DE69821796T2

DE69821796T2 - Sterilisation von glucocorticosteroiden

Info

Publication number: DE69821796T2
Application number: DE1998621796
Authority: DE
Inventors: Ann-Kristin Karlsson; Cheryl Larrivee-Elkins; Ove Molin
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-11-14
Filing date: 1998-11-11
Publication date: 2005-01-13
Anticipated expiration: 2018-11-12
Also published as: US20020065256A1; KR100571075B1; ZA9810217B; KR20010032088A; CN1285750A; HK1030549A1; MY118856A; CA2310222A1; EP1032396B1; EP1032396A1; IL136086A; JP2001523638A; US20070197489A1; JP4598268B2; US7524834B2; TWI242436B; CA2310222C; NZ504273A; SE9704186D0; AU744992B2

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Sterilisierung einer pulverisierten Form eines Glucocorticosteroids, sterile Glucocorticosteroide, sterile Formulierungen, die Glucocorticosteroide enthalten, und deren Verwendung zur Behandlung eines allergischen und/oder entzündlichen Zustands der Nase oder Lungen.
In der Vergangenheit sind verschiedene Verfahren zur Sterilisierung von Glucocorticosteroiden vorgeschlagen worden. PT-A-69652 offenbart die Kaltsterilisierung mikronisierter Glucocorticosteroide unter Verwendung von Mischungen von Ethylenoxid und Kohlendioxid, da gemäß PT-A-69652 Steroide in Pulverform bei Temperaturen oberhalb von 64°C nicht stabil sind. Spezifische Beispiele für Glucocorticosteroide sind Prednecindon, Dexamethason und Prednisolon und Salze, Ester und Fluorderivate davon, einschließlich Dexamethasonacetat, Dexamethasonphosphat, Prednisolonpivalat und 9-α-Fluorprednisolon. Ethylenoxid ist jedoch toxisch, und es ist gefunden worden, dass Restmengen von Ethylenoxid gegen pharmazeutische Richtlinien verstoßen, die sehr niedrige Gehalte an Restethylenoxid erfordern, wenn es zum Sterilisieren von Glucocorticosteroiden verwendet wird. Dieses Verfahren hat sich daher als ungeeignet zur Herstellung therapeutisch unbedenklicher Glucocorticosteroide und Formulierungen davon herausgestellt.
US-A-3,962,430 offenbart ein Verfahren zur Herstellung steriler isotoner Lösungen medizinischer Mittel, bei dem das Mittel zu einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid in Wasser bei 100°C gegeben wird und die Mischung anschließend auf 100 bis 130°C erhitzt wird. Dieses Verfahren ist für Suspensionen feiner Partikel von Glucocorticosteroiden nicht geeignet, die zur Inhalation vorgesehen sind, weil das Wasser und das beteiligte Erhitzen und Abkühlen unerwünschte Größenänderungen der Partikel bewirken. In der Tat kann es zur Bildung von Brücken zwischen den feinen Partikeln führen, wodurch große, harte Aggregate erzeugt werden, die bei Verabreichung nicht zu den gewünschten feinen Partikeln deaggregieren.
Eine vermeintliche Alternative ist Sterilisierung durch trockene Hitze. Gemäß der Europäischen Pharmacopoeia (1996, Seiten 283-4) läuft ein normales Hitzesterilisierungsverfahren 30 Minuten bei 180°C oder mindestens 2 Stunden bei einem Minimum von 160°C. Gemäß der Pharmacopoeia Nordica (1964, Seite 16) kann eine solche Sterilisierung 3 Stunden bei 140°C durchgeführt werden. Bei den Temperaturen dieser Verfahren erleiden Glucocorticosteroide jedoch erheblichen Abbau und unterliegen Veränderungen ihrer Oberflächenstruktur.
Sterilisierung durch β- oder γ-Strahlung ist auch bekannt. In der Tat empfehlen Illum und Moeller in Arch. Pharm. Chem. Sci., Ausgabe 2, 1974, Seiten 167 bis 174, die Verwendung dieser Strahlung zum Sterilisieren von Glucocorticosteroiden. Wenn diese Strahlung jedoch zum Sterilisieren bestimmter feinteiliger, z. B. mikronisierter Glucocorticosteroide verwendet wird, werden sie in erheblichem Maße abgebaut.
WO-A-96/09814 von Andaris Ltd. betrifft sprühgetrocknete Partikel eines wasserlöslichen Materials mit einer massenmittleren Partikelgröße von 1 bis 10 μm. Das Ziel der Erfindung liegt in der Herstellung gleichförmiger und reproduzierbarer Partikel zur Verwendung in Trockenpulverinhaliergeräten. Das wasserlösliche Material ist vorzugsweise ein Humanprotein oder ein Fragment- davon in natürlicher oder rekombinanter Form, z. B. Humanserum-Albumin (HSA), α-1-Antitrypsin oder Alkoholdehydrogenase. Kombinationen eines aktiven Materials mit einem Träger wurden auch hergestellt, z. B. Budesonid und Lactose. Es wird allgemein konstatiert, dass die produzierten Mikropartikel steril sein können, ohne dass gelehrt wird, wie dies erreicht wird oder werden kann, und ohne Beweise dafür anzuführen.
