JP5491502B2 - 制御放出アポトーシス調節化合物および耳の障害の処置のための方法 - Google Patents

制御放出アポトーシス調節化合物および耳の障害の処置のための方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5491502B2
JP5491502B2 JP2011518801A JP2011518801A JP5491502B2 JP 5491502 B2 JP5491502 B2 JP 5491502B2 JP 2011518801 A JP2011518801 A JP 2011518801A JP 2011518801 A JP2011518801 A JP 2011518801A JP 5491502 B2 JP5491502 B2 JP 5491502B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
apoptotic
ear
agent
agents
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011518801A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2011528036A (ja
Inventor
ジェイ リッチャー
ベネディクト ボルラス
アンドリュー エム． トラメル
セルジオ ジー． デュロン
ファブリス ピゥ
ルイス エー． デラマリー
キアン イェ
カール レベル
マイケル クリストファー スカイフ
ジェフリー ピー． ハリス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of California
Original Assignee
University of California
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0907065A external-priority patent/GB2461961A/en
Application filed by University of California filed Critical University of California
Publication of JP2011528036A publication Critical patent/JP2011528036A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5491502B2 publication Critical patent/JP5491502B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/005—Enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/162—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A61K38/1761—Apoptosis related proteins, e.g. Apoptotic protease-activating factor-1 (APAF-1), Bax, Bax-inhibitory protein(s)(BI; bax-I), Myeloid cell leukemia associated protein (MCL-1), Inhibitor of apoptosis [IAP] or Bcl-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16311—Human Immunodeficiency Virus, HIV concerning HIV regulatory proteins
    • C12N2740/16322—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes

Description

本出願は、２００８年７月１４日出願の米国仮特許出願第６１／０８０，５８３号、２００８年７月２１日出願の米国仮特許出願第６１/０８２，４５０号、２００８年９月４日出願の米国仮特許出願第６１/０９４，３８４号、２００８年９月２９日出願の米国仮特許出願第６１/１０１，１１２号、２００８年１０月３１日出願の米国仮特許出願第６１/１１０，５１１号、２００８年１２月２２日出願の 米国仮特許出願第 ６１/１４０，０３３号、２００９年３月３０日出願の米国仮特許出願第 ６１/１６４，８４１号、および２００９年４月２４日出願の英国特許出願第０９ ０７０６５．７号の利益を主張するものであり、全ての文献は引用することによりそのすべては本明細書へ組み込まれる。
脊椎動物は、頭部の対向する側面に対称的に位置する一対の耳を有している。耳には、音を検出する感覚器官としての役割だけではなく、平衡および体の位置を保つ器官としての役割もある。耳は、一般的に、３つの部分、すなわち、外耳、中耳（auris mediaまたはmiddle ear）、内耳（auris internaまたはinner ear）に分けられる。
本明細書には、耳の少なくとも１つの構造体または領域に対し、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を制御放出する薬剤ための組成物、組成物、製造方法、処置方法、使用、キット、および送達デバイスが記載される。本明細書には、特定の実施形態において、耳に抗アポトーシス剤か前アポトーシス剤を送達するための制御放出組成物が開示される。いくつかの実施形態において、耳の標的部分は、中耳（auris mediaまたはmiddle ear）である。いくつかの実施形態において、耳の標的部分は、内耳（inner earまたはauris interna）である。他の実施形態において、耳の標的部分は、中耳と内耳の両方である。いくつかの実施形態において、制御放出組成物は、耳の標的とする構造体に、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を送達するために、短時間型または即効型の放出成分をさらに含んでいる。すべての組成物は、耳に許容可能な賦形剤を含む。
本明細書には、また、特定の実施形態において、耳の障害を処置するための組成物およびデバイスが記載され、前記組成物およびデバイスは、抗アポトーシス剤か前アポトーシス剤を含む。さらに、本明細書には、特定の実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む制御放出組成物を、それらを必要とする個体へ投与することによって耳の障害を処置するための方法が開示される。いくつかの実施形態において、耳の障害は、興奮毒性、耳毒性、老人性難聴、またはそれらの組み合わせである。
さらに、本明細書には、特定の実施形態において、中耳（その内部の下部構造体を含む）、及び/又は内耳（その内部の下部構造体、例えば蝸牛を含む）を含む耳の標的部分に、アポプトーシスを選択的に引き起こすための組成物およびデバイスが開示され、前記組成物およびデバイスは、前アポトーシス剤を含む。
また、本明細書には、特定の実施形態において、中耳（その内部の下部構造体を含む）、及び/又は内耳（その内部の下部構造体、例えば蝸牛を含む）を含む耳の標的部分で、アポトーシスを選択的に防ぐための組成物およびデバイスが開示され、前記組成物およびデバイスは、抗アポトーシス剤を含む。
本明細書に記載されている耳用組成物と治療方法は、従来技術に記載された組成物と治療方法との以前に認識されていなかった制限を解消するさまざまな利点を有している。
無菌
内耳の環境は、隔離された環境である。内リンパと外リンパは、静的な液体であり、循環器系に常に接しているものではない。血液‐迷路‐障壁（BLB）は、血液‐内リンパ‐障壁と、血液‐外リンパ‐障壁を含んでおり、迷路空間（即ち、前庭と蝸牛との空間）内の特異化した上皮細胞間の細胞間隙から成る。BLBの存在は、内耳の隔離された微小環境への、活性薬剤（例えば、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤）の送達を制限する。耳の有毛細胞は、内リンパ液又は外リンパ液に浸かっており、蝸牛におけるカリウムイオンの再循環は、有毛細胞機能に重要なものである。内耳が感染したとき、（例えば、微生物感染に応じて）白血球及び/又は免疫グロブリンの内リンパ及び/又は外リンパへの流入があり、内耳流体のイオン組成物は、白血球及び/又は免疫グロブリンの流入によって乱される。特定の例において、内耳流体のイオン組成物内の変化は、結果として、難聴を生じ、バランスを失い、及び/又は、聴覚構成物の骨化を生じてしまう。特定の例において、微量の発熱物質及び/又は微生物が、感染を引き起こし、そして、内耳の隔離された微小環境内に、関連する物理的変化を引き起こす。
内耳の感染に対する感受性に起因して、耳用組成物は、これまでの先行技術で認識されてこなかった無菌レベルを必要とする。本明細書では、厳格な無菌要求によって無菌化され、中耳及び/又は内耳へ投与するのに適している耳用組成物が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳に適用可能な組成物は、実質、発熱物質及び/又は微生物を含まない。
内耳環境との適合性
本明細書には、外リンパ及び/又は内リンパに適合可能で、蝸牛電位に何の変化も生じさせないイオン平衡を有する耳用組成物が記載される。特定の実施形態において、現在の組成物のモル浸透圧濃度（容積モル浸透圧濃度（osmolarity）/重量モル浸透圧濃度（osmolality））は、例えば、適切な塩濃度（例えば、ナトリウム塩の濃度）の使用、または組成物を内リンパ適合性の及び/又は外リンパ適合性の（つまり、内リンパ及び/又は外リンパと等張の）浸透圧剤の使用によって調節される。いくつかの例において、外リンパ適合性及び/又は内リンパ適合性の本明細書に記載の組成物は、内耳の環境に最小の妨害しか引き起こさず、投与時に被験体（例えば人間）に最小の不快感（例えば、眩暈）しか引き起こさない。更に、組成物は、生物分解性及び/又は非分解性の、及び/又は、さもなければ、内耳環境に無毒なポリマーを備えている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、防腐剤を含んでおらず、聴覚構造体内に最少の不快感（例えば、ｐＨ又はモル浸透圧濃度の変化、炎症）しか与えない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、耳構造体に対して非刺激性の、及び/又は、無毒な抗酸化剤を含む。
投薬頻度
耳用組成物に対する治療の現行基準は、数日にわたる（例えば、２週間に至るまで）液滴又は注射（例えば、鼓室内への注射）の複数回投与を必要とし、１日当たり、複数回注射を受け入れるスケジュールを含んでいる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、制御放出組成物であり、現行基準の治療と比べてより少ない投与頻度で投与される。特定の例において、耳用組成物が、鼓室内への注射を介して投与された時、低減された投与頻度は、中耳および／または内耳の疾患、障害、疾病のための処置を受ける個体における複数回にわたる鼓室内への注射によって引き起こされる不快感を和らげる。特定の例において、鼓室内への注射の、低減された投与頻度は、鼓膜への永久的な損傷（例えば、穿孔）のリスクを低減するものである。本明細書に記載の組成物は、一定の、持続性の、伸長された、遅延した、又は、パルス状の変化速度の、活性薬剤の内耳環境への放出を与え、それ故、耳の障害の処置において薬剤に曝す方法を何ら変えなくてすむようにする。
治療指数
本明細書に記載の耳用組成物は、外耳道へと、又は、耳の前庭内に、投与される。いくつかの実施形態において、前庭器および蝸牛器へのアクセスは、中耳を介して（例えば、正円窓膜、卵円窓/アブミ骨底板、輪状靭帯、および耳嚢/側頭骨を介して）なされる。本明細書に記載の組成物の耳への投与は、活性薬剤の全身投与に付随する毒性（例えば、肝毒性、心臓毒性、胃腸の副作用、肝臓毒性）を回避する。いくつかの例において、耳における局在化された投与は、活性薬剤の全身に蓄積されていない場合に、活性薬剤が、（例えば内耳の）標的に達することを可能にする。いくつかの例において、耳への局所的な投与によって、さもなければ、容量制限の全身毒性を有することもある活性薬剤の治療指標がより高くなる。
耳管の中へのドレナージの防止
いくつかの例において、液状の組成物の欠点は、耳管へ滴り落ち、内耳から組成物が急速に排除されるというその特性である。特定の実施形態において、本明細書には、体温でゲル状であり、長期間、標的とする耳表面（例えば、正円窓）に接触し続けるポリマーを備える耳用組成物が提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、耳の粘膜表面に付着することを可能にする、粘膜接着剤を更に含む。いくつかの例において、本明細書に記載の組成物は、耳管を介する活性薬剤のドレナージ又は漏れに起因して治療効果が減衰することを回避する。
特定の実施形態の記載
本明細書には、特定の実施形態において、耳の疾患を処置するための有効な量の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む制御放出組成物およびデバイス、制御放出性の耳に許容可能な賦形剤および耳に許容可能なビヒクルが記載される。
また、本明細書には、特定の実施形態において、中耳（その内部の下部構造体を含む）及び／又は内耳（その内部の下部構造体、例えば蝸牛を含む）を含む耳の標的部分にアポトーシスを選択的に引き起こすための組成物およびデバイスが記載され、前記組成物およびデバイスは、前アポトーシス剤を含む。また、本明細書には、特定の実施形態において、中耳（その内部の下部構造体を含む）及び／又は内耳（その内部の下部構造体、例えば蝸牛を含む）を含む耳の標的部分中のアポトーシスを選択的に防ぐための組成物およびデバイスが開示され、前期該組成物およびデバイスは、抗アポトーシス剤を含む。
本明細書に記載の組成物およびデバイスの１つの態様において、制御放出性の耳に許容可能な賦形剤は、耳に許容可能なポリマー、耳に許容可能な増粘剤、耳に許容可能なゲル、耳に許容可能なペイント、耳に許容可能なフォーム、耳に許容可能なマイクロスフィアまたは微小粒子、耳に許容可能なヒドロゲル、耳に許容可能なインサイツ形成海綿状物質（in situ forming spongy material）、耳に許容可能な化学線硬化性ゲル（actinic radiation curable gel）、耳に許容可能なリポソーム、耳に許容可能なナノカプセルまたはナノスフィア、耳に許容可能な熱可逆性ゲルまたはそれらの組み合わせから選択される。さらなる実施形態において、耳に許容可能な増粘剤は、セルロース、セルロースエーテル、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドン、ゴム、セルロース酸ポリマーまたはそれらの組み合わせである。さらに別の実施形態において、耳に許容可能な増粘剤は、約１０００と約１，０００，０００のセンチポアズの間の粘性を提供するのに十分な量で存在する。さらなる別の態様において、耳に許容可能な増粘剤は、約５０，０００と約１，０００，０００センチポアズの間の粘性を提供するのに十分な量で存在する、
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、それらが標的とする耳の構造体と適合性であることを保証するｐＨとなるように処方される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、標的とする耳の構造体のホメオスタシスが維持されることを保障する、実際のモル浸透圧濃度（重量モル浸透圧濃度および／または容積モル浸透圧濃度）になるように処方される。外リンパに適したモル浸透圧濃度（容積モル浸透圧濃度／重量モル浸透圧濃度）は、本明細書に記載の医薬組成物を投与している間、標的とする耳の構造体のホメオスタシスを維持する、実際のモル浸透圧濃度（容積モル浸透圧濃度／重量モル浸透圧濃度）である。
例えば、外リンパのモル浸透圧濃度は、約２７０〜３００ｍＯｓｍ／Lであり、本明細書に記載の組成物は、実際のモル浸透圧濃度が約１５０〜約１０００ｍＯｓｍ／Lになるように任意に処方される。特定の実施形態において、本明細書に記載した組成物は、標的作用部位（例えば、内耳および／または外リンパおよび／または内リンパ）で、約１５０〜約５００ｍＯｓｍ／L以内の実際のモル浸透圧濃度を与える。特定の実施形態において、本明細書に記載した組成物は、標的作用部位（例えば、内耳および／または外リンパおよび／または内リンパ）で、約２００〜約４００ｍＯｓｍ／L以内の実際のモル浸透圧濃度を与える。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、標的作用部位（例えば、内耳および／または外リンパおよび／または内リンパ）で、約２５０〜約３２０ｍＯｓｍ／L以内の実際のモル浸透圧濃度を与える。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、標的作用部位（例えば、内耳および／または外リンパおよび／または内リンパ）で、約１５０〜約５００ｍＯｓｍ／L、約２００〜約４００ｍＯｓｍ／L、または約２５０〜約３２０ｍＯｓｍ／Lの範囲内の外リンパに適したモル浸透圧濃度を与える。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、標的作用部位（例えば、内耳および／または外リンパおよび／または内リンパ）で、約１５０〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２５０〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内の外リンパに適したモル浸透圧濃度を与える。同様に、外リンパのｐＨは、約７．２〜７．４であり、本組成物のｐＨが、（例えば、緩衝液を使用して）外リンパに適したｐＨである約５．５〜約９．０、約６．０〜約８．０、または約７．０〜約７．６になるように処方される。特定の実施形態において、組成物のｐＨは、約６．０〜約７．６の範囲内である。特定の例において、内リンパのｐＨは、約７．２〜７．９であり、本組成物のｐＨが、（例えば、緩衝液を使用して）約５．５〜約９．０の範囲内、約６．５〜約８．０の範囲内、または約７．０〜約７．６の範囲内になるように処方される。
いくつかの態様において、制御放出性の耳に許容可能な賦形剤は、生分解性であり、および／または生体から排出される（例えば、分解し、および／または尿、糞便によって、または他の排泄経路によって排泄される）。別の態様において、制御放出組成物は、耳に許容可能な粘膜接着剤、耳に許容可能な浸透促進剤または耳に許容可能な生体付着剤をさらに含む。
１つの態様において、制御放出組成物は、薬物送達デバイスを用いて送達され、この薬物送達デバイスは、針およびシリンジ、ポンプ、マイクロインジェクションデバイス、インサイツ形成海綿状物質、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、制御放出組成物の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、放出が制限されているか、または全身への放出は行われず、全身に投与されると毒性があり、ｐＫ特性が悪く、またはこれらを組み合わせた性質を有する。
さらなる態様において、抗アポトーシス剤は、Ａｋｔ、Ａｋｔのアゴニスト、またはそれらのホモログもしくはミミック；Ｂｒｅ、Ｂｒｅのアゴニスト、またはそれらのホモログもしくはミミック； エリトロポイエチン、エリトロポイエチンのアゴニスト、またはそれらのホモログもしくはミミック；ホルチリン（ｆｏｒｔｉｌｉｎ）、ホルチリンのアゴニスト、またはそれらのホモログもしくはミミック；組換えＦＮＫタンパク質（例えば、ＦＮＫ‐ＴＡＴ融合タンパク質）；グレリン、グレリンのアゴニスト、またはそれらのホモログもしくはミミック；ＩＡＰ（アポトーシスタンパク質のインヒビター）、ＩＡＰのアゴニスト、 またはそれらのホモログもしくはミミック；ＰＩ３キナーゼ、ＰＩ３キナーゼのアゴニスト、またはそれらのホモログもしくはミミック；サーチュイン、サーチュインのアゴニスト、またはそれらのホモログもしくはミミック；ＭＡＰＫ／ＪＮＫシグナルカスケードのインヒビター；Ｂｃｌ‐２ファミリーのメンバーのインヒビター；Ｆａｓのインヒビター；ＮＦ‐ｋＢのインヒビター；Ｐ３８のインヒビター；Ｃａ２＋チャンネルのインヒビター；ＨＯ‐１のインヒビター；カスパーゼのインヒビター；カルパインのインヒビター；ｐ５３；プロテインキナーゼのＳｒｃファミリーのインヒビター；トレフォイル因子、トレフォイル因子のアゴニスト、またはそれらのホモログもしくはミミック；Ｈｓｐ、Ｈｓｐのアゴニスト、またはそれらのホモログもしくはミミック； アポリポプロテイン、アポリポプロテインのアゴニスト、またはそれらのホモログもしくはミミック；またはそれらの組み合わせである。
さらなる態様において、前アポトーシス剤は、Ａｋｔのアンタゴニスト；Ｂｒｅのアンタゴニスト；エリトロプロテインのアンタゴニスト；ホルチリンのアンタゴニスト；グレリンのアンタゴニスト；ＩＡＰ（アポトーシスプロテインのインヒビター）のアンタゴニスト；ＰＩ３キナーゼのアンタゴニスト；サーチュインのアンタゴニスト；ＭＡＰＫ／ＪＮＫシグナルカスケードのアゴニスト；Ｂｃｌ‐２ファミリーのメンバーのアゴニスト；Ｆａｓのアゴニスト；ＮＦ‐ｋＢのインヒビター、Ｐ３８のアゴニスト、Ｃａ２＋チャンネルのアゴニスト、ＨＯ‐１のアゴニスト、カスパーゼのアゴニスト、カルパインのアゴニスト、ｐ５３、プロテインキナーゼのＳｒｃファミリーのアゴニスト、またはそれらの組み合わせである。
別の態様において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の塩またはプロドラッグである。他の態様において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、ミノサイクリン；SB‐203580（4‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐（4‐メチルスルフィニルフェニル）‐5‐（4‐ピリジル）1H‐イミダゾール）；PD 169316 （4‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐（4‐ニトロフェニル）‐5‐（4‐ピリジル）‐1H‐イミダゾール）；SB 202190 （4‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐（4‐ヒドロキシフェニル）‐5‐（4‐ピリジル）1H‐イミダゾール）；RWJ 67657 （4‐[4‐（4‐フルオロフェニル）‐1‐（3‐フェニルプロピル）‐5‐（4‐ピリジニル）‐1H‐イミダゾル ‐2‐イル]‐3‐ブチン‐1‐オール）； SB 220025 （5‐（2‐アミノ‐4‐ピリミジニル）‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐1‐（4‐ピペリジニル）イミダゾール）；D‐JNKI‐1 （（D）‐hJIP175‐157‐DPro‐DPro‐（D）‐HIV‐TAT57‐48）；ＡＭ−１１１ （Ａｕｒｉｓ）； SP600125 （アントラ[1,9‐cd]ピラゾール‐6（2H）‐オン）；JNKインヒビターＩ （（L）‐HIV‐TAT48‐57‐PP‐JBD20）；JNKインヒビターＩＩＩ（（L）‐HIV‐TAT47‐57‐gaba‐c‐Junδ33‐57）； AS601245 （1,3‐ベンゾチアゾール‐2‐イル （2‐[[2‐（3‐ピリジニル）エチル]アミノ]‐4ピリミジニル） アセトニトリル）；JNKインヒビターＶＩ （H2N‐RPKRPTTLNLF‐NH2）；JNKインヒビターＶＩＩＩ （N‐（4‐アミノ‐5‐シアノ‐6‐エトキシピリジン‐2‐イル）‐2‐（2,5‐ジメトキシフェニル）アセトアミド）；JNKインヒビターＩＸ（N‐（3‐シアノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロ‐1‐ベンゾチエン‐2‐イル）‐1‐ナフトアミノ）； ジクマロール （3,3’‐メチレンビス（4‐ヒドロキシクマリン））；SC‐236 （4‐[5‐（4‐クロロフェニル）‐3‐（トリフルオロメチル）‐1H‐ピラゾール‐1‐イル]ベンゼン‐スルフォンアミド）； CEP‐1347（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；CEP‐11004（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；少なくともBcl‐2ポリペプチドの一部を含む人工タンパク質；組み換えFNK；V5（ＢａｘインヒビターペプチドV5としても知られる）；Baxチャンネル遮断薬（（±）‐1‐（3,6‐ジブロモカルバゾル‐9‐イル）‐3‐ピペラジン‐1‐イル‐プロパン‐2‐オール）； ＢａｘインヒビティングペプチドP5（ＢａｘインヒビターペプチドＰ５としても知られる）；Kp7‐6； FAIM（Ｓ） （Ｆａｓアポトーシスインヒビトリー分子‐ショート）；FAIM（L）（Ｆａｓアポトーシスインヒビトリー分子‐ロング）；Ｆａｓ：Ｆｃ；ＦＡＰ‐1；ＮＯＫ２；Ｆ２０５１；Ｆ１９２６；Ｆ２９２８；ＺＢ４；Ｆａｓ Ｍ３ ｍＡｂ；ＥＧＦ；７４０Ｙ―Ｐ；ＳＣ ３０３６（KKHTDDGYMPMSPGVA）；ＰＩ３‐キナーゼアクチベータ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）；Ｐａｍ３Ｃｙｓ（（S）‐（2,3‐ビス（パミルトイルオキシ）‐（2RS）‐プロピル）‐N‐パミルトイル‐（R）‐Cys‐（S）‐Ser（S）‐Lys4‐OH、トリヒドロクロライド）；Ａｃｔ１（ＮＦ‐ｋＢアクチベータ1）； 抗ＩｋＢ抗体；アセチル‐11‐ケト‐b‐ボスウェル酸； アンドログラフォライド； コーヒー酸フェネチルエステル（ＣＡＰＥ）；グリオトキシン；イソヘレニン；ＮＥＭＯ‐結合ドメイン結合ペプチド（ＤＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫＴＡＬＤＷＳＷＬＱＴＥ）；ＮＦ‐ｋＢ活性化インヒビター（6‐アミノ‐4‐（4‐フェノキシフェニルエチルアミノ）キナゾリン）；ＮＦ‐ｋＢ活性化インヒビターＩＩ（4‐メチルN1‐（3‐フェニルプロピル）ベンゼン‐1,2‐ジアミン）；ＮＦ‐ｋＢ活性化インヒビターＩＩＩ（3‐クロロ‐4‐ニトロ‐N‐（5‐ニトロ‐2‐チアゾリル）‐ベンズアミド）；ＮＦ‐ｋＢ活性化インヒビターＩＶ（（E）‐2‐フルオロ‐4’‐メトキシスチルベン）；ＮＦ‐ｋＢ活性化インヒビターＶ（5‐ヒドロキシ‐（2,6‐ジイソプロピルフェニル）‐1H‐イソインドール‐1,3‐ジオン）；ＮＦ‐ｋＢ ＳＮ５０（ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＰＶＱＲＫＲＱＫＬＭＰ）；オリドニン；パルテノリド；ＰＰＭ‐１８（2‐ベンゾイルアミノ‐1,4‐ナフトキノン）；Ｒｏ１０６―９９２０；スルファサラジン；ＴＩＲＡＰインヒビターペプチド（ＲＱＩＫＩＷＦＮＲＲＭＫＷＫＫＬＱＬＲＤＡＡＰＧＧＡＩＶＳ）；ウィタフェリンA；オウゴニン；ＢＡＹ１１‐７０８２（（E）3‐[（4‐メチルフェニル）スルフォニル]‐2‐プロペンニトリル）；ＢＡＹ１１―７０８５（（E）3‐[（4‐t‐ブチルフェニル）スルフォニル]‐2‐プロペンニトリル）； （E）‐カプサイシン；金チオリンゴ酸（ＡＴＭまたはＡｕＴＭ）；エボジアミン；Ｈｙｐｏｅｓｔｏｘｉｄｅ；ＩＫＫインヒビターＩＩＩ（ＢＭＳ‐３４５５４１）；ＩＫＫインヒビターＶＩＩ；ＩＫＫインヒビターＸ；ＩＫＫインヒビターＩＩ；ＩＫＫ‐2インヒビターＩＶ；ＩＫＫ‐2インヒビターV；ＩＫＫ‐2インヒビターＶＩ；ＩＫＫ‐2インヒビター（ＳＣ‐５１４）；ＩｋＢキナーゼインヒビターペプチド；IKK‐3インヒビターＩＸ；ＡＲＲＹ‐797（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；ＳＢ‐２２００２５（5‐（2‐アミノ‐4‐ピリミジニル）‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐1‐（4‐ピペリジニル）イミダゾール）；ＳＢ‐２３９０６３（trans‐4‐[4‐（4‐フルオロフェニル）‐5‐（2‐メトキシ‐4‐ピリミジニル）‐1H‐イミダゾル‐1‐イル]シクロヘキサノール）；ＳＢ‐２０２１９０（4‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐（4‐ヒドロキシフェニル）‐5‐（4‐ピリジル）1H‐イミダゾール）；ＪＸ‐４０１（‐[2‐メトキシ‐4‐（メチルチオ）ベンゾイル]‐4‐（フェニルメチル）ピペリジン）；ＰＤ‐１６９３１６（4‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐（4‐ニトロフェニル）‐5‐（4‐ピピリジル）‐1H‐イミダゾール）；ＳＫＦ‐８６００２（6‐（4‐フルオロフェニル）‐2,3‐ジヒドロ‐5‐（4‐ピリジニル）イミダゾ[2 ,1‐b]チアゾール ジヒドロクロライド）；ＳＢ‐２００６４６（N‐（1‐メチル1H‐インドール‐5‐イル）‐N’‐3‐ピリジニルウレア）；ＣＭＰＤ‐１（2’‐フルオロ‐N‐（4‐ヒドロキシフェニル）‐[1,1’‐ビフェニル]‐4‐ブタンアミド）；ＥＯ‐１４２８（（2‐メチルフェニル）‐[4‐[（2‐アミノ‐4‐ブロモフェニル）アミノ]‐2‐クロロフェニル]メタノン）；ＳＢ‐２５３０８０（4‐[5‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐[4‐（メチルスルフォニル）フェニル]‐1H‐イミダゾル‐4‐イル]ピリジン）；ＳＤ‐１６９（1H‐インドール‐5‐カルボキサミド）；ＳＢ‐２０３５８０（4‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐（4‐メチルスルフィニル フェニル）‐5‐（4‐ピリジル）1H‐イミダゾール）；ＴＺＰ‐１０１（Ｔｒａｎｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａ）；ＴＺＰ‐１０２（Ｔｒａｎｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａ）；ＧＨＲＰ‐６（成長ホルモン‐放出ペプチド６）；ＧＨＲＰ‐２（成長ホルモン‐放出ペプチド２）；ＥＸ‐１３１４（Ｅｌｉｘｉｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＭＫ‐６７７（Ｍｅｒｃｋ）；Ｌ‐６９２，４２９（ブタンアミド、3‐アミノ‐3‐メチルN‐（2,3,4,5‐テトラヒドロ‐2‐オキソ‐1‐（（2’‐（1H‐テトラゾル‐5‐イル）（1,1’‐ビフェニル）‐4‐イル）メチル）‐1H‐1‐ベンザゼピン‐3‐イル）‐、（R）‐）；ＥＰ１５７２（Ａｉｂ‐ＤＴｒｐ‐ＤｇＴｒｐ‐ＣＨＯ）；ジルチアゼム；ジルチアゼムの代謝物；ＢＲＥ（脳と生殖器に発現するタンパク質）；ベラパミル；ニモジピン；ジルチアゼム；オメガ‐コノトキシン；ＧＶＩＡ；アムロジン；フェロジピン； ラシジピン；ミベフラジル；ＮＰＰＢ（5‐ニトロ‐２‐（３‐フェニルプロピルアミノ）安息香酸）；フルナジン；エリトロポイエチン；ピペリン；ヘミン；ブラジリン；ｚ‐ＶＡＤ‐ＦＭＫ（ベンジルオキシカルボニル‐Ｖａｌ‐Ａｌａ‐Ａｓｐ（ＯＭｅ）‐フルオロメチルケトン）；ｚ‐ＬＥＨＤ‐ＦＭＫ（ベンジルオキシカルボニル‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ（ＯＭｅ）‐Ｈｉｓ‐Ａｓｐ（ＯＭｅ）‐フルオロメチルケトン）；Ｂ‐Ｄ‐ＦＭＫ（boc‐アスパルチル（Ｏｍｅ）‐フルオロメチルケトン）；Ａｃ‐ＬＥＨＤ‐ＣＨＯ（Ｎ‐アセチル‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ａｓｐ‐ＣＨＯ）；Ａｃ‐ＩＥＴＤ‐ＣＨＯ（Ｎ‐アセチル‐Ｉｌｅ‐Ｇｌｕ‐Ｔｈｒ‐Ａｓｐ‐ＣＨＯ）；ｚ‐ＩＥＴＤ‐ＦＭＫ（ベンジルオキシカルボニル‐Ｉｌｅ‐Ｇｌｕ（ＯＭｅ）‐Ｔｈｒ‐Ａｓｐ（ＯＭｅ）‐フルオロメチルケトン）)；ＦＡＭ‐ＬＥＨＤ‐ＦＭＫ（ベンジルオキシカルボニルＬｅｕ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ａｓｐ‐フルオロメチルケトン）；ＦＡＭ‐ＬＥＴＤ‐ＦＭＫ（ベンジルオキシカルボニルＬｅｕ‐Ｇｌｕ‐Ｔｈｒ‐Ａｓｐ‐フルオロメチルケトン）；Ｑ‐ＶＤ‐ＯＰＨ（キノリン‐Ｖａｌ‐Ａｓｐ‐ＣＨ２‐Ｏ‐Ｐｈ）；ＸＩＡＰ；ｃＩＡＰ‐１；ｃＩＡＰ‐２； ＭＬ‐ＩＡＰ；ＩＬＰ‐２；ＮＡＩＰ；サバイビン；ブルース；ＩＡＰＬ‐3；フォルチリン；ロイペプチン（ロイペプチン）；ＰＤ‐１５０６０６（3‐（4‐ヨードフェニル）‐2‐メルカプト‐（Z）‐2‐プロペン酸）；ＭＤＬ‐２８１７０（Ｚ‐Ｖａｌ‐Ｐｈｅ‐ＣＨＯ）；カルペプチン；アセチル‐カルパスタチン；ＭＧ１３２（N‐[（フェニルメトキシ）カルボニル]‐L‐ロイシル‐N‐[（1S）‐1‐ホルミル‐3‐メチルブチル]‐L‐ロイシンアミド）；ＭＹＯＤＵＲ；ＢＮ８２２７０（Ｉｐｓｅｎ）；ＢＮ２２０４（Ｉｐｓｅｎ）；ＡＨＬｉ‐１１（Ｑｕａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ｍｄｍ２タンパク質、プフィスリン‐α（1‐（4‐メチルフェニル）‐2‐（4,5,6,7‐テトラヒドロ‐2‐イミノ‐3（2H）‐ベンゾチアゾリル）エタノン）； trans‐シチルベン； cis‐シチルベン；レスベラトロル；ピセタノール；ラポンチン；デオキシラポンチン；ブテイン；カルコン；イソリクイリチゲニン（isliquirtigen）；ブテイン；4,2’,4’‐トリヒドロキシカルコン；3,4,2’,4’,6’‐ペンタヒドロキシカルコン；フラボン； モリン；フィゼチン；ルテオリン；ケルセチン；ケンペロール；アピゲニン；ゴシペチン：ミリセチン；6‐ヒドロキシアピゲニン；5‐ヒドロキシフラボン；5,7,3’,4’,5’‐ペンタヒドロキシフラボン；3,7,3’,4’,5’‐ペンタヒドロキシフラボン；3,6,3’,4’‐テトラヒドロキシフラボン；7,3’,4’,5’‐テトラヒドロキシフラボン；3,6,2’,4’‐テトラヒドロキシフラボン；7,4’‐ジヒドロキシフラボン；7,8,3’,4’‐テトラヒドロキシフラボン；3,6,2’,3’‐テトラヒドロキシフラボン；4’‐ヒドロキシフラボン；5‐ヒドロキシフラボン；5,4’‐ジヒドロキシフラボン；5,7‐ジヒドロキシフラボン； ダイゼイン；ゲニステイン；ナリンゲニン；フラバノン；3,5,7,3’,4’‐ペンタヒドロキシフラバノン； ペラルゴジニン塩化物；塩化シアニジン；デルフィニジン塩化物；（−）‐エピカテキン（水酸基の位置：3,5,7,3’,4’）；（−）‐カテキン（水酸基の位置：3,5,7,3’,4’）；（−）‐ガロカテキン（水酸基の位置：3,5,7,3’,4’,5’） （+）‐カテキン（水酸基の位置：3,5,7,3’,4’）；（+）‐エピカテキン（水酸基の位置：3,5,7,3’,4’）；ヒノキチオール（ｂ‐ツジャプリシン；2‐ヒドロキシ‐4‐イソプロピル‐2,4,6‐シクロペンタトリエン‐1‐オン）；L‐（+）‐エルゴチオネイン（（S）‐a‐カルボキシ‐2,3‐ジヒドロ‐N,N,N‐トリメチル2‐チオキソ‐1H‐イミダゾール4‐エタンアミニウム分子内塩）；カフェー酸フェニルエステル；ＭＣＩ‐１８６（3‐メチル1‐フェニル‐2‐ピラゾリン‐5‐オン）； HBED （N,N’‐ジ‐（2‐ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン‐N,N’‐ジ酢酸●H2O）；アンブロキソール（trans‐4‐（2‐アミノ‐3,5‐ジブロモベンジルアミノ）シクロヘキサン‐HCl；およびＵ‐８３８３６Ｅ（（−）‐2‐（（4‐（2,6‐ジ‐1‐ピロリジニル‐4‐ピリミジニル）‐1‐ピペラザイニル（piperzainyl））メチル）‐3,4‐ジヒドロ‐2,5,7,8‐テトラメチル2H‐1‐ベンゾピラン‐6‐オール●2HCl）；β‐1’‐5‐メチルニコチンアミド‐2’
‐デオキシリボース；β‐D‐1’‐4,5‐ジメチルニコチンアミド‐2’‐デオキシリボフラノシド；β‐1’‐4,5‐ジメチルニコチンアミド‐2’‐デオキシリボース；β‐D‐1’‐4,5‐ジメチルニコチンアミド‐2’‐デオキシリボフラノシド；１‐ナフチルＰＰ１（1‐（1,1‐ジメチルエチル）‐3‐（1‐ナフタレン）‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン）；ラベンズスチンＡ（5‐[[（2,5‐ジヒドロキシフェニル）メチル][（2‐ヒドロキシフェニル）メチル]アミノ]‐2‐ヒドロキシ安息香酸）；ＭＮＳ（3,4‐メチレンジオキシ‐b‐ニトロスチレン）；ＰＰ１（1‐（1,1‐ジメチルエチル）‐1‐（4‐メチルフェニル）‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン）；ＰＰ２（3‐（4‐クロロフェニル） 1‐（1,1‐ジメチルエチル）‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン）；ＫＸ１‐００４（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ１‐００５（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ１‐１３６（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ１‐１７４（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ１‐１４１（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ２‐３２８（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ１‐３０６（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ１‐３２９（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ２‐３９１（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ２‐３７７（Ｋｉｎｅｘ）；ＺＤ４１９０（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ；Ｎ‐（4‐ブロモ‐2‐フルオロフェニル）‐6‐メトキシ‐7‐（2‐（1H‐1,2,3‐トリアゾル‐1‐イル）エトキシ）キナゾリン‐4‐アミン）；ＡＰ２２４０８（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＰ２３２３６（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＰ２３４５１（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＰ２３４６４（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＺＤ０５３０（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＡＺＭ４７５２７１（Ｍ４７５２７１；Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ダサチニブ（N‐（2‐クロロ‐6‐メチルフェニル）‐2‐（6‐（4‐（2‐ヒドロキシエチル）‐ピペラジン‐1‐イル）‐2‐メチルピリミジン‐4‐イルアミノ）チアゾール‐5‐カルボキサミド）；ＧＮ９６３（trans‐4‐（6,7‐ジメトキシキノキサリン‐2イルアミノ）シクロヘキサノールスルフェート）；ボスチニブ（4‐（（2,4‐ジクロロ‐5‐メトキシフェニル）アミノ）‐6‐メトキシ‐7‐（3‐（4‐メチル1‐ピペラジニル）プロポキシ）‐3‐キノリンカルボニトリル）；Ｈｓｐ70；Ｈｓｐ72；ＢｉＰ（またはＧｒｐ７８）；ｍｔＨｓｐ７０（またはＧｒｐ７５）；Ｈｓｐ７０‐１ｂ； Ｈｓｐ７０‐１L；Ｈｓｐ７０‐２；Ｈｓｐ７０‐４；Ｈｓｐ７０‐６；Ｈｓｐ７０‐７；Ｈｓｐ７０‐１２ａ；Ｈｓｐ７０‐１４；Ｈｓｐ１０；Ｈｓｐ２７；Ｈｓｐ４０；Ｈｓｐ６０；Ｈｓｐ９０；ＨＳＰ１０４；Ｈｓｐ１１０；Ｇｒｐ９４；ＴＦＦ１；ＴＦＦ２；ＴＦＦ３；ＡｐｏＡ；ＡｐｏＢ；ＡｐｏＣ；ＡｐｏＤ；ＡｐｏＥ、ＡｐｏＨ；ｓｉＲＮＡ分子；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＡＭ−１１１（Ａｕｒｉｓ）である。
また、本明細書には、特定の実施形態において、少なくとも、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５日毎に１度；少なくとも、週に１度、２週毎に１度、３週毎に１度、４週毎に１度、５週毎に１度または６週毎に１度；または、少なくとも、月に１度、２ヶ月毎に１度、３ヶ月毎に１度、４ヶ月毎に１度、５ヶ月毎に１度、６ヶ月毎に１度、７ヶ月毎に１度、８ヶ月毎に１度、９ヶ月毎に１度、１０ヶ月毎に１度、１１ヶ月毎に１度または１２ヶ月毎に１度、本明細書に開示の組成物を投与する工程を含む、耳の障害を処置する方法が開示される。特定の実施形態において、本明細書に記載の制御放出組成物は、該制御放出組成物を次に投薬するまでの間、内耳に対して抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の持続投薬を提供する。すなわち、ほんの一例を挙げると、新しい投薬量の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の制御放出組成物を、鼓室内注射によって、１０日毎に正円窓膜に投与すると、この放出組成物は、その１０日間の間、有効な量の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を内耳に（例えば、正円窓膜を介して）提供する。
１つの態様において、組成物は、組成物が蝸牛窓稜、正円窓膜、または鼓室と接触するように投与される。１つの態様において、組成物は、鼓室内注射によって投与される。
本明細書には、実質的に低い分解産物を有する治療上有効な量の抗アポトーシス剤を含む、耳の細胞の複数のアポトーシスによって特徴付けられた耳の疾病または症状の処置で使用するための組成物またはデバイスが提供され：送達デバイスは、以下から選択される２以上の特性を含む：
（ｉ）約０．１重量％から約１０重量％の間の抗アポトーシス剤または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
（ｉｉ）約１４重量％と約２1重量％の間の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
（ｉｉｉ）約５．５と約８．０の間のｐＨになるように緩衝化された、適量の滅菌水；
（ｉｖ）多粒子の抗アポトーシス剤；
（ｖ）約１９℃から約４２℃のゲル化温度；
（ｖｉ）送達デバイス１グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位（ｃｆｕ）が約５０未満；
（ｖｉｉ）被験体の体重１ｋｇ当たりのエンドトキシン単位（EU）が約５未満；
（ｖｉｉｉ）約３０時間の平均溶解時間（a mean dissolution time of about 30 hours for the ）；および
（ｉｘ）約１００，０００ｃＰから約５００，０００ｃＰまでの見掛け粘度。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、以下のものを含む：
（ｉ）約０．１重量％から約１０重量％の抗アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
（ｉｉ）約１４重量％から約２１重量％の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；および
（ｉｉｉ）多粒子の抗アポトーシス剤。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、以下のものを含む：
（ｉ）約０．１重量％から約１０重量％の抗アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
（ｉｉ）約１４重量％から約２１重量％の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
（ｉｉｉ）多粒子の抗アポトーシス剤；および
（ｉｖ）約１９℃から約４２℃のゲル化温度。
