드 및 소듐 브로마이드가 있다.

응집하거나 또는 침전물을 형성하는 경향이 최소인 안정한 현탁액을 형성하기 위하여, 증점제가 제제에 포함될 수 있다. 적합한 증점제의 예로는 셀룰로오스 유도체, 적합하게는 셀룰로오스 에테르, 또는 미정질 셀룰로오스가 있다. 바람직한 셀룰로오스 에테르는 에틸셀룰로오스, 에틸메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시에틸에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC), 예를 들면 그의 나트륨염이다. 적합한 증점제는 또한 사이클로덱스트린 및 덱스트린을 포함한다. 적합한 증점제는 또한 잔탄 검, 구아 검 및 카르보머를 포함한다. 본 발명의 제제 중의 바람직한 증점제는 포비돈, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 폴리에틸렌글리콜 (PEG)이다.

증점제는 제제의 약 0.1 내지 3.0% w/w로 존재할 수 있다. 미정질 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC)는 제제의 약 0.5 내지 2.5% w/w로, 잔탄 검은 제제의 약 0.3 내지 3% w/w로, 카르보머는 제제의 약 0.1 내지 2% w/w로, 구아 검은 제제의 약 0.3 내지 2% w/w로, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스는 제제의 약 0.5 내지 3.0% w/w로 존재하는 것이 바람직하다.

현탁액에서, 활성 성분, 예를 들면 부데소니드는 작은 입자로서 존재하며, 여기서 작은 입자의 90% 이상이 20 ㎛ 미만의, 적합하게는 80% 이상이 10 ㎛ 미만의, 바람직하게는 70% 이상이 7 ㎛ 미만의, 가장 바람직하게는 60% 이상이 4 ㎛ 미만의 질량 중위 직경 (MMD)을 갖는다.

현탁액은 약 0.05 내지 약 20 ㎎/㎖의 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 것이 바람직하다. 현탁액은 더욱 바람직하게는 0.08 내지 10 ㎎/㎖의 글루코코르티코스테로이드를, 가장 바람직하게는 0.1 내지 5 ㎎/㎖의 글루코코르티코스테로이드를 함유한다.

본 발명의 방법에 따라 멸균된, 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면 미분 부데소니드, 로플레포니드 또는 로플레포니드 팔미테이트를 포함하는 무균 제약 제제는 멸균된 글루코코르티코스테로이드와 임의의 적합한 추가의 성분, 예를 들면 계면활성제, pH 조절제, 킬레이트화제, 현탁액을 등장성으로 만드는 제제 또는 증점제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 글루코코르티코스테로이드 이외의 모든 성분은 그의 수용액의 멸균 여과에 의해 제조될 수 있다. 형성된 무균 현탁액은 무균 및 불활성 가스, 예를 들면 질소 또는 아르곤의 초과 압력 하에서 저장될 수 있으며, 예를 들면 취입/충전/밀봉 시스템을 이용하여 무균 제약 생성물을 제조하기 위하여 미리 멸균된 용기에 무균 조건하에서 충전되어야 한다.

본 발명은 또한 무균 글루코코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 무균 제제, 바람직하게는 본 발명에 따라 제조된 무균 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 무균 제제의 치료학적 유효량을 코 또는 폐의 염증성 질환을 앓고 있는 포유 동물, 특히 인간에게 투여하여 그러한 질환을 치료하는 방 법을 제공한다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 무균 글루코코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 무균 제제, 바람직하게는 본 발명에 따라 제조된 무균 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 무균 제제의 치료학적 유효량을 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 비염 또는 천식 또는 다른 알레르기성 및(또는) 염증성 질환을 앓고 있는 포유 동물, 특히 인간에게 투여하여 그러한 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는 다음 실시예를 참고로 예시된다.

실시예 1

초미분 부데소니드의 샘플의 화학적 순도 및 물리적 형태에 대한 열 처리의 효과를 결정하기 위한 실험을 실시하였다.

초미분 부데소니드의 9개 50g 배치 (하기 표 1의 샘플 번호 2-10)에 대해 건조 멸균기, 리첸 (Lytzen) 모델 CB 1200에서 표 1에 나타낸 열 처리를 실시하였다. 샘플 1은 그러한 처리를 받지 않았으며 참조 샘플로서 사용하였다. 처리 후에, 샘플을 화학적 및 물리적 특성에 대해 분석하였다.