WO-A-96/32095 von Astra AB betrifft ein Verfahren zur Herstellung atembarer Partikel durch Auflösen einer Inhalationsverbindung in einem Lösungsmittel, Einbringen der resultierenden Lösung, die die Inhalationsverbindung enthält, in Tröpfchenform oder als Strahlstrom in ein Antilösungsmittel, das mit dem Lösungsmittel mischbar ist und das gerührt wird. Budesonid mit einem massenmittleren Durchmesser (MMD) von weniger als 10 μm wird nach dem Verfahren hergestellt. Es finden sich in WO-A-96/32095 keine Informationen über Sterilisierung oder sterile Partikel.
WO-A-92/11280 von Instytut Farmaceutyczny betrifft ein Verfahren zum Erhalten von (22R)-Diastereoisomer von Budesonid durch eine Kondensationsreaktion, gefolgt von Kristallisation des Rohprodukts der Kondensation aus Ethanol. Das erhaltene 21-Acetat von Budesonid (22R) wird hydrolysiert, und das so erhaltene Produkt wird aus Ethylacetat kristallisiert. Der Gehalt an (22S)-Diastereoisomer von Budesonid beträgt 1% oder weniger. Es gibt in WO-A-92/11280 keine Informationen über Sterilisierung oder sterile Partikel.
Wir haben auch gefunden, dass Versuche zur am Ende erfolgenden Sterilisierung der pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere Suspensionen, z. B. wässrigen Suspensionen von Glucocorticosteroiden, sich alle als unbefriedigend erwiesen haben. Solche Suspensionen können durch sterile Filtration normalerweise nicht sterilisiert werden, da die meisten der Partikel des Glucocorticosteroids auf dem Filter zurückgehalten werden. Wir haben auch gezeigt, dass feuchte Hitzesterilisierung, z. B. Wasserdampfbehandlung von Glasfläschchen, die das Produkt enthalten, zu einer inakzeptablen Veränderung der Partikelgröße führen.
Verschiedene wässrige Suspensionen feinteiliger Glucocorticosteroide sind bekannt, z. B. das Budesonid-haltige Produkt, das als Pulmicort^® Vernebelungssuspension bekannt ist (Pulmicort^® ist ein Warenzeichen von Astra AB, Schweden). Ähnliche Formulierungen von Fluticasonpropionat sind aus WO-A-95/31964 bekannt.
Demnach ist ein neues Verfahren zur Sterilisierung von Glucocorticosteroiden (und Formulierungen, die sie enthalten) erforderlich.
Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass effektive Sterilisierung von trockenen Glucocorticosteroiden bei erheblich niedrigerer Temperatur durchgeführt werden kann, als für die Hitzesterilisierung anderer Substanzen als erforderlich angesehen wird. Solche sterilen Glucocorticosteroide können zur Herstellung steriler Formulierungen verwendet werden, die sie enthalten.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Sterilisierung eines Glucocorticosteroids bereitgestellt, bei dem man das Glucocorticosteroid in Form eines Pulvers bei einer Temperatur von 100 bis 130°C hitzebehandelt. Das Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 110 bis 120°C, insbesondere etwa 110°C, vorzugsweise bis zu etwa 24 Stunden, insbesondere bis zu 10 Stunden, z. B. 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Das Verfahren wird zweckmäßig unter atmosphärischen Bedingungen, d. h. in Luft, durchgeführt, kann jedoch auch unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden, z. B. einer Atmosphäre aus Argon oder Stickstoff.
Wir haben überraschenderweise gefunden, dass dieses Verfahren viel mehr Sporen abtötet, wenn es auf das Glucocorticosteroid Budesonid angewendet wird, als wenn es auf die Vergleichssubstanz Calciumstearat angewendet wird. Mit dem Glucocorticosteroid Rofleponid werden sogar noch bessere Ergebnisse erhalten.
Es wird angenommen, ohne dass wir uns auf diese Erklärung festlegen wollen, dass die unerwartet niedrige Temperatur, bei der das Glucocorticosteroid sterilisiert werden kann, anzeigt, dass das Glucocorticosteroid zusammen mit der Hitzebehandlung irgendeine synergistische Wirkung zur Zerstörung der Sporen liefern kann.
Das erfindungsgemäß verwendete Glucocorticosteroid ist vorzugsweise ein entzündungshemmendes Glucocorticosteroid, z. B. zur Verwendung zur nasalen und oralen Inhalation. Beispiele für Glucocorticosteroide, die erfindungsgemäß verwendet werden können, schließen Betamethason, Flutocason (z. B. als Propionat), Budesonid, Tipredan, Dexamethason, Beclomethason (z. B. als Dipropionat), Prednisolon, Fluocinolon, Triamcinolon (z. B. als Acetonid), Momethason (z. B. als Furoat), Rofleponid (z. B. als Palmitat), Flumethason, Flunisolid, Ciclesonid, Deflazacort, Cortivazol, 16α, 17α-Butylidendioxy-6α, 9α-difluor-11β, 21-dihydroxypregna-1,4-dien-3, 20-dion; 6α, 9α-Difluor-11β-hydroxy-16α, 17α-butylidendioxy-17β-methylthio-androsta-4-en-3-on; 16α, 17α-Butylidendioxy-6α, 9α-difluor-11β-hydroxy-3-oxoandrosta-1, 4-dien-l7β-carbothiosäure-S-methylester; Methyl-9α-chlor-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17α-carboxylat; 6α, 9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-carbothiosäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester; gegebenenfalls in ihren reinen isomeren Formen (wenn es diese Formen gibt) und/oder in Form ihrer Ester, Acetale oder Salze, sofern anwendbar, ein. Geeigneterweise werden Momethasonfuroat, Beclometasondipropionat oder Fluticasonpropionat oder Glucocorticosteroide mit einer asymmetrischen Acetalstruktur verwendet, d. h. die 16α, 17α-Butylidendioxy umfasst, wie Budesonid, Rofleponid oder Rofleponidpalmitat. Vorzugsweise werden Budesonid, Rofleponid oder Rofleponidpalmitat und am meisten bevorzugt Budesonid verwendet.