本明細書には、本質的に低い分解産物を有する治療上有効な量の抗アポトーシス剤を含む、複数の耳の細胞の機能障害によって特徴付けられた耳の疾患または疾病の処置で使用するための組成物またはデバイスが提供され、送達デバイスは、以下から選択される２つ以上の特性を含む：
（ｉ）約０．１重量％から約１０重量％の抗アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
（ｉｉ）約１４重量％から約２１重量％の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
（ｉｉｉ）約５．５と約８．０の間のｐＨになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水；
（ｉｖ）多粒子の前アポトーシス剤；
（ｖ）約１９℃から約４２℃のゲル化温度；
（ｖｉ）送達デバイス１グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位（ｃｆｕ）が約５０未満；
（ｖｉｉ）被験体の体重１ｋｇ当たりのエンドトキシン単位（ＥＵ）が約５未満；
（ｖｉｉｉ）約３０時間の平均溶解時間（a mean dissolution time of about 30 hours for the ）；および
（ｉｘ）約１００，０００ｃＰから約５００，０００ｃＰまでの見掛け粘度。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、以下を含む：
（ｉ）約０．１重量％から約１０重量％の前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
（ii）約１４重量％から約２１重量％の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；および
（ｉｉｉ）多粒子の前アポトーシス剤。
いくつかの施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、以下を含む：
（ｉ）約０．１重量％から約１０重量％の前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
（ｉｉ）約１４重量％から約２１重量％の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
（ｉｉｉ）多粒子の前アポトーシス剤；および
（ｉｖ）約１９℃から約４２℃のゲル化温度。
いくかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約１５０と約５００ｍＯｓｍ／Ｌの間の実際のモル浸透圧濃度を与える。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約２００と４００ｍＯｓｍ／Ｌの間の実際のモル浸透圧濃度を与える。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約２５０と３２０ｍＯｓｍ／Ｌの間の実際のモル浸透圧濃度を与える。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも３日の期間の間、上記の医薬品組成物またはデバイスから放出される。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも５日の期間の間、上記の医薬品組成物またはデバイスから放出される。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも１０日の期間の間、上記の医薬品組成物またはデバイスから放出される。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも１４日の期間の間、上記の医薬品組成物またはデバイスから放出される。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも１ヶ月の期間の間、上記の医薬品組成物またはデバイスから放出される。
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を、中性分子、遊離酸、遊離塩基、塩またはプロドラッグとして含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を、中性分子、遊離酸、遊離塩基、塩またはプロドラッグ、またはこれらの組み合わせとして含む。
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を、多粒子として含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を、微粉化された粒子の形態で含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を、微粉化された粉末として含む。
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約１０％の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン‐ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約１５％の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約２０％の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約２５％の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約１％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約２％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含むを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約３％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約４％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約５％の、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含むを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約１０％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含むを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約１５％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含むを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約２０％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約２５％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約３０％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約４０％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約５０％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約６０％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約７０％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約８０％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、組成物の重量で約９０％の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグ若しくは塩を含む。
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約５．５と約８．０の間のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約６．０と約８．０の間のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約６．０と約７．６の間のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物１ｇ当たりのコロニー形成単位（ｃｆｕ）が１００未満の微生物剤を含有する。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物１ｇ当たり、コロニー形成単位（ｃｆｕ）が５０未満の微生物剤を含有する。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、組成物１ｇ当たり、コロニー形成単位（ｃｆｕ）が１０未満の微生物剤を含有する。
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、被被験体の体重１ｋｇ当たり、５未満のエンドトキシン単位（ＥＵ）を含む。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、被被験体の体重１ｋｇ当たり、４未満のエンドトキシン単位（ＥＵ）を含む。
いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約１９℃と約４２℃の間のゲル化温度を与える。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約１９℃と約３７℃の間のゲル化温度を与える。いくつかの実施形態において、上記の医薬組成物またはデバイスは、約１９℃と約３０℃の間のゲル化温度を与える。
いくつかの実施形態において、医薬組成物またはデバイスは、耳に許容可能な熱可逆性ゲルである。いくつかの実施形態において、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーは、生分解性であり、および／または生体から排出される（例えば、このコポリマーは、生分解プロセス、例えば、尿、糞尿などでの排泄によって、体内から排泄される）。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、粘膜接着剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、浸透促進剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、増粘剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、染料をさらに含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、針およびシリンジ、ポンプ、マイクロインジェクションデバイス、ウィック、インサイツ形成海綿状物質、またはこれらの組み合わせから選択される薬物送達デバイスをさらに含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらの塩が、全身への放出を制限されているか、または全身への放出は行われず、全身毒性があり、ｐＫ特性が悪いか、またはこれらを組み合わせた性質を有することを特徴とする医薬組成物またはデバイスである。本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスのいくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、中性分子、遊離塩基、遊離酸、塩、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせの形態である。本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスのいくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、ホスフェートプロドラッグまたはエステルプロドラッグの形態で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、１以上の抗アポトーシス剤若しくは前アポトーシス剤、または薬学的に許容可能なそれらの塩、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせを、即時放出剤として含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、さらなる治療薬剤をさらに含む。
いくつかの実施形態において、さらなる治療薬剤は、酸性化剤、麻酔薬、鎮痛剤、抗生物質、制吐剤、抗真菌剤、抗微生物の薬剤、抗精神病薬（特にフェノチアジン・クラスでのもの）、防腐剤、抗ウイルス剤、収れん薬、化学療法剤、コラーゲン、コルチコステロイド、利尿薬、角質溶解薬、一酸化窒素合成酵素インヒビター、それらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、医薬組成物またはデバイスのｐＨが約６．０と約７．６の間にあることを特徴とする、医薬組成物またはデバイスである。
本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスのいくつかの実施形態において、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーの、増粘剤に対する比率は、約４０：１から約５：１である。いくつかの実施形態において、増粘剤は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
いくつかの実施形態において、耳の疾患または疾病は、興奮毒性、耳毒性、老人性難聴またはそれらの組み合わせである。
また、本明細書には、治療上有効な量の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む鼓室内用組成物またはデバイスを、それらを必要とする個体に投与する工程を含む、耳の疾患または疾病を処置する方法が提供され、この組成物またはデバイスは、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の実質的に低い分解物質を含み、この組成物またはデバイスは、以下から選択される２以上の特性をさらに含む：
（ｉ）約０．１重量％と約１０重量％の間の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤薬剤、または薬学的に許容可能なそれらのプロドラッグもしくは塩；
（ｉｉ）約１４重量％と約２１重量％の間の、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６のポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマー；
（ｉｉｉ）約５．５と約８．０の間のｐＨになるように緩衝化された、適切な量の滅菌水；
（ｉｖ）多粒子の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤；
（ｖ）約１９℃から約４２℃の間のゲル化温度；
（ｖｉ）組成物１グラム当たりの微生物剤のコロニー形成単位（ｃｆｕ）が約５０未満；および
（ｖｉｉ）被験体の体重１ｋｇ当たりのエンドトキシン単位（ＥＵ）が約５未満。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも3日の期間の間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも4日の期間の間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも5日の期間の間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも6日の期間の間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも7日の期間の間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも8日の期間の間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも9日の期間の間、組成物またはデバイスから放出される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、少なくとも10日の期間の間、組成物またはデバイスから放出される。上記の方法のいくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、基本的に微粉化された粒子の形態である。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、上記の組成物は、正円窓を介して投与される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、耳の疾患または疾病は、興奮毒性、耳毒性、老人性難聴またはそれらの組み合わせである。
図１は、非持続性放出と持続性放出の組成物の比較を示す。 図２は、Ｂｌａｎｏｓｅ ｒｅｆｉｎｅｄ ＣＭＣの水溶液の粘度に対する濃度の影響を示す。 図３は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌの水溶液の粘度に対する濃度の影響を示す。 図４は、耳の解剖学の図解を提供する。
本明細書には、興奮毒性、耳毒性、老人性難聴またはそれらの組み合わせを処置する（例えば、これらの影響を緩和または低減する）ための、制御放出性の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物が提供される。
少数の治療薬が耳の障害の治療に利用可能である；しかしながら、経口経路、静脈内の経路または筋肉内の経路経由の全身性の経路が、これらの治療薬を送達するために現在使用される。いくつかの例において、全身薬物投与は、血清内では高血中濃度で、標的とする中耳および内耳の器官構造体では低濃度であるという、薬物濃度における潜在的な不均等を作り出す。結果として、十分に治療上有効な量を内耳に送達するために、かなり大量の薬物が、この不均等さを克服するに必要となる。加えて、薬物の全身投与は、標的部位に十分に局所送達させるのに必要な血清濃度が高い結果、全身毒性および有害な副作用の可能性が増す場合もある。全身毒性は、また、肝臓の破壊および治療薬剤の処理の結果生じ、投与された治療薬によって得られる任意の利益を事実上打ち消してしまう毒性代謝物を形成する場合もある。
全身送達の毒性および付随する副作用を克服するために、本明細書には、標的とする耳の構造体に治療薬剤を局所送達するための方法および組成物およびデバイスが開示される。例えば、前庭器および蝸牛器へのアクセスは、正円窓膜、卵円窓／アブミ骨底板、輪状靱帯を含む中耳を通って、耳嚢／側頭骨を通ってなされるであろう。
治療薬剤の鼓室内注射は、鼓膜の裏側に治療薬剤を注射し、中耳及び／又は内耳へと到達させる技術である。この技術はいくつかの問題を示す。例えば、正円窓膜、すなわち内耳への薬物吸収の部位へのアクセスは問題が多い。
さらに、鼓室内への注射は、外リンパおよび内リンパのモル浸透圧濃度およびｐＨの変更、内耳構造体に直接又は間接的に損傷を与える病原体、内毒素の導入、等の現在利用可能な処置レジメンでは対処できない、いくつかの認識されていない問題を作り出す。当該技術分野ではこれらの問題を認識していない１つの理由は、認められた鼓室内の組成物が１つも存在していない、ということである。内耳は、独特な組成物の問題を呈する。故に、体の他の部分のために開発された組成物は、鼓室内の組成物にほとんど全く適切でない。
ヒトへの投与に適切な、耳用組成物に対する要件（例えば、無菌性レベル、ｐＨ、モル浸透圧濃度）に関する、従来技術における手引きは全く無い。複数の種にわたる、動物の耳の間の、広範な解剖学的な差異が存在する。聴覚の構造体における内部空間の違いの結果、内耳疾患を伴う動物モデルは、臨床承認用に開発された、治療法をテストするためのツールとして、しばしば信頼できない。
本明細書には、ｐＨ、モル浸透圧濃度、イオンバランス、無菌性、エンドトキシン及び／又は発熱物質のレベルの厳しい基準を満たす耳用組成物が提供される。本明細書に記載の耳の組成物は、内耳の微小環境（例えば、外リンパ）に適合し、ヒトへの投与に適切である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、染料を含み、鼓室内の治療法の前臨床、及び／又は臨床開発中に、侵襲的手法（例えば、外リンパの除去）の必要を未然に防ぐ投与組成物の可視化を助ける。
本明細書には、標的とする耳の構造体を局所的に処置するために、制御放出性の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物が提供され、それによって、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物の全身性の投与の結果としての副作用を回避する。局所的に適用される抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物およびデバイスは、標的とする耳の構造体と適合し、所望の標的とする耳の構造体（例えば、蝸牛領域、鼓室または外耳）に直接投与されるか、または、内耳領域（例えば、正円窓膜、蝸牛窓稜または卵円窓膜）に直接つながっている構造体に投与されるかのいずれかである。耳の構造体を特異的に標的とすることによって、全身的な処置の結果生じる有害な副作用が避けられる。さらに、臨床研究から、蝸牛の外リンパに薬物を長時間曝露することの利益、例えば、治療薬剤を何度も与える場合に、突発性難聴の臨床上の有効性を高めることが示された。従って、制御放出性のアポトーシス調節剤または耳の障害を処置するための組成物を提供することによって、耳の障害を患う被験体に、一定の、可変の、および／または長期にわたる、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の供給源が与えられ、治療におけるばらつきが減るか、またはなくなる。従って、本明細書に開示される１つの実施形態は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を連続的に放出するように、可変の速度かまたは一定の速度かで、少なくとも１つの抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を、治療に有効な用量で放出させることが可能な組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、即時放出組成物として投与される。他の実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、持続放出組成物として投与され、または継続的に、可変的に、もしくはパルス形式で、またはこれらの変形として放出される。さらに他の実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物は、即時放出性と持続性放出性の両方の組成物として投与され、連続的か、可変的かまたはパルス形式か、またはそれらの変形のいずれかで放出される。この放出は、任意に、環境的な条件または生理学的な条件、例えば、外部のイオン環境に依存する（例えば、Ｏｒｏｓ（登録商標）ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎを参照）。
加えて、標的とする耳の構造体の局所的な処置は、ｐＫ特性が悪く、吸収率が悪く、全身放出性が低く、および／または毒性の問題がある薬剤を含む、以前の望ましくない治療薬剤の使用も可能にする。生体の血液バリアが存在するためのみならず、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物およびデバイスを局所的に標的とするため、以前には、毒性があるか、または有効ではないという特徴のある抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤で処置した結果、副作用の危険性が減らされるであろう。従って、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の副作用または効果の無さのために、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の副作用のために、耳の疾患の処置において、以前は医師が拒否していた抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を使用することも、本明細書の実施形態の範囲内にあると熟慮される。
また、本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物およびデバイスと組み合わせた、耳に適合するさらなる薬剤を使用することも、本明細書に開示の実施形態の範囲内に含まれる。このような薬剤を使用する場合、このような薬剤は、興奮毒性、耳毒性、老人性難聴、またはこれらの組み合わせの結果、難聴または平衡感覚の欠落、または聴覚または平衡感覚の機能不全の処置に役立つ。従って、興奮毒性、耳毒性、老人性難聴またはそれらの組み合わせの影響を改善するか弱める追加の薬剤もまた、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤と組み合わせて使用されることが熟慮されている。いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、酸性化剤、麻酔薬、鎮痛剤、抗生物質、制吐剤、抗真菌剤、抗微生物剤、抗精神病薬（特にフェノチアジン・クラスの中のもの）、防腐剤、抗ウイルス剤、収れん薬、化学療法剤、コラーゲン、コルチコステロイド、利尿薬、角質溶解薬、一酸化窒素合成酵素インヒビター、あるいはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳に許容可能な制御放出アポトーシス調節組成物は、標的耳領域に投与され、そして経口用量の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤がさらに投与される。いくつかの実施形態において、経口用量の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、耳に許容可能な制御放出アポトーシス調節組成物の投与前に投与され、次いで、経口用量は、制御放出アポトーシス調節組成物が提供される時間の期間にわたって、徐々に減らされる。代替的に、経口用量の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、制御放出アポトーシス調節組成物の投与の間投与され、次いで、経口用量は、制御放出アポトーシス調節組成物が提供される時間の期間にわたって、徐々に減らされる。代替的に、経口用量の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、制御放出アポトーシス調節組成物の投与の後投与され、次いで、経口用量は、制御放出アポトーシス調節組成物が提供される時間の期間にわたって、徐々に減らされる。
加えて、本明細書に含まれる抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物またはデバイスは、また、担体、アジュバント（例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤）、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液も含む。このような担体、アジュバント、および他の賦形剤は、標的とする耳の構造体（複数）中の環境に適合するであろう。標的とする領域または区域での副作用を最小限にし、本明細書で想定される耳の障害を効果的に処置することを可能にするために、耳毒性をなくすか、または耳毒性が最小限の担体、アジュバントおよび賦形剤が特に熟慮される。耳毒性を防ぐために、本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物またはデバイスは、任意に、標的とする耳の構造体の別個の領域を標的とし、この別個の領域は、鼓室、前庭骨および卵円膜の迷路、蝸牛骨および蝸牛膜の迷路、内耳の中に位置する他の解剖学的構造体または生理学的構造体を含むが、これらに限定されない。
特定の定義
用語「耳に許容可能な」は、組成物、組成物または成分に関し、本明細書で使用される場合、処置される被被験体の中耳（auris mediaまたはmiddle ear）および内耳（auris internaまたはinner ear）に対して何の持続的な有害な影響もないことを含む。「薬学的に耳に許容可能な」とは、本明細書で使用される場合、中耳（auris mediaまたはmiddle ear）および内耳（aurisinternaまたはinner ear）に関連して、化合物の生体活性または性質を無効化せず、中耳（auris mediaまたはmiddle ear）および内耳（auris internaまたはinner ear）に対する毒性を相対的に減らすか、または減らす担体または希釈剤のような物質を表す。すなわち、この物質は、望ましくない生物学的効果を生じないか、またはこの物質が含まれる組成物の任意の成分と有害に相互作用しないように、個体に投与される。
本明細書で使用される場合、特定の化合物または医薬組成物を投与することによって、特定の耳の疾患、障害または疾病の症状を改善すること、または減らすことは、永久的であれ一時的であれ、上記の化合物または組成物の投与に起因して、または上記の化合物または組成物の投与に関連して、重篤度を下げること、発症を遅らせること、進行を遅らせること、または持続時間を短くすること、を表す。
本明細書で使用される場合、用語「アゴニスト」は、レセプターの活性と結合し、肯定的に変更する分子を意味する。いくつかの実施形態において、アゴニストは、レセプターが機能する割合を増加させる。いくつかの実施形態において、アゴニストはレセプターを活性化する。いくつかの実施形態において、アゴニストは恒常的にレセプターを活性化する。いくつかの実施形態において、アゴニストは、レセプターのリガンド結合ポケットのアクセス可能性を増やす（例えば、結合ポケットの形を変形させ、それがよりアクセスし易くする）。アゴニストは、完全アゴニスト、半アゴニストおよび共アゴニストを含むが、これらに制限されない。
本明細書で用いられている場合、用語「アンタゴニスト」は、レセプターの活性と結合し、否定的に変更する分子を意味する。いくつかの実施形態において、アンタゴニストは、レセプターの活性を、（部分的にまたは完全に）妨げる。いくつかの実施形態において、アンタゴニストは、レセプターが機能する割合を高める。いくつかの実施形態において、アンタゴニストは、レセプター結合ポケットのアクセス可能性を減らす（例えば、レセプターのリガンド結合ポケットをブロックし、結合ポケットの形を変形させ、それによりアクセスし難くする）。アンタゴニストは、競合的アンタゴニスト、半アゴニスト（それらの結合は、完全アゴニストの結合を阻害する）、逆アゴニスト、非競争的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
「酸化防止剤」は、医薬的に耳に許容可能な酸化防止剤であり、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、トコフェロールを含む。特定の実施形態において、酸化防止剤は、必要な場合、化学安定性を高める。酸化防止剤は、また本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤と組み合わせて使用される薬剤を含む、特定の治療薬剤の耳毒性の影響を中和するために使用される。
「内耳（auris interna）」は、蝸牛および前庭の迷路、および蝸牛を中耳と接続する正円窓を含む、内耳（inner ear）を指す。
「耳のバイオアベイラビリティ」または「内耳のバイオアベイラビリティ」または「中耳のバイオアベイラビリティ」または「外耳のバイオアベイラビリティ」は、試験される動物またはヒトの標的とする耳の構造体で利用可能な本明細書に開示された化合物の投与された用量の百分率を指す。
「中耳（auris media）」は、鼓室、耳小骨、および中耳を内耳と接続する卵円窓を含む、中耳（middle ear）を指す。
「外耳（auris externa）」は、耳介、耳道、および外耳を中耳と接続する鼓膜を含む、外耳（outer ear）を指す。
「血漿濃度」は、被験体の血液の血漿成分における、本明細書で提供される化合物の濃度を指す。
「担体物質」は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤（複数）、標的とする耳の構造体（複数）、および耳に許容可能な医薬組成物の放出特性と適合する賦形剤である。このような担体物質は、例えば、バインダー、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などを含む。「薬学的に耳に適合する担体物質」は、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（PVP）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン塩ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、三リン酸カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロース接合体、ショ糖ナトリウムステアロイル乳酸、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化でんぷんなどを含むが、これらに限定されない。
「アポトーシスのモジュレーター」、「アポトーシス調節剤」、「抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤」は、同物異名である。それらは、（ａ）アポトーシス（つまり抗アポトーシス剤）から神経および耳の有毛細胞（または中耳もしくは内耳の他の細胞）を保護する薬剤（例えば、抗アポトーシス剤）；または、神経または耳の有毛細胞（または中耳もしくは内耳の他の細胞）においてアポトーシスを引き起こす薬剤である。
用語「希釈剤」は、送達前に抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を希釈し、標的とする耳の構造体に適合させるために使用される化学化合物を指す。
「分散剤」および／または「粘度調節剤」は、液体媒体を通じて抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の拡散性および均質性を制御する物質である。分散促進剤／分散剤の例は、以下を含むが、これらに限定されない：親水性ポリマー、電解液、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として商業的に知られている）、および、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬおよびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＨＰＭＣ Ｋ１００、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ及びＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、非晶質セルロース、 ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを備えた 4‐（1,1,3,3‐テトラメチルブチル）-フェノールポリマー（チロキサポールとしても知られている）、ポロクサマー（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８、Ｆ８８（登録商標）、およびＦ１０８（登録商標）、これらは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）のような炭水化物ベースの分散剤；およびポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８としても知られる、これは、プロピレンオキシドとエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次添加からつくられる四官能ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ.Ｊ.）、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ−６３０）、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは、約３００から約６０００の分子量、または約３３５０から約４０００の分子量、または約７０００から約５４００の分子量を有する、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、グアーガムのようなゴム、キサンタンを含むキサンタン、砂糖、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようせルロース化合物、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウリン酸、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウリン酸、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール（PVA）、アルギン酸塩、キトサンまたはそれらの組み合わせ、セルロースまたはトリエチルセルロースのような可塑剤も、分散剤として使用される。本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤のリポソーム分散または自己乳化性分散に有用な、任意の分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン（ｃ８〜ｃ１８）、ホスファチジルエタノールアミン（ｃ８〜ｃ１８）、ホスファチジルグリセロール（ｃ８〜ｃ１８）、卵または大豆由来の天然のホスファチジルコリン、卵または大豆由来の天然のホスファチジルグリセロール、コレステロールおよびミリスチン酸イソプロピルである。
「薬物吸収」または「吸収」は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤が、投与した局所的な部位から移動するプロセスを指し、ほんの一例として、内耳の正円窓膜から、バリア（以下に記載のように、正円窓膜）を通り、内耳（auris internaまたはinner ear）構造体へと移動するプロセスを指す。用語「同時投与」などは、本明細書に用いられる場合、単一の患者への抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の投与を包含することを意味し、同じ若しくは異なる投与経路、または同じ若しくは異なる時間に、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤が投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
用語「有効な量」又は「治療に有効な量」は、本明細書で使用される場合、処置されている１以上の疾患又は疾病の症状を、ある程度まで緩和すると予想されるのに十分な、投与されている抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の量を指す。例えば、本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を投与した結果、興奮毒性の徴候、症状または原因を減らし、および／または軽減するのに十分な量を指す。例えば、治療用途で「有効な量」は、過度の有害な副作用を伴わずに、疾患症状を減らすか又は改善するのに要求される、本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物の量である。用語「治療上有効な量」は、例えば、予防に有効な量を含む。本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物の「効な量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく、所望の薬理学的効果又は治療の向上を達成するのに有効な量である。「有効な量」または「治療上有効な量」は、いくつかの実施形態において、投与される化合物の代謝、被験体の年齢、体重、全体的な状態、処置される疾病、処置される疾病の重篤度、主治医の判断がばらつくことによって、被験体ごとに変わることが理解される。また、薬物動態および薬理学を考慮して、持続放出型の投薬形式における「有効な量」が、即効型の投薬形式における「有効な量」とは異なり得ることも理解される。
用語「高める（enhance）」または「高めること（enhancing）」は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の望ましい効果の有効性または持続時間のいずれかを増やすか、または長くすること、または、治療薬剤を投与した結果生じる局所的な痛みのような、任意の有害な症状を減らすことを指す。従って、本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の効果を高めることに関し、用語「高めること（enhancing）」は、本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤と組み合わせて使用する他の治療薬剤の効果を、有効性または持続時間のいずれかにおいて増やすか、または長くする能力を指す。「高めるのに有効な量」は、本明細書で使用される場合、所望な系で別の治療薬剤または抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の効果を高めるのに十分な、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤または他の治療薬剤の量を指す。患者に用いる場合、この用途にとって有効な量は、疾患、障害または疾病の重篤度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、処置する医師の判断によって変わるであろう。
用語「阻害すること（inhibiting）」は、症状、例えば、興奮毒性の進行、または処置を必要とする患者の症状が進むのを予防するか、遅らせるか、または逆行させることを指す。
用語「キット」及び「製品」は、同義語として用いられる。
「薬物動態」は、標的とする耳の構造体内にある所望の部位で、適切な薬物濃度の獲得および維持を決定する因子を指す。
予防的用途では、本明細書に記載の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む組成物は、特定の疾患、障害または疾病（例えば興奮毒性、耳毒性、老人性難聴）にり患しやすい、またはさもなければ、それらのリスクのある患者に投与される。このような量は、「予防に有効な量または用量」と定義される。このような使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などにも左右される。本明細書で使用される場合、「医薬デバイス」は、耳に投与する際に、本明細書に記載の活性薬剤を持続放出するためのリザーバーを提供する、本明細書に記載の任意の組成物を含む。
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を指す。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程またはプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと酵素によって代謝される。薬学的に活性な化合物は、プロドラッグを製造するために、インビボ投与すると活性化合物が再生されるように、修飾される。１つの実施形態において、プロドラッグは、薬物の代謝安定性または移動特性を変え、副作用または毒性を消し、または薬物の他の特性または性質を変えるように設計される。本明細書に提供される化合物は、いくつかの実施形態において、適切なプロドラッグへと誘導体化される。