번호	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
온도/℃	-	100	100	100	110	110	110	120	120	120
시간/시	0	4	6	10	2	4	10	1	2	4
크기/㎛	2.0	2.2	2.2	2.2	2.2	2.2	2.3	2.2	2.2	2.3
크기 범위 (10-90%)/㎛	2.6	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
에피머 A/중량%	48.8	48.8	48.7	48.7	48.7	48.8	48.7	48.7	48.7	48.7
부데소니드 함량/중량%	99.4	99.3	99.3	99.2	99.2	99.3	98.9	99.2	99.2	99.0
공지된 이종 스테로이드 전체	0.13	0.14	0.16	0.15	0.16	0.15	0.18	0.14	0.15	0.17
비공지된 이종 스테로이드 전체	0.04	0.04	0.05	0.05	0.04	0.08	0.18	0.04	0.07	0.16

열 처리 후에, 부데소니드의 브루너, 에멧 및 텔러 (Brunauer, Emett and Teller (BET)) 표면 값 (Micrometrics Gemini 2375 장치를 이용하여 측정됨; British Standard 4359 (1969) part 1 참조) 또는 샘플 1과 비교된 각 샘플에 대한 그의 X-선 회절 패턴의 변화가 없었다. 각 샘플에 대한 크기는 코울터 (Coulter) 계수기를 이용하여 질량 중위 직경 (MMD)으로서 측정하였다.

실시예 2

부데소니드의 멸균법을 칼슘 스테아레이트의 것과 비교하였다.

부데소니드 0.5 g 및 칼슘 스테아레이트 0.5 g의 샘플 각각을 1.5 x 10⁷ 포자를 함유하는 스테리스 바실러스 서브틸리스 (글로비기) (Steris Bacillus subtilis (globigii))(Lot# LG126B) 포자 현탁액 0.1 ㎖로 접종하였다. 각 샘플을 실시예 1과 동일한 기술을 이용하여 박스터 콘스턴트 템퍼러쳐 오븐 (Baxter Constant Temperature Oven) 중에 110 ℃의 온도에서 3시간 10분 동안 두었다. 샘플의 포자 집단을 측정하고 얻어진 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

화합물	처리 전	처리 후
칼슘 스테아레이트	1.5 x 10⁷ 포자	3.3 x 10⁶ 포자
부데소니드	1.5 x 10⁷ 포자	<10 포자

열 처리의 결과로서, 부데소니드의 접종된 샘플에서 6.2를 넘는 포자 로그 감소를 얻은 반면, 칼슘 스테아레이트의 접종된 샘플에서는 로그 감소가 0.7 미만이었다.

실시예 3

각종의 천연 미생물의 내열성을 평가하기 위한 시험을 실시하였다.

부데소니드 분말 0.5 g의 샘플 각각을 120 ㎖ 개구형 폴리프로필렌 용기에서 약 10²-10³ 생존 ATCC 미생물로 접종하였다. 각 샘플을 110 ℃의 온도에서 3시간 10분 동안 두었다. 샘플의 미생물 집단을 열 처리 전과 후에 측정하고 얻어진 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

미생물	처리 전	처리 후
이. 콜리	450	0
비. 서브틸리스 ATCC 6633	300	0
살모넬라 티피	270	0
씨. 알비칸스	780	0
에이. 니거	260	0
엠. 루테우스	300	0
에스. 에피데르미디스	240	0
씨. 스포로게네스	160	0
페에스. 아에루기노사	350	0
비. 서브틸리스 ATCC 6633	1.2 x 10⁵	1¹
1) 10⁰ 희석 평판 중에서의 그람 염색에 의해 입증된, 단일 바실러스 종이 발견되었음.

표 3에서 입증된 바와 같이, 110 ℃에서 3시간 10분 동안의 부데소니드의 열 처리는 많은 각종 미생물에 대해 효과적인 멸균 방법이다.

실시예 4

다음 성분들을 혼합하여 실시예 2의 방법에 의해 멸균되고, 미국 약전 23/NF18 (1995)에 따른 무균성의 기준을 충족시키는 미분 부데소니드를 포함하는 제제를 제조하였다.

초미분 부데소니드	0.125 ㎎
디소듐 에데테이트	0.1 ㎎
소듐 클로라이드	8.5 ㎎
폴리소르베이트 80	0.2 ㎎
무수 시트르산	0.28 ㎎
소듐 시트레이트	0.5 ㎎
정제수	1 ㎖까지

부데소니드 이외의 모든 성분은 그의 수용액의 멸균 여과에 의해 제조되었고 적절한 용량 (약 2 ㎖)의 형성 현탁액은 무균 생성물을 제조하기 위해 미리 멸균된 5 ㎖ 용기에 무균 조건하에서 충전되었다.

형성된 현탁액은 무균 질소의 초과 압력 하에서 저장될 수 있고 취입/충전/밀봉 시스템을 이용하여 용기에 충전될 수 있다.