Das Glucocorticosteroid wird vorzugsweise in Form eines feinteiligen, z. B. mikronisierten Pulvers verwendet, insbesondere in Form feinteiliger Partikel mit einem massenmittleren Durchmesser von weniger als 10 μm, insbesondere weniger als 5 μm. Das Glucocorticosteroid kann alternativ in ultrafeiner Form vorliegen, z. B. mit einem massenmittleren Durchmesser von weniger als 1,0 μm. Die feinteiligen Partikel können nach konventionellen Techniken produziert werden, die als solche bekannt sind, z. B. durch Mikronisierung oder durch direkte Ausfällung. Informationen über Mikronisierung finden sich z. B. in "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman, Liebermann und Klang, 2. Auflage, 1976, Lea & Febinger, Philadelphia, USA.
Die Temperatur, Zeit, Chargengröße und der Sterilisierertyp, die verwendet werden, hängen voneinander ab. Je höher die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Temperatur ist, umso weniger Zeit ist im Allgemeinen zur Sterilisierung des Glucocorticosteroids erforderlich. Das Verfahren wird vorzugsweise nicht länger als 8 Stunden lang durchgeführt, z. B. 1 bis 8 Stunden, wenn die Temperatur höher als etwa 110°C ist, insbesondere nicht länger als 4 Stunden. Bei einer Temperatur von etwa 120°C wird das Verfahren vorzugsweise nicht länger als 4 Stunden, z. B. 1 bis 4 Stunden, insbesondere nicht länger als 2 Stunden durchgeführt, z. B. 1 bis 2 Stunden.
Bei Temperaturen von etwa 110°C bis zu 130°C kann eine Charge von 50 g Glucocorticosteroid geeigneterweise 1 bis 4 Stunden hitzebehandelt werden. Gewünschtenfalls können Unterchargen verwendet werden, z. B. 4 × 50 g.
Die vorliegende Erfindung kann so durchgeführt werden, dass die Menge der hitzebeständigen Sporen um mehr als log 4 reduziert wird. Das erfindungsgemäße Verfahren wird geeigneterweise so durchgeführt, dass es eine Reduktion von log 6 der Menge der hitzebeständigen Sporen herbeiführt. Das vorliegende Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass es eine Reduktion von log 6 herbeiführt, und insbesondere so, dass es zu einer Reduktion von mehr als log 7 der Menge der hitzebeständigen Sporen führt.
Eine andere Weise zur Charakterisierung der Effizienz eines Sterilisierungsverfahrens ist durch Verwendung des D-Werts. Der D-Wert, auch als D_T-Wert bekannt, ist die Zeit (in Minuten), die erforderlich ist, um eine standardisierte Population von Sporen um 90% oder 1 log-Zyklus zu reduzieren (zu "töten"), d. h. eine Überlebensfraktion von 1/10 bei einer spezifischen Temperatur T (in °C).
Das vorliegende Verfahren kann so durchgeführt werden, dass der D-Wert unter etwa 240 Minuten bei der vorgewählten Temperatur T liegt, wobei T im Bereich von 100 bis 130°C liegt. Das erfindungsgemäße Verfahren wird geeigneterweise so durchgeführt, dass der D-Wert bei der vorgewählten Temperatur T weniger als 150 Minuten beträgt. Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren so durchgeführt, dass der D-Wert bei der vorgewählten Temperatur T weniger als 90 Minuten beträgt und bevorzugter so, dass der D-Wert bei der vorgewählten Temperatur T weniger als 30 Minuten beträgt. T ist geeigneterweise 100, 110, 120 oder 130°C.
Das Sterilisierungsverfahren wird wünschenswerterweise in einer solchen Weise durchgeführt, dass alle Teile der Masse des Glucocorticosteroids die gewünschte Temperatur für die gewünschte Zeit erreichen und dort gehalten werden.
Das vorliegende Verfahren kann chargenweise oder kontinuierlich durchgeführt werden, vorzugsweise chargenweise.
Das Glucocorticoid-Ausgangsmaterial für das Verfahren, das in feinteiliger Form vorliegen kann, ist geeigneterweise im Wesentlichen trocken, d. h. enthält weniger als etwa 1% (Gew./Gew.) Wasser. Das Ausgangsmaterial des Verfahrens enthält vorzugsweise weniger als 0,5% (Gew./Gew.) Wasser und insbesondere weniger als 0,3% (Gew./Gew.) Wasser.
Das Glucocorticoid-Ausgangsmaterial für das Verfahren hat geeigneterweise eine Biolast von weniger als 50 KBE (Kolonie bildende Einheiten) pro Gramm. Das Glucocorticoid-Ausgangsmaterial für das Verfahren hat geeigneterweise eine Biolast weniger als 10 KBE pro Gramm, insbesondere weniger als 1 KBE pro Gramm.