「正円窓膜」は、蝸牛窓（fenestrae cochlea、circularwindowまたはfenestrae rotundaまたはround windowとしても知られる）を覆う、ヒトの膜である。ヒトでは、正円窓膜の厚みは、約７０ミクロンである。
「可溶化剤」は、例えば、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ショ糖エステル、アルキルグルコシド、ナトリウムドクセート、ビタミンE TPGS、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ-ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁塩、ポリエチレングリコール２００〜６００、グリコフロール、トランスキトール、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビドなどのような、耳に許容可能な化合物を指す。
「安定化剤」は、任意の酸化防止剤、緩衝液、酸、防腐剤などのような、標的とする耳の構造体の環境と適合する化合物を指す。安定化剤は、限定されないが、（1）賦形剤と、容器またはシリンジまたはガラス瓶を含む送達システムとの適合性を向上させる、（2）組成物の成分の安定性を向上させる、または（3）組成物の安定性を向上させる、いずれかの薬剤を含む。
「定常状態」は、本明細書で使用される場合、標的とする耳の構造体に投与される薬物の量が、１回の投薬間隔の間に排除される薬物の量と等しい場合、または、標的とする構造体内での薬物曝露濃度が一定レベルになる場合である。
本明細書で使用される場合、用語「実質的に低分解の産物」は、活性薬剤の５重量％未満が、活性薬剤の分解産物であることを意味する。更なる実施形態において、前記用語は、活性薬剤の３重量％未満が活性薬剤の分解産物であることを意味する。また更なる実施形態において、活性薬剤の２重量％未満が、活性薬剤の分解産物であることを意味する。更なる実施形態において、活性薬剤の１重量％未満が、活性薬剤の分解産物であることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「被験体」は、動物、好ましくは、ヒトまたは非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者、被験体という用語は互換的に使用され得る。どちらの用語も、医療専門家（例えば、医者、看護師、医師助手、看護助手、ホスピスワーカー）に監督を要求するとは解釈されない。
「界面活性剤」は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムドクセート、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリソルベート、ポロクサマー（polaxomer）、胆汁塩、グリセリルモノステアレート、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、プルロニック（登録商標）（ＢＡＳＦ）などのような、耳に許容可能な化合物を指す。いくつかの他の界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０を含む。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、物理的安定性を高めるために、または他の目的のために含まれる。
用語「処置する（treat）」、「処置している（treating）」、及び「処置（treatment）」は、本明細書に用いられる場合、予防的及び／又は治療的にのいずれかで、疾患又は疾病の症状を軽減、減少、又は改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善または予防すること、疾患又は疾病を抑制すること、例えば疾患又は疾病の進行を停止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患又は疾病を止めることを含む。
本明細書で用いられる場合、「基本的に微粉にされたパウダーの形態で」は、ほんの一例として、活性薬剤の７０重量％より多くが、活性薬剤の微粉にされた粒子状物質の形態であることを含む。更なる実施形態において、前記用語は、活性薬剤の８０重量％より多くが、活性薬剤の微粉にされた粒子状物質の形態であることを意味する。また更なる実施形態において、活性薬剤の９０重量％より多くが、活性薬剤の微粉にされた粒子状物質の形態であることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「実質的に低分解の産物」は、活性薬剤の５重量％未満が、活性薬剤の分解産物であることを意味する。更なる実施形態において、前記用語は、活性薬剤の３重量％未満が活性薬剤の分解産物であることを意味する。また更なる実施形態において、活性薬剤の２重量％未満が、活性薬剤の分解産物であることを意味する。更なる実施形態において、活性薬剤の１重量％未満が、活性薬剤の分解産物であることを意味する。
本明細書で用いられる場合、用語「耳の介入治療」は、１以上の耳構造体に対する外部損傷か外傷を意味し、移植、耳の手術、注射、カニューレ挿入などを意味する。移植は、内耳または中耳の医療デバイスを含んでいる。それらの例は、蝸牛移植、聴力付与デバイス、聴力改善デバイス、短い電極、ミクロの人工補綴またはピストン様人工補綴；針；幹細胞移植；薬物送達デバイス；細胞ベースの治療などを含む。耳の手術は、中耳手術、内耳手術、鼓膜切開術（typanostomy）、鼓室階切開（cochleostomy）、迷路切開術（labyrinthotomy）、乳突削開術（mastoidectomy）、アブミ骨切除手術、アブミ骨摘除術（stapedotomy）、内リンパ球嚢切開術（sacculotomy）などを含む。注射は、中耳内の注射、蝸牛内の注射、正円窓膜を隔てた注射などを含む。カニューレ挿入は、中耳内、蝸牛内、内リンパ、外リンパ、前庭のカニューレ挿入などを含む。
本明細書に記載の方法と組成物の、他の目的、特徴、利点は、後述する詳細な説明から明らかになるだろう。しかしながら、発明の詳細な説明と特定の実例は、特定の実施形態を示すが、説明のためだけに与えられたものであることを理解されたい。
耳の解剖学
図４に示すように、外耳は、この器官の外側部分であり、耳介（pinna、auricle）と、耳道（外耳道）と、鼓膜（tympanic menbrane、ear drumとしても知られている）の外側に面する部分から成る。頭部の側面に見える外耳の肉質部分である耳介は、音波を集め、音波を耳道に向かわせる。従って、外耳の機能は、一部には、音波を集め、鼓膜および中耳に向かわせることである。
中耳は、空気で満たされた空洞であり、鼓室と呼ばれ、鼓膜の背後にある。鼓膜（tympanic membrane、ear drumとしても知られている）は、外耳を中耳から分ける薄い膜である。中耳は、側頭骨の中に位置しており、この空間の中に、ツチ骨、キヌタ骨、アブミ骨の３つの耳骨（耳小骨）を含む。耳小骨は、小さな靱帯によってともに結合しており、鼓室の空間を横切って架橋を形成している。ツチ骨は、一端で鼓膜に結合しており、他端でキヌタ骨に結合しており、次いで、アブミ骨に結合している。アブミ骨は、卵円窓に結合しており、２つの卵円窓の1つは、鼓室内に位置している。輪状靱帯として知られる線維組織層は、アブミ骨を卵円窓に接続している。外耳からの音波は、まず、鼓膜を振動させる。この振動が、耳小骨および卵円窓を通って蝸牛に伝わり、内耳における液体にこの動きが伝わる。従って、耳小骨は、鼓膜と、流体に満たされた内耳の卵円窓の間を機械的に結合するように配置されており、さらなる処理のために、音が内耳に伝えられ、変換される。耳小骨、鼓膜または卵円窓が硬化、硬直、または動きができなくなると、難聴、例えば、耳硬化症、またはアブミ骨の硬直を引き起こす。
また、鼓室は、耳管を経て、咽喉にも繋がっている。耳管は、外気と中耳の空洞の間の圧力を等しくする能力を付与している。正円窓は、内耳の要素であるが、また鼓室内にも繋がっており、内耳の蝸牛に向かって開口している。正円窓は、正円窓膜によって覆われており、３層から成る：最外層または粘液層、中間層または線維層、および内膜、これは蝸牛の流体と直接連絡する。従って、正円窓は、内側の膜を介して、内耳と直接繋がっている。
卵円窓および正円窓での動きは、相互連絡されており、すなわち、アブミ骨の骨が、鼓膜から正円窓へとこの動きを伝えることで、内耳の流体に対して内側に動くにつれて、正円窓（または、正円窓膜）が、対応するように押し出され、蝸牛の流体から離れる。正円窓のこの動きによって、蝸牛内の流体が動き、次いで、蝸牛の内側の有毛細胞が動き、聴覚信号が伝達される。正円窓膜における硬化、硬直は、蝸牛の流体が移動できなくなるため、難聴を引き起こす。近年の研究は、卵円窓を通る正常な伝導経路を迂回させ、増幅された入力を蝸牛室に提供する、正円窓に医療用変換器を移植することに注目が集まっている。
聴覚信号の変換は、内耳で起こる。流体で満たされた内耳（auris internaまたはinner ear）は、蝸牛器および前庭器の２つの主要な要素からなる。内耳は、部分的に、頭蓋骨の側頭骨にある入り組んだ一連の経路である骨迷路（osseous labyrinthまたはbony labyrinth）内に位置している。前庭の器官は、平衡感覚の器官であり、３つの半円状の管と、前庭とからなっている。この３つの半円状の管は、空間の3つの直交面に沿った頭部の動きを、流体の動きと、次いで、膨大部稜と呼ばれる半円状の管の感覚器官による信号処理とによって検出することができるように、互いに相関的に配列されている。膨大部稜は、有毛細胞と支持細胞とを備えており、クプラと呼ばれる半円型のゼラチン状の塊によって覆われている。有毛細胞の毛は、クプラに包埋されている。半円状の管は、動的平衡、回転または角運動の平衡状態を検出する。
頭部を迅速に回転させると、半円状の管は、頭部とともに動くが、膜状の半円状の管の中にある内リンパ液は、動かないままである傾向がある。内リンパ液は、クプラに逆らって押し出され、片側に傾く。クプラが傾くと、クプラが、膨大部稜の有毛細胞のいくつかの毛を曲げ、これが、知覚インパルスの引き金となる。それぞれの半円状の管は、異なる面に位置しているため、それぞれの半円状の管に対応する膨大部稜は、頭部の同じ動きに対して異なる応答をする。これにより、インパルスの寄せ集めが作られ、これが、内耳神経の前庭枝にある中枢神経系に伝わる。中枢神経系は、この情報を解釈し、平衡を維持するのに適切な反応を開始する。中枢神経系の中で重要なのは、小脳であり、平衡および均衡の感覚を媒介する。
前庭は、内耳の中心部分であり、静的平衡または重力に対する頭部の位置を確認する、有毛細胞を有する機械受容器を備えている。静的平衡は、頭部が動いていないか、または直線状に動いているときに役割をはたす。前庭内の膜状迷路は、卵形嚢および球形嚢の２つの嚢状の構造体に分かれる。それぞれの構造体は、同様に、嚢斑と呼ばれる小さな構造体を含み、これは、静的平衡の維持に関与している。嚢斑は、感覚有毛細胞からなり、感覚有毛細胞は、嚢斑を覆うゼラチン状の塊（クプラと似たもの）に包埋されている。耳石と呼ばれる炭酸カルシウムの粒は、ゼラチン状の層表面に埋め込まれている。
頭部が直立位置にある場合、毛は、斑に沿ってまっすぐになっている。頭部が傾くと、ゼラチン状の塊および耳石が、これに対応して傾き、斑の有毛細胞のいくつかの毛が曲がる。この曲げ動作によって、中枢神経系に対して信号インパルスが開始され、これが、内耳神経の前庭枝を介して伝わり、平衡を維持するために、適切な筋肉に対し運動インパルスを順に中継する。
蝸牛は、聴覚に関連する、内耳の部分である。蝸牛は、カタツムリに似た形状に巻かれている、先が細くなった管状の構造体である。蝸牛の内側は、３つの領域に分かれており、卵円膜および基底膜の位置によってさらに規定されている。卵円膜の上の位置は、前庭階であり、卵円窓から蝸牛頂部に延びており、カリウム濃度が低く、ナトリウム濃度が高い水溶液である外リンパ液を含有する。基底膜は、鼓室階の領域を規定しており、蝸牛頂部から正円窓に延びており、これも外リンパを含有している。基底膜は、数千の硬い繊維を含有しており、この繊維は、正円窓から蝸牛頂部に向かって、徐々に長くなっている。基底膜の線維は、音によって活性化されると、振動する。前庭階と鼓室階との間に蝸牛管があり、この蝸牛管は、蝸牛頂部で、閉じた嚢として終わる。蝸牛管は、内リンパ液を含有しており、この内リンパ液は、脳脊髄液と似ており、カリウムが多い。
聴覚器官であるコルチ器官は、基底膜上にあり、蝸牛管の方へ上方に向かって延びている。コルチ器官は、有毛細胞を含有しており、この有毛細胞は、自由表面から延びる毛状突起を有しており、蓋膜と呼ばれるゼラチン状表面と接触している。有毛細胞には軸索が存在しないが、内耳神経の蝸牛枝を形成する感覚神経線維に囲まれている（脳神経ＶＩＩＩ）。
上記のように、楕円形の窓としても知られる卵円窓は、アブミ骨と連絡しており、鼓膜から振動する音波を中継する。卵円窓に伝わった振動は、外リンパおよび前庭階／鼓室階を経て、流体で満たされた蝸牛の内圧を高め、次いで、正円窓膜が応答して膨らむ。卵円窓の内側が加圧されること／正円窓が外側に膨らむことが協働することによって、蝸牛の内圧が変わることなく、蝸牛内の流体を動かすことができる。しかし、振動が、外リンパを介して前庭階内に伝わると、卵円膜内で対応する振幅が作られる。これらの対応する振幅は、蝸牛管の内リンパを介して伝わり、基底膜へと伝わる。基底膜が振幅するか、または上下に動くと、コルチ器官が、それに伴って動く。次いで、コルチ器官の有毛細胞受容体が、蓋膜に逆らって動き、蓋膜で機械的な変形が起こる。この機械的な変形によって、神経インパルスが開始され、これが、内耳神経を介して中枢神経系に伝わり、受け取られた音波は、続いて中枢神経系によって処理されるシグナルへと機械的に変換される。
疾患
内耳障害、中耳障害、外耳障害を含む耳の障害は、限定されないが、難聴、眼振、眩暈、耳鳴り、炎症、感染、うっ血を含む症状を作り出す。本明細書に開示の組成物で処置される耳の障害は多数で、耳毒性、興奮毒性および老人性難聴を含む。
興奮毒性
興奮毒性は、グルタミン酸及び／又は同様の物質による、神経及び／又は有毛細胞の死、又は損傷を指す。
グルタミン酸は、中枢神経系で最も大量にある興奮性の神経伝達物質である。シナプス前細胞は、刺激に対してグルタミン酸を放出する。グルタミン酸は、シナプスを横切ってめぐり、シナプス後細胞に位置する受容体に結合し、これらの神経細胞を活性化させる。グルタミン酸受容体は、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸受容体を含んでいる。グルタミン酸輸送体は、シナプスから細胞外のグルタミン酸を除去する役目を課されている。特定の出来事（例えば、乏血または脳卒中）は、グルタミン酸輸送体を損傷させる。これはシナプス内に蓄積する過剰なグルタミン酸を生じさせる。シナプス内の過剰なグルタミン酸は、グルタミン酸受容体の過剰な活性化を結果として生じる。
ＡＭＰＡ受容体は、グルタミン酸とＡＭＰＡの双方の結合によって活性化される。ＡＭＰＡ受容体の特定のイソフォームの活性化は、ニューロンの原形質膜に位置しているイオンチャンネルの開放という結果を生じる。チャンネルが開くと、Ｎａ＋とＣａ２＋イオンがニューロンへと流れ、Ｋ＋イオンがニューロンの外へと流れる。
ＮＭＤＡ受容体は、グルタミン酸とNMDAとの双方が結合することによって活性化される。ＮＭＤＡ受容体の活性化は、ニューロンの原形質膜に位置しているイオンチャンネルの開放を結果として生じる。しかし、これらのチャンネルはＭｇ２＋イオンによってブロックされる。ＡＭＰＡ受容体の活性化は、イオンチャンネルからシナプスへのＭｇ２＋イオンの排出という結果を生じる。イオンチャンネルが開き、イオンチャンネルがMg2+イオンを排出すると、Ｎａ＋とＣａ２＋イオンがニューロンへと流れ、Ｋ＋イオンがニューロンの外へと流れる。
興奮毒性は、ＮＭＤＡ受容体とＡＭＰＡ受容体とが、過剰な量のリガンド、例えば、異常な量のグルタミン酸によって、過剰に活性化されたときに生じる。これらの受容体の過剰な活性化は、それらの制御下でイオンチャンネルの過剰な開放を起こす。このことは、異常に高いレベルのＣａ２＋とＮａ＋とがニューロンに入ることを可能にする。ニューロンへのこれらのレベルのＣａ２＋およびＮａ＋の流入によって、ニューロンは、よりしばしば興奮することとなる。この増加した興奮によって、遊離基および炎症性の化合物の迅速な蓄積が起こる。遊離基は、細胞内の貯蔵エネルギーを使い果たし、ミトコンドリアを損傷する。更に、過剰レベルのＣａ２＋とＮａ＋イオンは、過剰レベルの酵素（ホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼ、プロテアーゼを含むが、これに限定されない）を活性化する。これらの酵素の過剰な活性は、細胞骨格、原形質膜、ミトコンドリア、ニューロンのＤＮＡに損傷を与えるという結果を生じる。そのような損傷は、しばしばアポトーシス遺伝子の活性化を結果として生じさせる。さらに、多数の前アポトーシス遺伝子およびアポトーシス調節遺伝子の転写は、Ｃａ２＋レベルによって制御される。過剰Ｃａ２＋は、しばしば、前アポトーシス遺伝子の発現上昇を引き起こし、アポトーシス調節遺伝子の発現低下に帰着する。
老人性難聴
老人性難聴は老化に起因する進行性の両側性の聴力損失である。ほとんどの難聴が、より高い周波数（つまり１５または１６Ｈｚ以上の周波数）で起こり、（男性の音声に対するのと逆に）女性の音声を聞くことを困難にし、（「ｓ」および「ｔｈ」のような）高調子の音を区別することができなくなる。それは除去するのが困難な背景雑音かもしれない。障害は、補聴器の移植、及び／又はＲＯＳの形成を避ける医薬品の投与によって、最もしばしば処置される。
障害は、内耳、中耳、及び／又は、ＶＩＩ神経の生理機能の変化によって引き起こされる。老人性難聴に帰着する内耳の変化は、耳の有毛細胞及び／又は不動毛の損失を伴う上皮萎縮、神経細胞の萎縮症、血管線条の萎縮症および基底膜の肥厚／硬直を含む。老人性難聴に寄与し得るさらなる変化は、鼓膜と小骨における欠陥の蓄積を含む。
老人性難聴に結びつく変化は、ＤＮＡにおける変異の蓄積およびミトコンドリアＤＮＡにおける変異の蓄積により生じる場合がある；しかしながら、変化は、大騒音に曝されること、耳毒性の薬品に曝されること、感染、及び／又は、耳への血流が減少することによって悪化し得る。後者は、アテローム性動脈硬化、糖尿病、高血圧および喫煙に起因する。
中毒性難聴
中毒性難聴は、耳のニューロンまたは有毛細胞への破壊または損傷を指し、前記損傷は、毒素によって引き起こされる。多剤は耳毒性であると知られている。多くの場合、耳毒性は用量依存性である。それは薬の中止で治らないかもしれないしまたは良くなるかもしれない。
既知の耳毒性薬物は、限定されないが、以下含む：アミノグリコシド抗生物質クラスの抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、またはアミカシン）、マクロライド・クラスの抗生物質のいくつかのメンバー（例えば、エリスロマイシン）、糖タンパク質クラスの抗生物質のいくつかのメンバー（例えば、バンコマイシン）、サリチル酸、ニコチン、いくつかの化学療法剤（例えばアクチノマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチンおよびビンクリスチン）、またはループ利尿薬ファミリー薬物のいくつかのメンバー（例えばフロセミド）。
シスプラチンおよびアミノグリコシド抗生物質クラスの抗生物質は、活性酸素種（ＲＯＳ）の生産を引き起こす。ＲＯＳは、細胞を直接損傷し、よって、ＤＮＡ、タンパク質、及び／又は脂質の損傷により、アポトーシスを引き起こす。ＲＯＳはまた、アポトーシスに帰着するシグナリング・カスケードに含まれる。特定の例において、酸化防止剤は、それらの形成を防ぐかそれらが細胞を破損し得る前に、遊離基を除去することによって、ＲＯＳによる損傷を防ぐ。従って、いくつかの実施形態は、酸化防止剤の使用を組み入れる。特定の例において、ニトロンは、急性の音響雑音に誘発される難聴を防ぐために、酸化防止剤と相乗的に作用する。特定の例において、ニトロンは遊離基を補足する。いくつかの実施形態において、ニトロン（例えば、アルファ-フェニル-tert-ブチルニトロン（ＰＢＮ）、アロプリノール（allpurinol））は、酸化防止剤と同時投与される。シスプラチンおよびアミノグリコシド抗生物質クラスの抗生物質の両方も、内耳の血管線条でメラニンを結合することによって耳を損傷すると考えられる。サリチル酸は、タンパク質プレスチン（prestin）の機能を阻害するので、耳毒性と分類される。プレスチン（prestin）は、外部の耳の有毛細胞の原形質膜を横切って塩化物と炭酸塩の交換を制御することによって、外部の耳の有毛細胞運動性を調節する。それは、外部の耳の有毛細胞でのみ見られ、内部の耳の有毛細胞では見られない。
内耳の障害および中耳の障害を含む、耳の及び／又は前庭の障害は、限定されないが、難聴、眼振、眩暈、耳鳴り、炎症、腫脹、感染、うっ血を含む症状を生み出す。これらの障害は、感染、損傷、炎症、腫瘍、薬物または他の化学薬剤に対する有害な反応のような多くの原因を有しているであろう。
外傷
外傷は、外部の力の適用に起因する耳の構造体への物理的損傷を指す。いくつかの実施形態において、外傷は、大騒音（例えば爆竹、または大きな音楽）に曝されることに起因する。いくつかの実施形態において、耳の構造体への外傷は、医療機器の移植、耳の手術、注射剤、カニューレ挿入などに起因する。移植物は、内耳または中耳医療機器を含み、それらの例は、蝸牛移植、聴力付与デバイス、聴力改善デバイス、短い電極、ミクロの人工補綴またはピストン様人工補綴；針；幹細胞移植；薬物送達デバイス；細胞ベースの治療などを含む。耳の手術は、中耳手術、内耳手術、鼓膜切開術（typanostomy）、鼓室階切開（cochleostomy）、迷路切開術（labyrinthotomy）、乳突削開術（mastoidectomy）、アブミ骨切除手術、アブミ骨摘除術（stapedotomy）、内リンパ球嚢切開術（sacculotomy）などを含む。注射は、中耳内の注射、蝸牛内の注射、正円窓膜を隔てた注射などを含む。カニューレ挿入は、中耳内、蝸牛内、内リンパ、外リンパ、前庭のカニューレ挿入などを含む。
いくつかの実施形態において、音響外傷の後に続く、本明細書に記載の抗アポトーシス剤（例えば、ＡＭ−１１１）の組成物の投与またはデバイスの適用は、音響外傷によって引き起こされた耳の構造物への損傷、例えば、刺激作用、細胞死骨新生（osteoneogeneis）及び／又はさらなる神経退化を遅らせ、または防ぐ。
いくつかの実施形態において、外因性物質（例えば、医療機器移植物または幹細胞移植物）の移植と組み合わせての、本明細書に記載の抗アポトーシス剤（例えば、ＡＭ−１１１）組成物の投与またはデバイスの適用は、耳に、外部デバイスおよび／または多数の細胞（例えば、幹細胞）を導入したことによって引き起こされる耳の構造物への損傷、例えば、刺激作用、細胞死骨新生及び／又は、さらなる神経退化を遅らせ、または防ぐ。いくつかの実施形態において、移植物と組み合わせての、本明細書に記載の抗アポトーシス剤（例えば、ＡＭ−１１１）の組成物の投与またはデバイスの適用は、移植組織のみの場合と比較して、難聴のより有効な回復を可能にする。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗アポトーシス剤（例えば、ＡＭ−１１１）組成物の投与またはデバイスの適用は、成功した移植のために、基礎となる疾病によって引き起こされた耳の構造体への損傷を減らす。いくつかの実施形態において、関連手術における、および／または外因性物質の移植と共の、本明細書に記載の抗アポトーシス剤（例えば、ＡＭ−１１１）組成物の投与またはデバイスの適用は、否定的な副作用（例えば細胞死）を減らし、または防ぐ。
いくつかの実施形態において、外因性物質の移植と連携しての、本明細書に記載の抗アポトーシス剤（例えば、ＡＭ−１１１）組成物の投与またはデバイスの適用は、栄養作用を有する（つまり、細胞の健全な成長、および移植物または移植組織の領域の組織の治癒を促進する）。いくつかの実施形態において、栄養作用は、耳の手術の間、または中耳内の注入手順の間、望ましい。いくつかの実施形態において、栄養作用は、医療デバイスの設置の後、または細胞（例えば幹細胞）移植の後に望ましい。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、本明細書に記載の抗アポトーシス剤（例えばＡＭ−１１１）組成物またはデバイスは、直接の蝸牛注入によって、鼓室階切開（chochleostomy）によって、または円形窓上への沈着を介して、投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗アポトーシス剤（例えば、ＡＭ−１１１）組成物の投与またはデバイスの適用は、耳の手術、または外因性物質（例えば、医療デバイスまたは多数の細胞（例えば、幹細胞））の移植に関連した炎症及び／又は感染を減らす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の抗アポトーシス剤（例えば、ＡＭ−１１１）組成物の投与またはデバイスの適用は、手術後の及び／又は移植後の合併症（例えば炎症、有毛細胞の損傷、神経退化、骨新生など）を減らし、または除去する（elimipate）。いくつかの例において、本明細書に記載の抗アポトーシス剤（例えば、ＡＭ−１１１）組成物の投与またはデバイスの適用は、手術後または移植後の回復時間を短くする。
１つの態様において、本明細書に記載の製剤及びその投与形態は、内耳部分(compartment)の直接的な灌流の方法に適用可能である。従って、本明細書に記載の製剤は、非限定的な例として、鼓室階切開（cochleostomy）、迷路切開術（labyrinthotomy）、乳突削開術（mastoidectomy）、アブミ骨切除手術、アブミ骨摘除術（stapedotomy）、内リンパ球嚢切開術（endolymphatic sacculotomy）などを含む外科的手術において有益である。いくつかの実施形態において、内耳部分(compartment)は、耳の手術前、耳の手術の間、耳の手術の後、またはそれらの組み合わせ中に、本明細書に記載の抗アポトーシス剤（例えば、ＡＭ−１１１）組成物またはデバイスで灌流される。いくつかの実施形態において、ＡＭ−１１１は、外傷から耳の構造体に対する損傷を修復するために被験体に投与される。いくつかの実施形態において、ＡＭ−１１１は、手術に起因する損傷を減らすために、耳の手術前に、耳の手術中に、耳の手術の後に投与される。
医薬品
本明細書には、アポトーシスから耳のニューロンおよび耳の有毛細胞を保護し、及び／又は、耳の感覚ニューロン及び／又は有毛細胞の悪化を改善する、アポトーシス調節組成物が提供される。さらに、本明細書には、耳のニューロン及び／又は有毛細胞の成長及び／又は再生を促進するアポトーシス調節組成物が提供される。また、本明細書には、耳のニューロン及び／又は有毛細胞のアポトーシスを引き起こすアポトーシス調節組成物が提供される。耳の障害は、本明細書に記載の医薬品、または他の医薬品に反応する原因および兆候を有する。本明細書に開示されてはいないが、耳の及び／又は前庭の障害の改善または根絶に有用な抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、示されている実施形態の範囲内に明らかに含まれ、範囲内にあることが意図されている。
さらに、全身適用または局所適用中に、他の臓器系において毒性があり、有害であるか、または有効ではないことが以前に示されている医薬品、例えば、肝臓で処理した後に生成する毒性代謝物によるもの、特定の臓器、組織または系における薬物の毒性、効力を得るのに必要な高濃度によるもの、全身経路を介して放出されることが不可能なことによるもの、またはｐＫ特性が悪いことによるものも、本明細書のいくつかの実施形態において有用である。例えば、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤である、ミノサイクリンの既知の副作用は、下痢、頭痛、嘔吐症状、熱、黄疸、頭蓋内圧亢進および自己免疫障害、例えば、狼瘡、を含む。従って、全身への放出が制限されているか、または全身への放出は行われず、全身に投与されると毒性があり、ｐＫ特性が悪いか、またはこれらを組み合わせた性質を有する医薬品は、本明細書に開示する実施形態の範囲内であることが想定されている。
本明細書に開示のアポトーシス調節組成物は、任意に、処置が必要な耳の構造体を直接標的にする；例えば、想定される１つの実施形態は、本明細書で開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を、内耳の正円窓膜またはクリスタ蝸牛窓（crista fenestrae cochlea）に直接適用し、内耳（auris internaまたはinner ear）の構成部分に直接到達し、処置することを可能とする。他の実施形態において、本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、卵円窓に直接適用される。さらに他の実施形態において、直接的な到達は、内耳への直接的な微量注入（例えば、蝸牛への微小潅流）により、得られる。また、このような実施形態は、任意に、薬物送達デバイスを含み、この薬物送達デバイスは、針およびシリンジ、ポンプ、マイクロインジェクションデバイス、またはそれらの任意の組み合わせの使用によって、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の製剤を送達する。
いくつかの医薬品は、単独で、または組み合わせの中で、耳毒性である。例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、シスプラチン、カルボプラチンおよびビンクリスチンを含むいくつかの化学療法剤；および、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、アミカシン、ネオマイシン、カナマイシン、エキノマイシン（etiomycin）、バンコマイシン、メトロニダゾール（metronidizole）、カプレオマイシンを含む抗生物質は、いささか非常に有毒で、そして前庭と蝸牛の構造体に差次的に（differentially）影響する。しかしながら、いくつかの例において、耳毒性薬物との組み合わせ（例えば、耳保護剤（otoprotectant）と組み合わせてのシスプラチン）は、薬物の耳毒性の影響を和らげることにより保護的である。
さらに、潜在的に耳毒性薬物の局在化された適用は、また、維持された効き目を備えたより低量の使用またはより短い期間の間の目標量の使用を通じて、さもなければ全身投与によって生じる毒性の影響を和らげる。さらに、いくつかの薬学的賦形剤、希釈剤又は担体は、潜在的に耳毒性がある。例えば、塩化ベンザルコニウム、一般的な防腐剤は、耳毒性があり、従って、前庭又は蝸牛の構造体に取り込まれると、潜在的に有害である。制御放出抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を処方する際に、適切な賦形剤、希釈剤又は担体を避ける又は組み合わせること、製剤から潜在的な耳毒性の構成成分を減少させる又は除去すること、又は賦形剤、希釈剤又は担体などの量を減少させることが推奨される。任意で、制御抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の製剤は、特定の治療薬剤、賦形剤、希釈剤又は担体を使用することで生じる潜在的な耳毒性の影響を弱めるための、抗酸化物質、アルファリポ酸、カルシウム、ホスホマイシン又は鉄キレート剤などの耳毒性防護剤を含む。いくつかの実施形態において、ニトロン（例えば、アルファ-フェニル-tert-ブチルニトロン）は、酸化防止剤と同時投与される。
ＭＡＰＫ／ＪＮＫシグナリング・カスケードのインヒビター
本明細書に開示の製剤の使用のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の使用のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞におけるアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
ＭＡＰＫ／ＪＮＫカスケードは、細胞においてアポトーシスを引き起こす。細胞のストレス（例えば、音響外傷、耳毒性薬剤への曝露）は、マイトゲン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）を活性化する。活性化されたＭＡＰＫは、ｃ‐ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）のメンバー上のＴｈｒとＴｙｒの残基をリン酸化し、それにより、これらのキナーゼを活性化する。その後、ＪＮＫは、ｃ‐ｊｕｎ、ＡＰ−１転写因子複合体の構成成分、をリン酸化する。ＡＰ−１の活性化は、Ｂｃｌ−２ファミリー（例えばＢａｘ、ＢＡＤ、ＢａｋおよびＢｏｋ）のいくつかの前アポトーシスのメンバーの転写を引き起こす。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＭＡＰＫ／ＪＮＫシグナリング・カスケードの活性を（部分的にまたは完全に）抑制する薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ミノサイクリン；ＳＢ−２０３５８０（4-（4-フルオロフェニル）‐2‐（4‐メチルスルフィニル（フェニル）‐5‐（4‐ピリジル）（1Ｈイミダゾール）；ＰＤ１６９３１６（4‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐（4‐ニトロフェニル）‐5‐（4‐ピリジル）‐1H‐イミダゾール）； ＳＢ２０２１９０（4‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐（4‐ヒドロキシフェニル）‐5‐（4‐ピリジル）1H‐イミダゾ‐ル；ＲＷＪ６７６５７（4‐[4‐（4‐フルオロフェニル）‐1‐（3‐フェニルプロピル）‐5‐（4‐ピリジニル）‐1H‐イミダゾール（‐2‐イル）‐3‐ブチン（butyn）‐1‐オール]；ＳＢ２２００２５（5‐（2‐アミノ‐4‐ピリミジニル）‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐1‐（4‐ピペリジニル）イミダゾール）；あるいはそれらの組み合わせである。ミノサイクリンは、ｐ３８ ＭＡＰＫリン酸化の誘導の阻害により、耳毒性の抗生物質ゲンタマイシンによる処置の後に起こる耳の有毛細胞のアポトーシスを防ぐ。いくつかの実施形態において、ＭＡＰＫ／ＪＮＫシグナリング・カスケードに拮抗する薬剤は、Ｄ‐ＪＮＫＩ‐１ （（Ｄ）‐ｈＪＩＰ１７５‐１５７‐ＤＰｒｏ‐ＤＰｒｏ‐（Ｄ）‐ＨＩＶ‐ＴＡＴ５７‐４８）、ＡＭ−１１１ （Ａｕｒｉｓ）、 ＳＰ６００１２５ （アントラ［１，９―ｃｄ］ピラゾール‐６（２Ｈ）‐オン）、 ＪＮＫ インヒビターＩ （（Ｌ）‐ＨＩＶ‐ＴＡＴ４８‐５７‐ＰＰ‐ＪＢＤ２０）、 ＪＮＫインヒビターＩＩＩ （（Ｌ）‐ＨＩＶ‐ＴＡＴ４７‐５７‐ｇａｂａ‐ｃ‐Ｊｕｎδ３３‐５７）、ＡＳ６０１２４５ （１，３−ベンゾチアゾール‐２‐イル （２−［［２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ］‐４ピリミジニル）アセトニトリル）、ＪＮＫインヒビターＶＩ（Ｈ２Ｎ−ＲＰＫＲＰＴＴＬＮＬＦ−ＮＨ２）、ＪＮＫインヒビターＶＩＩＩ（Ｎ‐（４−アミノ‐５‐シアノ−６−エトキシピリジン‐２‐イル）‐２‐（２，５‐ジメトキシフェニル）アセトアミド）、ＪＮＫインヒビタ‐ＩＸ（Ｎ‐（３‐シアノ‐４，５，６，７‐テトラヒドロ‐１‐ベンゾチエン（benzothien）‐２‐イル）‐１‐ナフトアミド）、ジクマロール（３，３’ メチレンビス（４‐ヒドロキシクマリン））、ＳＣ‐２３６（４‐［５‐（４‐クロロフェニル）‐３‐（トリフルオロメチル）‐１Ｈ‐ピラゾル‐１‐イル] ベンゼン‐スルホンアミド）、ＣＥＰ―１３４７（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）、ＣＥＰ―１１００４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤はＡＭ−１１１（Ａｕｒｉｓ）である。
ＪＡＫ（ヤーヌス・キナーゼ）インヒビター
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞におけるアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
特定の例において、ＪＡＫキナーゼは、タイプＩおよびタイプＩＩサイトカインレセプター信号伝達経路に含まれる下流のタンパク質をリン酸化し活性化する。特定の例において、ＪＡＫ２キナーゼの活性化はアポトーシスを引き起こす。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ヤーヌス・キナーゼ（ＪＡＫ）の活性を（部分的にまたは完全に）阻害する薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ヤーヌス・キナーゼ２（ＪＡＫ２）の活性を（部分的にまたは完全に）阻害する薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＶＸ−６８０、ＴＧ１０１３４８、ＴＧ１０１２０９、ＩＮＣＢ０１８４２４、ＸＬ０１９、ＣＥＰ−７０１、ＡＴ９２８３またはそれらの組み合わせである。
Ｂ ｃｌ−２ファミリー
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞中のアポトーシスを引き起こす薬（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤はＢｃｌ−２である。いくつかの例において、Ｂｃｌ−２は、部分的にまたは完全にカスパーゼ（例えば、カスパーゼ３およびカスパーゼ‐６）の活性化を阻害する。特定の例において、Ｂｃｌ−２による処置、またはＢｃｌ−２のアゴニズム（あるいはそれらの一部分の変形）は、神経細胞への虚血性障害を改善する。特定の例において、Ｂｃｌ−２による処置、またはＢｃｌ−２のアゴニズム（あるいはそれらの一部分の変形）は、シスプラチンに引き起こされたアポトーシスを改善する。特定の例において、Ｂｃｌ−２による処置、またはＢｃｌ−２のアゴニズム（あるいはそれらの一部分の変形）は、ネオマイシンに引き起こされたアポトーシスを改善する。特定の例において、Ｂｃｌ−２による処置、またはＢｃｌ−２のアゴニズム（あるいはそれらの一部分の変形）は、音響外傷に引き起こされたアポトーシスを改善する。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、少なくともアポトーシス調節Ｂｃｌ−２ポリペプチドの一部を含む人工タンパク質である。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−２ファミリーのアポトーシス調節メンバーは、基底細胞リンパ腫‐特大（Ｂｃｌ−ＸＬ）である。Ｂｃｌ−ＸＬは、癌細胞においてしばしば過剰発現する、Ｂｃｌ−２ファミリーのアポトーシス調節メンバーである。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ−ｘ（Ｌ）に由来する人工タンパク質は、ＦＮＫである。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、ＦＮＫおよびＨＩＶ／ＴＡＴタンパク質構成物の形質導入領域（ＴＡＴ）を含んで構築される。ＦＮＫ−ＴＡＴのｃＤＮＡ配列構築物のために、米国特許第７，２５３，２６９号を参照、これは、そのような開示のために本明細書に引用によって組み込まれる。ＦＮＫ−ＴＡＴタンパク質構成物の投与は、外傷によって損傷したニューロンおよび耳の有毛細胞におけるアポトーシスの誘発を阻害する。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、Ｂａｘ、ＢＡＤ、Ｂａｋ、Ｂｏｋまたはそれらの組み合わせの活性を（部分的にまたは完全に）抑制する薬剤である。特定の例において、Ｂａｘポリペプチドは、（単独で、または別のポリペプチドと結合して）細胞のミトコンドリアの外膜に細孔を形成する。特定の例において、Ｂａｋポリペプチドは、（単独で、または別のポリペプチドと結合して）細胞のミトコンドリアの外膜に細孔を形成する。細胞のミトコンドリアにおける細孔の形成は、結果的に、部分的にまたは完全に、ミトコンドリアから、シトクロムｃおよび他の前アポトーシス因子の解放をもたらす（「ミトコンドリア外膜透過化」）。特定の例において、ミトコンドリア外膜透過化は、部分的にまたは完全に、多くのカスパーゼの活性化を引き起こす。特定の例において、カスパーゼの活性化は、部分的にまたは完全に、アポトーシスの誘発を引き起こす。特定の例において、ＢＡＤポリペプチドは、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬに結合する。特定の例において、Ｂｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬポリペプチドへのＢＡＤポリペプチドの結合は、Ｂｃｌ−２及び／又はＢｃｌ−ｘＬポリペプチドを不活性化する。特定の例において、Bｃｌ−２またはＢｃｌ−ｘＬポリペプチドの不活性化は、Ｂａｘおよび／またはＢａｋによって誘発されたアポトーシスを促進する。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ペプチドＶ５阻害Ｂａｘ（Ｂａｘ阻害ペプチドＶ５として知られている）；Ｂａｘチャンネル遮断薬（（±）-1-（３，６-ジブロモカルバゾル（Dibromocarbazol）-9-イル）-3-ピペラジン-１-イル-プロパン-2-オール）；ペプチドＰ５阻害Ｂａｘ（またＢａｘ阻害ペプチドＰ５として知られている）；あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、Ｂａｋの活性を（部分的にまたは完全に）阻害する。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＢＡＤの活性を（部分的にまたは完全に）阻害する。
ＦＡＳ
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
Ｆａｓ（またＣＤ９５、Ａｐｏ−１およびＴＮＦＲＳｆ６として知られている）は、受容体である。いくつかの例において、そのリガンドによって結合された時、Ｆａｓは、死を誘発する情報伝達複合体（ＤＩＳＣ）を形成する。ＤＩＳＣは、それらのリガンドによって結ばれたＦａｓ受容体の三量体、および、他のいくつかのポリペプチドから構成され、これらに限定されないが、ＦＡＤＤおよびカスパーゼ８を含む。いくつかの例において、ＤＩＳＣは細胞へ内部移行する。ＦＡＤＤへのカスパーゼ‐８ポリペプチドの結合は、カスパーゼ８ポリペプチドの活性化を引き起こす。特定の例において、活性カスパーゼ-８ポリペプチドは、細胞の細胞質ゾルの中へのＤＩＳＣから放出される。特定の例において、活性なカスパーゼ-８ポリペプチドは、他のエフェクター・カスパーゼを切断し、ＤＮＡ分解、膜泡形成、細胞収縮、染色質凝縮、および、核および細胞質の切断を引き起こす。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＦＡＳの活性を（部分的にまたは完全に）阻害する薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤はＫｐ７−６；ＦＡＩＭ（Ｓ）（Ｆａｓアポトーシス阻害分子‐ショート）；ＦＡＩＭ（Ｌ）（Ｆａｓアポトーシス阻害分子‐ロング）；Ｆａｓ：Ｆｃ；ＦＡＰ−１；あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、抗Ｆａｓリガンド抗体；抗Ｆａｓ抗体；あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗Ｆａｓリガンド抗体は、ＮＯＫ２；Ｆ２０５１；Ｆ１９２６；Ｆ２９２８；あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗Ｆａｓ抗体はＺＢ４；Ｆａｓ Ｍ３ ｍＡｂ；あるいはそれらの組み合わせである。
Ａｋｔ
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