실시예 5

다음 성분들을 혼합하여 실시예 2의 방법에 의해 멸균된 미분 부데소니드를 포함하는 무균 제제를 제조할 수 있다.

초미분 부데소니드	2-3 ㎎
디소듐 에데테이트	0.1 ㎎
소듐 클로라이드	8.5 ㎎
안정화제	0.02 - 2 ㎎
무수 시트르산	0.28 ㎎
소듐 시트레이트	0.5 ㎎
정제수	1 ㎖까지

부데소니드 이외의 모든 성분은 그의 수용액의 멸균 여과에 의해 제조될 수 있고 적절한 용량 (약 2 ㎖)의 형성 현탁액은 무균 생성물을 제조하기 위해 미리 멸균된 5 ㎖ 용기에 무균 조건하에서 충전되었다.

실시예 6

초미분 부데소니드 5 g을 바실러스 서브틸리스의 포자 현탁액 약 2 ㎖로 접종하였다.

물질 및 포자 현탁액을 혼합하고 55 ℃에서 약 3시간 동안 건조시켰다. 접종되고 건조된 부데소니드를 비접종된 초미분 부데소니드 20 내지 40 g과 혼합하였다.

이 샘플 5 g 부분을 헤라에우스 (Heraeus) ST 5060 가열 장치에서 100 ℃, 110 ℃ 또는 120 ℃에서 열 처리하였다. 1 g 샘플을 각각의 가열 온도에서 각종 가열 시간 후에 회수하였다. 그러한 각각의 1 g 샘플을 희석 배지 pH 7.2 10 ㎖에 두었다. 적절한 희석액을 0.1% 펩톤 수용액에서 제조하고 g 당 포자의 수를 미국 약전 23/NF18 (1995, pp 1681-1686, 특히 p 1684)에 따른 혼석 평판 기술에 의해 확인하였다.

열 처리 전의 포자의 수를 영양 세포를 사멸시키기 위하여 80 ℃에서 10분 동안 가열된 샘플에서 확인하였다.

그 결과를 표 6에 나타내었으며, 여기서 D_T 값은 온도 T (℃)에서 열 처리하 기 전과 후의 포자의 수를 로그 1 감소시키는데 필요한 분 단위의 시간의 양이다.

100 ℃에서 가열

	80 ℃	100 ℃에서의 가열 시간
	10분	15분	45분	75분
포자/g	6.5 x 10⁶	4.8 x 10³	7.1 x 10²	1.7 x 10²
로그 포자/g	6.81	3.68	2.85	2.23

D₁₀₀ = 41.5 분; 상관 계수 = -0.0996

이것은 100 ℃의 온도에서 포자의 수를 로그 6 감소시키는데 6 x 41.5분이 소요됨을 의미한다.

110 ℃에서 가열

	80 ℃	110 ℃에서의 가열 시간
	10분	5분	15분	20분
포자/g	2 x 10⁶	2.08 x 10⁴	9.25 x 10²	3.55 x 10²
로그 포자/g	6.20	4.32	2.97	2.55

D₁₁₀ = 8.3 분; 상관 계수 = -0.995

이것은 110 ℃의 온도에서 포자의 수를 로그 6 감소시키는데 6 x 8.3분이 소요됨을 의미한다.

120 ℃에서 가열

	80 ℃	120 ℃에서의 가열 시간
	10분	4분	6분	8분
포자/g	1.5 x 10⁶	1.9 x 10²	5.5 x 10¹	2 x 10¹
로그 포자/g	6.19	2.28	1.74	1.30

D₁₂₀ = 4.1 분; 상관 계수 = -0.998

이것은 120 ℃의 온도에서 포자의 수를 로그 6 감소시키는데 6 x 4.1분이 소요됨을 의미한다.

실시예 7

초미분 부데소니드, 프레드니솔론 및 베클로메타손 디프로피오네이트 1 g 및 로플레포니드 0.5 g을 실시예 6에 사용된 것과 다른 포자 현탁액으로 접종하였다.

샘플을 110 ℃에서 열 처리하였다. 샘플을 각종 가열 시간 후에 회수하였다. g 당 포자의 수를 미국 약전 23/NF18 (1995, pp 1681-1686, 특히 p 1684)에 따른 혼석 평판 기술에 의해 확인하였다.

열 처리 전과 후의 포자의 수로부터 포자의 로그 감소 및 십진 감소 시간 (특정 온도에서 미생물의 수를 1 로그 감소시키는데 필요한 시간)을 계산하였다.

그 결과를 표 7에 나타내었다.