Erfindungsgemäß wird ferner ein steriles Glucocorticosteroid (z. B. Budesonid) bereitgestellt, das geeigneterweise trocken und vorzugsweise in Form feinteiliger Partikel vorliegt, z. B. mit einem massenmittleren Durchmesser von weniger als 10 μm und insbesondere weniger als 5 μm.
Mit dem Begriff "steril" meinen wir ein Produkt, das die Kriterien der Sterilität gemäß der US-Pharmacopoiea 23/NF18, 1995, Seiten 1686 bis 1690 und 1963 bis 1975 erfüllt, und das ein therapeutisch unbedenkliches Glucocorticosteroid und Formulierungen davon liefert. Regelungen für die Sterilität des Endprodukts schließen des weitere die Europäische Pharmacopoeia (Ph. Eur. 1998, Kapitel 2.6.1 und 5.1.1), die Britische Pharmacopoeia (BP 1993, Anhang XVI A Seite A180 und Anhang XVIII A, Seite A 184) und die Japanische Pharmacopoeia (JP, 13. Auflage, Seiten 69 bis 71 und 181 bis 182) ein. Das therapeutisch unbedenkliche Glucocorticosteroid und Formulierungen davon sind vorzugsweise nach einem Verfahren produziert worden, nach dem die Sterilität gemäß der US-Pharmacopoeia 23/NF18, 1995, Seiten 1686 bis 1690 und 1963 bis 1975 gewährleistet ist.
Das erfindungsgemäße Glucocorticosteroid behält die selbe pharmakologische Aktivität und die selben physikochemischen Eigenschaften/seine chemische Reinheit und physikalische Form wie das Ausgangsmaterial, aus dem es hergestellt ist, im Wesentlichen bei, d. h. der durch das erfindungsgemäße Sterilisierungsverfahren hervorgerufene Abbau und insbesondere der chemische Abbau sind begrenzt.
Das erfindungsgemäße Glucocorticosteroid ist vorzugsweise im Wesentlichen 98,5 Gew.-% rein, insbesondere mindestens 99 Gew.-% rein und am meisten bevorzugt mindestens 99,2 Gew.-% rein.
Die Erfindung liefert ferner ein steriles Glucocorticosteroid, vorzugsweise ein entzündungshemmendes Glucocorticosteroid, insbesondere Budesonid, Rofleponid oder Rofleponidpalmitat und am meisten bevorzugt Budesonid zur Verwendung zur Behandlung eines allergischen und/oder entzündlichen Zustands der Nase oder Lungen, z. B. chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD; COLD), Rhinitis oder Asthma. Die Erfindung liefert auch die Verwendung eines solchen sterilen Glucocorticosteroids, vorzugsweise eines entzündungshemmenden Glucocorticosteroids, insbesondere Budesonid, zur Herstellung eines Medikaments (vorzugsweise eines sterilen Medikaments) zur Verwendung zur Behandlung dieser Zustände.
Erfindungsgemäß wird des Weiteren eine sterile pharmazeutische Formulierung geliefert, die ein Glucocorticosteroid in einer wässrigen Suspension umfasst, wobei das Glucocorticosteroid vorzugsweise ein steriles feinteiliges Glucocorticosteroid ist, wie Budesonid.
Erfindungsgemäß wird auch eine sterile pharmazeutische Formulierung geliefert, die ein Glucocorticosteroid und ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Additive, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst. Beispiele für solche Additive schließen Tenside, pH-Wert-regulierende Mittel, Chelatbildner, Mittel, die die Suspension isotonisch machen, und Verdickungsmittel ein.
Es kann ein Tensid, gegebenenfalls in Kombination mit z. B. Lecithin, verwendet werden, um eine effiziente Dispersion der Glucocorticosteroid-Partikel in der Suspension zu erhalten. Die Tenside können auch als Stabilisierungsmittel in den erfindungsgemäßen Formulierungen wirken. Beispiele für geeignete Tenside schließen nicht-ionische Tenside vom Alkylarylpolyether-Alkohol-Typ ein, speziell Tyloxapol^TM – ein Polymer aus 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)phenol mit Ethylenoxid und Formaldehyd. Geeignete Tenside schließen des Weiteren Sorbitanderivate, z. B. Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester ein, vorzugsweise aus den Polysorbat- oder Tween^TM-Gruppen, insbesondere Polysorbat 80 oder Polyoxyethylen-20-sorbitanmonooleat (Tween^TM 80). Geeignete Tenside schließen auch Polyoxyethylenether, speziell Polyoxyethylenalkylether ein, vorzugsweise Pentaethylenglykolmono-n-dodecylether oder C₁₂E₅. Geeignete Tenside schließen des Weiteren Poloxamere, Polyoxyethylen-Castorölderivate, Polyvinylalkohol und Blockcopolymere von Polyethylenoxiden, Polypropylenoxiden, Polybutylenoxiden und Polyethylenglykolen (PEGs) oder Mischungen von beliebigen von diesen ein. Weitere geeignete Tenside schließen Polyethylenglykolderivate, insbesondere Polyethylenglykol-660-hydroxystearat oder Solutol^TM HS 15, Povidon, Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Polyethylenglykole (PEGs) ein.