特定の例において、Ａｋｔ１（Ａｋｔαとしても知られている）は、（単独でまたは他のポリペプチドと結合して）アポトーシスを阻害する。特定の例において、Ａｋｔは、ＰＩＰ３及び／又はＰＩＰ２に結合する。いくつかの例において、ＰＩＰ３に結合した後、Ａｋｔは、ＰＤＰＫ１、ｍＴＯＲＣ２およびＤＮＡによってリン酸化される。特定の例において、Ａｋｔは、他のポリペプチド、核因子-ｋＢ、Ｂｃｌ−２ファミリー、ＭＤＭ２、ＦＯＸＯ１、ＧＳＫ−３、Ｒａｆ−１、ＡＳＫ、Ｃｈｋ１、Ｂａｄ、またはＭＤＭ２中で、結合し、調整することにより、アポトーシスを（単独でまたは他のポリペプチドと結合して）調整する。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、Ａｋｔ１の活性を（部分的にまたは完全に）阻害する薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は成長因子である。いくつかの実施形態において、成長因子は、ＥＧＦである。
ＰＩ３キナーゼ
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
特定の例において、フォスフォイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）は、ホスファチジルイノシトール（例えば、ホスファチジルイノシトール（３,４,５）‐トリスホスファート）のイノシトール環の３位の水酸基をリン酸化する。いくつかの例において、ＰＩ３（例えばｐ１１０α、ｐ１１０δおよびｐ１１０γ）は、ＡＫＴに結合するＰＩＰ３を活性化する。特定の例において、ＰＩＰ３に結合したＡＫＴは、ＰＤＰＫ１、ｍＴＯＲＣ２およびＤＮＡ―ＰＫによってリン酸化される。いくつかの例において、リン酸化されたＡＫＴはアポトーシスを阻害する。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＰＩ３キナーゼの活性を（部分的にまたは完全に）阻害する薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、７４０Ｙ−Ｐ；ＳＣ ３０３６（ＫＫＨＴＤＤＧＹＭＰＭＳＰＧＶＡ）；ＰＩ３−キナーゼアクチベーター（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）；あるいはそれらの組み合わせである。
ＮＦ‐ｋＢ
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
いくつかの例において、ＮＦ―ｋＢ（核因子‐ｋＢ）転写因子は、いくつかのサブユニットのホモ二量体化およびヘテロ二量体化から形成される。サブユニットは、限定されないが、ＮＦ‐ｋＢ1（ｐ５０）；ＮＦ‐ｋＢ２（ｐ５２）；ＲｅｌＡ（ｐ６５）；ＲｅｌＢ；およびｃ‐Ｒｅｌを含む。特定の例において、ＮＦ‐ｋＢは、ｐ５０とｐ６５のヘテロダイマー、またはｐ５２とｐ６５のヘテロダイマーから成る。ｐ６５はトランスアクチベーション領域を包含している。特定の例において、不活性なＮＦ−ｋＢは、細胞質ゾルで見つかり、調節タンパク質（例えば、ＩｋＢａおよびＩｋＢｂ）によって結合される。
特定の例において、ＮＦ-ｋＢファミリーのメンバーは、サイトカイン、（他のトリガー中で）ＬＰＳ、紫外線、衝撃（例えば、熱、またはモル浸透圧濃度）、酸化ストレスまたはそれらの組み合わせに反応して活性化される。特定の例において、前述のトリガーに曝すことは、ＩＫＫによるＩｋＢのリン酸化に結びつく。ＩＫＫによるＩｋＢのリン酸化は、ＩｋＢのタンパク質分解を生ずる。いくつかの例において、ＩｋＢの分解は、ＮＦ‐ｋＢが核に移動することを可能にし、そこで、ＮＦ‐ｋＢは、標的遺伝子のｋＢエンハンサー因子に結合し、転写を引き起こす。特定の例において、活性なＮＦ‐ｋＢ転写因子は、アポトーシスを阻害する。特定の例において、活性なＮＦ‐ｋＢ転写因子は、アポトーシス調節遺伝子ＴＲＡＦ１およびＴＲＡＦ２を阻害する。特定の例において、活性なＮＦ‐ｋＢ転写因子は、アポトーシスを促進する。
従って、いくつかの実施形態は、ＮＦ‐ｋＢ転写因子を調節する薬剤の使用を組み入れる。特定の例において、ＮＦ‐ｋＢ転写因子を調節する薬剤は、ＮＦ‐ｋＢのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性若しくは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＮＦ‐ｋＢ転写因子を調節する薬剤は、ＮＦ‐ｋＢ転写因子アゴニスト、半アゴニスト、及び／又は正アロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態において、ＮＦ‐ｋＢ転写因子アゴニスト、半アゴニスト、及び／又は正アロステリックモジュレーターは、Ｐａｍ３Ｃｙｓ（（Ｓ）‐（２，３‐ビス（パルミトイルオキシ）‐（２ＲＳ）‐プロピル）‐Ｎ‐パルミトイル‐（Ｒ）-Ｃｙｓ-（Ｓ）-Ｓｅｒ（Ｓ）-Ｌｙｓ４-ＯＨ，トリヒドロクロライド）；Ａｃｔ１（ＮＦ‐ｋＢアクチベーター１）；またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、ＮＦ‐ｋＢアゴニスト、半アゴニスト、及び／又は正アロステリックモジュレーターは、ＩｋＢアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニスト若しくは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩｋＢアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストもしくは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストは、抗ＩｋＢ抗体である。
いくつかの実施形態において、ＮＦ‐ｋＢ転写因子を調節する薬剤は、ＮＦ‐ｋＢ転写因子アンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニスト若しくは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＮＦ‐ｋＢ転写因子アンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニスト若しくは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストは、アセチル‐１１‐ケト‐b‐ボスウェル酸；アンドログラフォリド；カフェー酸フェネチルエステル（ＣＡＰＥ）；グリオトキシン；イソヘレニン；ＭＥＭＯ結合ドメイン結合ペプチド（ＤＲＱＩＫＩＷＦＱＮＲＲＭＫＷＫＫＴＡＬＤＷＳＷＬＱＴＥ）；ＮＦ‐ｋＢ活性化インヒビター（６‐アミノ‐4‐（4‐フェノキシフェニルエチルアミノ）キナゾリン）；ＮＦ‐ｋＢ活性化インヒビターＩＩ（４‐メチル‐Ｎ１‐（３‐フェニルプロピル）ベンゼン‐１，２‐ジアミン）；ＮＦ‐ｋＢ活性化インヒビターＩＩＩ（３‐クロロ‐4‐ニトロ‐N‐（5‐ニトロ‐2‐チアゾリル）‐ベンズアミド）；ＮＦ‐ｋＢ活性化インヒビターＩＶ（（E）−（２‐フルオロ基‐4’‐メトキシスチルベン）；ＮＦ‐ｋＢ活性化インヒビターＶ（５‐ヒドロキシ‐（２，６‐ジイソプロピルフェニル）‐１Ｈ‐イソインドール‐1,３‐ジオン）；ＮＦ‐ｋＢ ＳＮ５０（ＡＡＶＡＬＬＰＡＶＬＬＡＬＬＡＰＶＱＲＫＲＱＫＬＭＰ）；オリドニン（Oridonin）；パルテノリド；ＰＰＭ‐１８（２-ベンゾイルアミノ-1,4-ナフトキノン；Ｒｏ１０６‐９９２０；スルファサラジン；ＴＩＲＡＰインヒビターペプチド（ＲＱＩＫＩＷＦＮＲＲＭＫＷＫＫＬＱＬＲＤＡＡＰＧＧＡＩＶＳ）；ウィザフェリンＡ；オーゴニン；またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、ＮＦ‐ｋＢ転写因子を調節する薬剤は、ＴＮＦによるＮＦ‐ｋＢ活性化を阻害する。いくつかの実施形態において、ＮＦ‐ｋＢ転写因子を調節する薬剤は、ＴＮＦのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニスト若しくは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト若しくは競合的アンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＴＮＦによるＮＦ‐ｋＢ活性化を阻害する薬剤は、ＢＡＹ１１−７０８２（（Ｅ）３−[４−（メチルフェニル）スルホニル]‐２−プロペンニトリル）；ＢＡＹ１１‐７０８５（（Ｅ）３−[（４‐メチルフェニル）スルホニル]‐2‐プロペンニトリル）；（Ｅ）カプサイチン；あるいはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、ＮＦ‐ｋＢ転写因子を調節する薬剤は、ＩＫＫアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニスト若しくは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＫＫアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニスト若しくは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストは、アウロチオリンゴ酸（ＡＴＭまたはＡｕＴＭ）；エボジアミン；Ｈｙｐｏｅｓｔｏｘｉｄｅ；ＩＫＫインヒビターＩＩＩ（ＢＭＳ‐３４５５４１）；ＩＫＫインヒビターＶＩＩ；ＩＫＫインヒビターＸ；ＩＫＫインヒビターＩＩ；ＩＫＫ‐２インヒビターＩＶ；ＩＫＫ‐２インヒビターＶ；ＩＫＫ‐２インヒビターＶＩ；ＩＫＫ‐２インヒビター（ＳＣ‐５１４）；ＩｋＢキナーゼインヒビターペプチド；ＩＫＫ‐３インヒビターＩＸ；あるいはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、ＮＦ‐ｋＢのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストは、ＩＫＫのアゴニスト、半アゴニスト、及び／又は正アロステリックモジュレーターである。
ｐ３８
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを誘発する薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
特定の例において、ｐ３８（ミートゲン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ））は、（他のトリガー中で）サイトカイン、ＬＰＳ、紫外線、衝撃（例えば、熱、またはモル浸透圧濃度）、酸化ストレスまたはそれらの組み合わせの存在に反応して、（単独で、または他のポリペプチドと結合して）アポトーシスを引き起こす。いくつかの例において、活性化されたｐ３８ポリペプチドは、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ２、ＡＴＦ−２、ＭａｃおよびＭＥＦ２をリン酸化する。特定の例において、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ２、ＡＴＦ−２、Ｍａｃ及び／又はＭＥＦ２のリン酸化がアポトーシスを誘因する。特定の例において、アポトーシスは、培養がｐ３８インヒビターＳＢ−２０３５８０で最初に処置された時、耳毒性の薬品（例えば、ネオマイシン及び／又はシスプラチン）に曝された蝸牛の培養において減少する。
従って、いくつかの実施形態は、ｐ３８を調節する薬剤の使用を組み入れる。いくつかの実施形態において、ｐ３８を調節する薬剤は、ｐ３８のアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ｐ３８のアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストは、ＡＲＲＹ−７９７（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰＨａｒｍａ）；ＳＢ―２２００２５（5‐（2‐アミノ‐4‐ピリミジニル）‐4‐（4‐フルオロフェニル）‐1‐（4‐ピペリジニル）イミダゾール）；ＳＢ―２３９０６３（trans‐4‐[4‐（4‐フルオロフェニル）‐5‐（2‐メトキシ‐4‐ピリミジニル（‐1H‐イミダゾール‐1‐イル）シクロヘキサノール）；ＳＢ―２０２１９０（4‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐（4‐ヒドロキシフェニル）‐5‐（4‐ピリジル）1H‐イミダゾール）；ＪＸ―４０１（‐[2‐メトキシ‐4‐（メチルチオ）ベンゾイル]‐4‐（フェニルメチル）ピペリジン）；ＰＤ―１６９３１６（4‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐（4‐ニトロフェニル）‐5‐（4‐ピリジル）‐1H‐イミダゾール）]；ＳＫＦ‐８６００２（6‐（4‐フルオロフェニル）‐2,3‐ジヒドロ‐5‐（4‐ピリジニル）イミダゾ[2（1‐b）チアゾールジヒドロクロライド]；ＳＢ‐２００６４６（N‐（1‐メチル‐1H‐インドール‐5‐イル）‐N’‐3‐ピリジニル尿素）；ＣＭＰＤ‐１（2’‐フルオロ‐N‐（4‐ヒドロキシフェニル）‐[1,1’‐ビフェニル]‐4‐ブタンアミド）；ＥＯ‐１４２８（（2‐メチルフェニル）‐［4‐［（2‐アミノ‐4‐ブロモフェニル）アミノ］‐2‐クロロフェニル］メタノン）；ＳＢ‐２５３０８０（4‐［5‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐[4‐（メチルスルホニル）フェニル]‐1H‐イミダゾール‐4‐イル］ピリジン））；ＳＤ‐６９（1H‐インドール‐5‐カルボキサミド）；ＳＢ‐２０３５８０（4‐（4‐フルオロフェニル）‐2‐（4‐メチルスルフィニルフェニル‐5‐（4‐ピリジル）1Hイミダゾール）；またはそれらの組み合わせである。
グレリン
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
特定の実施形態において、グレリンは、成長ホルモン分泌促進因子レセプター（ＧＨＳ−Ｒ）に結合するリガンドである。特定の例において、グレリンへの暴露は、心筋細胞、内皮細胞、脂肪細胞、副腎球状帯細胞、膵臓β-細胞、骨芽細胞ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１、腸の上皮細胞、及び／又は視床下部のニューロンにおいてアポトーシスを阻害する。特定の例において、グレリンへの暴露は、ＥＲＫ１／２の活性化の誘因となる。特定の例において、グレリンへの暴露は、活性酸素種の生産を減少させる。特定の例において、グレリンへの接触暴露は、ミトコンドリアの膜電位を安定させる。さらに、処置されたグレリンへの暴露は、Ｂｃｌ−２／Ｂａｘの割合、およびカスパーゼ‐３の拮抗作用における増加を誘因する。
従って、いくつかの実施形態は、グレリンを調節する薬剤の使用を組み入れる。特定の例において、グレリンを調節する薬剤は、グレリンのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニスト若しくは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、グレリンを調節する薬剤は、グレリンアゴニスト、半アゴニスト、及び／又は正アロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態において、グレリンアゴニスト、半アゴニストおよび／または正アロステリックモジュレーターは、ＴＺＰ‐１０１（Ｔｒａｎｚｙｍｅ ＰＨａｒｍａ）；ＴＺＰ−１０２（Ｔｒａｎｚｙｍｅ ＰＨａｒｍａ）；ＧＨＲＰ−６（成長ホルモン放出因子ペプチド‐６）；ＧＨＲＰ−２（成長ホルモン放出因子ペプチド-２）；ＥＸ−１３１４（Ｅｌｉｘｉｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＭＫ−６７７（Ｍｅｒｃｋ）；Ｌ−６９２，４２９（ブタンアミド、3‐アミノ‐3‐メチル‐N‐（２，３，４，５‐テトラヒドロ‐2‐オキソ‐1‐（（2’‐（1H‐テトラゾル‐5‐イル）（1,1’‐ビフェニル）‐4‐イル）メチル）‐1H‐1‐ベンザゼピン‐3‐イル）‐、（R）‐））；ＥＰ１５７２（Ａｉｂ‐ＤＴｒｐ‐ＤｇＴｒｐ‐ＣＨＯ）；ジルチアゼム；ジルチアゼムの代謝物；あるいはそれらの組み合わせである。
ＢＲＥ
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞におけるアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
従って、いくつかの実施形態は、アポトーシス調節ポリペプチド、アポトーシス調節ポリペプチドのアゴニスト、半アゴニスト、部分アゴニスト、及び／又は正アロステリックモジュレーター、またはそれらの組み合わせを組み入れる。いくつかの実施形態において、ポリペプチド調節アポトーシスは、ＢＲＥ（脳および生殖器に発現したタンパク質）である。特定の例において、ＢＲＥは、レセプターアンタゴニストである。特定の例において、ＢＲＥは、ＴＮＦ−R１アンタゴニストである。特定の例において、ＢＲＥは、Ｆａｓアンタゴニストである。特定の例において、ＢＲＥによるＴＮＦ−R１および／又はＦａｓの拮抗作用は、部分的にまたは完全にカスパーゼの下流の活性化を阻害する。特定の例において、カスパーゼの活性化を部分的にまたは完全に阻害することは、アポトーシスを阻害する。いくつかの例において、ＴＮＦ−R１および／又はＦａｓへのＢＲＥの結合は、部分的にまたは完全にミトコンドリアのアポトーシス経路を阻害する。
カルシウム拮抗薬
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞中のアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
従って、いくつかの実施形態は、Ｃａ２＋チャンネルの開放に拮抗する薬剤の使用を組み入れる。多数の前アポトーシス遺伝子およびアポトーシス調節遺伝子の転写は、Ｃａ２＋イオンレベルによって制御される。さらに、Ｃａ２＋イオンは、限定されないが、ホスホリパーゼ、エンドヌクレアーゼおよびプロテアーゼを含む多数の酵素の活性化に不可欠（integral）である。これらの酵素が過剰に活性化されると、それらは、細胞骨格、原形質膜、ミトコンドリアおよびニューロンのDNAを損傷する。損傷が著しいならば、ニューロンは、アポトーシスを起こすだろう。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、Ｃａ２＋チャンネル遮断薬のアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、Ｃａ２＋チャンネル遮断薬は、ベラパミル、ニモジピン、ジルチアゼム、オメガ‐コノトキシン、ＧＶＩＡ、アムロジン、フェロジピン、ラシジピン、ミベフラジル、ＮＰＰＢ（5-ニトロ-2-（3-フェニルプロピルアミノ）安息香酸）、フルナリジンまたはそれらの組み合わせである。
アポリポタンパク質
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、アポリポタンパク質の活性を促進する薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＡｐｏＥ、ＡｐｏＥのアゴニスト、ＡｐｏＥのミミック、ＡｐｏＥのホモログ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＡｐｏＡ、ＡｐｏＡのアゴニスト、ＡｐｏＡのミミック、ＡｐｏＡのホモログ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＡｐｏＢ、ＡｐｏＢのアゴニスト、ＡｐｏＢのミミック、ＡｐｏＢのホモログ、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＡｐｏＣ、ＡｐｏＣのアゴニスト、ＡｐｏＣのミミック、ＡｐｏＣのホモログ、またはそれらの組み合わせである。あるいくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＡｐｏＤ、ＡｐｏＤのアゴニスト、ＡｐｏＤのミミック、ＡｐｏＤのホモログ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＡｐｏＨ、ＡｐｏＨのアゴニスト、ＡｐｏＨのミミック、ＡｐｏＨのホモログ、またはそれらの組み合わせである。
エリトロポイエチン
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス遺伝子の活性を調節する薬剤の使用を組み入れる。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス遺伝子の活性を調節する薬剤は、エリトロポイエチン（ＥＰＯ）である。ＥＰＯは、そのレセプターに結合すると、ＪＡＫ２カスケードを活性化する糖タンパク質である。これは、多くのアポトーシス調節遺伝子の活性化を誘因する。ＥＰＯレセプター受容器は、内指節細胞および外指節細胞、内溝細胞、コルチ器官を支持する細胞および螺旋神経節ニューロンの細胞質で見つかる。
外因性ＥＰＯでの処置は、アポトーシスを起こす細胞の数の減少に至る。また、それは、音響外傷および乏血によって引き起こされた損傷を改善し、それは、グルタミン酸に引き起こされた興奮毒性からニューロンを保護する。従って、ＥＰＯは、アポトーシス、及び／又は損傷に引き起こされたアポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する。従って、いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、エリトロポイエチンのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。
ＨＯ−１
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
ＨＯ−１の発現は、アポトーシスの誘発を阻害する。従って、いくつかの実施形態は、ヘムオキシゲナーゼ-1（ＨＯ−１）活性の活性を調節する薬剤の使用を組み入れる。いくつかの実施形態において、ＨＯ−１のモジュレーターは、ＨＯ-1のアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＨＯ−１のモジュレーターは、ＨＯ−１のアゴニスト、半アゴニスト、及び／又は正アロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態において、ＨＯ−１のアゴニスト、半アゴニスト及び／又はアロステリックモジュレーターは、ピペリン、ヘミン、及び／又はブラジリンである。
カスパーゼ
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
いくつかの実施形態において、限定されないが、カスパーゼ‐８及び／又はカスパーゼ‐９を含むカスパーゼ標的のアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストは、組み入れられる。いくつかの実施形態は、カスパーゼインヒビターの使用を組み入れる。カスパーゼは、いくつかがアポトーシスを調節するプロテアーゼである。カスパーゼ８およびカスパーゼ９の両方は、音響外傷、アミノグリコシド処置およびシスプラチン処置を受けやすい有毛細胞で見つかる。前庭の有毛細胞が、ネオマイシンで処置された後に、カスパーゼのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストで処置される場合、細胞生存は保持される。いくつかの実施形態において、カスパーゼインヒビターは、ｚ‐ＶＡＤ‐ＦＭＫ（ベンジルオキシカルボニル‐Ｖａｌ‐Ａｌａ‐Ａｓｐ（ＯＭｅ）‐フルオロメチルケトン）；ｚ‐ＬＥＨＤ‐ＦＭＫ（ベンジルオキシカルボニル‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ（ＯＭｅ）‐Ｈｉｓ‐Ａｓｐ（ＯＭｅ）‐フルオロメチルケトン）；Ｂ‐Ｄ‐ＦＭＫ（ｂｏｃ‐アスパルチル（Ｏｍｅ）‐フルオロメチルケトン）；ＡｃＬＥＨＤ‐ＣＨＯ（N‐アセチル‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ−Ａｓｐ−ＣＨＯ）；ＡｃＩＥＴＤ‐ＣＨＯ（Ｎ‐アセチル‐ＩＩｅ‐Ｇｌｕ‐Ｔｈｒ‐Ａｓｐ−ＣＨＯ）；ｚ‐ＩＥＴＤ‐ＦＭＫ（ベンジルオキシカルボニル‐Ｉｌｅ‐Ｇｌｕ（ＯＭｅ）‐Ｔｈｒ‐Ａｓｐ（ＯＭｅ）‐フルオロメチルケトン）；ＦＡＭ‐ＬＥＨＤ‐ＦＭＫ（ベンジルオキシカルボニル‐Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ‐Ｈｉｓ‐Ａｓｐ‐フルオロメチルケトン）；ＦＡＭ‐ＬＥＴＤ‐ＦＭＫ（ベンジルオキシカルボニル（Ｌｅｕ‐Ｇｌｕ‐Ｔｈｒ‐Ａｓｐ‐フルオロメチルケトン）；Ｑ‐ＶＤ‐ＯＰＨ（キノリン‐Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＣＨ２‐Ｏ‐ＰＨ）；またはそれらの組み合わせである。
アポトーシスタンパク質のインヒビター（ＩＡＰ）
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
いくつかの実施形態において、アポトーシス調節ポリペプチドのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストが組み入れられる。いくつかの実施形態は、アポトーシス調節ポリペプチド、アポトーシス調節ポリペプチドのアゴニスト、半アゴニスト、または正アロステリックモジュレーター、またはそれらの組み合わせの使用を組み入れる。いくつかの実施形態において、アポトーシス調節ポリペプチドは、アポトーシスタンパク質のインヒビター（ＩＡＰ）ファミリーのメンバー（例えば、ＸＩＡＰ；ｃＩＡＰ‐１；ｃＩＡＰ‐２；ＭＬ‐ＩＡＰ；ＩＬＰ―２；ＮＡＩＰ；サバイビン；ブルース；およびＩＡＰＬ‐３）である。特定の例において、ＸＩＡＰでの処置または、ＸＩＡＰの拮抗作用は、老人性難聴の進展及び／又は進行を改善する。特定の例において、ＸＩＡＰでの処置または、ＸＩＡＰの拮抗作用は、高周波領域の聴力損失を改善する。特定の例において、ＸＩＡＰでの処置または、ＸＩＡＰの拮抗作用は、ゲンタマイシンに引き起こされた難聴を改善する。
いくつかの例において、ＩＡＰファミリーのメンバーは、カスパーゼ（例えばカスパーゼ３、カスパーゼ７、カスパーゼ８およびカスパーゼ９）を拮抗する。特定の例において、ＸＩＡＰは、カスパーゼ３、カスパーゼ７およびカスパーゼ９を拮抗する。特定の例において、ｃＩＡＰ‐１は、カスパーゼ３およびカスパーゼ７を拮抗する。特定の例において、ｃＩＡＰ‐２はカスパーゼ３およびカスパーゼ７を拮抗する。特定の例において、ＭＬ‐ＩＡＰはカスパーゼ３およびカスパーゼ９を拮抗する。特定の例において、ＩＬＰ―２は、カスパーゼ９を拮抗する。特定の例において、ＮＩＡＰは、カスパーゼ３およびカスパーゼ７を拮抗する。特定の例において、サバイビンは、カスパーゼ９を拮抗する。いくつかの例において、カスパーゼの拮抗は、部分的にまたは完全にアポトーシスを阻害する。いくつかの例において、ＩＡＰファミリーのメンバーは、カスパーゼのユビキチン化（ubiquination）を触媒する。特定の例において、ＸＩＡＰは、カスパーゼのユビキチン化（ubiquination）を触媒する。特定の例において、ｃＩＡＰ‐１は、カスパーゼのユビキチン化（ubiquination）を触媒する。特定の例において、ｃＩＡＰ‐２は、カスパーゼ（例えばカスパーゼ３およびカスパーゼ７）のユビキチン化（ubiquination）を触媒する。
いくつかの実施形態において、ＩＡＰファミリーのメンバーは、ＸＩＡＰ（Ｘ連鎖ＩＡＰ）；ｃＩＡＰ‐１（細胞性（cellular）ＩＡＰ‐１）；ｃＩＡＰ‐２（細胞性（cellular）ＩＡＰ−２）；ｍｌ‐ＩＡＰ（黒色腫ＩＡＰ）；ＩＬＰ―２（ＩＡＰ様タンパク質）；ＮＡＩＰ（神経細胞アポトーシス阻害タンパク質）；サバイビン；ブルース；ＩＡＰＬ‐３；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＩＡＰは、ＸＩＡＰである。いくつかの実施形態において、ＩＡＰは、第二のポリペプチドの前に、後に、または同時に共に投与される。いくつかの実施形態において、サバイビンは、Ｂ型肝炎ウイルスｘ相互作用タンパク質（ＨＢＸＩＰ）の前に、後に、または同時に共に投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬＰ―２は、結合パートナーと共に投与される。いくつかの例において、結合パートナーは、ＩＬＰ―２を安定させる。
ホルチリン
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
従って、いくつかの実施形態は、アポトーシス調節ポリペプチドのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト及び／又はオルソステリックアンタゴニストの使用を組み入れる。いくつかの実施形態において、アポトーシス調整ポリペプチド、アポトーシス調整ポリペプチドのアゴニスト、半アゴニスト、及び／又は正アロステリックモジュレーター、またはそれらの組み合わせが使用される。いくつかの実施形態において、アポトーシス調節ポリペプチドはホルチリンである。特定の例において、ホルチリンは、Ｃａ２＋を結合する。特定の例において、Ｃａ２＋は、多数の前アポトーシス遺伝子の転写を調節する。いくつかの例において、ホルチリンによるＣａ２＋の結合は、前アポトーシス遺伝子のＣａ２＋を媒介とした転写を、部分的にまたは完全に阻害する。
カルパイン
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
従って、いくつかの実施形態は、１以上のカルパインのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト及び／又はオルソステリックアンタゴニストの使用を組み入れる。カルパインは、カルシウム依存性で、非リソソームのシステインプロテアーゼである。それらは細胞のアポトーシスに関係する。ロイペプチン（カルパインのインヒビター）は、アミノグリコシド抗生物質の耳毒性から、ニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する。さらに、カルパインは、シスプラチン処置または音響外傷の後に、耳のニューロン及び／又は有毛細胞でしばしば見つかる。いくつかの実施形態において、カルパインのインヒビターは、ロイペプチン；PD‐１５０６０６（3‐（4‐ヨードフェニル）‐2‐メルカプト‐（Z）‐2‐プロペン酸）；ＭＤＬ‐２８１７０（Ｚ‐Ｖａｌ‐ＰＨｅ‐ＣＨＯ）；カルペプチン；アセチル‐カルパスタチン；ＭＧ１３２（Ｎ‐［（フェニルメトキシ）カルボニル］‐L‐ロイシル‐N‐[（１S）‐1‐ホルミル‐３（‐メチルブチル]‐L‐ロイシンアミド）；ＭＹＯＤＵＲ；ＢＮ８２２７０（Ｉｐｓｅｎ）；ＢＮ２２０４（Ｉｐｓｅｎ）；あるいはそれらの組み合わせである。
ｐ５３
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞中のアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
従って、いくつかの実施形態は、１以上のｐ５３のアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストの使用を組み入れる。ｐ５３は、細胞周期を調節し、傷害を受けた細胞のアポトーシスを開始する転写因子である。いくつかの実施形態において、ｐ５３のアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストは、ｓｉＲＮＡ分子（ＡＨＬｉ−１１（Ｑｕａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、ｍｄｍ２タンパク質、ピフィスリン-α（1-（4-メチルフェニル）-2-（4,5,6,7-テトラヒドロ-2-イミノ-3（2H）-ベンゾチアゾリル）エタノン、それらのアナログ、またはそれらの組み合わせである。
熱ショックタンパク質
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、熱ショックタンパク質の活性を促進する薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、熱ショックタンパク質である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、Ｈｓｐ、Ｈｓｐのアゴニスト、またはそれらのホモログ若しくはそれらのミミックである。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ７２、ＢｉＰ（もしくはＧｒｐ７８）、ｍｔＨｓｐ７０（もしくはＧｒｐ７５）、Ｈｓｐ７０−１ｂおよびＨｓｐ７０−１L、Ｈｓｐ７０−２、Ｈｓｐ７０−４、Ｈｓｐ７０−６、Ｈｓｐ７０−7、Ｈｓｐ７０-１２ａ、Ｈｓｐ７０−１４、Ｈｓｐ１０、Ｈｓｐ２７、Ｈｓｐ４０、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ９０、Ｈｓｐ１０４、Ｈｓｐ１１０、Ｇｒｐ９４、またはそれらの組み合わせである。
トレフォイル因子
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
いくつかの例において、トレフォイル因子は、ＮＦ‐ｋＢの活性化を引き起こす。特定の例において、ＮＦ-ｋＢの活性化はアポトーシスを阻害する。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、トレフォイル因子の活性を促進する薬剤である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、トレフォイル因子である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、トレフォイル因子、トレフォイル因子のアゴニスト、またはそれらのホモログ若しくはそれらのミミックである。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤は、ＴＦＦ１、ＴＦＦ２、ＴＦＦ３またはそれらの組み合わせである。
サーチュインモジュレーター
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞中のアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
従って、いくつかの実施形態は、１以上のサーチュインのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストの使用を組み入れる。サーチュイン（またはＳｉｒ２タンパク質）は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）のクラスＩＩＩを含む。そのファミリーの７つのメンバー：Ｓｉｒｔ１、Ｓｉｒｔ２、Ｓｉｒｔ３、Ｓｉｒｔ４、Ｓｉｒｔ５、Ｓｉｒｔ６およびＳｉｒｔ７がある。Ｓｉｒｔ１の拮抗作用は、前アポトーシス遺伝子のｐ５３およびＫｕ‐７０の脱アセチルによって、アポトーシスを防ぐことができる。いくつかの実施形態において、サーチュイン活性のアゴニスト、半アゴニスト、及び／又は正アロステリックモジュレーターは、スチルベン、フラボン、イソフラボン、フラバノン、カテキン、遊離基保護化合物、イソニコチンアミド、ジピリダモール、ＺＭ３３６３７２（3-（ジメチルアミノ）-N-［3-［（4-ヒドロキシベンゾイル）-アミノ］-4-メチルフェニル］ベンズアミド）、カンプトテシン、クメストロール、ノルジヒドログアヤレト酸、エスクレチン、ＳＲＴ‐１７２０（Ｓｉｒｔｒｉｓ）、ＳＲＴ‐１４６０（Ｓｉｒｔｒｉｓ）、ＳＲＴ‐２１８３（Ｓｉｒｔｒｉｓ）、それらのアナログ、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、サーチュインのアゴニスト、半アゴニスト、及び／又は正アロステリックモジュレーターは、スチルベンである。いくつかの実施形態において、スチルベンは、trans‐スチルベン、cis−スチルベン、レスベラトロル、ピセタノール、ラポンチン、デオキシラポンチン、ブテインまたはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、サーチュインに触媒された脱アセチル反応を調節する薬剤は、カルコンである。いくつかの実施形態において、カルコンは、カルコン（chalcon）；イソリキリチゲン（isoliquirtigen）；ブテイン；4，2’，4’‐トリヒドロキシカルコン；3，4，2’，4’，6’-ペンタヒドロキシカルコン；またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、サーチュインに触媒された脱アセチル反応を調節する薬剤はフラボンである。
いくつかの実施形態において、フラボンは、フラボン、モリン、フィゼチン；ルテオリン；ケルセチン；ケンペロール；アピゲニン；ゴシペチン；ミリセチン；6‐ヒドロキシアピゲニン；5‐ヒドロキシフラボン；5,7,3’,4’,5’‐ペンタヒドロキシフラボン；3,7,3’,4’,5’‐ペンタヒドロキシフラボン；3,6,3’,4’‐テトラヒドロキシフラボン；7,3’,4’,5’‐テトラヒドロキシフラボン；3,6,2’,4’‐テトラヒドロキシフラボン；7,4’‐ジヒドロキシフラボン；7,8,3’,4’‐テトラヒドロキシフラボン；3,6,2’,3’‐テトラヒドロキシフラボン；4’‐ヒドロキシフラボン；5‐ヒドロキシフラボン；5,4’‐ジヒドロキシフラボン；5,7‐ジヒドロキシフラボン；あるいはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、サーチュインに触媒された脱アセチル反応を調節する薬剤は、イソフラボンである。ある実施形態において、イソフラボンは、ダイゼイン、ゲニステインまたはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、サーチュインに触媒された脱アセチル反応を調節する薬剤は、フラバノンである。いくつかの実施形態において、フラバノンは、ナリンゲニン；フラバノン；3，5，7，3’，4’-ペンタヒドロキシフラバノン；またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、サーチュインに触媒された脱アセチル反応を調節する薬剤は、アントシアニジンである。いくつかの実施形態において、アントシアニジンは、ペラルゴニンクロライド、シアニジンクロライド、デルフィニジンクロライドまたはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、サーチュインに触媒された脱アセチル反応を調節する薬剤は、カテキンである。いくつかの実施形態において、カテキンは、（−）-エピカテキン（水酸基の位置：3、5、7、3’、4’）；（−）−カテキン（水酸基の位置：3、5、7、3’、4’）；（−）−ガロカテキン（水酸基の位置：3、5、7、3’、4’、5’）（＋）−カテキン（水酸基の位置：3、5、7、3’、4’）；（＋）−エピカテキン（水酸基の位置：3、5、7、3’、4’）；あるいはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、サーチュインに触媒された脱アセチル反応を調節する薬剤は、遊離基保護化合物である。いくつかの実施形態において、遊離基保護化合物は、ヒノキチオール（b‐ツヤプリシン）；2‐ヒドロキシ‐4‐イソプロピル‐2,4,6‐シクロペプタトリエン‐1‐オン）；L‐（＋）‐エルゴチオネイン（（S）‐a‐カルボキシ‐2,3‐ジヒドロ‐N,N,N‐トリメチル‐2‐チオキソ基‐1H‐イミダゾール4‐エタナミニウム内塩）；カフェー酸フェニルエステル；ＭＣＩ―１８６（3‐メチル‐1‐フェニル‐2‐ピラゾリン‐5‐オン）；ＨＢＥＤ（N（N’‐ジ‐（2‐ヒドロキシベンジル）エチレンジアミン‐N,N’‐‐ジ酢酸●H２O；アンブロキソール（trans‐4‐（2‐アミノ‐3,5‐ジブロモベンジルアミノ）シクロヘキサン‐HCl；およびＵ―８３８３６Ｅ（（−）‐2‐（（4‐（2,6‐ジ‐1‐ピロリジニル‐4‐ピリミジニル）‐1‐ピペラジニル（piperzainyl））メチル）‐3,4‐ジヒドロ-2,5,7,8‐テトラメチル‐2H‐1‐ベンゾピラン‐6‐オール●2HCl）；またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、ニコチン酸アミド結合アンタゴニストは、イソニコチンアミドまたはイソニコチンアミドのアナログである。いくつかの実施形態において、イソニコチンアミドのアナログは、β‐1’‐5‐メチル‐ニコチン酸アミド‐2’‐ デオキシリボース；β‐D‐1’‐5‐メチル‐ニコチンアミド（-nico-tinamide））‐2’‐デオキシリボフラノシド；β‐1’‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2’‐デオキシリボース（de‐oxyribose）；またはβ‐D‐1’‐4,5‐ジメチル‐ニコチンアミド‐2’‐デオキシリボフラノシドである。さらなるイソニコチンアミドのアナログのために、米国特許第５，９８５，８４８号；第６，０６６，７２２号；第６，２２８，８４７号；第６，４９２，３４７号；第６，８０３，４５５号；および米国特許出願公開第２００１／００１９８２３号；第２００２／００６１８９８号；第２００２／０１３２７８３号；第２００３／０１４９２６１号；第２００３／０２２９０３３号；第２００３／００９６８３０号；第２００４／００５３９４４号；第２００４／０１１０７７２号；および第２００４／０１８１０６３号を参照、これらは、その開示のために参照によって本明細書に組み入れられる。
Ｓｒｃ
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
Ｓｒｃ ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃの阻害は、アポトーシスを調節する。従って、いくつかの実施形態は、１以上のプロテインキナーゼのＳｒｃファミリーのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストの使用を組み入れる。Ｓｒｃファミリーは、非レセプタータンパク質キナーゼのファミリーである。脊椎動物で見つかったＳｒｃキナーゼの例は、限定されないが、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｙｒｋ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、およびＢｌｋを含む。それらは、ＡＴＰからセリン、トレオニンまたはチロシン上の遊離水酸基にリン酸塩を移動させることにより、タンパク質のリン酸化を触媒する。限定されない例として、リン酸化を触媒したＳｒｃキナーゼの標的は、ビンキュリン、コルタクチン、タリン、パキシリン、ＦＡＫ、テンシン、エズリン、ｐ１３０ｃａｓ、β‐またはγ‐カテニン、ＺＯ‐１、オクルジン、ｐ１２０ｃｔｎ、コネキシン４３、ネクチン‐２デルタを含む。Ｓｒｃキナーゼは、Ｎ末端ＳＨ３ドメイン、中央のＳＨ２ドメインおよびチロシンキナーゼドメインから成る。ＳＨ２とＳＨ３のドメインへのリガンドの結合は、Ｓｒｃキナーゼの活性を抑制する構造体変化を引き起こす。