110 ℃에서 가열

글루코코르티코스테로이드	D₁₁₀ 값 (분)
부데소니드	41
로플레포니드	9.8
베클로메타손 디프로피오네이트	72.7
프레드니솔론	73.8

표 7은 본 발명의 방법이 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 샘플 중의 포자의 수를 감소시키는데 매우 효과적임을 분명하게 나타낸다. 이 방법은 부데소니드 및 로플레포니드의 경우 특히 효과적이다. 사실상 로플레포니드의 전체 1.0 g 샘플에 대해 실시된 분석은 매우 짧은 주기 시간 (110 ℃에서 ≥5분)에서 전체 사멸을 나타내었으며, 여기서 D₁₁₀ 값은 계산될 수 없었다.

비교 실시예 8

조사(照射)

플라스틱 용기에 저장된 초미분 부데소니드 물질 약 3 g에 대해 조사(照射)하였다. 물질을 2.5 내지 25 kGy에서 β-조사 및 8 내지 32 kGy에서 γ-조사에 노출시켰다. 노출 후에, 부데소니드 함량 및 관련 물질의 양을 액체 크로마토그래피에 의해 확인하였다. 부데소니드의 화학적 안정성은 연구하기 위한 가장 임계적인 파라메터인 것으로 고려되었다.

조사에 의한 멸균 중의 초미분 부데소니드 물질의 안정성

노출 강도 (kGy)	참조 i)	β 2.5	β 5	β 10	β 17	β 25	γ 7.8	γ 31.9
부데소니드 함량 (%)	99.5-99.8	99.1	98.9	98.9	98.8	98.8	97.9	95.0
관련 물질 공지된 이종 스테로이드 전체 비공지된 이종 스테로이드 전체	0.13-0.15 0.03-0.04	0.19 0.19	0.19 0.24	0.18 0.26	0.20 0.36	0.21 0.43	0.34 0.68	0.51 1.8
i) 분석은 다른 날에 실시하였고 참조는 모든 경우에서 분석하였다.

표 8의 결과로부터, 부데소니드 함량이 β- 및 γ-조사에 노출된 샘플에서 감소됨을 알 수 있다. 몇가지 신규 분해 생성물을 특히 γ-조사된 샘플에 대해 관찰하였다. 또한, β- 및 γ-조사된 샘플에 대한 질량 발란스는 불량하다. 부데소니드 함량은 β- 및 γ-조사에 노출될 때 0.5-4.6 % 감소되었다.

초미분 부데소니드는 상당한 화학적 분해로 인해 β- 및 γ-조사에 의해 만족스럽게 멸균될 수 없음을 결론지을 수 있다.

Claims

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16α,17α-부틸리덴디옥시를 포함하는 비대칭 아세탈 구조를 함유하는 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 에스테르, 아세탈, 또는 염을 포함하는 분말을 100 내지 130 ℃의 온도에서 열 처리하는 것을 포함하는 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 에스테르, 아세탈, 또는 염을 포함하는 분말의 멸균 방법.
제14항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드 또는 그의 에스테르, 아세탈, 또는 염이 부데소니드, 로플레포니드 및 로플레포니드 팔미테이트로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드를 110 내지 120 ℃의 온도에서 열 처리하는 방법.
제14항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드를 10시간 이하 동안 열 처리하는 방법.
제14항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드를 110 내지 130 ℃의 온도에서 8시간 이하 동안 열 처리하는 방법.
제18항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드를 120 ℃의 온도에서 4시간 이하 동안 열 처리하는 방법.
제14항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드가 열 처리 전에 1% (w/w) 미만의 물을 함유하는 것인 방법.
제14항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드 분말의 질량 중위 직경 (MMD)이 10 ㎛ 미만인 방법.
제14항에 있어서, 불활성 가스 분위기 하에서 수행하는 방법.
제14항에 있어서, 분말내 내열성 포자의 양이 열 처리에 의해 로그 6을 넘게 감소되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 분말내 포자 집단을 90% 감소시키는데 필요한 시간이 100 내지 130 ℃의 온도에서 240분 미만인 방법.
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제14항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드가 항-염증성 글루코코르티코스테로이드인 방법.
제18항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드를 120 ℃의 온도에서 2시간 이하 동안 열 처리하는 방법.
제14항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드를 110 내지 130 ℃의 온도에서 4시간 이하 동안 열 처리하는 방법.
제14항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드가 열 처리 전에 0.5% (w/w) 미만의 물을 함유하는 것인 방법.
제14항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드 분말의 질량 중위 직경 (MMD)이 5 ㎛ 미만인 방법.
제14항에 있어서, 분말내 내열성 포자의 양이 열 처리에 의해 로그 7을 넘게 감소되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 분말내 포자 집단을 90% 감소시키는데 필요한 시간이 100 내지 130 ℃의 온도에서 90분 미만인 방법.