Das Tensid kann in etwa 0,002 bis 2% (Gew./Gew.) der Formulierung vorhanden sein. Wir bevorzugen, dass die Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureester in etwa 0,005 bis 0,5% Gew./Gew., Poloxamere in etwa 0,01 bis 2% Gew./Gew. und Polyoxyethylenalkylether oder die Polyoxyethylen-Castorölderivate in etwa 0,01 bis 1,0% Gew./Gew. der Formulierung vorhanden sind.
Der pH-Wert der Suspension kann nach Bedarf eingestellt werden. Beispiele für geeignete pH-Wert-regulierende Mittel sind schwache organische Säuren, z. B. Citronensäure, starke Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, und stark alkalische Mittel, z. B. NaOH. Alternativ kann der pH-Wert des Systems eingestellt werden, indem die Säure- und Salzformen von Puffern wie Citronensäure, Natriumcitrat, Essigsäure, Natriumacetat und Natriumphosphat ausbalanciert werden. Wir bevorzugen, dass die zur Inhalation vorgesehenen Formulierungen einen pH-Wert im Bereich von etwa 3,5 bis etwa 6,0, insbesondere 4,0 bis 5,0 und am meisten bevorzugt 4,2 bis 4,8 haben.
Wir bevorzugen auch, dass die Formulierung einen geeigneten Chelatbildner enthält, z. B. Dinatriumedetat (EDTA). Der Chelatbildner kann in etwa 0,005 bis 0,1% Gew./Gew. der Formulierung vorhanden sein.
Es können Mittel zugefügt werden, die die Suspension isotonisch machen. Beispiele sind Dextrose, Glycerin, Mannitol, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Natriumbromid.
Um eine stabile Suspension mit minimaler Neigung zum Agglomerieren oder Bilden von Sediment zu bilden, kann in die Formulierung ein Verdickungsmittel eingeschlossen werden. Beispiele für geeignete Verdickungsmittel sind Cellulosederivate, geeigneterweise Celluloseether oder mikrokristalline Cellulose. Bevorzugte Celluloseether schließen Ethylcellulose, Ethylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxyethylethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose (CMC) ein, z. B. das Natriumsalz davon. Geeignete Verdickungsmittel schließen auch Cyclodextrin und Dextrin ein. Geeignete Verdickungsmittel schließen ferner Xanthan-Gummi, Guar-Gummi und Carbomer ein. Bevorzugte Verdickungsmittel sind in den erfindungsgemäßen Formulierungen Povidon, Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Polyethylenglykole (PEGs).
Das Verdickungsmittel kann in etwa 0,1 bis 3,0% Gew./Gew. der Formulierung vorhanden sein. Vorzugsweise sind mikrokristalline Cellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (CMC) in etwa 0,5 bis 2,5% vorhanden, Xanthan-Gummi ist in etwa 0,3 bis 3% vorhanden, Carbomer in etwa 0,1 bis 2%, Guar-Gummi in etwa 0,3 bis 2% und Hydroxypropylmethylcellulose in etwa 0,5 bis 3,0% Gew./Gew. der Formulierung.
In der Suspension liegt der aktive Bestandteil, z. B. Budesonid, als kleine Partikel vor, wobei mindestens 90% der kleinen Partikel einen massenmittleren Durchmesser (MMD) von weniger als 20 μm, geeigneterweise mindestens 80% weniger als 10 μm, vorzugsweise mindestens 70% weniger als 7 μm und am meisten bevorzugt mindestens 60% weniger als 4 μm haben.
Wir bevorzugen, dass die Suspension etwa 0,05 bis etwa 20 mg/ml des Glucocorticosteroids enthält. Insbesondere enthält die Suspension 0,08 bis 10 mg/ml des Glucocorticosteroids und am meisten bevorzugt 0,1 bis 5 mg/ml des Glucocorticosteroids.
Eine sterile pharmazeutische Formulierung, die ein Glucocorticosteroid wie feinteiliges Budesonid, Rofleponid oder Rofleponidpalmitat enthält und nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sterilisiert ist, kann hergestellt werden, indem das sterilisierte Glucocorticosteroid mit jedem beliebigen geeigneten weiteren Bestandteil gemischt wird, z. B. einem Tensid, einem pH-Wert-regulierenden Mittel oder Chelatbildner, einem Mittel, um die Suspension isotonisch zu machen, oder einem Verdickungsmittel. Alle von dem Glucocorticosteroid verschiedenen Komponenten können durch sterile Filtration ihrer wässrigen Lösungen hergestellt werden. Die resultierende sterile Suspension kann unter einem Überdruck aus einem sterilen und inerten Gas gelagert werden, z. B. Stickstoff oder Argon, und sollte unter aseptischen Bedingungen in vorsterilisierte Behälter abgefüllt werden, um ein steriles pharmazeutisches Produkt zu produzieren, z. B. unter Verwendung eines Blas/Füll/Siegelsystems.
Die Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Behandlung eines entzündlichen Zustands der Nase oder Lungen, indem einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, der an einem solchen Zustand leidet, eine therapeutisch wirksame Menge eines sterilen Glucocorticosteroids oder einer sterilen Formulierung, die ein Glucocorticoid enthält, verabreicht wird, vorzugsweise eine sterile Formulierung, die ein erfindungsgemäß hergestelltes steriles Glucocorticosteroid enthält. Insbesondere liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD, COLD), Rhinitis, Asthma oder anderen allergischen und/oder entzündlichen Zuständen, indem einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, der an einem solchen Zustand leidet, eine therapeutisch wirksame Menge eines sterilen Glucocorticosteroids oder einer sterilen Formulierung verabreicht wird, die ein Glucocorticoid enthält, vorzugsweise eine steriler Formulierung, die ein erfindungsgemäß hergestelltes steriles Glucocorticosteroid enthält.