いくつかの実施形態において、Ｓｒｃは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃである。いくつかの実施形態において、Ｓｒｃのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニストおよび及び／又はオルソステリックアンタゴニストは、１‐ナフチルＰＰ１（1‐（1,1‐ジメチルエチル）‐3‐（1‐ナフタレニル）‐1H‐ピラゾロ[3，4‐d]ピリミジン‐4‐アミン）；ラベンダスチンＡ（5‐[[（2,5‐ジヒドロキシフェニル）メチル][（2‐ヒドロキシフェニル）メチル]アミノ]2‐ヒドロキシ安息香酸）；ＭＮＳ（3,4‐メチレンジオキシ‐b‐ニトロスチレン；ＰＰ１（1‐（1,1‐ジメチルエチル）‐1‐（4‐メチルフェニル）‐1H‐ピラゾロ[3，4‐d]ピリミジン‐4‐アミン）；ＰＰ２（3‐（4‐クロロフェニル）1‐（1,1‐ジメチルエチル）‐1H‐ピラゾロ[3,4‐d]ピリミジン‐4‐アミン）；ＫＸ１‐００４（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ１‐００５（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ１‐１３６（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ１‐１７４（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ１‐１４１（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ２‐３２８（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ１‐３０６（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ１‐３２９（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ２‐３９１（Ｋｉｎｅｘ）；ＫＸ２‐３７７（Ｋｉｎｅｘ）；ＺＤ４１９０（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；Ｎ‐（4‐ブロモ‐2‐フルオロフェニル）‐6‐メトキシ‐7‐（2‐（1H‐1,2,3‐トリアゾル‐1‐イル）エトキシ）キナゾリン‐4‐アミン）；ＡＰ２２４０８（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＰ２３２３６（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＰ２３４５１（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＰ２３４６４（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＺＤ０５３０（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ＡＺＭ４７５２７１（Ｍ４７５２７１；Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）；ダサチニブ（N‐（2‐クロロ‐6‐メチルフェニル）‐2‐（6‐（4‐（2‐ヒドロキシ‐エチル）‐ピペラジン‐1‐イル）‐2‐メチルピリミジン‐4‐イルアミノ）チアゾール‐5‐カルボキサミド）；ＧＮ９６３（trans‐4‐（6,7‐ジメトキシキノキサリン（dimethoxyquinoxalin）‐2イルアミノ）シクロヘキサノールスルフェート）；ボスチニブ（4‐（（2,4‐ジクロロ‐5‐メトキシフェニル）アミノ）‐6‐メトキシ‐7‐（3‐（4‐メチル‐1‐ピペラジニル）プロポキシ）‐3‐キノリンカルボニトリル）；あるいはそれらの組み合わせである。さらなるキナーゼのＳｒｃファミリーのアンタゴニスト、半アゴニスト、逆アゴニスト、中性アンタゴニストまたは競合的アンタゴニスト、アロステリックアンタゴニスト、及び／又はオルソステリックアンタゴニストの開示のためには、米国出願特許公開第２００６／０１７２９７１号を参照、これは、それらの開示のために参照として本明細書に組み入れられる。
ＲＮＡｉ
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、アポトーシスからニューロンおよび耳の有毛細胞を保護する薬剤（つまり抗アポトーシス剤）である。さらに、本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、ニューロンおよび耳の有毛細胞においてアポトーシスを引き起こす薬剤（つまり前アポトーシス剤）である。従って、いくつかの実施形態は、抗アポトーシス剤の使用を組み入れる。あるいは、いくつかの実施形態は、前アポトーシス剤の使用を組み入れる。
いくつかの実施形態において、標的（例えば、ＭＡＰＫ／ＪＮＫカスケードの遺伝子、カスパーゼ遺伝子、Ｓｒｃ遺伝子、カルパイン遺伝子、Ｃａ２＋チャンネル遺伝子）の阻害または下流調節が所望される場合、ＲＮＡ干渉は利用され得る。いくつかの実施形態において、標的を阻害または下流調節する薬剤は、ｓｉＲＮＡ分子である。特定の例において、ｓｉＲＮＡ分子は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）による目標の転写を阻害する。いくつかの実施形態において、目標に補足的な配列を備えた二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）分子が、（例えばＰＣＲによって）生成される。いくつかの実施形態において、目標に補足的な配列を備えた２０〜２５ｂｐのｓｉＲＮＡ分子が生成される。いくつかの実施形態において、２０〜２５ｂｐのｓｉＲＮＡ分子は、各鎖の３’末端および5’リン酸塩末端のおよび3’ヒドロキシル末端上に２〜５ｂｐのオーバーハング（overhang）を有する。いくつかの実施形態において、２０〜２５ｂｐのｓｉＲＮＡ分子は、ブラントエンドを有する。ＲＮＡを生成するための技術については、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．、１９８９）およびＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ ａｎｄ Ｒｕｓｓｅｌ、２００１）、本明細書に「Ｓａｍｂｒｏｏｋ」として共同で引用されている）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ． Ｍ． Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．、ｅｄｓ.、１９８７、２００１を通じて補足を含む）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２０００）を参照、これらは、そのような開示のために参照として本明細書に組み入れられる。
いくつかの実施形態において、ｄｓＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ分子は、制御放出性の耳に許容可能な微粒子もしくは微小粒子、ヒドロゲル、リポソームまたは熱可逆性ゲルへと組み込まれる。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ヒドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質（in situ forming spongy material）、ナノカプセルまたはナノスフィア、または熱可逆性ゲルは、内耳へと注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ヒドロゲル、リポソームか微小粒子、あるいは熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ヒドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセルまたはナノスフィア、または熱可逆性ゲルは、蝸牛、コルチ器官、前庭迷路、あるいはそれらの組み合わせの中に注入される。
特定の例において、ｄｓＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ分子の投与の後、投与位置の細胞（例えば、蝸牛、コルチ器官、及び／又は前庭迷路の細胞）は、ｄｓＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ分子で形質転換される。形質転換に続く特定の実例において、ｄｓＲＮＡ分子は、約２０〜２５ｂｐの多数のフラグメントへと切断され、ｓｉＲＮＡ分子を与える。特定の例において、フラグメントは、各鎖の３’末端の上に約２ｂｐのオーバーハングを有する。
いくつかの例において、ｓｉＲＮＡ分子は、ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）によって２つの鎖（ガイド鎖および非ガイド鎖）に分割される。特定の例において、ガイド鎖は、ＲＩＳＣの触媒作用成分（つまり、アルゴノート）に組み入れられる。ガイド鎖は、補足的な標的ｍＲＮＡ配列に結合する。いくつかの例において、ＲＩＳＣは、標的ｍＲＮＡを切断する。いくつかの例において、標的遺伝子の発現は下流調節される。
いくつかの実施形態において、標的に補足的な配列は、ベクターに結合される。いくつかの実施形態において、配列は２つのプロモータ間に配置される。いくつかの実施形態において、プロモータは反対方向で位置づけられる。いくつかの実施形態において、ベクターは、細胞と連絡する。いくつかの例において、細胞は、ベクターで形質転換される。形質転換に続くいくつかの例において、配列のセンス鎖および非センス鎖が生成される。特定の例において、センス鎖および非センス鎖は、ｓｉＲＮＡ分子へと切断されるｄｓＲＮＡ分子を形成するためにハイブリッド形成される。特定の例において、鎖は、ｓｉＲＮＡ分子を形成するためにハイブリッド形成される。いくつかの実施形態において、ベクターは、プラスミド（例えば、ｐＳＵＰＥＲ；ｐＳＵＰＥＲ．ｎｅｏ；ｐＳＵＰＥＲ．ｎｅｏ＋ｇｆｐ）である。
いくつかの実施形態において、ベクターは、制御放出性の耳に許容可能な微粒子若しくは微小粒子、ヒドロゲル、リポソームまたは熱可逆性ゲルに組み込まれる。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ヒドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセルまたはナノスフィア、または熱可逆性ゲルは、内耳へ注入される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ヒドロゲル、リポソーム若しくは微小粒子、または熱可逆性ゲル。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な微粒子、ヒドロゲル、リポソーム、ペイント、フォーム、インサイツ形成海綿状物質、ナノカプセルまたはナノスフィア、または熱可逆性ゲルは、蝸牛、コルチ器官、前庭迷路、あるいはそれらの組み合わせの中に注入される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、活性成分、または薬学的に許容可能なそのプロドラッグもしくはその塩を、組成物の容積で、約０．１〜約７０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約７０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ〜約７０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの間の活性成分または薬学的に許容可能なそのプロドラッグもしくはその塩の濃度を有する。
抗体
本明細書に開示の製剤の用途のために予期されるのは、耳の腫瘍の成長を阻害する薬剤である。いくつかの実施形態において、薬剤は、抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、血管の成長を阻害する。いくつかの実施形態において、抗体は、腫瘍細胞の死（例えばアポトーシス）を引き起こす。いくつかの実施形態において、抗体は、抗CD‐２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３２ｂ抗体、抗ＣＤ−３３抗体、抗ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、抗ＨＥＲ２レセプター抗体、抗１７−１A抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗ＩＧＦ−ＩＲ抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、抗体は、抗ＣＤ２０抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、リツキシマブ、トシツモマブ、イブリツモマブ、エピラツズマブ、アレムツズマブ、オクレリズマブ（ＰＲＯ７０７６９）、ベルツズマブ（ＩＭＭＵ−１０６またはｈＡ２０）、オファツムマブ（ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０ヒトＩｇＧ１抗体または２Ｆ２）、ＨｕＭＡＢ ７Ｄ８（Ｇｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ）、ＡＭＥ−１３３ｖ（ＬＹ２４６９２９８、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、ＧＡ１０１（Ｒ７１５９、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＰＲＯ１３１９２１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ｒｈｕＭＡｂ ｖ１１４、Ｈｅｘ‐ｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ）、ＢＬＸ３０１（ＢｉｏＬｅｘ）、Ｂｉ２０（ＦＢＴＡ０５（Ｔｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａ））、エピラツズマブ、ルミリキシマブ、ＨｕＭ１９５、アレムツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、トラスツズマブ、エドレコロマブ、アデカツムマブ、ＫＭ２７６０、ｒｈｕＣＤ４０ ｍＡｂ、ダセツズマブ（ＳＧＮ４０）、ＣＰ−８７０，８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＨＣＤ１２２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｘｏｍａ）、ＣＰ−６７５，２０６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＰ−７５１，８７１（Ｐｆｉｚｅｒ）またはそれらの組み合わせである。
併用
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、さらなる治療薬を更に含む。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬剤は、酸性化剤、麻酔薬、鎮痛剤、抗生物質、制吐剤、抗真菌剤、抗微生物剤、抗精神病薬（特にフェノチアジンクラスのもの）、防腐剤、抗ウイルス剤、収れん薬、化学療法剤、コラーゲン、コルチコステロイド、利尿薬、角質溶解薬、一酸化窒素シンターゼインヒビター、あるいはそれらの組み合わせである。
酸性化剤
酸性化剤は、本明細書に開示の組成物と組合わせて任意に使用される。酸性化剤は、前庭の環境のｐＨレベルを低下させ、前庭の環境を微生物の成長にとって最も不利にする。抗コリン剤は、酢酸を含むが、これに限定されない。
制吐剤
制吐剤は、本明細書に開示の組成物と組合わせて任意に使用される。制吐剤は、プロメタジン、プロクロルペラジン、トリメトベンズアミドおよびトリエチルペラジン（triethylperazine）を含む。他の制吐剤は、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンのような５ＨＴ３アンタゴニスト；およびドロペリドールのような神経弛緩薬を含む。さらに、制吐剤は、メクリジンのような抗ヒスタミン剤；パーフェナジンのようなフェノチアジンおよびチエチルペラジン；ドンペリドン、プロペリドール（properidol）、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドまたはそれらの組み合わせを含むドーパミン拮抗薬；ドロナビノール、ナビロン、サティベックスまたはそれらの組み合わせを含むカンナビノイド；スコポラミンを含む抗コリン薬；およびデクサメタゾーンを含むステロイド；トリメトベンズアミン（trimethobenzamine）、エメトロール（emetrol）、プロポフォール、ムシモールまたはそれらの組み合わせを含む。
抗菌物質
抗菌物質もまた、本明細書に開示の組成物を備えた有用なものとして予期される。抗菌物質は、バクテリア、菌類または寄生生物を含む微生物を阻害または根絶するために働く薬剤を含む。特定の抗菌物質は、特定の微生物と闘うために使用され得る。従って、熟練した開業医は、抗菌物質が、同定された微生物または発現した兆候に関連し、または依存することだろうと知るだろう。抗菌物質は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤および駆虫薬を含む。
抗生物質は、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン（geldanmycin）、ハービマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セホキシチン、セフプロジル（defprozil）、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトジプロレ、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン（ticarcillan）、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン（trovfloxacin）、マフェナイド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド（sulfanimilimde）、スルファサラジン（sulfsalazine）、スルフイソキサゾール（sulfsioxazole）、トリメトプリム、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン（oxtetracycline）、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン（quinuspristin）／ダルホプリスチン、リファンピン、チニダゾール、またはそれらの組み合わを含むが、これらに制限されない。
抗ウィルス物質は、アミノフィリン、ファムシクロビル、およびバラシクロビルを含むが、これらに限定されない。他の抗ウィルス物質は、アバカビル、アシクロビル、アデフォビル（adfovir）、アマンタジン、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ（artipla）、ブリブジン、シドホビル、コンビビル、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ホミビルセン（fomvirsen）、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イムノブル（imunovir）、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼインヒビター、インターフェロンタイプＩＩＩ、インターフェロンタイプＩＩ、インターフェロンタイプＩを含むインターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、ＭＫ‐０５１８、マラビロック、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサビル（nexavir）、ヌクレオシドアナログ、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害薬、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ピダラブン（vidrabine）、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、あるいはそれらの組み合わせを含む。
抗真菌剤は、アモロルフィン（amrolfine）、ブテナフィン（utenafine）、ナフチフィン、テルビナフィン、フルシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、ボリコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、テルコナゾール、チオコナゾール、ニッコーマイシンＺ、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン、アンフォテリシンB、リポソームニスタチン（nystastin）、ピマリシン、グリセオフルビン、シクロピロクスオラミン、ハロプロジン、トルナフテート、ウンデシレン酸塩、あるいはそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。駆虫薬は、アミトラズ、アモスカネート、アベルメクチン、カルバドックス、ジエチルカルバマジン（diethylcarbamizine）、ジメトリダゾール、ジミナゼン、イベルメクチン、マクロフィラリサイド、マラチオン、ミタバン（mitaban）、オキサムニキン、ペルメトリン、プラジカンテル、パモ酸ピランテル（prantel pamoate）、セラメクチン、スチボグルコン酸ナトリウム、チアベンダゾールまたはそれらの組み合わせを含み得る。
抗敗血症剤
本明細書に開示の組成物を備えた有用なものとして、抗敗血症剤も予期される。抗敗血症剤は、酢酸、ホウ酸、ゲンチアナバイオレット、過酸化水素、過酸化カルバミド、クロルヘキシジン、食塩水、マーキュロクロム、ポビドンヨード、ポリヒドロキシンヨウ素（polyhyroxine iodine）、クレシル酸塩および酢酸アルミニウム、またその組み合わせを含むが、これらに限定されない。
収れん薬
本明細書に開示の組成物を備えた有用なものとして、収れん薬も予期される。収れん薬は、イソプロピルアルコール、エタノール、およびプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない。
コルチコステロイド
本明細書に開示の組成物を備えた有用なものとして、コルチコステロイドも予期される。コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、フルプレドニソロン、デクサメタゾーン、ベータメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、メチルプレドニソロン、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノロンアセトニド、フルオロメトロン、コルチゾン、プレドニゾロン、アルクロメタゾン、アムシノニド、ベータメタゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、デソニド、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルドロキシコルチド（flurandrenolide）、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール、モメタゾン、フルメタゾン、プレドニカルベートおよびトリアムシノロン、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
血小板活性化因子アンタゴニスト
血小板活性化因子アンタゴニストもまた、本明細書に開示のアポトーシス調節組成物と組み合せての使用のために予期される。血小板活性化因子アンタゴニストは、ほんの一例として、カズレノン、フォマクチン（phomactin）Ｇ、ジンセノサイド、アパファント（4-（2-クロロフェニル）-9-メチル-2[3（4-モルホリニル）-3-プロパノール-1-イル[6Hチエノ[3.2-f[[1.2.4] トリアゾロ]4,3-1]]1.4] ジアゼピン）、Ａ‐８５７８３、ＢＮ‐５２０６３、ＢＮ‐５２０２１、ＢＮ‐５０７３０（テトラヘドラ（tetrahedra）‐4，7，8，10メチル‐1（クロロ‐1フェニル）-6（メトキシ‐4）））フェニル-カルバミル）-９ピリド[4’，3’-4，5] チエノ[3，2ｆ] トリアゾロ‐1，2，4[4，3-a，ジアゼピン]-1，4）、ＢＮ５０７３９、ＳＭ‐１２５０２、ＲＰ‐５５７７８、Ｒｏ２４‐４７３６、ＳＲ２７４１７Ａ、ＣＶ‐６２０９、ＷＥＢ２０８６、ＷＥＢ２１７０、１４‐デオキシアンドログラホリド、ＣＬ１８４００５、ＣＶ‐３９８８、ＴＣＶ‐３０９、ＰＭＳ‐６０１、ＴＣＶ‐３０９またはそれらの組み合わせを含む。
以下に（表１）に、本明細書に開示の組成物およびデバイスと共に使用するのために予期される活性薬剤の例が提示される。いくつかの実施形態において、表１に開示の１以上の活性薬剤が、本明細書に記載の組成物またはデバイスと共に使用される。
いくつかの実施形態において、さらなる治療薬剤は、即時放出薬剤である。いくつかの実施形態において、さらなる治療薬剤は、制御放出薬剤である。
滅菌の一般法
本明細書には、本明細書に記載の耳の疾患を改善するか、または減らす耳用組成物が提供される。さらに、本明細書には、いくつかの実施形態において、前記耳用組成物の投与を含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、組成物またはデバイスは、滅菌されている。本明細書に開示する実施形態には、ヒトにおいて使用するための、本明細書に開示した医薬組成物またはデバイスを滅菌するための手段およびプロセスが、含まれる。目標は、感染を引き起こす微生物を比較的含まない、安全な医薬品を得ることである。米国食品医薬品局は、規制指導を、出版「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｓｔｅｒｉｌｅ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ Ａｓｅｐｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ」において提供した：これは、http:／／www.fda.gov／cder／guidance／5882fnl.htmで利用可能であり、その全体中が本明細書に参照として組み入れられる。
本明細書で使用される場合、「滅菌」は、製品または包装に存在する微生物を破壊、または除去するプロセスを意味する。対象と組成物の滅菌に利用可能な任意の適切な方法は、本明細書に記載の組成物およびデバイスの用途のために予期される。微生物を不活性化するのに利用可能な方法としては、限定されないが、激しく熱を加えること、致死性の化学物質、またはγ線を適用することが挙げられる。本明細書には、いくつかの実施形態において、耳用治療組成物を調製するプロセスは、熱による滅菌、化学物質による滅菌、放射線による滅菌、または濾過滅菌から選択される滅菌方法に組成物を曝露するプロセスが開示される。使用する方法は、滅菌対象のデバイスまたは組成物の性質に大きく依存する。滅菌の多くの方法の詳細な記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ, ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ著））の第４０章に提供され、これは本主題に関して参照として組み入れられる。
加熱滅菌
激しく熱を加えることによって滅菌するために、多くの方法が利用可能である。1つの方法は、飽和蒸気によるオートクレーブを用いることによる方法である。この方法では、少なくとも１２１℃の温度での飽和蒸気を目的物と接触させて、滅菌することができる。目的物を滅菌する場合には、熱を微生物に直接的に移動させるか、または滅菌する水溶液の塊を加熱することによって、微生物に間接的に移動させる。この方法は、滅菌プロセスに柔軟性、安全性、経済性を与えるので、広範囲に実施される。
乾熱滅菌は、高温で微生物を死滅させ、発熱物質の除去を行う方法である。このプロセスは、ＨＥＰＡで濾過した微生物を含まない空気を、滅菌プロセスのために少なくとも１３０〜１８０℃の温度まで加熱し、発熱物質除去プロセスのために少なくとも２３０〜２５０℃の温度まで加熱するのに適したデバイスで行う。濃縮した組成物または粉末状組成物を再構築するための水も、オートクレーブで滅菌する。いくかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、例えば、粉末内部温度が１３０〜１４０℃で約７〜１１時間、または、内温１５０〜１８０℃で１〜２時間加熱する、乾熱によって滅菌された微粉化された薬剤を含む。
化学的滅菌法
化学物質による滅菌方法は、激しい熱による滅菌に耐えられない生成物に対する代替法である。この方法では、殺菌性を有する種々の気体および蒸気、例えば、エチレンオキシド、二酸化塩素、ホルムアルデヒドまたはオゾンを抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤として使用する。例えば、エチレンオキシドの殺菌活性は、エチレンオキシドが反応性アルキル化剤として作用する能力によるものである。したがって、滅菌プロセスは、エチレンオキシド蒸気を、滅菌対象の製品と直接接触させることが必要となる。
放射線殺菌
放射線による滅菌の１つの利点は、熱による分解または他の損傷を受けずに、多くの種類の生成物を滅菌できることである。一般的に使用される放射線は、γ線か、６０Ｃｏ源由来のβ線である。γ線の透過能は、溶液、組成物、不均質な混合物を含む多くの種類の製品を滅菌するのに使用することができる。この照射による殺菌効果は、γ線と生体高分子との相互作用によるものである。この相互作用によって、帯電している種と、遊離ラジカルとが生成する。転位および架橋プロセスのようなその後の化学反応によって、上記の生体高分子の通常の機能が失われる。また、本明細書に記載の組成物が、任意に、β線を用いて滅菌される。
濾過
濾過滅菌は、微生物を破壊するのではなく、溶液から除去するために用いられる方法である。膜フィルターを用い、熱に感受性の溶液を濾過する。このようなフィルターは、混合セルロース誘導体エステル（ＭＣＥ）、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＦ；ＰＶＤＦとしても知られる）またはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）の薄く、強く、均質なポリマーで０．１〜０．２２μｍの孔径を有する。種々の特性を有する溶液は、任意に、異なるフィルター膜を用いて濾過される。例えば、ＰＶＦ膜およびＰＴＦＥ膜は、有機溶媒を濾過するのに十分適しており、一方、水溶液は、ＰＶＦ膜またはＭＣＥ膜を介して濾過する。フィルター装置は、シリンジに取り付ける利用時点の（a point-of-use）の使い捨てフィルターから、製造プラントで使用する商業規模のフィルターまで、多くの規模で使用するものが利用可能である。膜フィルターは、オートクレーブまたは化学滅菌で滅菌する。膜濾過システムの検証は、以下の標準化されたプロトコルにしたがって行い（文献「Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｉｌｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ Ｌｉｑｕｉｄｓ、Ｖｏｌ４、Ｎｏ．３．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ：Ｈｅａｌｔｈ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９８１」）、Ｂｒｅｖｕｎｄｉｍｏｎａｓ ｄｉｍｉｎｕｔａ（ＡＴＣＣ１９１４６）のような一般的ではないほど小さい微生物について、既知の量（約１０７ｃｍ２）を用いた膜フィルターのチャレンジ試験を含む。
医薬組成物は、任意に、膜フィルターを通すことによって滅菌される。ナノ粒子 (米国特許第６，１３９，８７０号) 又は多重ラメラベシクル（multilamellar vesicles）(Ｒｉｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ(２００６)、３１２(１‐２)：１４４−５０)を備える製剤は、それらの組織構造を破壊することなしに，０．２２μｍフィルターを通して濾過することによって、滅菌に適する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の方法は、濾過滅菌を用いることによって、組成物（またはその成分）を滅菌する工程を含む。別の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、粒子組成物が、濾過滅菌に適するような粒子を含む。さらなる実施形態において、前記粒子組成物は、大きさが３００ｎｍ未満、大きさが２００ｎｍ未満、または大きさが１００ｎｍ未満の粒子を含む。別の実施形態において、耳に許容可能な組成物は、粒子組成物を含み、この粒子の滅菌性は、前駆体成分の溶液を滅菌濾過することによって確保される。別の実施形態において、耳に許容可能な組成物は、粒子組成物を含み、この粒子組成物の滅菌性は、低温滅菌濾過によって確保される。さらなる実施形態において、低温滅菌濾過は、０〜３０℃の間、０〜２０℃の間、０〜１０℃の間、１０〜２０℃の間、または２０〜３０℃の間の温度で行われる。
別の実施形態において、耳に許容可能な粒子組成物の調製のためのプロセスは、以下を含む：粒子組成物を含有する水溶液を、滅菌フィルターを介して低温で濾過する工程；この滅菌溶液を凍結乾燥する工程；および、投与前に、この粒子組成物を滅菌水で再構築する工程。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、微粉化された活性医薬成分を含有する単一のバイアル組成物中の懸濁物として製造される。単一のバイアル組成物は、滅菌ポロクサマー溶液を、微粉化された滅菌活性成分（例えば、ＰＤ９８０５９）と無菌状態で混合し、組成物を滅菌医薬容器に移すことによって調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物を懸濁物として含有する単一のバイアルを、分注および／または投与前に再び懸濁させる。
特定の実施形態において、濾過手順および／または充填手順は、本明細書に記載の組成物のゲル温度（Ｔｇｅｌ）よりも約５℃低い温度で、理論値が１００ｃＰの粘度で行われ、ぜん動ポンプを用い、妥当な時間で濾過することができる。
別の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、濾過滅菌に適したナノ粒子製剤を含む。さらなる実施形態において、ナノ粒子製剤は、大きさが３００ｎｍ未満、大きさが２００ｎｍ未満、または大きさが１００ｎｍ未満のナノ粒子を含む。別の実施形態において、耳に許容可能な組成物は、マイクロスフィア組成物を含み、マイクロスフィアの前駆体の有機溶液および水溶液を滅菌濾過することによって、このマイクロスフィア滅菌性が確保される。別の実施形態において、耳に許容可能な組成物は、熱可逆性ゲルを含み、このゲル組成物の滅菌性は、低温滅菌濾過によって確保される。さらなる実施形態において、低温滅菌濾過は、０〜３０℃の間、又は０〜２０℃の間、または０〜１０℃の間、又は１０〜２０℃の間、または２０〜３０℃の間の温度で行われる。別の実施形態において、耳に許容可能な熱可逆性ゲルを調製するプロセスは、以下を含む：熱可逆性ゲル成分を含有する水溶液を、滅菌フィルターを介して低温で濾過する工程；この滅菌溶液を凍結乾燥する工程；および、投与前に、この熱可逆性ゲルを再構築する工程。
特定の実施形態において、活性成分は、適切なビヒクル（例えば、緩衝液）に溶解され、別々に滅菌される（例えば、熱処理、濾過、γ線によって）。いくつかの例において、活性成分は、乾燥状態で別々に滅菌される。いくつかの例において、活性成分は、懸濁物として、またはコロイド状懸濁物として滅菌される。残りの賦形剤（例えば、耳用組成物に存在する流体ゲル成分）は、別々の工程で、適切な方法（例えば、賦形剤の冷却した混合物の濾過および／または放射線照射）によって滅菌され、別々に滅菌された２つの溶液は、次いで、無菌状態で混合され、最終の耳用組成物が提供される。いくつかの例において、本明細書に記載の組成物を投与する直前に最終的な無菌状態の混合が行われる。
いくつかの例において、従来から使用されている滅菌方法（例えば、熱処理（例えば、オートクレーブで）、γ線、濾過）によって、ポリマー成分（例えば、熱硬化性、ゲル化性または粘膜接着性のポリマー成分）および／または組成物中の活性薬剤が不可逆的に分解される。いくつかの例において、膜（例えば、０．2μＭ膜）を介しての耳用組成物の滅菌は、この組成物が、濾過プロセス中にゲル化するチキソトロピー性ポリマーを含む場合には、不可能である。
従って、本明細書には、ポリマー成分（例えば、熱硬化性および／またはゲル化性および／または粘膜接着性のポリマー成分）および／または活性薬剤が、滅菌プロセス中に分解するのを防ぐような、耳用組成物を滅菌する方法が提供される。いくつかの実施形態において、緩衝液成分を特定のｐＨ範囲で用いること、および特定の比率のゲル化剤を組成物に用いることによって、活性薬剤（例えば、本明細書に記載の任意の耳用治療薬剤）の分解が減るか、またはなくなる。いくつかの実施形態において、適切なゲル化剤および／または熱硬化性ポリマーを選択することによって、本明細書に記載の組成物を濾過によって滅菌することができる。いくつかの実施形態において、適切な熱硬化性ポリマーおよび適切なコポリマー（例えば、ゲル化剤）を、組成物に対して特定のｐＨ範囲と組み合わせて用いることによって、治療薬剤またはポリマー賦形剤が実質的に分解することなく、記載の組成物を高温で滅菌することができる。本明細書に提供された滅菌方法の利点は、特定の場合において、組成物が、滅菌工程中に活性薬剤および／または賦形剤および／またはポリマー成分が失われることなく、オートクレーブによって最終滅菌され、微生物および／または発熱物質を実質的に含まない状態にすることである。
微生物
本明細書には、本明細書に記載の耳の疾患を改善するか、または減らす、耳に許容可能な組成物またはデバイスが提供される。さらに、本明細書には、前記耳用組成物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、組成物またはデバイスは、実質的に微生物を含まない。許容可能な滅菌レベルは、限定されないが、米国薬局方１１１１章（以下参照）を含む、治療に許容可能な耳用組成物を規定する適用可能な標準に基づく。例えば、許容可能な滅菌レベルとしては、組成物１ｇあたり約１０コロニー形成単位（ｃｆｕ）、組成物１ｇ当たり約５０ｃｆｕ、組成物１ｇ当たり約１００ｃｆｕ、組成物１ｇ当たり約５００ｃｆｕ、または組成物１ｇ当たり約１０００ｃｆｕが挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物の許容可能な滅菌レベルとしては、微生物剤が、１０ｃｆｕ／ｍＬ未満、５０ｃｆｕ／ｍＬ未満、５００ｃｆｕ／ｍＬ未満、または１０００ｃｆｕ／ｍＬ未満が挙げられる。
それに加え、許容可能な滅菌レベルとしては、特定の好ましくない微生物剤が除外されていることが挙げられる。例として、特定の好ましくない微生物剤としては、限定されないが、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐ.（種）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および／または他の特定の微生物剤が挙げられる。耳に許容可能な耳用治療剤組成物の滅菌レベルは、米国薬局方６１章、６２章および７１章に従い、滅菌保証プログラムで確認する。滅菌保証による品質コントロール、品質保証および検証プロセスの鍵となる要素は、滅菌試験方法である。滅菌試験は、ほんの一例として、２つの方法によって行われる。第１の方法は、試験対象の組成物サンプルを成長培地に加え、２１日間までの期間インキュベートする、直接接種である。成長培地の濁りは、コンタミネーションを示す。この方法の欠点は、材料の塊からのサンプリング量が少量だと感度が下がること、微生物の検出が視覚的な観察に基づくことが挙げられる。代替法は、膜濾過による滅菌試験である。この方法では、ある容積の生成物を小さな膜濾紙に通す。次いで、濾紙を培地に入れ、微生物の成長を促進させる。この方法は、生成物の塊全体をサンプリングするので、感度が高くなるという利点を有する。任意に、膜濾過による滅菌試験によって決定するために、市販のＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｔｅｒｉｔｅｓｔ滅菌試験システムを用いる。クリームまたは軟膏の濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＴＬＨＶＳＬ２１０も使用される。エマルジョンまたは粘性生成物の濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＴＬＡＲＥＭ２１０またはＴＤＡＲＥＭ２１０が使用される。あらかじめ充填したシリンジの濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＴＴＨＡＳＹ２１０が使用される。エアロゾルまたはフォームとして分散した物質の濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＴＴＨＶＡ２１０が使用される。アンプルまたはバイアル中の可溶性粉末の濾過試験のために、ＳｔｅｒｉｔｅｓｔフィルターシステムＴＴＨＡＤＡ２１０またはＴＴＨＡＤＶ２１０が使用される。
Ｅ．ｃｏｌｉおよびＳａｌｍｏｎｅｌｌａのための試験は、ラクトース培養液を用い、３０〜３５℃で２４〜７２時間インキュベートし、ＭａｃＣｏｎｋｅｙ寒天および／またはＥＭＢ寒天中で、１８〜２４時間インキュベートすること、および／またはＲａｐｐａｐｏｒｔ培地を用いることを含む。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを検出するための試験は、ＮＡＣ寒天の使用を含む。米国薬局方の６２章は、特定の好ましくない微生物のための試験手順をさらに列挙している。
特定の実施形態において、任意の本明細書に記載の制御放出組成物は、組成物１ｇあたり、約６０未満のコロニー形成単位（ＣＦＵ）、約５０未満のコロニー形成単位、約４０未満のコロニー形成単位、または約３０未満のコロニー形成単位の微生物剤を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、内リンパおよび／または外リンパとモル浸透圧濃度が等しくなるように処方される。
エンドトキシン
本明細書には、本明細書に記載の耳の疾患を改善するか、または減らす耳用組成物が提供される。さらに、本明細書には、前記耳用組成物を投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、組成物またはデバイスは、実質的にエンドトキシンを含まない。滅菌プロセスのさらなる態様は、微生物を殺して生じる副生成物（以下、「生成物」）を除去することである。発熱物質除去プロセスによって、サンプルから発熱物質を除去することである。発熱物質は、免疫反応を誘発するエンドトキシンまたはエクソトクシンである。エンドトキシンの例は、グラム陰性菌の細胞壁に見出されるリポ多糖体（ＬＰＳ）分子である。オートクレーブまたはエチレンオキシドを用いる処理のような滅菌手順によって、細菌は死滅するが、ＬＰＳ残基は、敗血性ショックのような炎症性免疫反応を誘発する。エンドトキシンの分子の大きさが広範囲にわたってさまざまなため、エンドトキシンの存在は、「エンドトキシン単位」（ＥＵ）で表わされる。１ＥＵは、Ｅ．ｃｏｌｉのＬＰＳ１００ピコグラムに相当する。ヒトは、わずか５ＥＵ／ｋｇ体重の反応を生じる場合がある。無菌状態（sterility）は、当該技術分野で認識されているような任意の単位で表わされる。特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、従来の許容可能なエンドトキシンレベル（例えば、被験体の体重について、５ＥＵ／ｋｇ）と比較して、低いエンドトキシンレベルを有する（例えば、被験体の体重について、４ＥＵ／ｋｇ未満）。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、被験体の体重の約５ＥＵ／ｋｇ未満のＥＵを有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、被験体の体重の約４ＥＵ／ｋｇ未満のＥＵを有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、被験体の体重の約３ＥＵ／ｋｇ未満のＥＵを有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、被験体の体重の約２ＥＵ／ｋｇ未満のＥＵを有する。
いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物またはデバイスは、組成物の約５ＥＵ／ｋｇ未満のＥＵを有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、組成物の約４ＥＵ／ｋｇ未満のＥＵを有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、組成物の約３ＥＵ／ｋｇ未満のＥＵを有する。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約５ＥＵ／ｋｇ未満の「生成物」を有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約１ＥＵ／ｋｇ未満の「生成物」を有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約０．２ＥＵ／ｋｇ未満の「生成物」を有する。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約５ＥＵ／ｇ未満のユニットまたは「生成物」を有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約４ＥＵ／ｇ未満のユニットまたは「生成物」を有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約３ＥＵ／ｇ未満のユニットまたは「生成物」を有する。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約５ＥＵ／ｍｇ未満のユニットまたは「生成物」を有する。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約４ＥＵ／ｍｇ未満のユニットまたは「生成物」を有する。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、約３ＥＵ／ｍｇ未満のユニットまたは「生成物」を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、約１〜約５ＥＵ／ｍＬの組成物を含有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、約２〜約５ＥＵ／ｍＬの組成物、約３〜約５ＥＵ／ｍＬの組成物、または約４〜約５ＥＵ／ｍＬの組成物を含有する。
特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物またはデバイスは、従来の許容可能なエンドトキシンレベル（例えば、組成物の０．５ＥＵ／ｍＬ）と比較して、低いエンドトキシンレベル（例えば、組成物の０．５ＥＵ／ｍＬ未満）を有する。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物またはデバイスは、組成物の約０．５ＥＵ／ｍＬ未満である。他の実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、組成物の約０．４ＥＵ／ｍＬ未満である。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物は、組成物の約０．２ＥＵ／ｍＬ未満である。
発熱物質の検出は、ほんの一例として、いくつかの方法で行われる。滅菌レベルに適した試験としては、米国薬局方（ＵＳＰ）７１章の滅菌レベル試験（Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ）（第２３版、１９９５）に記載されている試験が挙げられる。ウサギの発熱物質試験およびＬｉｍｕｌｕｓ ａｍｅｂｏｃｙｔｅ溶解物試験は、両方とも、米国薬局方の８５章および１５１章（ＵＳＰ２３／ＮＦ１８、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｓｔｓ、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ＰＨａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、１９９５）に特定されている。代替的な発熱物質アッセイは、単球活性化-サイトカインアッセイに基づいて開発されている。品質制御用途に適した均一な細胞株が開発されており、ウサギ発熱物質試験およびＬｉｍｕｌｕｓ ａｍｅｂｏｃｙｔｅ溶解物試験を合格したサンプルでの発熱を検出する能力を示す（Ｔａｋｔａｋらによる文献「Ｊ．ＰＨａｒｍ．ＰＨａｒｍａｃｏｌ．（１９９０）、４３：５７８−８２」）。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物について、発熱物質除去を行う。さらなる実施形態において、耳に許容可能な耳用治療剤組成物を製造するプロセスは、発熱性について組成物を試験する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、実質的に発熱物質を含まない。
ｐＨおよび実際のモル浸透圧濃度
本明細書で使用される場合、「実際のモル浸透圧濃度（容積モル浸透圧濃度／重量モル浸透圧濃度）」または「送達可能なモル浸透圧濃度（容積モル浸透圧濃度／重量モル浸透圧濃度）」は、活性薬剤と、ゲル化剤および／または増粘剤（例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、カルボキシメチルセルロースなど）を除くすべての賦形剤のモル浸透圧濃度（容積モル浸透圧濃度／重量モル浸透圧濃度）を測定することによって決定される、組成物のモル浸透圧濃度（容積モル浸透圧濃度／重量モル浸透圧濃度）を意味する。本明細書に記載の組成物の実際のモル浸透圧濃度は、任意の適切な方法、例えば、Ｖｉｅｇａｓらの文献「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ、１９９８、１６０、１５７‐１６２」の中に記載されているような凝固点降下方法）によって測定される。いくつかの例において、本明細書に記載の組成物の実際のモル浸透圧濃度は、より高い温度で組成物のモル浸透圧濃度を決定することができる、蒸気圧浸透圧法（例えば、蒸気圧降下法）によって測定される。いくつかの例において、蒸気圧降下法によって、ゲル化剤（例えば、熱可逆性ポリマー）を含む組成物のモル浸透圧濃度を、ゲル化剤がゲルの形態である、より高い温度で決定することができる。本明細書に記載の耳用組成物の実際のモル浸透圧濃度は、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、実際のモル浸透圧濃度が、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約１０００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約８００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３２０ｍＯｓｍ／Ｌである。
いくつかの実施形態において、標的作用部位（例えば、外リンパ）でのモル浸透圧濃度は、本明細書に記載の任意の組成物の送達されるモル浸透圧濃度（すなわち、正円窓膜を透過または浸透する物質のモル浸透圧濃度）とほぼ同じである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３７０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３２０ｍＯｓｍ／Ｌの送達可能なモル浸透圧濃度を有する。
内リンパに存在する主なカチオンは、カリウムである。加えて、内リンパは、高濃度の正に帯電したアミノ酸を有する。外リンパに存在する主なカチオンは、ナトリウムである。特定の例において、内リンパおよび外リンパのイオン性組成物は、有毛細胞の電気化学インパルスを制御する。特定の例において、内リンパまたは外リンパのイオン平衡におけるいかなる変化も、耳の有毛細胞に沿った電気化学インパルスの伝導が変化することに起因して、難聴を生じさせる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、外リンパのイオン平衡を崩さない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、外リンパと同じか、または実質的に同じイオン平衡を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、内リンパのイオン平衡を崩さない。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物は、内リンパと同じか、または実質的に同じイオン平衡を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、内耳液（例えば、内リンパおよび／または外リンパ）に適合するイオン平衡を与えるように処方される。
内リンパおよび外リンパは、血液の生理学的ｐＨに近いｐＨを有する。内リンパは、約７．２〜７．９のｐＨ範囲を有し、一方、外リンパは、約７．２〜７．４のｐＨ範囲を有する。体幹に近い（proximal）内リンパのインサイツｐＨは、約７．４であり、末梢に近い内リンパのｐＨは、約７．９である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物のｐＨは、（例えば、緩衝液を用いることによって）内リンパに適合する約５．５〜９．０の範囲のｐＨに調節される。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物のｐＨは、外リンパに適合する約５．５〜９．０の範囲のｐＨに調節される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物のｐＨは、外リンパに適合する約５．５〜約８．０、約６〜約８．０又は約６．６〜約８．０の範囲のｐＨに調節される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物のｐＨは、外リンパに適合する約７．０〜７．６の範囲のｐＨに調節される。
いくつかの実施形態において、有用な組成物は、１以上のｐＨ調製剤または緩衝液も含む。適切なｐＨ調整剤または緩衝液としては、限定されないが、酢酸塩、炭酸水素塩、塩化アンモニウム、クエン酸塩、リン酸塩、薬学的に許容可能なこれらの塩、またはこれらの組み合わせ若しくは混合物が挙げられる。
１つの実施形態において、本開示の組成物に１以上の緩衝液が用られる場合、それらは、（例えば、薬学的に許容可能なビヒクルと）混合され、最終製剤に（例えば、約０．１％〜約２０％、約０．５％〜約１０％の量で）存在する。本開示の特定の実施形態において、ゲル組成物に含まれる緩衝液の量は、ゲル組成物のｐＨが、体内の天然の緩衝系を妨害しないような量である。
１つの実施形態において、希釈剤はまた、より安定な環境を得ることができるため、化合物を安定化させるために用いられる。緩衝液（ｐＨ制御、または維持もできるもの）中に溶解された塩は、希釈剤として当技術分野で利用され、希釈剤は、リン酸緩衝生理食塩溶液を含むが、これに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意のゲル組成物は、ゲルを含む医薬品またはポリマーが分解することなく、（例えば、濾過、または無菌状態で混合、または熱処理、および／またはオートクレーブ処理（例えば、最終滅菌）によって）ゲル組成物を滅菌することができるｐＨを有する。滅菌中の耳用薬剤および／またはゲルポリマーの加水分解および／または分解を減らすために、緩衝液のｐＨは、滅菌プロセス（例えば、高温でのオートクレーブ処理）中、組成物のｐＨが７〜８に維持されるように設計される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の任意のゲル組成物は、医薬品、またはゲルを含むポリマーが分解することなく、ゲル組成物の最終滅菌（例えば、熱処理および／またはオートクレーブ処理による）を可能にするｐＨを有する。例えば、オートクレーブ処理中の耳用薬剤および／またはゲルポリマーの加水分解および／または分解を減らすために、緩衝液のｐＨは、高温での組成物のｐＨを７〜８の範囲に維持するように設計される。組成物中で使用される耳用薬剤に依存して、任意の適切な緩衝液が使用される。いくつかの例において、温度が約‐０．０３／℃で上がるにつれて、ＴＲＩＳのｐＫａが小さくなり、温度が約０．００３／℃で上がるにつれて、ＰＢＳのｐＫａが大きくなるため、２５０°Ｆ（１２１℃）でのオートクレーブ処理によって、ＴＲＩＳ緩衝液中でｐＨシフトが顕著に下がり（すなわち、より酸性になり）、一方、ＰＢＳ緩衝液中で、ｐＨシフトは相対的にほとんど上がらず、したがって、ＰＢＳ中よりもＴＲＩＳ中で、耳用薬剤の加水分解および／または分解がはるかに増える。本明細書に記載のような緩衝液およびポリマー添加剤（例えば、Ｐ４０７、ＣＭＣ）を適切に組み合わせることによって、耳用薬剤の分解が減る。
いくつかの実施形態において、ｐＨが約５．０〜約９．０の間、約５．５〜約８．５の間、約６．０〜約７．６の間、約７〜約７．８の間、約７．０〜約７．６の間、約７．２〜約７．６の間、又は約７．２〜約７．４の間である組成物が、本明細書に記載の耳用組成物の滅菌（例えば、濾過、または無菌状態で混合、または熱処理、および／またはオートクレーブ処理（例えば、最終滅菌）による）に適している。特定の実施形態において、ｐＨが約６．０、約６．５、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、又は約７．６である組成物が、本明細書に記載する任意の組成物の滅菌（例えば、濾過、または無菌状態で混合、または熱処理、および／またはオートクレーブ処理（例えば、最終滅菌）による）に適している。
いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載のようなｐＨを有し、非限定的な例として、本明細書に記載のセルロース系増粘剤のような増粘剤（例えば、粘度を高める薬剤）を含む。いくつかの例において、第２のポリマー（例えば、増粘剤）を加え、組成物のｐＨを上記のようにすると、耳用組成物中の耳用薬剤および／またはポリマー成分がなんら実質的に分解することなく、本明細書に記載の組成物を滅菌することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のｐＨを有する組成物中、増粘剤に対する熱可逆性ポロクサマーの比率は、約４０：１、約３５：１、約３０：１、約２５：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、または約５：１である。例えば、特定の実施形態において、本明細書に記載の徐放性および／または持続放出性の組成物は、ポロクサマー４０７（プルロニックＦ１２７）およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の組み合わせを、約４０：１、約３５：１、約３０：１、約２５：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、または約５：１の比率で含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマーの量は、組成物の総重量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、又は約４０％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載する任意の組成物中の熱可逆性ポリマーの量は、組成物の総重量の約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、又は約２５％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の７．５％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の１０％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の１１％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の１２％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の１３％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の１４％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の１５％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の１６％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の１７％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の１８％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の１９％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の２０％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の２１％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の２３％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物中の熱可逆性ポリマー（例えば、プルロニックＦ１２７）の量は、組成物の総重量の２５％である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する任意の組成物中の増粘剤（例えば、ゲル化剤）の量は、組成物の総重量の約１％、約５％、約１０％、又は約１５％である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載する任意の組成物中の増粘剤（例えば、ゲル化剤）の量は、組成物の合計重量の約０．５％、約１％、約１．５％、約２％、約２．５％、約３％、約３．５％、約４％、約４．５％、又は約５％である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、または少なくとも約６ヶ月間の任意の期間にわたって、ｐＨに関して安定である。他の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、少なくとも約１週間にわたって、ｐＨに関して安定である。また、本明細書に記載の組成物は、少なくとも約１ヶ月間にわたって、ｐＨに関して安定である。
等張化剤
概して、内リンパは、外リンパよりもモル浸透圧濃度が高い。例えば、内リンパは、約３０４ｍＯｓｍ／ｋｇ Ｈ２Ｏのモル浸透圧濃度を有し、一方、外リンパは、約２９４ｍＯｓｍ／ｋｇ Ｈ２Ｏのモル浸透圧濃度を有する。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物に、耳用組成物の実際のモル浸透圧濃度が約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約８００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、又は約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇになるような量で、等張化剤が加えられる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約１０００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約８００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、又は約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３２０ｍＯｓｍ／Ｌの実際のモル浸透圧濃度を有する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物の送達可能なモル浸透圧濃度は、標的とする耳の構造体（例えば、内リンパ、外リンパなど）とモル浸透圧濃度が等しくなるように設計される。特定の実施形態において、本明細書に記載の耳用組成物は、標的作用部位で、約２５０〜約３２０ｍＯｓｍ／Ｌの容積モル浸透圧濃度（約２５０〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ Ｈ２Ｏの重量モル浸透圧濃度）を提供するように処方され；好ましくは、約２７０〜約３２０ｍＯｓｍ／Ｌの容積モル浸透圧濃度（約２７０〜約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ Ｈ２Ｏの重量モル浸透圧濃度）の外リンパに適したモル浸透圧濃度を与えるように処方される。特定の実施形態において、組成物の送達可能なモル浸透圧濃度（重量モル浸透圧濃度／容積モル浸透圧濃度）（すなわち、ゲル化剤または増粘剤（例えば、熱可逆性ゲルポリマーが存在しない製剤のモル浸透圧濃度（重量モル浸透圧濃度／容積モル浸透圧濃度））は、例えば、適切な濃度の塩（例えば、カリウム塩またはナトリウム塩の濃度）を用いることによって調節されるか、または標的部位に送達する際に、組成物を内リンパに適合および／または外リンパに適合する（すなわち、内リンパおよび／または外リンパと等しいモル浸透圧濃度を有する）ようにする等張化剤を用いることによって調節される。熱可逆性ゲルポリマーを含む組成物のモル浸透圧濃度は、さまざまな量の水が、ポリマーのモノマー単位と会合するため、信頼できる値ではない。組成物の実際のモル浸透圧濃度は信頼できる手段で、任意の適切な方法（例えば凝固点降下法、蒸気圧降下法）によって測定される。いくつかの例において、本明細書に記載の組成物は、投与の際に、内耳環境へのかく乱を最小限にして、哺乳動物への不快感（例えば、眩暈および／または吐き気）を最小限にするように（例えば、標的部位（例えば、外リンパ）で）送達可能なモル浸透圧濃度を与える。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する任意の組成物は、外リンパおよび／または内リンパと等張である（isotonic）。等張性組成物は、等張化剤を加えることによって提供される。適切な等張化剤としては、限定されないが、任意の薬学的に許容可能な糖、これらの塩または任意の組み合わせまたは混合物が挙げられ、例えば、限定されないが、デキストロース、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、他の電解質が挙げられる。
有用な耳用組成物は、組成物のモル浸透圧濃度を許容範囲にするのに必要とされる量の１以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、またはアンモニウムカチオン及び塩化物アニオン、クエン酸塩アニオン、アスコルビン酸塩アニオン、ホウ酸塩アニオン、リン酸塩アニオン、炭酸水素アニオン、硫酸塩アニオン、チオ硫酸塩アニオン又は亜硫酸水素塩アニオンを有するものを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載されるようなｐＨおよび／または実際のモル浸透圧濃度を有し、活性医薬成分の濃度が、約1μＭ〜約１０μＭまで、約１ｍＭ〜約１００ｍＭまで、約０．１ｍＭ〜約１００ｍＭまで、約０．１ｍＭ〜約１００ｎＭまでである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載するようなｐＨおよび／または実際のモル浸透圧濃度を有し、活性医薬成分の濃度が、組成物の活性成分の重量の約０．０１％〜約２０％まで、約０．０１％〜約１０％まで、約０．０１〜約７．５％まで、約０．０１％〜６％まで、約０．０１〜５％まで、約０．１〜約１０％まで、または約０．１％〜約６％までである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載するようなｐＨおよび／または実際のモル浸透圧濃度を有し、活性医薬成分の濃度が、組成物の容積で活性成分の約０．１〜約７０ｍｇまで、約１ｍｇ〜約７０ｍｇ／ｍＬまで、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｍＬまで、約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬまで、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬまで、約１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬまで、又は約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬまでである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載するようなｐＨおよび／または実際のモル浸透圧濃度を有し、活性医薬成分の濃度が、組成物の容積で活性成分の約１μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬまで、約１μｇ／ｍＬ〜約２５０μｇ／ｍＬまで、約１μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬまで、約１μｇ／ｍＬ〜約５０μｇ／ｍＬまで、約１μｇ／ｍＬ〜約２０μｇ／ｍＬまでである。
粒子サイズ
表面積を大きくし、および／または組成物の分散性を調節するために、サイズ縮小が行われる。また、本明細書に記載の任意の組成物について、一貫性のある平均粒子サイズ分布（ＰＳＤ）（例えば、マイクロメートルのサイズの粒子、ナノメートルのサイズの粒子など）を維持するために、サイズ縮小が行われる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物は、多粒子を含む（すなわち、複数の粒子サイズ（例えば、微粉化された粒子、ナノサイズの粒子、大きさが一定ではない粒子、コロイド状粒子）を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載する任意の組成物は、１以上の多粒子の（例えば、微粉化された）治療薬剤を含む。微粉化は、固体物質粒子の平均直径を小さくするプロセスである。微粉化された粒子は、直径がほぼマイクロメートルの大きさからほぼナノメートルの大きさである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約０．５μｍ〜約５００μｍである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約１μｍ〜約２００μｍである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約２μｍ〜約１００μｍである。いくつかの実施形態において、微粉化された固体中の粒子の平均直径は、約３μｍ〜約５０μｍである。いくつかの実施形態において、微粉化された粒子状固体は、粒径が、約５ミクロン未満、約２０ミクロン未満、および／または約１００ミクロン未満である。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の粒子状物質（例えば、微粉化された粒子）を用いると、多粒子ではない（例えば、微粉化していない）抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む組成物と比較して、本明細書に記載する任意の組成物から抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤が徐放および／または持続放出が可能となる。いくつかの例において、多粒子（例えば、微粉化された）抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む組成物は、塞がったり、目詰まりしたりすることなく、２７Ｇ針を取り付けた１ｍＬシリンジから排出される。
いくつかの例において、本明細書に記載する任意の組成物中の任意の粒子は、コーティングされた粒子（例えば、コーティングされた微粉化粒子、ナノ粒子）および／またはマイクロスフィアおよび／またはリポソーム粒子である。粒径を小さくする技術としては、例として、粉砕、製粉（例えば、空気摩擦による製粉（ジェットミルによる製粉）、ボールミルによる製粉）、コアセルベーション、複合コアセルベーション、高圧ホモジナイズ法、スプレー乾燥および／または超臨界流体による結晶化が挙げられる。いくつかの例において、粒子は、機械的衝撃（例えば、ハンマーミル、ボールミルおよび／またはピンミルによる）によって大きさが調節される。いくつかの例において、粒子は、流体エネルギー（例えば、スパイラルジェットミル、ループジェットミル、および／または流動床型ジェットミルによる）によって大きさが調節される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、結晶性粒子および／または等方性粒子を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、アモルファス粒子および／または異方性粒子を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、治療薬剤が、中性分子、遊離酸、遊離塩基、または治療薬剤の塩、またはプロドラッグ、またはこれらの任意の組み合わせである治療薬剤粒子を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、１以上の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含み、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤はナノ微粒子物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤のビーズ（例えば、タクロリムスビーズ）を含み、このビーズは、任意に、制御放出性賦形剤でコーティングされている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、顆粒化され、および／またはサイズを小さくし、制御放出性賦形剤でコーティングされた抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含み；次いで、顆粒化され、コーティングされた抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤粒子状物質は、本明細書に記載の任意の組成物中において、任意に微粉化され、および／または処方される。
いくつかの例において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の中性分子、遊離酸、遊離塩基、および塩として、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を組み合わせることは、本明細書に記載の手順を使用して、かつてはパルス状放出性の耳用薬剤組成物を調製するために使用される。いくつかの組成物において、微粉化された抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤（および／またはそれらの塩またはプロドラッグ）とコーティングされた粒子（例えば、ナノ粒子、リポソーム、マイクロスフィア）を組み合わせることは、本明細書に記載の任意の手順を用いて、パルス状放出性の耳用薬剤製剤を調製するために使用される。あるいは、パルス状放出特性は、２０％までの送達量の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤（例えば、微粉化された抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、中性分子、遊離塩基、遊離酸またはそれの塩もしくはプロドラッグ；多粒子の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、中性分子、遊離塩基、遊離酸またはそれらの塩もしくはプロドラッグ）を、シクロデキストリン、界面活性剤（例えば、ポロクサマー（４０７、３３８、１８８）、Ｔｗｅｅｎ（８０、６０、２０、８１）、ＰＥＧ水素化ヒマシ油）、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドンのような共溶媒などと一緒に可溶化し、本明細書に記載の任意の手順を用いてパルス状放出組成物を調製することによって、達成される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の耳に適合する組成物は、１以上の微粉化された医薬品（例えば、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤）を含む。このような実施形態のうちいくつかにおいて、微粉化された医薬品は、微粉化された粒子、コーティングされた（例えば、持続放出性コーティングで）微粉化された粒子、またはこれらの組み合わせを含む。このような実施形態のうちいくつかにおいて、微粉化された粒子、コーティングされた微粉化された粒子、またはこれらの組み合わせを含む微粉化された医薬品は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を、中性分子、遊離酸、遊離塩基、塩、プロドラッグ、またはこれらの組み合わせとして含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を微粉化された粉末として含む。
本明細書に記載の多粒子および／または微粉化された抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、固体マトリックス、液体マトリックスまたはゲルマトリックスを含む任意の種類のマトリックスを用い、耳の構造体（例えば、内耳）に送達される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の多粒子および／または微粉化された抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、固体マトリックス、液体マトリックスまたはゲルマトリックス（matrices）を含む任意の種類のマトリックスを用い、鼓室内注射によって耳の構造体（例えば、内耳）に送達される。
医薬組成物
本明細書には、少なくとも１つの抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤と、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤または担体とを含む医薬組成物またはデバイスが提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤または医薬品、担体、アジュバント、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含む。他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療基質も含有する。
いくつかの薬学的賦形剤、希釈剤又は担体は、潜在的に耳毒性がある。例えば、塩化ベンザルコニウム、一般的な防腐剤は、耳毒性があり、従って、前庭又は蝸牛の構造体に取り込まれると、潜在的に有害である。制御放出アポトーシス調節組成物を処方する際に、適切な賦形剤、希釈剤又は担体を避ける又は組み合わせること、組成物から潜在的な耳毒性の化合物を減少させる又は除去すること、又はそのような賦形剤、希釈剤又は担体などの量を減少させることが推奨される。任意に、制御放出アポトーシス調節組成物は、賦形剤、希釈剤又は担体の特定の治療薬剤を使用することで生じ得る潜在的な耳毒性の影響を弱めるために、抗酸化物質、アルファリポ酸、カルシウム、ホスホマイシン又は鉄キレート剤などの耳毒性防護剤を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスは、適用するときにゲルの視覚化を高めるのに役立つ染料を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳に許容可能な組成物またはデバイスと適合する染料としては、エバンスブルー（例えば、耳用組成物の総重量の０．５％）、メチレンブルー（例えば、耳用組成物の総重量の１％）、イソスルファンブルー（例えば、耳用組成物の総重量の１％）、トリパンブルー（例えば、耳用組成物の総重量の０．１５％）、および／またはインドシアニングリーン（例えば、２５ｍｇ／バイアル）が挙げられる。他の一般的な染料（例えば、ＦＤ＆Ｃ ｒｅｄ ４０、ＦＤ＆Ｃ ｒｅｄ ３、ＦＤ＆Ｃ ｙｅｌｌｏｗ ５、ＦＤ＆Ｃ ｙｅｌｌｏｗ ６、ＦＤ＆Ｃ ｂｌｕｅ １、ＦＤ＆Ｃ ｂｌｕｅ２、ＦＤ＆Ｃ ｇｒｅｅｎ ３）、蛍光染料（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒｓ、ＤｙＬｉｇｈｔ Ｆｌｕｏｒｓ）、および／またはＭＲＩ、ＣＡＴスキャン、ＰＥＴスキャンなどのような非侵襲性造影技術と組み合わせて視覚化可能な染料が挙げられる。ガドリニウム系ＭＲＩ染料、ヨウ素系染料、バリウム系染料なども、本明細書に記載の任意の耳用組成物と共に使用することが想定されている。本明細書に記載の任意の組成物または組成物と適合する他の染料は、Ｓｉｇｍａ‐Ａｌｄｒｉｃｈの染料に関するカタログに列挙されている（それは、そのような開示のために、本明細書に参考として組み込まれる）。
本明細書に記載の任意の医薬組成物またはデバイスを、蝸牛窓稜、正円窓、鼓室、鼓膜、中耳または外耳と接触させた状態で配置することによって投与する。
本明細書に記載の耳に許容可能な制御放出抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物の１つの特定の実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、ゲルマトリックスの状態で提供され、本明細書では、「耳に許容可能なゲル組成物」、「内耳に許容可能なゲル組成物」、「中耳に許容可能なゲル組成物」、「外耳に許容可能なゲル組成物」、「耳用ゲル組成物」、またはこの変形で呼ばれる。ゲル組成物のすべての成分は、標的とする耳の構造体と適合しなければならない。さらに、ゲル組成物は、標的とする耳の構造体内にある所望の部位に、制御放出抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を提供する。いくつかの実施形態において、ゲル組成物は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を所望の標的部位に送達するための、短時間型または即効型の放出成分を有している。他の実施形態において、ゲル組成物は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を送達するための徐放成分を有する。いくつかの実施形態において、ゲル組成物は、多粒子（例えば、微粉化された）抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む。いくつかの実施形態において、耳用ゲル組成物は、生分解性である。他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、正円窓膜の外側粘液層に付着可能なように粘膜接着性の賦形剤を含む。さらなる他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、浸透促進賦形剤を含み、さらなる実施形態において、耳用ゲル組成物は、約５００〜１，０００，０００センチポイズの間、約７５０〜１，０００，０００センチポイズの間； 約１０００〜１，０００，０００のセンチポアズの間；約１０００〜４００，０００のセンチポアズの間；約２０００〜１００，０００のセンチポアズの間；約３０００〜５０，０００のセンチポアズの間；約４０００〜２５，０００のセンチポアズの間；約５０００〜２０，０００のセンチポアズの間；または約６０００〜１５，０００のセンチポアズの間の粘度を与えるのに十分な増粘剤を含有する。いくつかの実施形態において、耳用ゲル組成物は、約５０，００００〜１，０００，０００センチポイズの間の粘度を与えるのに十分な増粘剤を含む。
他の実施形態において、本明細書に記載の内耳用医薬組成物は、耳に許容可能なヒドロゲルをさらに提供する。さらなる他の実施形態において、耳用医薬組成物は、耳に許容可能なマイクロスフィアまたは微小粒子を提供する。さらに別の実施形態において、耳用医薬組成物は、耳に許容可能なリポソームを提供する。いくつかの実施形態において、耳用医薬組成物は、耳に許容可能なフォームを提供する。さらなる他の実施形態において、耳医薬組成物は、耳に許容可能なペイントを提供する。さらなる他の実施形態において、耳医薬組成物は、耳に許容可能なインサイツ形成海綿状物質を供給する。いくつかの実施形態において、耳用医薬組成物は、耳に許容可能な溶媒放出ゲルである。いくつかの実施形態において、耳用医薬組成物は、化学線根治ゲルを供給する。さらなる実施形態は、耳医薬組成物の中に熱可逆性ゲルを含み、室温またはそれ以下でゲルを調整する時は、組成物は流体だが、鼓室腔、正円窓膜または蝸牛窓稜を含む内耳及び／又は中耳の標的部位の中へ、またはその近くにゲルを適用する時は、耳用医薬組成物は、ゲル様の物質へ強化され（stiffen）、または硬化される。
さらなるまたは代替的な実施形態において、耳用ゲル組成物は、鼓室内注射を介して、正円窓膜の上または近くに投与可能である。他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、正円窓または蝸牛窓稜の領域へまたはその近くに、耳介後部の切開部や外科的処置による入口を通じて、正円窓または蝸牛窓稜へ、またはその近くに投与される。あるいは、耳用ゲル組成物は、シリンジおよび針によって適用され、針は、鼓膜を介して挿入され、正円窓または蝸牛窓稜の領域に導かれる。次いで、耳用ゲル組成物は、局所的な処置のために、正円窓または蝸牛窓稜の上にまたはこれらの近くに配置される。他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、患者に移植したマイクロカテーテルを介して適用され、またさらなる実施形態において、ポンプ装置によって正円窓膜上またはその近くに投与される。さらなる他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、マイクロインジェクションデバイスよって正円窓膜上またはその近くに投与される。さらに他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、鼓膜内に適用される。いくつかの実施形態において、耳用ゲル組成物は、鼓膜上に適用される。さらなる他の実施形態において、耳用ゲル組成物は、耳道上または耳道中に適用する。
さらなる特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の医薬組成物またはデバイスは、液体マトリックス（例えば、鼓室内注射用または点耳薬用の液体組成物）中に多粒子の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の医薬組成物は、固体マトリックス中に多粒子抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む。
制御放出組成物
概して、制御放出製剤組成物は、放出部位および体内の放出時間に関し、薬物の放出制御を付与する。本明細書で論じられる場合、制御放出性とは、即効型放出性、遅延放出性、徐放性、持続放出性、可変型放出性、パルス状放出性、二峰性放出性を指す。多くの利点が、制御放出によって得られる。第１に、医薬品の制御放出により、投薬回数が減り、これにより、繰り返し処置が最小限になる。第２に、制御放出処置によって、薬物の利用がより効果的になり、残渣として残る化合物が減る。第３に、制御放出によって、疾患部位に送達デバイスまたは組成物を配置することによる、局所的な薬物送達の可能性が与えられる。またさらに、制御放出によって、それぞれ固有の放出特性を有する２以上の異なる薬物を投与し放出する機会が与えられ、または、単一の投薬単位を用いることによって、同じ薬物を、異なる速度または異なる持続時間で放出させる機会が与えられる。
従って、本明細書に記載の実施形態の１つの態様は、制御放出アポトーシス調節型の耳に許容可能な組成物を提供することである。本明細書に開示の組成物および／またはデバイスの制御放出の態様は、限定されないが、内耳または他の耳の構造体で使用するのに許容可能な賦形剤、薬剤または物質を含む種々の薬剤によって付与される。例として、このような賦形剤、薬剤または材料は、耳に許容可能なポリマー、耳に許容可能な増粘剤、耳に許容可能なゲル、耳に許容可能なペイント、耳に許容可能なフォーム、耳に許容可能なキセロゲル、耳に許容可能なマイクロスフィア若しくは微小粒子、耳に許容可能なヒドロゲル、耳に許容可能なインサイツ形成海綿状物質、耳に許容可能な化学線硬化ゲル（actinic radiation curable gel）、耳に許容可能な溶媒放出ゲル、耳に許容可能なリポソーム、耳に許容可能なナノカプセル若しくはナノスフィア、耳に許容可能な熱可逆性ゲルまたはそれらの組み合わせを含む。
耳に許容可能なゲル剤