BEISPIELE
Die Erfindung wird in Bezug auf die folgenden Beispiele veranschaulicht, die die Erfindung nicht einschränken sollen.
BEISPIEL 1
Experimente wurden durchgeführt, um die Wirkung der Hitzebehandlung auf die chemische Reinheit und physikalische Form von Proben aus mikronisiertem Budesonid zu bestimmen.
Neun 50 g-Chargen von mikronisiertem Budesonid (Probennummern 2 bis 10 der folgenden Tabelle 1) wurden der in Tabelle 1 gezeigten Hitzebehandlung in einem Trockensterilisator, Lytzen Modell CB 1200, unterzogen. Probe 1 wurde dieser Behandlung nicht unterzogen und wurde als Referenzprobe verwendet. Nach der Behandlung wurden die chemischen und physikalischen Eigenschaften der Proben analysiert.
Tabelle 1
Es gab nach der Hitzebehandlung keine Änderung des Brunauer, Ernett und Teller (BET)-Oberflächenwerts (gemessen mit einem Micrometrics Gemini 2375 Gerät; siehe auch Britischer Standard 4359 (1969) Teil 1) des Budesonids oder seines Röntgenbeugungsspektrums für jede Probe, verglichen mit Probe 1. Die Größe jeder Probe wurde als massenmittlerer Durchmesser (MMD) unter Verwendung eines Coulter-Zählers gemessen.
BEISPIEL 2
Die Sterilisierung von Budesonid wurde mit derjenigen von Calciumstearat verglichen.
Proben von 0,5 g Budesonid und 0,5 g Calciumstearat wurden jeweils mit 0,1 ml einer Steris Bacillus subtilis (globigii) (Chargennummer LG 126B) Sporensuspension inokuliert, die 1,5 × 10⁷ Sporen enthielt. Jede Probe wurde 3 Stunden 10 Minuten in einem Baxter Konstanttemperaturofen unter Verwendung der gleichen Technik wie in Beispiel 1 einer Temperatur von 110°C ausgesetzt. Die Sporenpopulation der Proben wurde gemessen, und die erhaltenen Ergebnisse sind unten in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Als Ergebnis der Hitzebehandlung wurde eine Sporenreduktion von mehr als log 6,2 in der inokulierten Budesonid-Probe erhalten, während die Reduktion in der inokulierten Probe von Calciumstearat weniger als log 0,7 betrug.
BEISPIEL 3
Es wurden Tests durchgeführt, um die Hitzebeständigkeit verschiedener natürlich vorkommender Mikroorganismen zu bewerten.
Proben aus 0,5 g Budesonid-Pulver wurden jeweils mit ungefähr 10² bis 10³ lebensfähigen ATCC-Mikroorganismen in 120 ml oben offenen Polypropylenbehältern inokuliert. Jede Probe wurde 3 Stunden 10 Minuten einer Temperatur von 110°C ausgesetzt. Die Mikroorganismuspopulation der Proben wurde vor und nach der Hitzebehandlung gemessen, und die erhaltenen Resultate sind nachfolgend in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3

1) eine einzelne Bacillus-Spezies wurde gefunden, die durch Gram-Färbung in der, 10⁰-Verdünnungsprobe validiert wurde.

Wie aus Tabelle 3 ersichtlich ist, ist Hitzebehandlung von Budesonid bei 110°C für 3 Stunden und 10 Minuten ein wirksames Sterilisierungsverfahren für eine bedeutsame Vielfalt von Mikroorganismen.
BEISPIEL 4
Eine Formulierung, die feinteiliges Budesonid umfasste, nach dem Verfahren von Beispiel 2 sterilisiert war und das Kriterium der Sterilität gemäß der US-Pharmacopoiea 23/NF18, 1995, erfüllte, wurde durch Mischen der folgenden Bestandteile hergestellt:
Tabelle 4
Alle von dem Budesonid verschiedenen Komponenten wurden durch sterile Filtration ihrer wässrigen Lösungen hergestellt, und ein geeignetes Volumen der resultierenden Suspension (etwa 2 ml) wurde unter aseptischen Bedingungen in vorsterilisierte 5 ml Behälter abgefüllt, um ein steriles Produkt zu produzieren.
Die resultierende Suspension kann unter einem Überdruck aus sterilem Stickstoff gelagert und unter Verwendung eines Blas/Füll/Siegelsystems in Behälter abgefüllt werden.
BEISPIEL 5
Eine sterile Formulierung, die feinteiliges Budesonid umfasste, das nach dem Verfahren von Beispiel 2 sterilisiert worden war, kann durch Mischen der folgenden Bestandteile hergestellt werden:
Tabelle 5
Alle von dem Budesonid verschiedenen Komponenten können durch sterile Filtration ihrer wässrigen Lösungen hergestellt werden, und ein geeignetes Volumen der resultierenden Suspension (etwa 2 ml) wurde unter aseptischen Bedingungen in vorsterilisierte 5 ml Behälter abgefüllt, um ein steriles Produkt zu produzieren.
Die resultierende Suspension kann unter einem Überdruck aus sterilem Stickstoff gelagert und unter Verwendung eines Blas/Füll/Siegelsystems in Behälter abgefüllt werden.
BEISPIEL 6
5 g mikronisiertes Budesonid wurden mit ungefähr 2 ml einer Sporensuspension von Bacillus subtilis inokuliert.
Die Substanz und die Sporensuspension wurden gemischt und ungefähr 3 Stunden bei 55°C getrocknet. Das inokulierte und getrocknete Budesonid wurde mit 20 bis 40 g nicht-inokuliertem mikronisiertem Budesonid gemischt.
5 g Portionen dieser Probe wurden bei 100°C, 110°C oder 120°C in einer Heraeus ST 5060 Heizapparatur hitzebehandelt. Nach verschiedenen Erhitzungszeiten bei den jeweiligen Erhitzungstemperaturen wurde eine 1 g Probe gezogen. Jede derartige 1 g Probe wurde in 10 ml Verdünnungsmedium mit einem pH-Wert von 7,2 überführt. Geeignete Verdünnungen erfolgten in 0,1% wässriger Peptonlösung, und die Anzahl der Sporen/g wurde nach einer Gießplattentechnik gemäß US-Pharmacopoeia 23/NF18, 1995, Seiten 1681 bis 1686, insbesondere Seite 1684, bestimmt.
Die Anzahl der Sporen vor der Hitzebehandlung wurde in Proben ermittelt, die 10 Minuten auf 80°C erhitzt worden waren, um die vegetativen Zellen abzutöten.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt, wobei der D_T-Wert die Zeitdauer in Minuten ist, die erforderlich ist, um eine Reduktion von log 1 der Anzahl der Sporen vor und nach der Hitzebehandlung bei der Temperatur T (in °C) zu erhalten.
Tabelle 6 Erhitzen auf 100°C
D₁₀₀ = 41,5 Minuten; Korrelationskoeffizient = –0,0996 Das bedeutet, dass 6 × 41,5 Minuten benötigt werden, um eine Reduktion von log 6 der Anzahl der Sporen bei einer Temperatur von 100°C zu erhalten.
Erhitzen auf 110°C
D₁₁₀ = 8,3 Minuten; Korrelationskoeffizient = –0,995 Das bedeutet, dass 6 × 8,3 Minuten benötigt werden, um eine Reduktion von log 6 der Anzahl der Sporen bei einer Temperatur von 110°C zu erhalten.
Erhitzen auf 120°C
D₁₂₀ = 4,1 Minuten; Korrelationskoeffizient = –0,998 Das bedeutet, dass 6 × 4,1 Minuten benötigt werden, um eine Reduktion von log 6 der Anzahl der Sporen bei einer Temperatur von 120°C zu erhalten.
BEISPIEL 7
1 g mikronisiertes Budesonid, Prednisolon und Beclomethasondipropionat und 0,5 g Rofleponid wurden mit einer anderen Sporensuspension, als in Beispiel 6 verwendet worden war, inokuliert.
Die Proben wurden bei 110°C hitzebehandelt. Eine Probe wurde nach verschiedenen Erhitzungszeiten gezogen. Die Anzahl der Sporen/g wurde nach einer Gießplattentechnik gemäß US-Pharmacopoeia 23/NF18, 1995, Seiten 1681 bis 1686, insbesondere Seite 1684 bestimmt.
Aus der Anzahl der Sporen vor und nach der Hitzebehandlung wurde die log-Reduktion der Sporen und dezimale Reduktionszeit (Zeit, die bei einer spezifizierten Temperatur benötigt wird, um die Anzahl der Mikroorganismen um log 1 zu reduzieren) berechnet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7 Erhitzen auf 110°C
Tabelle 7 zeigt eindeutig, dass das vorliegende Verfahren sehr wirksam zur Reduktion der Anzahl der Sporen in Proben ist, die Glucocorticosteroide enthalten. Das Verfahren ist besonders wirksam mit Budesonid und Rofleponid. In der Tat ergab eine Analyse, die mit einer vollständigen 1,0 g Probe Rofleponid durchgeführt wurde, dass in sehr kurzer Zykluszeit (≥ 5 Minuten bei 110°C) alles abgetötet wurde, wobei ein D₁₁₀-Wert nicht berechnet werden konnte.
VERGLEICHSBEISPIEL 8
Bestrahlung
Etwa 3 g mikronisierte Budesonidsubstanz, die in einem Kunststoffbehälter gelagert wurde, wurde Bestrahlung unterzogen. Die Substanz wurde β-Strahlung in 2,5 bis 25 kGy und γ-Strahlung in 8 bis 32 kGy ausgesetzt. Nach der Einwirkung wurde der Budesonid-Gehalt und die Menge verwandter Substanzen durch Flüssigchromatographie ermittelt. Die chemische Stabilität von Budesonid wurde als derjenige Parameter angesehen, dessen Untersuchung am Entscheidendsten war. Tabelle 8 Stabilität von mikronisierter Budesonid-Substanz während Sterilisierung durch Bestrahlung

1) Die Analyse erfolgte an verschiedenen Tagen, und die Referenz wurde bei allen Gelegenheiten analysiert.