ゲル（ときに、ゼリーとも呼ばれる）は、種々の様式で規定される。例えば、米国薬局方は、ゲルを、小さな無機粒子または大きな有機分子のいずれかに液体がしみこんだ懸濁物からなる半固体系であると定義している。ゲルは、単相系または二相系を含む。単相ゲルは、分散した高分子と液体との間に明らかな境界が存在しない様式で、液体全体に均一に分布する有機高分子からなる。いくつかの単相ゲルは、合成高分子（例えば、カルボマー）または天然ゴム（例えば、トラガカント）から調製される。いくつかの実施形態において、単相ゲルは、一般的に水系であるが、アルコールおよび油を用いても作成されるであろう。二相ゲルは、小さな別個の粒子の網目構造体からなる。
ゲルは、また、疎水性ゲルまたは親水性ゲルに分類することができる。特定の実施形態において、疎水性ゲルの基材は、ポリエチレンを含む液体パラフィン若しくはコロイド状シリカでゲル化した脂肪油、またはアルミニウム石鹸または亜鉛石鹸から成る。対照的に、疎水性ゲルの基材は、通常は、水、グリセロール、または適切なゲル化剤（例えば、トラガカント、デンプン、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）でゲル化したプロピレングリコールから成る。特定の実施形態において、本明細書に開示する組成物またはデバイスのレオロジーは、プラスチックに似ているか、プラスチックであるか、チキソトロピーであるか、またはダイラタントである。
１つの実施形態において、本明細書に記載の、粘度が高められた耳に許容可能な組成物は、室温で液体ではない。特定の実施形態において、粘度が高められた組成物は、室温と体温（重篤な発熱、例えば、約４２℃までの発熱している個体を含む）との間で相転移することを特徴とする。いくつかの実施形態において、相転移は、体温より１℃低い温度で、体温より２℃低い温度で、体温よリ３℃低い温度で、体温より４℃低い温度で、体温より６℃低い温度で、体温より８℃低い温度で、または体温よリ１０℃低い温度で起こる。いくつかの実施形態において、相転移は、体温より約１５℃低い温度で、体温より約２０℃低い温度で、または体温より約２５℃低い温度で起こる。特定の実施形態において、本明細書に記載する組成物のゲル化温度（Ｔｇｅｌ）は、約２０℃、約２５℃、又は約３０℃である。特定の実施形態において、本明細書に記載する組成物のゲル化温度（Ｔｇｅｌ）は、約３５℃、又は約４０℃である。１つの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物をほぼ体温で投与すると、耳用組成物の鼓室内投与と関連する眩暈が減り、または防がれる。体温の定義には、健康な個体、不健康な個体（約４２℃までの発熱している個体を含む）の体温が含まれる。ある実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物またはデバイスは、ほぼ室温で液体であり、室温またはほぼ室温で投与され、例えば、眩暈のような副作用を減らし、または改善する。
ポリオキシプロピレンおよびポリオキシエチレンで構成されるポリマーは、水溶液に組み込まれると、熱可逆性ゲルを形成する。これらのポリマーは、体温に近い温度で液体状態からゲル状態へと変化する能力を有し、従って、標的とする耳の構造体に適用される有用な組成物を可能にする。液体状態とゲル状態の相転移は、ポリマー濃度、溶液中の成分に依存して変わる。
ポロクサマー４０７（ＰＦ‐１２７）は、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーから成る非イオン性界面活性剤である。他のポロクサマーとしては、１８８（Ｆ‐６８グレード）、２３７（Ｆ‐８７グレード）、３３８（Ｆ‐１０８グレード）が挙げられる。ポロクサマー水溶液は、酸、アルカリ、金属イオン存在下で安定である。ＰＦ‐１２７は、一般式Ｅ１０６Ｐ７０Ｅ１０６、平均分子量が１３，０００の、市販されているポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーである。このポリマーは、ポリマーのゲル化性を高めるような適切な方法によってさらに精製することができる。このポリマーは、約７０％のエチレンオキシドを含有し、この部分が、親水性に相当する。このポリマーは、一連のポロクサマーＡＢＡブロックコポリマーの１つであり、このメンバーは、以下に示す共通の化学式を有している。
ＰＦ‐１２７は、体温まで加熱すると、このコポリマーの濃縮溶液（>２０％ｗ／ｗ）が、低粘度の透明溶液から固体ゲルに変換するため、特に興味深い。従って、この現象は、身体と接触させて配置する場合、ゲル調製剤が、半固体構造体を形成し、徐放放出デポ剤を形成することを示唆している。さらに、ＰＦ‐１２７は、良好な可溶性を有し、毒性が低く、したがって、薬物送達システムのための良好な媒体であると考えられる。
代替的な実施形態において、熱ゲルは、ＰＥＧ‐ＰＬＧＡ‐ＰＥＧトリブロックコポリマーである（Ｊｅｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９７）、３８８：８６０‐２；Ｊｅｏｎｇら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ（２０００）、６３：１５５−６３；Ｊｅｏｎｇら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．（２００２）、５４：３７‐５１）。このポリマーは、約５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの濃度でゾル-ゲル挙動を示す。望ましい性質に依存して、ＰＬＧＡコポリマー中のラクチド／グリコリドのモル比は、約１：１〜約２０：１の範囲内である。得られるコポリマーは、水に可溶性であり、室温では自由に流動する液体であるが、体温ではハイドロゲルを形成する。市販されているＰＥＧ‐ＰＬＧＡ‐ＰＥＧトリブロックコポリマーは、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製のＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧＰ ｔ５０１０６である。この物質は、５０：５０ポリ（ＤＬ‐ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド）のＰＧＬＡコポリマーで構成されており、ＰＥＧは、１０％ｗ／ｗであり、分子量は約６０００である。
ＲｅＧｅｌ（登録商標）は、米国特許第６，００４，５７３号、第６，１１７９４９号、第６，２０１，０７２号、第６，２８７，５８８号に記載されているような可逆的な熱ゲル化性を有する、一連の低分子量の生分解性ブロックコポリマーに対するＭａｃｒｏＭｅｄ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄの商標である。それは、また、係属中の米国特許出願第0９／９０６，０４１号、第０９／５５９，７９９号および第１０／９１９，６０３号の中で示された生物分解性の高分子医薬担体を含んでいる。生分解性薬物担体は、ＡＢＡ型またはＢＡＢ型のトリブロックコポリマーまたはこれらの混合物を含み、Ａブロックは、相対的に疎水性であり、生分解性ポリエステルまたはポリ（オルトエステル）を含み、Ｂブロックは、相対的に親水性であり、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み、このコポリマーは、疎水性含量が５０．１〜８３重量％であり、親水性含量が１７〜４９．９重量％であり、最終的なブロックコポリマーの分子量は、２０００〜８０００ダルトンである。この薬物担体は、通常の哺乳動物の体温未満の温度では水溶性を示し、可逆的な熱ゲル化を受け、哺乳動物の生理学的体温と等しい温度では、ゲルとして存在する。生分解性の疎水性Aポリマーブロックは、ポリエステルまたはポリ（オルトエステル）を含み、ここで、ポリエステルは、Ｄ,Ｌ‐ラクチド、D‐ラクチド、Ｌ‐ラクチド、Ｄ,Ｌ‐乳酸、Ｄ‐乳酸、Ｌ‐乳酸、グリコリド、グリコール酸、ε‐カプロラクトン、ε‐ヒドロキシヘキサン酸、γ‐ブチロラクトン、γ‐ヒドロキシ酪酸、δ‐バレロラクトン、δ‐ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、およびこれらのコポリマーからなる群より選択されるモノマーから合成され、平均分子量が、約６００〜３０００ダルトンである。親水性Ｂブロックセグメントは、好ましくは、平均分子量が約５００〜２２００ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
さらなる生分解性熱可塑性ポリエステルとしては、ＡｔｒｉＧｅｌ（登録商標）（Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．から得られる）および／または、例えば、米国特許第５，３２４，５１９号；第４，９３８，７６３号；第５，７０２，７１６号；第５，７４４，１５３号；および第５，９９０，１９４号に開示されるものが挙げられ、適切な生分解性熱可塑性ポリエステルは、熱可塑性ポリマーとして開示されている。適切な生分解性熱可塑性ポリエステルの例としては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、これらのコポリマー、これらのターポリマー、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかのこのような実施形態において、適切な生分解性熱可塑性ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、これらのコポリマー、これらのターポリマー、またはこれらの組み合わせである。1つの実施形態において、生物分解性の熱可塑性ポリエステルは、カルボキシ末端基を有する、５０／５０のポリ（ＤＬ‐ラクチド‐ｃｏ‐グリコリドであり；組成物中に約３０重量％から約４０重量％で存在し；約２３，０００のから約４５，０００までの平均分子量を持つ。あるいは、別の実施形態において、生物分解性の熱可塑性ポリエステルは、カルボキシ末端基を有さない、７５／２５のポリ（ＤＬ‐ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド）であり；組成物中、約４０重量％から約５０重量％で存在し；約１５，０００から約２４，０００までの平均分子量を持つ。さらなる実施形態または代替の実施形態において、ポリ（ＤＬ‐ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド）の末端基は、重合法に依存し、ヒドロキシル、カルボキシルまたはエステルのいずれかである。乳酸またはグリコール酸の重縮合によって、末端がヒドロキシル基およびカルボキシル基のポリマーが得られる。環状ラクチドモノマーまたはグリコリドモノマーを、水、乳酸またはグリコール酸で開環重合すると、同じ末端基を有するポリマーが得られる。しかし、環状モノマーを、一置換アルコール（例えば、メタノール、エタノール、または１-ドデカノール）で開環重合すると、末端基の１つがヒドロキシル基であり、１つがエステル基であるポリマーが得られる。環状モノマーを、ジオール（例えば、１,６‐ヘキサンジオールまたはポリエチレングリコール）で開環重合すると、末端基がヒドロキシルのみのポリマーが得られる。
熱可逆性ゲルのポリマー系が、より低温でもっと完全に溶解するため、溶解方法は、より低温で、使用する量の水に必要な量のポリマーを加えることを含む。一般に、振り混ぜることによってポリマーを湿らせた後、混合物に蓋をし、ポリマーを溶解させるために、コールドチャンバーに入れるか、または約０〜１０℃で恒温容器に入れる。この混合物を撹拌するか、または振り混ぜ、もっと迅速に熱可逆性ゲルポリマーを溶解させる。抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤および種々の添加剤（例えば、緩衝液、塩および防腐剤）を加え、溶解する。いくつかの例において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤および／または他の医薬活性薬剤を、水に不溶性な場合には懸濁させる。ｐＨは、適切な緩衝液を加えることによって調節される。正円窓膜の粘膜接着特性が、任意に、正円窓膜の粘膜接着性カルボマー（例えば、カルボポール（登録商標）９３４Ｐ）を組成物に組み込むことによって、熱可逆性ゲルに付与される（Ｍａｊｉｔｈｉｙａらによる文献「ＡＡＰＳ ＰＨａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ （２００６）、７（３）、ｐ．Ｅ１；ＥＰ０５５１６２６」、この両方は、そのような開示のために、本明細書に参照として組み込まれる）。１つの実施形態において、加えられる増粘剤の使用を必要としない、耳に許容可能な医薬ゲル組成物がある。このようなゲル組成物には、少なくとも１つの薬学的に許容可能な緩衝液が組み込まれている。１つの態様において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、および薬学的に許容可能な緩衝液を含むゲル状組成物がある。別の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤または担体は、ゲル化剤である。
他の実施形態において、内リンパまたは外リンパに適切なｐＨを与えるため、有用な抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の耳に許容可能な医薬組成物はまた、１以上のｐＨ調整剤または緩衝液も含んでいる。適切なｐＨ調整剤または緩衝液としては、限定されないが、酢酸塩、炭酸水素塩、塩化アンモニウム、クエン酸塩、リン酸塩、これらの薬学的に許容可能な塩、またはこれらの組み合わせ若しくは混合物が挙げられる。このようなｐＨ調整剤および緩衝液は、組成物ｐＨを、約５〜約９の間のｐＨ、いくつかの実施形態において、約６．５〜約７．５の間のｐＨ、さらに別の実施形態において、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５のｐＨに維持するのに必要な量で含まれる。１つの実施形態において、１以上の緩衝液は、本開示の組成物に使用される場合、例えば薬学的に許容可能なビヒクルと混合され、最終製剤に、例えば、約０．１％〜約２０％、約０．５％〜約１０％の範囲の量で存在する。本開示の特定の実施形態において、ゲル組成物に含まれる緩衝液の量は、ゲル組成物のｐＨが、内耳（auris media or auris interna）の天然の緩衝系を妨害せず、内リンパまたは外リンパの天然のｐＨを妨害しないような量であり、この量は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物が標的とする蝸牛における場所に依存する。いくつかの実施形態において、約１０μＭ〜約２００ｍＭの濃度の緩衝液がゲル組成物に存在する。特定の実施形態において、約５ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度の緩衝液が存在する。特定の実施形態において、約２０ｍＭ〜約１００ｍＭの濃度の緩衝液が存在する。１つの実施形態において、緩衝液は、わずかに酸性ｐＨである酢酸塩またはクエン酸塩のような緩衝液である。１つの実施形態において、緩衝液は、約４．５〜約６．５のｐＨを有する酢酸ナトリウム緩衝液である。１つの実施形態において、緩衝液は、約５．０〜約８．０、又は約５．５〜約７．０のｐＨを有するクエン酸ナトリウム緩衝液である。
代替的な実施形態において、使用する緩衝液は、わずかに塩基性のｐＨであるトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、炭酸水素塩、炭酸塩またはリン酸塩である。１つの実施形態において、緩衝液は、約６．５〜約８．５、または約７．０〜約８．０のｐＨを有する炭酸水素ナトリウム緩衝液である。別の実施形態において、緩衝液は、約６．０〜約９．０のｐＨを有する二塩基性リン酸ナトリウム緩衝液である。
本明細書には、また、本明細書に記載の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、および増粘剤を含む制御放出組成物またはデバイスが記載される。適切な増粘剤としては、ほんの一例として、ゲル化剤および懸濁剤が挙げられる。1つの実施形態において、粘度が高められた組成物は、緩衝液を含んでいない。他の実施形態において、粘度が高められた組成物は、薬学的に許容可能な緩衝液を含む。必要ならば、等張性を調節するために、塩化ナトリウムまたは他の等張化剤が任意に使用される。
ほんの例として、耳に許容可能な粘性剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ナトリウムコンドロイチンサルフェート、ヒアルロン酸ナトリウムが挙げられる。標的とした耳構造体と適合性の他の増粘剤は、限定されないが、以下を含む：アラビアゴム（アラビアゴム）、寒天、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ブラダーラック、ベントナイト、カルボマー、カラゲーニン、カルボポル、キサンタン、セルロース、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、セラトニア、キチン、カルボキシメチル化キトサン、コンドラス、デキストロース、ファーセレラン、ゼラチン、ガハッチゴム、グアーガム、ヘクトライト、ラクトーゼ、ショ糖、バクガデキストリン、マンニトール、ソルビトール、蜂蜜、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃが芋デンプン、ゼラチン、アラヤゴム、キサンタン（xanthum）ゴム、トラガカントゴム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ポリ（ヒドロキシ-エチルメタクリル酸塩）、オキシポリゼラチン、ペクチン、ポリゲリン、ポビドン、炭酸プロピレン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸共重合体（ＰＶＭ／ＭＡ）、ポリ（メトキシエチルメタクリル酸塩）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリル酸塩）、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）、スプレンダ（登録商標）、（デキストロース、バクガデキストリンおよびスクラロース）またはそれらの組み合わせ。特定の実施形態において、粘度を高める賦形剤は、ＭＣＣとＣＭＣを組み合わせたものである。別の実施形態において、増粘剤は、カルボキシメチル化キトサンまたはキチンとアルギン酸塩を組み合わせたものである。キチンおよびアルギン酸塩を、本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤と組み合わせると、御放出組成物として働き、組成物からの抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の拡散を制限する。さらに、カルボキシメチル化キトサンとアルギン酸塩を組み合わせると、任意に、正円窓膜を介しての抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の透過性を増やすのに役立つ。
ある実施形態において、粘度が高められた組成物は、約０．１ｍＭ〜約１００ｍＭの抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、薬学的に許容可能な粘性剤、注射用の水を含み、水中の粘性剤の濃度は、粘度が高められた組成物が、約１００〜約１００，０００ｃＰの最終粘度を与えるのに十分である。特定の実施形態において、ゲルの粘度は、約１００〜約５０，０００ｃＰ、約１００ｃＰ〜約１，０００ｃＰ、約５００ｃＰ〜約１５００ｃＰ、約１０００ｃＰ〜約３０００ｃＰ、約２０００ｃＰ〜約８，０００ｃＰ、約４，０００ｃＰ〜約５０，０００ｃＰ、約１０，０００ｃＰ〜約５００，０００ｃＰ、約１５，０００ｃＰ〜約１，０００，０００ｃＰの範囲である。他の実施形態において、さらにより粘度が高い媒体が望ましい場合、生体適合性ゲルは、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の重量の、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％等を含む。非常に濃縮されたサンプルでは、生体適合性の粘度が高められた組成物は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の重量の、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、少なくとも約４５％、少なくとも約５５％、少なくとも約６５％、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に提示されるゲル組成物の粘度は、任意の記載した手段で測定される。例えば、いくつかの実施形態において、ＬＶＤＶ‐ＩＩ＋ＣＰ Ｃｏｎｅ ＰｌａｔｅＶｉｓｃｏｍｅｔｅｒおよびＣｏｎｅ Ｓｐｉｎｄｌｅ ＣＰＥ‐４０が、本明細書に記載のゲル組成物の粘度を算出するために使用される。他の実施形態において、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ（スピンドルおよびカップ）粘度計が、本明細書に記載のゲル組成物の粘度を算出するために使用される。いくつかの実施形態において、本明細書で参照される粘度範囲は、室温で測定される。他の実施形態において、本明細書で参照される粘度範囲は、体温（例えば、健康なヒトの平均体温）で測定される。
１つの実施形態において、薬学的に許容可能な粘度が高められた耳に許容可能な組成物は、少なくとも１つの抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤および少なくとも１つのゲル化剤を含む。ゲル組成物の調製に使用するのに適切なゲル化剤としては、限定されないが、セルロース、セルロース誘導体、セルロースエーテル（例えば、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース）、グアーゴム、キサンタンゴム、ローカストビーンゴム、アルギン酸塩（例えば、アルギン酸）、ケイ酸塩、デンプン、トラガカント、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、パラフィン、ペトロラタム、およびこれらの任意の組み合わせまたは混合物が挙げられる。いくつかの他の実施形態において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））は、ゲル化剤として使用される。特定の実施形態において、本明細書に記載の増粘剤は、また、本明細書に提示されるゲル組成物のためのゲル化剤として利用される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳の治療薬剤は、耳に許容可能なペイントとして調合される。本明細書で使用される場合、ペイント（塗膜形成要素としても知られている）は、溶媒、モノマーまたはポリマー、活性薬剤および任意に１以上の薬学的に許容可能な賦形剤から成る溶液である。組織への適用の後、溶媒は蒸発して、後に、モノマーまたはポリマー、および活性薬剤から成る薄いコーティングを残す。コーティングは、活性薬剤を保護し、それを適用部位で固定化された状態に維持する。このことで、失われる活性薬剤の量は減り、それと対照的に、被験体に送達される量は増加する。限定しない例として、ペイントは、コロジオン（例えば弾性コロジオン、ＵＳＰ）、および糖類シロキサン共重合体および架橋剤を含む溶液を含む。コロジオンは、ピロキシリン（ニトロセルロース）を含むエチルエーテル／エタノール溶液である。適用の後、エチルエーテル／エタノール溶液は、ピロキシリンの薄膜を残して蒸発する。糖類シロキサン共重合体を含む溶液において、糖類シロキサン共重合体は、溶媒の蒸発が糖類シロキサン共重合体の架橋を始めた後、コーティングを形成する。ペイントに関するさらなる開示については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓによる出版）を参照：これは、この主題に関して、本明細書で組み入れられる。本明細書で使用のために予期されるペイントは、耳を介する圧縮波の伝播と干渉しないように柔軟である。さらに、ペイントは、液体（つまり溶液、懸濁液またはエマルジョン）、半固体（つまり、ゲル、フォーム、ペーストまたはゼリー）またはエアロゾルとして適用され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の耳の治療薬剤は制御放出フォームとして調合される。本明細書に開示の組成物で使用される適切なフォーム状担体の例は、制限されないが、以下を含む：アルギン酸塩およびその誘導体、カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体、コラーゲン、例えば、デキストラン、デキストラン誘導体、ペクチン、デンプン、さらなるカルボキシル基および／またはカルボキサミド基を有している、及び／又は、親水性の側鎖を有しているデンプンのような加工デンプン、セルロースおよびそれらの誘導体、寒天およびポリアクリルアミドで安定させた寒天のようなその誘導体を含む多糖、ポリエチレンオキシド、グリコールメタクリル酸塩、ゼラチン、キサンタン（xanthum）のようなゴム、グアー、カラヤ、ゲラン、アラビアアカシア、トラガカントゴムおよびローカストビーンガム、あるいはそれらの組み合わせ。前述の担体の塩（例えばアルギン酸ナトリウム）もまた適切である。組成物は、任意にさらに起泡剤を含み、それは、界面活性剤または外部推進薬を含むフォームの形成を促進する。適切な起泡剤の例は、セトリミド、レシチン、石鹸、シリコーンなどを含む。また、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）のような市販の界面活性剤もまた適切である。
いくつかの実施形態において、他のゲル組成物は、使用される特定の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、他の医薬品または賦形剤／添加剤によっては有用であり、そのため、本開示の範囲内に入ると考えられる。例えば、他の市販のグリセリン系ゲル、グリセリンから誘導される化合物、複合されたゲルまたは架橋されたゲル、マトリックス、ハイドロゲル、ポリマー、同様に、ゼラチンおよびゼラチン誘導体、アルギン酸塩、アルギン酸塩系ゲル、さらに、種々の天然および合成のハイドロゲルおよびハイドロゲルから誘導された化合物は、すべて、本明細書に記載の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物において有用であると予想される。いくつかの実施形態において、耳に許容可能なゲル剤は、限定されないが、以下を含む：アルギン酸塩ヒドロゲルＳＡＦ（登録商標）‐Ｇｅｌ（ＣｏｎｖａＴｅｃ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、Ｄｕｏｄｅｒｍ（登録商標）Ｈｙｄｒｏａｃｔｉｖｅ Ｇｅｌ（ＣｏｎｖａＴｅｃ）、Ｎｕ‐ｇｅｌ（登録商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ、Ｔｅｘ．）；Ｃａｒｒａｓｙｎ（登録商標）（Ｖ）Ａｃｅｍａｎｎａｎ Ｈｙｄｒｏｇｅｌ(Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｉｒｖｉｎｇ，Ｔｅｘ．)；グリセリン・ゲルＥｌｔａ（登録商標）Ｈｙｄｒｏｇｅｌ(Ｓｗｉｓｓ‐Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｄａｌｌａｓ、Ｔｅｘ．)およびＫ‐Ｙ（登録商標）Ｓｔｅｒｉｌｅ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）。さらなる実施形態において、生分解性の生体適合性ゲルは、また、本明細書に開示され記載される耳に許容可能な組成物に存在する化合物を表している。
哺乳動物に投与するために、およびヒトに投与するために処方された組成物のために開発されたいくつかの組成物において、耳に許容可能なゲルは、実質的に重量全体の組成物を含む。他の実施形態において、耳に許容可能なゲルは、組成物の重量の約９８％、または約９９％も含まれる。耳に許容可能なゲルは、実質的に液体を含まないか、実質的に粘性の組成物が必要な場合に望ましい。さらなる実施形態において、粘性が少し低いか、またはわずかに流動性の高い耳に許容可能な医薬ゲル組成物が望ましい場合、組成物の生体適合性ゲル状組成物部分は、化合物の、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、または少なくとも約８０重量％、または９０重量％を含む。これらの範囲内にある中間の整数はすべて、本開示の範囲内にあることが想定され、いくつかの代替的な実施形態において、さらにより流動性の（その結果、粘性がより低い）耳に許容可能なゲル組成物が処方され、例えば、混合物のゲル成分またはマトリックス成分は、組成物の約５０重量％を超えない量で、約４０重量％を超えない量で、約３０重量％を超えない量で、または約１５重量％を超えない量で、または約２０重量％を超えない量で含まれる。
耳に許容可能な懸濁剤
１つの実施形態において、少なくとも１つの抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、組成物が少なくとも１つの懸濁剤をさらに含む、薬学的に許容可能な増強された粘性組成物に含まれ、そこでは、懸濁剤は、組成物に制御放出特性を与えるのを助ける。いくつかの実施形態において、懸濁剤は、また、耳に許容可能なアポトーシス調節組成物と組成物の粘性を増加させる役目をする。
懸濁剤は、ほんの一例として、以下を含む：ポリビニルピロリドン（例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０）、ビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（Ｓ６３０）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム（例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなど）、砂糖、セルロース化合物（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースなど）、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポリオキシエチレン硬化ソルビタンモノラウリン酸、ポビドンなど。いくつかの実施形態において、有用な水溶性懸濁液は、懸濁剤として１以上のポリマーを含む。有用なポリマーは、セルロースポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの水溶性ポリマー、および、架橋カルボキシル含有ポリマーなどの非水溶性ポリマーを含む。
１つの実施形態において、現在の開示は、ヒドロキシエチルセルロース・ゲル中に治療上有効な量の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む耳に許容可能なゲル状組成物を提供する。ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）は、水または水性の緩衝液の中で、所望の粘性（一般に、約０．２〜約１０％のＨＥＣに対応して、約２００ｃｐｓ〜約３０，０００ｃｐｓ）を与えるように再構成される乾燥粉末として得られる。１つの実施形態において、ＨＥＣの濃度は、約１％〜約１５％、約１％〜約２％、または約１．５％〜約２％の間である。
他の実施形態において、ゲル組成物及び粘度を強化した組成物を含む耳に許容可能な組成物は、賦形剤、他の薬剤または医薬薬剤、担体、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤などのアジュバント、溶解促進剤、塩、可溶化剤、消泡剤、抗酸化剤、分散剤、湿潤剤、界面活性剤またはそれらの組み合わせをさらに含む。
耳に許容可能な化学放射線根治ゲル
他の実施形態において、ゲルは、化学放射線根治ゲルであり、標的とする耳構造体への、またはその近くへの投与、化学放射線（または、紫外線、可視光線または赤外線を含む光）の使用の後、所望のゲル特性が形成される。ほんの一例として、ファイバーオプティクスは、所望のゲル特性を形成するように化学放射線を提供するために使用される。いくつかの実施形態において、ファイバーオプティクスとゲル投与デバイスは、単一のユニットを形成する。他の実施形態において、ファイバーオプティクスとゲル投与デバイスは別々に提供される。
耳に許容可能な溶媒放出ゲル
いくつかの実施形態において、ゲルは、標的とされた耳構造体へまたはその近くへ投与した後、所望のゲル特性が形成されるように、溶媒放出ゲルであり、そのことによって、注入された組成物中で溶媒としてゲルを拡散させ、所望のゲル特性を有するゲルが形成される。例えば、ショ糖酢酸塩イソブチラート、薬学的に許容可能な溶媒、１以上の添加物、および抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む組成物は、正円窓膜に、またはその近くに投与され：注入された組成物からの溶媒の拡散は、所望のゲル特性があるデポー剤を提供する。例えば、溶剤が注入された組成物から急速に拡散する場合、水溶性溶媒の使用は高粘度のデポー剤を提供する。他方では、疎水性の溶剤（例えば、安息香酸ベンジル）の使用は、それほど粘り気のないデポー剤を提供する。耳に許容可能な溶媒放出ゲル組成物の１つの例は、ＤＵＲＥＣＴ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって売られたＳＡＢＥＲ（商標）Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍである。
耳に許容可能なインサイツ形成海綿状物質
内耳または中耳においてインサイツで形成された海綿状物質の使用もまた、本実施形態の範囲内で予期される。いくつかの実施形態において、海綿状物質は、ヒアルロン酸またはその誘導体から形成される。海綿状物質は、所望の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤をしみ込ませられ、内耳内で抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の制御放出を提供するように、内耳に、または、内耳へ抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の制御放出を提供するように、正円窓膜に接して置かれる。いくつかの実施形態において、海綿状物質は、生分解性である。
正円窓膜粘膜接着性物質
本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤および組成物およびデバイスを備えた正円窓膜粘膜接着性物質の添加も、また、実施形態の範囲内であることが想定される。「粘膜接着」という用語は、生体膜のムチン層（例えば、３層の正円窓膜の外側の膜）に結合する物質に使用される。正円窓膜の粘膜接着性ポリマーとしての機能をはたすために、ポリマーはいくつかの一般的な物理化学的特徴を有しており、このような特徴は、例えば、多くの水素結合形成基との顕著なアニオン親水性、濡れた粘液／粘膜組織表面に適した表面特性、または粘液の網目を透過するのに十分な可撓性などである。
耳に許容可能な組成物と共に使用される正円窓膜の粘膜接着剤としては、限定されないが、以下を含む：少なくとも１つのか陽性のポリビニピロリドンポリマー（ＰＶＰ）；水膨潤性であるが、非水溶性の、繊維状の架橋カルボキシ官能化ポリマー；架橋ポリ（アクリル酸）（例えば、カルボポール（登録商標）９４７Ｐ）；カルボマーホモポリマー；カルボマーコポリマー；親水性の多糖ゴム、マルトデキストリン、架橋したアルギネートゴムのゲル（alignate gum gel）、水分散性のポリカルボキシル化ビニルポリマー、二酸化チタン、二酸化ケイ素、および粘土からなる群から選択される少なくとも２つの粒子状物質成分、またはそれらの混合物が挙げられる。正円窓膜の粘膜接着剤は、任意に、耳に許容可能な粘度を高める賦形剤と組み合わせて用いるか、または単独で用い、組成物と、標的とする耳要素の粘膜層との相互作用を高める。ある非限定的な例では、粘膜接着剤は、マルトデキストリンおよび／またはアルギネートゴムである。使用する場合、組成物に付与された正円窓膜の粘膜接着剤の性質は、有効な量の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物を、例えば、正円窓膜または蝸牛窓稜の粘膜層に、その粘膜をコーティングする量で送達するのに十分なレベルで、その後、組成物を、患部（ほんの一例として、内耳の前庭構造体および／または蝸牛構造体を含む）に送達する。使用された時、本明細書に提示の組成物の粘膜接着特性が決定され、この情報（本明細書に提供の他の技術と共に）を使用して、適切な量が決定される。十分な粘膜接着性を決定するための１つの方法は、限定されないが、粘膜接着性の賦形剤の不存在下、および存在下で、組成物の存在場所または保持時間の変化を測定することを含む、組成物と粘膜層との相互作用の変化をモニターすることを含む。
粘膜接着剤は、例えば、米国特許第６，６３８，５２１号、第６，５６２，３６３号、第６，５０９，０２８号、第６，３４８，５０２号、第６，３１９，５１３号、第６，３０６，７８９号、第５，８１４，３３０号および第４，９００，５５２号に記載されており、その各々は、本明細書で、そのような開示のために参照として組み込まれる。
別の制限しない例において、粘膜接着剤は、例えば、二酸化チタン、二酸化ケイ素および粘土から選ばれた少なくとも２つの微粒子の成分であり、組成物は、投与前に任意の液体でさらに希釈されず、および二酸化ケイ素のレベルは、存在するならば、組成物の重量の約３％から約１５％まである。二酸化ケイ素は、存在するならば、噴霧化された二酸化ケイ素、沈殿された二酸化ケイ素、コアセルベートされた二酸化ケイ素、ゲル二酸化ケイ素およびそれらの混合物を含む。粘土は、存在する場合、カオリン鉱物、セルペンチン無機質、スメクタイト、イライトまたはそれらの混合物を含む。例えば、粘土は、ラポナイト、ベントナイト、ヘクトライト、サポナイト、モンモリロナイトまたはそれらの混合物を含む。
１つの非限定的な実施例において、正円窓膜の粘膜接着剤は、マルトデキストリンである。マルトデキストリンは、場合により、トウモロコシ、ジャガイモ、小麦または他の植物産物由来のデンプンの加水分解によって得られる炭水化物である。マルトデキストリンは、場合により、単独で使用されるか、または他の正円窓膜の粘膜接着剤と組み合わせて使用され、本明細書に開示の組成物に粘膜接着性を付与する。１つの実施形態において、マルトデキストリンとカルボポールポリマーとの組み合わせは、本明細書に開示の組成物またはデバイスの正円窓膜の粘膜接着特性を高めるために使用される。
別の実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤は、アルキル-グリコシドおよび／または単糖アルキルエステルである。本明細書で使用される場合、「アルキル-グリコシド」は、任意の親水性単糖（例えば、スクロース、マルトースまたはグルコース）が、疎水性アルキルに結合した化合物を意味する。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤は、アルキル-グリコシドが、疎水性アルキル（例えば、炭素原子約６〜２５個を含むアルキル）にアミド結合、アミン結合、カルバメート結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、グリコシド結合、チオグリコシド結合、および／またはウレイド結合によって結合した糖を含むアルキル-グリコシドである。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤は、ヘキシル-、ヘプチル-、オクチル-、ノニル-、デシル-、ウンデシル-、ドデシル-、トリデシル-、テトラデシル-、ペンタデシル-、ヘキサデシル-、ヘプタデシル-、およびオクタデシルのα-D-マルトシドまたはβ-D-マルトシド；ヘキシル-、ヘプチル-、オクチル-、ノニル-、デシル-、ウンデシル-、ドデシル-、トリデシル-、テトラデシル-、ペンタデシル-、ヘキサデシル-、ヘプタデシル-、およびオクタデシルのα-D-グルコシドまたはβ-D-グルコシド；ヘキシル-、ヘプチル-、オクチル-、ノニル-、デシル-、ウンデシル-、ドデシル-、トリデシル-、テトラデシル-、ペンタデシル-、ヘキサデシル-、ヘプタデシル-、およびオクタデシルのα-D-スクロシドまたはβ-D-スクロシド；ヘキシル-、ヘプチル-、オクチル-、ドデシル-、トリデシル-、およびテトラデシルのβ-D-チオマルトシド；ヘプチル-またはオクチル-1-チオのα-D-グルコピラノシドまたはβ-D-グルコピラノシド；アルキルチオスクロース；アルキルマルトトリオシド；スクロースβ-アミノ-アルキルエーテルの長鎖脂肪族炭酸アミド；アルキル鎖にアミド結合によって結合した、パラチノースまたはイソマルトアミンの誘導体、およびアルキル鎖に尿素によって結合したイソマルトアミン誘導体；スクロースβ-アミノ-アルキルエーテルの長鎖脂肪族炭酸ウレイド、およびスクロースβ-アミノ-アルキルエーテルの長鎖脂肪族炭酸アミドである。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤は、アルキルグリコシドが、炭素原子が９〜１６個のアルキル鎖にグリコシド結合によって結合するマルトース、スクロース、グルコース、またはこれらの組み合わせである、アルキル-グリコシドである（例えば、ノニル-、デシル-、ドデシル-、およびテトラデシルのスクロシド;ノニル-、デシル-、ドデシル-、およびテトラデシルのグルコシド;ノニル-、デシル-、ドデシル-、およびテトラデシルのマルトシド）。ある実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤は、アルキルグリコシドが、ドデシルマルトシド、およびテトラデシルマルトシドである、アルキル-グリコシドである。
いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤は、アルキル-グリコシドが、少なくとも1つのグルコースを有する二糖類であるアルキル-グリコシドである。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な浸透促進剤は、界面活性剤が、α‐D‐グルコピラノシル‐β‐グルコピラノシド、ｎ‐ドデシル‐4‐O‐α‐D‐グルコピラノシル‐β‐グルコピラノシド、および／またはｎ‐テトラデシル‐4‐O‐α‐D‐グルコピラノシル‐β‐グルコピラノシドを含む界面活性剤である。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤は、アルキル-グリコシドが、純水中または水溶液中で、約１ｍＭ未満の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を有する、アルキル-グリコシドである。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤は、アルキル-グリコシド内の酸素原子が、硫黄原子で置換されているアルキル-グリコシドである。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤は、アルキルグリコシドがβアノマーであるアルキル-グリコシドである。いくつかの実施形態において、正円窓膜の粘膜接着剤は、アルキルグリコシドが、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．１％、９９．５％、または９９．９％のβアノマーを含む、アルキル-グリコシドである。
耳に許容可能な制御放出粒子
本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の局在的な送達を促進または容易にする制御放出粒子、脂質複合体、リポソーム、ナノ粒子、微小粒子、マイクロスフィア、コアセルベート、ナノカプセル剤または他の薬剤内に任意に組み入れられる。いくつかの実施形態において、単一の増強された粘性組成物が使用され、その中には、少なくとも１つの抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤が存在し、一方、他の実施形態において、２以上の別個の増強された粘性組成物の混合物を含む医薬組成物が使用され、その中には、少なくとも１つの抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤が存在する。いくつかの実施形態において、ゾル、ゲル及び／又は生体適合性マトリックスの組み合わせもまた、制御放出性のアポトーシス調節組成物を提供するために使用される。いくつかの実施形態において、制御放出性のアポトーシス調節組成物は、１つ以上の薬剤によって架橋結合され、組成物の性質を改変または向上させる。