Aus den Ergebnissen in Tabelle 8 ist ersichtlich, dass der Budesonid-Gehalt in Proben abnahm, die β- und γ-Strahlung ausgesetzt waren. Es wurden mehrere neue Abbauprodukte beobachtet, speziell bei der γ-bestrahlten Probe. Überdies war die Massenbilanz für sowohl die β- als auch die γ-bestrahlten Proben schlecht. Der Budesonid-Gehalt hatte bei Einwirkung von β- oder γ-Strahlung um 0,5 bis 4,6 Prozent abgenommen.
Es kann gefolgert werden, dass mikronisiertes Budesonid durch β- oder γ-Strahlung infolge von erheblichem chemischem Abbau nicht befriedigend sterilisiert werden kann.

Claims

Verfahren zur Sterilisierung eines Glucocorticosteroids, bei dem man das Glucocorticosteroid in Form eines Pulvers bei einer Temperatur von 100 bis 130°C hitzebehandelt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Glucocorticosteroid um ein entzündungshemmendes Glucocorticosteroid handelt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Glucocorticosteroid aus der aus Glucocorticosteroiden mit einer 16α, 17α-Butylidendioxy enthaltenden asymmetrischen Acetalstruktur, Mometasonfuroat, Beclomethasondipropionat und Fluticasonpropionat, und weiterhin deren Estern, Acetalen und Salzen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Glucocorticosteroid mit einer asymmetrischen Acetalstruktur und der aus Budesonid, Rofleponid und Rofleponidpalmitat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Glucocorticosteroid bei einer Temperatur von 110 bis 120°C hitzebehandelt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Glucocorticosteroid nicht länger als 10 Stunden lang hitzebehandelt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Glucocorticosteroid bei einer Temperatur von etwa 110 bis 130°C nicht länger als 8 Stunden lang, vorzugsweise nicht länger als 4 Stunden lang, hitzebehandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Glucocorticosteroid bei einer Temperatur von etwa 120°C nicht länger als 4 Stunden lang, vorzugsweise nicht länger als 2 Stunden lang, hitzebehandelt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Glucocorticosteroid vor der Hitzebehandlung weniger als etwa 1 Gew.-% Wasser, vorzugsweise weniger als 0,5 Gew.-% Wasser, enthält.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Glucocorticosteroidpulver einen massenmittleren Durchmesser (MMD) von weniger als 10 μm, vorzugsweise weniger als 5 μm, aufweist.
Verfahren nach einem der Anprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an hitzeresistenten Sporen um mehr als log 6, vorzugsweise um mehr als log 7, reduziert wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der D-Wert bei der vorgewählten Temperatur T, wobei T im Bereich von 100 bis 130°C liegt, weniger als etwa 240 min, vorzugsweise weniger als 90 min beträgt.
Steriles Glucocorticosteroid hergestellt nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Glucocorticosteroid aus der aus Glucocorticosteroiden mit einer 16α, 17α-Butylidendioxy enthaltenden asymmetrischen Acetalstruktur, Mometasonfuroat, Beclomethasondipropionat und Fluticasonpropionat, und weiterhin deren Estern, Acetalen und Salzen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Steriles Glucocorticosteroid, hergestellt nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das Glucacorticosteroid aus der aus Budesonid, Rofleponid und Rofleponidpalmitat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Sterile pharmazeutische Formulierung, enthaltend ein Glucocorticosteroid hergestellt nach einem der Ansprüche 1 bis 13, in einer wäßrigen Suspension.
Sterile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16, wobei wenigstens 80% der Glucocorticosteroidpartikel einen massenmittleren Durchmesser (MMD) von weniger als 10 μm, vorzugsweise wenigstens 60% von weniger als 4 μm, aufweisen.
Sterile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 16 oder 17, weiterhin enthaltend ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Zusatzstoffe, Verdünnungsmittel oder Träger.
Sterile pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, enthaltend wenigstens einen Zusatzstoff ausgewählt aus der aus Tensiden, pH-Wert-regulierenden Mitteln, Chelatbildnern, Mitteln, die die Suspension isotonisch machen, und Verdickungsmitteln bestehenden Gruppe.
Sterile pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, enthaltend von etwa 0,05 bis etwa 20 mg/ml des Glucocorticosteroids, vorzugsweise von 0,1 bis 5 mg/ml des Glucocorticosteroids.
Sterile pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 20, wobei es sich bei dem Glucocorticosteroid um ein entzündungshemmendes Glucocorticosteroid handelt.
Sterile pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 16 bis 21, wobei das Glucocorticosteroid aus der aus Glucocorticosteroiden mit einer 16α, 17-Butylidendioxy enthaltenden asymmetrischen Acetalstruktur, Mometasonfuroat, Beclomethasondipropionat und Fluticasonpropionat, und weiterhin deren Estern, Acetalen und Salzen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Sterile pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 22, wobei das Glucocorticosteroid mit einer asymmetrischen Acetalstruktur aus der aus Budesonid, Rofleponid und Rofleponidpalmitat bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Steriles Glucocorticosteroid, hergestellt nach einem der Ansprüche 1 bis 13, in Form von trockenen, feinteiligen Partikeln mit einem massenmittleren Durchmesser (MMD) von weniger als 10 μm.
Steriles Glucocorticosteroid, hergestellt nach einem der Ansprüche 1 bis 13, in Form von trockenen, feinteiligen Partikeln mit einem massenmittleren Durchmesser (MMD) von weniger als 5 μm.