本明細書に開示の医薬組成物に関連するマイクロスフィアの例は、以下を含む：Ｌｕｚｚｉ, Ｌ. Ａ., Ｊ. Ｐｈａｒｍ. Ｐｓｙ. ５９：１３６７ (１９７０)； 米国特許第４，５３０，８４０号； Ｌｅｗｉｓ, Ｄ. Ｈ．，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｌａｃｔｉｄｅｓ/Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”ｉｎ Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ, Ｃｈａｓｉｎ, Ｍ. ａｎｄ Ｌａｎｇｅｒ, Ｒ., ｅｄｓ., Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ (１９９０)；米国特許第４，６７５，１８９号；Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｏｌｙ(ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ) ａｎｄ Ｐｏｌｙ(ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ) Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ," ｉｎ Ｌｏｎｇ Ａｃｔｉｎｇ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ, Ｍｉｓｈｅｌｌ, Ｄ. Ｒ.,ｅｄ., Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ (１９８３)； 米国特許第４,７５８，４３５号； 米国特許第３，７７３，９１９号； 米国特許第４，４７４，５７２号。マイクロスフィアとして形成されたタンパク質治療薬の例は、以下を含む：米国特許第６，４５８，３８７号； 米国特許第６，２６８，０５３号； 米国特許第６，０９０，９２５号； 米国特許第５，９８１，７１９号； および米国特許第５，５７８，７０９号、これらは、そのような開示のために、本明細書に組み込まれる。
マイクロスフィアは、不規則に形作られた微小粒子は可能であるが、通常、球形である。マイクロスフィアは、直径サブミクロンから１０００ミクロンまでの範囲でサイズが変化しうる。本明細書に開示の耳に許容可能な組成物の用途に適しているマイクロスフィアは、直径サブミクロンから２５０ミクロンであり、標準ゲージ針による投与が可能である。耳に許容可能なマイクロスフィアは、注射可能な組成物で使用するのに許容可能な寸法範囲でマイクロスフィアを生産する任意の方法によって調製されている。注入は、液状組成物の投与のために使用される標準ゲージ針で任意に遂行される。
耳に許容可能な放出粒子状物質において本明細書で使用される高分子マトリックス材料の好適例は、ポリ（グリコール酸）およびポリ‐ｄ,ｌ‐乳酸、ポリ‐ｌ‐乳酸、先述のもののコポリマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ（オルロカーボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸カプロラクトン）、ポリジオキサノン（polydioxonene）、ポリ無水物、ポリホスファゼン（polyphosphazines）、および、アルブミン、カゼインおよびグリセロールモノステアラートおよびジステアラートなどのいくつかのロウを含む、天然ポリマーが挙げられる。様々な市販のポリ（ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド材料（ＰＬＧＡ）は、本明細書に開示の方法の中で随意に使用される。例えば、ポリ（ｄ,ｌ‐ラクチド‐ｃｏ‐グリコール酸）は、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから、ＲＥＳＯＭＥＲ ＲＧ ５０３として市販で入手可能である。この生成物は、５０％のラクチドと５０％のグリコリドのモル百分率の組成物である。これらのコポリマーは、幅広い範囲の分子量およびグリコール酸に対する乳酸の比率率において入手可能である。１つの実施形態は、ポリマー・ポリ（ｄ,‐ラクチド‐ｃｏ‐グリコリド）の使用を含む。そのようなコポリマーにおいてグリコリドに対するラクチドの分子比は、約９５：５から約５０：５０の範囲を含む。
高分子マトリックス材料の分子量は、ある程度重要である。分子量は、それが良好なポリマー・コーティングを形成するように、つまり、ポリマーはよい塗膜形成要素となるように、十分に高くあるべきである。通常、良好な分子量は、５，０００〜５００，０００のドルトンの範囲の中である。ポリマーの分子量は、また、分子量がポリマーの生分解速度に影響を及ぼすという観点から重要である。薬物放出の拡散機構のために、薬の全部が微小粒子から放出されるまで、ポリマーは完全なままであるべきであり、その後、分解されるべきである。薬物はまた、重合体の賦形剤のバイオイロードゥ（bioerodes）として微小粒子から放出される。重合体材の適切な選択によって、結果できるマイクロスフィアが、拡散放出と生分解放出との両方の性質を示すように、マイクロスフィア組成物が形成される。これは、多相放出パターンを与えるのに役立つ。
化合物をマイクロスフィアにカプセル化する様々な方法が知られている。これらの方法では、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、通常、壁形成材料を含有する溶媒中で、攪拌器（stirrer）、攪拌器（agitator）、または他の動力学的な混合技術を用いて、分散または乳化される。それから、溶媒はマイクロスフィアから除去され、その後、マイクロスフィア生成物が得られる。
１つの実施形態において、制御放出アポトーシス組成物は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤および／または他の医薬品のエチレン酢酸ビニルコポリマーマトリクスへの取り込みを介して作られる（米国特許第６，０８３，５３４号を参照。この文献は開示目的のために本明細書に組み込まれる）。別の実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、ポリ（乳酸‐グリコール酸）またはポリ−Ｌ−乳酸マイクロスフィアに取り込まれる。同上（Ｉｄ．）。さらに別の実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、アルギン酸マイクロスフィアにカプセル化される（米国特許第６，０３６，９７８号を参照。この文献は開示目的のために本明細書に組み込まれる）。抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤または組成物をカプセル化するのに生体適合性のメタクリル酸ベースのポリマーは、本明細書で開示される組成物および方法で任意に用いられる。幅広いメタクリル酸ベースのポリマー系は、Ｅｖｏｎｉｋから市販されているＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーなどのように市販されている。メタクリル酸ポリマーの１つの有用な態様は、組成物の特性が、様々なコポリマーを取り込むことによって変化するということである。例えば、ポリ（アクリル酸−ｃｏ−メチルメタクリル酸）微小粒子は、ポリ（アクリル酸）系上の水素中のカルボン酸基がムチンと水素結合を形成すると、強度の粘膜付着特性を示す（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ．（１９８７）４（６）：４５７−４６４）。アクリル酸とメチルメタクリル酸モノマーの間の割合の変動は、コポリマーの特性を調節するのに役立つ。メタクリル酸ベースの微小粒子は、タンパク質の治療組成物にも用いられてきた（Ｎａｈａ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ０４ Ｆｅｂｒｕａｒｙ， ２００８ （オンライン公開））。１つの実施形態において、本明細書に記載される高粘度の耳に許容可能な組成物は、アポトーシス調節マイクロスフィアを含み、マイクロスフィアはメタクリル酸ポリマーまたはコポリマーから形成される。さらなる実施形態において、本明細書に記載される高粘度製剤は、アポトーシス調節マイクロスフィアを含み、マイクロスフィアは粘膜付着性である。他の制御放出系は、ポリマーの材料またはマトリクスの、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含有する固形若しくは中空のスフィアへの取り込みまたは沈着を含み、本明細書で開示される実施形態内でも明示的に検討される。抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の活性を著しく失うことなく利用可能な制御放出系のタイプは、本明細書で開示される教示、例、および原理を用いて決定される。
薬剤調製に関する従来のマイクロカプセル化工程の例は、米国特許第３，７３７，３３７号に示され、この文献は開示目的のために参照することにより、本明細書に組み込まれる。カプセル化される若しくは埋め込まれるアポトーシス調節物質は、（分散の準備段階で）振動器および高速攪拌器などを含む従来の混合器を用いて、ポリマーの有機溶液（相Ａ）中に溶解または分散される。溶液または懸濁液中にコア材料を含有する相（Ａ）の分散は、従来の混合器（高速混合器、振動混合器、または、スプレーノズルでさえ）を再度用いて、水相（Ｂ）中で行われ、その場合、マイクロスフィアの粒子の大きさは、相（Ａ）の濃度だけではなく、エマルカート（emulsate）またはマイクロスフィアの大きさによって決定される。抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤のマイクロカプセル化のための従来の技術を用いて、活性薬剤およびポリマーを含有する溶媒が、往々にして比較的長時間、攪拌、かき混ぜ、振動、または、他の動力学的な混合技術によって、不混和溶液中で乳化または分散すると、マイクロスフィアが生じる。
マイクロスフィアを構築するための従来の方法は、米国特許第４，３８９，３３０号および米国特許第４，５３０，８４０号に記載され、これらの文献は参照することにより本明細書に組み込まれる。所望の薬剤は、適切な溶媒中に溶解または分散する。薬剤を含有する培地に、所望の活性薬剤が充填された生成物を与える活性成分に相対する量でポリマーマトリクス材料を加える。任意で、マイクロスフィア生成物のすべての成分は、溶媒培地中で一緒に混ぜ合わせることが可能である。薬剤およびポリマーマトリクス材料に適切な溶媒は、アセトン、クロロホルム、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素化合物、ハロゲン化芳香族炭化水素化合物、環状エーテル、アルコール、酢酸エチルなどの有機溶媒を含む。
溶媒中の成分の混合物は、連続相の処理培地で乳化され；この連続相培地は、指示された成分を含有する微小滴の分散が連続相培地で形成されるような培地である。必然的に、連続相処理培地および有機溶媒は不混和でなければならず、キシレンおよびトルエン、ならびに、合成油および天然油などの非水系の培地が使用可能ではあるが、もっとも一般的なものは水である。通常、界面活性剤は、微小粒子が凝集するのを防止し、且つ、エマルジョンの中の溶媒微小滴のサイズを制御するために、連続相処理培地に加えられる。好まれる界面活性剤の分散培地の組み合わせは、水混合物中に１から１０重量％のポリ（ビニルアルコール）である。分散は、その混合された物質の機械的攪拌によって形成される。エマルジョンはまた、連続相処理培地に、活性薬剤の壁を形成する材料溶液を少滴加えることによって任意に形成される。エマルジョン形成中の温度は、特に重要ではないが、微粒子のサイズと性質および連続相中の薬剤の可溶性に影響を与える。連続相にできるだけ薬剤がないことが望ましい。さらに、使用される溶媒と連続相処理培地に依存して、温度は低すぎてはならず、さもなければ、溶媒と処理培地が凝固したり、若しくは処理培地が実用の目的にとって粘りがありすぎたりし、又、高すぎると、処理培地が蒸発したり、若しくは、液体処理培地が維持されなくなる。さらに、培地の温度は、マイクロスフィアに取り込まれている特定の薬剤の安定性が不利に影響を受けるくらい高くてはいけない。従って、分散工程は、安定な処理状態を保つ任意の温度で行われ、好ましい温度は、選択された薬剤と賦形剤に依存して、約５℃から６０℃である。
形成された分散は、安定なエマルジョンであり、この分散から、有機溶媒の不混和液体が、溶媒除去工程の第１工程で、任意に部分的に除去される。溶媒は、減圧の適用、又は両方の組み合わせのような一般的な技術によって除去される。微少滴から溶媒を蒸発させるために利用される温度は、重要ではないが、与えられた微小粒子の調製に使用される抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を分解するので、それほど高すぎてはならなず、また、壁を形成する材料に欠陥を引起こすような急な速度で溶媒を蒸発させるほど高くてはならない。通常、溶媒の５〜７５％が、第１の溶媒除去工程で除去される。
第１工程の後、溶媒不混和液体培地中の分散した微小粒子は、任意の適切な分離方法によって液体培地から分離される。従って、例えば、液体は、マイクロスフィアからデカントされ、又は、微粒子の懸濁液をろ過させる。分離技術のさらに別の様々な組み合わせが、所望ならば、使用される。
連続相処理培地からのマイクロスフィアの分離の後、マイクロスフィア中の溶媒の残りは、抽出によって除去される。この段階で、マイクロスフィアは、界面活性剤と共に又はなしで、第１工程において使用された同じ連続相処理培地の中に、又は別の液体の中に、懸濁される。抽出培地は、マイクロスフィアから溶媒を除去し、そしてまた、マイクロスフィアを溶解しない。抽出の間、溶解された溶媒を含む抽出培地は、任意に除去され、新しい抽出培地と入れ替えられる。これは、継続的に最も良く行われる。与えられた工程の抽出培地の補充速度は、変わり易く、工程が行われている時に決定され、従って、速度に対する正確な限定は、前もって決定すべきではない。溶媒の大部分がマイクロスフィアから除去されてしまった後に、マイクロスフィアは、空気にさらすことによって、又は真空乾燥や乾燥剤を通しての乾燥などのような、他の従来の乾燥技術によって乾燥される。この工程は、８０重量％以下の、好ましくは６０重量％以下のコア充填（core loadings）が得られるので、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤をカプセル化する際に効果的である。
代替的に、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む制御放出マイクロスフィアは、スタティックミキサーの使用によって調製される。静的な又は静止型のミキサーは、たくさんの静的に混和された薬剤を受け入れる導管又はチューブから成る。スタティックミキサーは、比較的短い長さの導管の中で、かつ、比較的短時間で、均質な混合を提供する。スタティックミキサーを用いると、ブレードのようなミキサーのある部分が液体を通って動くのではなく、液体がミキサーを通って動く。
スタティックミキサーは、エマルジョンを作るために使用される。エマルジョンを形成するためにスタティックミキサーを使用する場合、混合される様々な溶液や相の密度や粘度、相の容積比、相間の界面張力、スタティックミキサーのパラメーター（導管の直径；ミキシング要素の長さ；ミキシング要素の数）、およびスタティックミキサーを介しての線速度を含むいくつかの要素がエマルジョンの粒径を決定する。温度は、密度や、粘度、および界面張力に影響するので、変化可能である。制御する変数は、線速度や、ずり速度（sheer rate）、およびスタティックミキサーのユニット当たりの圧力降下である。
スタティックミキサー工程を用いて抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含むマイクロスフィアを形成するために、有機相と水相が組み合わされる。有機相と水相は、ほとんど又は実質的に、不混和であり、水相は、エマルジョンの連続相を形成している。有機相は、壁を形成するポリマー又はポリマーマトリクス材料のみでなく、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む。有機相は、有機溶媒又は他の適切な溶媒に抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を溶解させることによって、又は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む分散液又はエマルジョンを形成することによって、調製される。有機相と水相は、その２つの相が、スタティックミキサーを介して同時に流れるようにポンプで送り込まれ、それによって、ポリマーマトリクス材料内にカプセル化された抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含むマイクロスフィアを含むエマルジョンが形成される。有機相と水相は、有機溶媒を抽出又は除去するために、大量のクエンチ液（quench liquid）の中にスタティックミキサーを通してポンプで送り込まれる。有機溶媒は、クエンチ液の中で洗浄又は攪拌されている間に、マイクロスフィアから任意に除去される。マイクロスフィアは、クエンチ液の中で洗浄された後、ふるいによって分離され、乾燥される。
１つの実施形態において、マイクロスフィアは、スタティックミキサーを用いて調製される。その工程は、上論の溶媒抽出技術に限定されないが、他のカプセル化技術と共に使用される。例えば、その工程は、相分離カプセル化技術と共に使用される。そうするために、ポリマー溶液の中に懸濁又は分散する抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む有機相が、調製される。非溶剤型の第２相は、ポリマーおよび活性薬剤に対する溶媒を含まない。好ましい非溶剤型の第２相は、シリコンオイルである。有機相と非溶剤型の相は、ヘプタンのような非溶剤型のクエンチ液の中に、スタティックミキサーを通じてポンプで送り込まれる。半固体の粒子は、クエンチされ、完全に固化され、そして洗浄される。マイクロカプセル化の工程はまた、スプレー乾燥、溶媒蒸留、蒸留と抽出の組み合わせ、および溶解押出を含む。
別の実施形態において、マイクロカプセル化工程は、単一の溶媒とのスタティックミキサーの使用を含む。この工程は、米国特許出願第０８／３３８，８０５号に詳細に記載されており、本明細書に、開示目的のために参照として取り込まれている。代替的な工程は、共溶媒とのスタティックミキサーの使用を含む。この工程では、生分解性ポリマー結合剤と活性な医薬品を含む生分解性マイクロスフィアが調製され、これは、ハロゲン化炭化水素を含まない、少なくとも２つの実質的に無毒の溶媒の混合物を含み、薬剤とポリマーの両方を溶解させる。溶解した薬剤とポリマーを含む溶媒の混合物は、少滴を形成するために水溶性の溶液中に分散される。それから、結果できたエマルジョンは、好ましくは、混合物に少なくとも１つの溶媒を含む水性抽出培地に加えられ、それによって、各溶媒の抽出速度は制御され、その上、薬学的に活性な薬剤を含む生分解性のマイクロスフィアが形成される。その工程は、水中の１つの溶媒の溶解性は、他と実質的に独立しており、溶媒選択が増えるために、より少ない抽出培地が必要とされるという、特に抽出が困難な溶媒にとって、有利な点を有する。
ナノ粒子はまた、本明細書に開示の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤と共に使用するために熟慮される。ナノ粒子は、約１００ｎｍまたはそれ以下のサイズの材料構造である。溶媒との粒子表面の相互作用が密度の違いを克服するほど十分強いことから、医薬組成物におけるナノ粒子の使用の１つは、懸濁液の形成である。ナノ粒子分散液は、ナノ粒子がろ過滅菌を受けるのに十分小さいので、無菌化される（例えば、米国特許第 ６，１３９，８７０号参照、これは、開示目的のために参照として本明細書に組み込まれる）。ナノ粒子は、界面活性剤、リン脂質、若しくは脂肪酸の水溶液又は水溶性分散液に乳化した、少なくとも１つの疎水性で、水に溶けない、そして水に分散しない（water-indispersible）ポリマー又はコポリマーを含む。抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、ナノ粒子の中に、ポリマー又はコポリマーと共に任意に導入される。
脂質ナノ粒子は、制御放出構造として作用し、その上、正円窓膜を貫通し、そして内耳の標的に到達するために、本明細書でまた熟考されている。脂質ナノ粒子は、カプリン酸およびカプリル酸の中性脂肪（Ｌａｂｒａｆａｃ ＷＬ１３４９；平均分子量（avg.mw）５１２）、大豆レシチン（ＬＩＰＯＩＤ（登録商標）Ｓ７５−３； ６９％の ホズファチジルコリンと他のリン脂質）、界面活性剤（例えば、ＳＯＬＵＴＯＬ ＨＳ１５）、ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレートおよび遊離したポリエチレングリコール６６０；ＮａＣｌと水を乳化させることによって形成される。その混合物は、室温で攪拌され、水中にオイルエマルジョンを与える。磁気攪拌のもと、４℃／分の速度で徐々に加熱した後、７０℃近くで短期間の透明化が起こり、そして、８５℃で逆相（オイルの中に水の小滴）が得られる。それから、冷却と加熱が、８５℃と６０℃の間で、４ ℃／分の速度で３サイクル行われ、そして０℃近くの温度で冷たい水の中で急速に希釈され、ナノカプセルの懸濁液が生成される。抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤をカプセル化するために、冷たい水で希釈する直前に、薬剤が加えられる。
いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、耳の活性薬剤の水溶性ミセル溶液と共に、９０分間インキュベートすることによって脂質ナノ粒子に導入される。懸濁液は、その後、１５分毎にボルテックスされ（vortexed）、それから、１分間冷水浴（ice bath）でクエンチされる。
適切な耳に許容可能な界面活性剤は、ほんの一例として、コール酸又はタウロコール酸の塩である。タウロコール酸は、コール酸とタウリンから形成される複合体であり、十分代謝可能なスルホン酸の界面活性剤である。タウロコール酸のアナログであるタウロウルソデオキシコール酸（ＴＵＤＣＡ）は、自然に形成される胆汁酸であり、タウリンとウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）の複合体である。他の自然に形成される陰イオン性の界面活性剤（例えば、硫酸ガラクトセレブロシド）、中性の界面活性剤（例えば、ラクトシルセラミド）又は双性イオン性の界面活性剤（例えば、スフィンゴミエリン、ホズファチジルコリン、パルミトイルカルニチン）は、ナノ粒子を調製するために任意に使用される。
耳に許容可能なリン脂質は、例として、天然の、合成の、又は半合成のリン脂質；例えば、精製した卵又は大豆レシチン(レシチンＥ１００、レシチンＥ８０およびホスホリポン、例えば、ホスホリポン ９０)、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホズファチジルコリン、ジパルミトイルグリセロホズファチジルコリン、ジミリストイルホズファチジルコリン、ジステアロイルホズファチジルコリンおよびホスファチジン酸から選ばれ、又はそれらの混合物は特によく使用される。
耳に許容可能な組成物と共に使用するための脂肪酸は、例として、ラウリン酸、ミリスチン酸（mysristic acid）、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、アラギジン酸、ベヘン酸、オレイン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、α−リノール酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸などから選ばれる。
適切な耳に許容可能な界面活性剤は、既知の有機および無機の薬学的賦形剤から選択される。そのような賦形剤は、様々なポリマー、低分子量のオリゴマー、天然物、および界面活性剤を含む。好ましい界面改質剤は、非イオン性、およびイオン性の界面活性剤を含む。２つ又はそれ以上の表面改質剤は、組み合わされて使用され得る。
耳に許容可能な界面活性剤の代表例は、セチルピリジニウムクロライド、 ゼラチン、カゼイン、レシチン（リン脂質）、デキストラン、グリセロール、アカシアガム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンエステアレート、コロイダルシリコンジオキシド、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (ＨＰＭＣ)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)、 ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを含む、４−（１，１，３，３−（テトラメチルブチル（tetaamethylbutyl））−フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン（superione）、およびトリトンとしても知られる）、ポロクサマー、ポロクサミン（poloxamnines）、ジミリストイルホスファチジルグリセロールのような荷電されたリン脂質、ジオクチルスルホサクシネート(ＤＯＳＳ)；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）１５０８、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、Ｄｕｐｏｎｏｌ Ｐ、 Ｔｒｉｔｏｎｓ Ｘ−２００、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１１０、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０(Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ.)； およびＳＡ９ＯＨＣＯ、これは、Ｃ１８Ｈ３７ＣＨ２（ＣＯＮ（ＣＨ３）−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２ＯＨ）２（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．）；デカノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプタル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノニル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄグルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；などを含む。これらの界面活性剤のほとんどは、医薬的な賦形剤として知られており、アメリカ薬剤師会（American Pharmaceutical Association）とイギリス薬学会（Pharmaceutical Society of Great Britain）によって共同で出版された（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、１９８６)、医薬的な賦形剤のハンドブック（the Handbook of Pharmaceutical Excipeints）に詳細に記載されており、開示目的のために参照として特別に取り込まれている。
疎水性、水に不溶性、および水に非分散性のポリマー又はコポリマーは、例えば乳酸ポリマー若しくはグリコール酸ポリマーおよびそれらのコポリマー、又はポリ乳酸／ポリエチレン（若しくはポリプロピレン）オキシドコポリマー、好ましくは、１０００と２００，０００の間の分子量であるもの、ポリヒドロキシブチル酸ポリマー、少なくとも１２個の炭素原子を含む脂肪酸であるポリラクトン、又はポリ酸無水物のような生体適合性で、かつ生分解性のポリマーから選択される。
ナノ粒子は、その中に活性な有効成分と疎水性で、不水溶性で、かつ水中に分散しない（water-indispersible）ポリマーまたはコポリマーを含む不混和性の有機相が加えられる、リン脂質の水性の分散液または溶液、またはオレイン酸塩の水性の分散液または溶液から、コアセルベーションまたは溶剤の蒸発の技術によって得られ得る。その混合物は、先に乳化され、その後、均質化され、有機溶媒が蒸発され、超極小のナノ粒子の水性懸濁液が得られる。
様々な方法が実施形態の範囲内にあるアポトーシス調節ナノ粒子を作り出すために任意に利用される。これらの方法は、自由ジェット膨張（free jet expansion）、レーザー蒸散、スパークエロージョン（spark erosion）、電気爆発（electro explosion）および化学蒸着のような気化方法；機械的摩擦（mechanical attrition）（例えば、「パールミリング」テクノロジー（"pearlmilling" technology）Ｅｌａｎ Ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｓ）、超臨界ＣＯ２および溶媒置換に続く界面沈着を含む物理的方法を含む。１つの実施形態において、溶媒置換方法が使用される。この方法によって作成されるナノ粒子のサイズは、有機溶媒中のポリマーの濃度；混合速度；およびその工程で使用される界面活性剤に敏感である。連続管路攪拌装置は、小さな粒径を確保するために必要な乱流を提供される。ナノ粒子を調製するために使用される連続管路攪拌装置の１つのタイプが記載されている（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈｙｓ Ｃｈｅｍ ９２、２１８９−９６、１９８８）。他の実施形態において、超音波装置、流水式（flow through）ホモジナイザー又は超臨界ＣＯ２装置が、ナノ粒子を調製するために使用される。
適切なナノ粒子の均質性が、直接合成によって得られれば、分子ふるいクロマトグラフィーが、それらの生成に関する他の成分を含まない、高度に均一な薬剤を含む粒子を作成するために使用される。ゲルろ過クロマトグラフィーのような分子ふるいクロマトグラフィー（ＳＥＣ）技術が、粒子に結合した抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を、結合していないフリーな（free）抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤または他の医薬化合物から分離させるため、またはアポトーシス調節を含むナノ粒子の適切なサイズの幅を選択するために、使用される。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００、Ｓｕｐｅｒｏｓｅ ６、Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ １０００のような様々なＳＥＣ媒体が、市販されており、このような混合物のサイズを基礎とする生成のために、利用される。さらに、ナノ粒子は、遠心分離、膜ろ過によって、および、他の分子ふるい装置、架橋結合したゲル／材料、および膜の使用によって精製される。
耳に許容可能なシクロデキストリンおよび他の安定化組成物
具体的な実施形態において、耳に許容可能な組成物は、代替的にシクロデキストリンを含む。シクロデキストリンは、６、７、または８のグルコピラノース単位を含む環状オリゴ糖であり、それぞれα-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、又はγ-シクロデキストリンと呼ばれている。シクロデキストリンは、水溶性を高める親水性の外部と、空洞を形成する疎水性の内部とを備える。水性の環境下、他の分子の疎水性部分は、しばしばシクロデキストリンの疎水性空洞に入り込み、包接化合物を形成する。加えて、シクロデキストリンはまた、疎水性空洞内部にない分子との非結合性の相互作用も可能である。シクロデキストリンは、それぞれのグルコピラノシル単位に３つの遊離水酸基、又はαシクロデキストリン上に１８水酸基、β-シクロデキストリン上に２１水酸基、及びγシクロデキストリ上に２４水酸基を備える。１又はそれより多いこれら水酸基は、任意のいくつかの試薬と反応し、ヒドロキシプロピルエーテル、スルホン酸塩、及びスルホアルキルエーテルを含む多種多様のシクロデキストリン誘導体を形成する。β‐シクロデキストリン及びヒドロキシプロピル-β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）の構造体を以下に示す。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される医薬組成物におけるシクロデキストリンの使用は、薬物の溶解性を改善する。包接化合物は、増強された溶解性の多くの場合に含まれ；しかし、シクロデキストリンと、不溶性化合物の間の他の相互作用もまた溶解性を改善する。ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ ＨＰβＣＤ）は、市販で、発熱物質を含まない製品（pyrogen free product）として入手可能である。それは、水に容易に溶ける、非吸湿性の白い粉である。ＨＰβＣＤは、熱的に安定しており、そして中性のＰＨにおいて分解しない。従って、シクロデキストリンは、組成物の中の治療薬剤または組成物の可溶性を促進する。従って、いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、本明細書に記載された組成物の中で耳に許容可能な抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の可溶性を増加するために含まれる。他の実施形態において、シクロデキストリンをさらに加えると、本明細書に記載された組成物の中では、制御放出賦形剤として働く。
ほんの一例として、使用のためのシクロデキストリン誘導体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン、硫酸β−シクロデキストリン、硫酸α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含む。
本明細書で開示されている組成物及び方法の中で使用されるシクロデキストリンの濃度は、生理化学的な性質、薬物動態的な性質、副作用または有害事象、製剤濃度、又は、医薬的に活性な薬剤、又はそれらの塩若しくはプロドラッグ、または化合物における他の賦形剤の性質と関連する他の要因に従って変化する。従って、特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物と方法に従って使用されるシクロデキストリンの濃度又は量は、必要に応じて変化する。使用される場合、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の可溶性を増加させ、本明細書に記載の任意の組成物において制御放出賦形剤として機能するために必要なシクロデキストリンの量は、本明細書に記載の賦形剤、例、および技術を用いて選択される。
本明細書に開示の耳に許容可能な組成物において使用される安定剤は、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、アルコール、長鎖脂肪酸エステル、長鎖エーテル、親水性の脂肪酸誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性ポリマー、吸湿ポリマー、またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、安定剤のアミドアナログもまた使用される。さらなる実施形態において、選択される安定剤は、組成物（例えば、オレイン酸、ワックス）の疎水性を変化させ、または組成物中の様々な成分（例えば、エタノール）の混合を改善し、組成物（例えば、ＰＶＰ又はポリビニルピロリドン）中の水分レベルを制御し、相の移動度（長鎖脂肪酸、アルコール、エステル、エーテル、アミドなど、又はそれらの組合せ、ワックスなどの室温より高い融点を有する物質）を制御する。別の実施形態において、これらの安定剤のいくつかは、溶媒／共溶媒（例えばエタノール）として使用される。他の実施形態において、安定剤は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の分解を抑制するのに十分な量で存在する。このような安定剤の例としては、（ａ）約０．５％から約２％ ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン、又は（ｎ）それらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる有用な抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の耳に許容可能な組成物は、１以上の抗凝集性の添加剤を含み、タンパク質凝集の速度を減少させることによって抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物の安定性を高める。選択される抗凝集性の添加剤は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、例えば抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の抗体、が曝露される条件の性質に依存する。例えば、攪拌及び熱的ストレスを受ける特定の組成物は、凍結乾燥及び再構成を受ける製剤と違って、異なる抗凝集性の添加剤を必要とする。有用な抗凝集性の添加剤としては、ほんの一例ではあるが、尿素、塩化グアニジン、グリシン又はアルギニンなどの単純なアミノ酸、糖、多価アルコール、ポリソルベート、ポリエチレングリコール及びデキストランなどのポリマー、アルキルグリコシドなどのアルキルサッカライド、及び界面活性剤が挙げられる。
他の有用な組成物は、求められる化学的安定性を高めるために、１以上の耳に許容可能な抗酸化剤を任意に含む。適切な抗酸化剤としては、ほんの一例として、アスコルビン酸、メチオニン、チオ硫酸ナトリウム、及び二亜硫酸ナトリウムが挙げられる。１つの実施形態において、抗酸化剤は、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び他の一般的な安定剤から選択される。
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を高めるため又は他の目的のために、１以上の耳に許容可能な界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油（例えばポリカルボキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル（例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０）を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される耳に許容可能な医薬組成物は、化合物の分解に関して、以下の期間に亘って安定であり、その期間は、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約４ヶ月、少なくとも約５ヶ月、または少なくとも約６ヶ月である。他の実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、少なくとも約１週間の期間に亘って、化合物の分解に関して安定である。本明細書には、少なくとも約１ヶ月の期間に亘って、化合物の分解に関して安定である組成物もまた記載される。
他の実施形態において、さらなる界面活性剤（共界面活性剤(co-surfactant)）及び／又は緩衝液は、本明細書に前述される１以上の薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わされることで、界面活性剤及び／又は緩衝液は、安定のために最適なｐＨに生成物を維持する。適切な共界面活性剤としては、ａ）天然及び合成の親油性薬剤、例えば、リン脂質、コレステロール、及びコレステロール脂肪酸エステル及びそれらの誘導体；ｂ）非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエステル、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｓｐａｎｓ）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ ２０）、及び他のＴｗｅｅｎ、ソルビタンエステル、グリセロールエステル（例えば、Ｍｙｒｊ及びグリセロールトリアセテート（トリアセチン））、ポリエチレングリコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポリソルベート８０、ポロクサマー、ポロキサミン、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｐｈｏｒ Ａ２５、Ｃｒｅｍｐｈｏｒ Ａ２０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標） ＥＬ）及び他のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ、スルホサクシネート、アルキルスルフェート（ＳＬＳ）；ＰＥＧ‐８グリセリルカプリレート／カプレート（Ｌａｂｒａｓｏｌ）などのＰＥＧグリセリル脂肪酸エステル、ＰＥＧ‐４グリセリルカプリレート／カプレート（Ｌａｂｒａｆａｃ Ｈｙｄｒｏ ＷＬ １２１９）、ＰＥＧ‐３２グリセリルラウレート（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４４／１４）、ＰＥＧ‐６グリセリルモノオレエート（Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ １９４４ ＣＳ）、ＰＥＧ‐６グリセリルリノレエート（Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ ２１２５ ＣＳ）；プロピレングリコールラウレートなどのプロピレングリコールモノ及びジ脂肪酸エステル、プロピレングリコールカプリレート／カプレート；Ｂｒｉｊ（登録商標）７００、アスコルビル-6-パルミテート、ステアリルアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、トリイリシンオレイン酸（triiricinoleate）ポリオキシエチレングリセロール、及びそれらの任意の組合せ又は混合物、を含む、ｃ）アニオン性界面活性剤、これは、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、スルホコハク酸ナトリウム、ジオクチル、アルギン酸ナトリウム、アルキルポリオキシエチレンスルフェート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸トリエタノールアミン、ラウリン酸カリウム、胆汁塩、及びそれらの任意の組合せ又は混合物が挙げられるが、これらに限定されない、およびｄ）臭化セチルトリメチルアンモニウム、及びラウリルジメチルベンジル塩化アンモニウムのようなカチオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態において、１以上の共界面活性剤が、本開示の耳に許容可能な組成物において利用される場合、それらは、例えば、薬学的に許容可能なビヒクルと組み合わされ、例えば、約０．１％から約２０％の範囲、約０．５％から約１０％の範囲の量で、最終組成物中に存在する。
１つの実施形態において、界面活性剤は、０から２０のＨＬＢ値を有する。さらなる実施形態において、界面活性剤は、０から３、４から６、７から９、８から１８、１３から１５、１０から１８のＨＬＢ値を有する。
１つの実施形態において、希釈剤はまた、より安定な環境を提供するので、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤または他の医薬化合物を安定化するのに使用される。緩衝された溶液中に溶解した塩（これは、ｐＨ制御又はｐＨ維持を提供することもできる）は、希釈剤として利用され、リン酸緩衝化生理食塩水が挙げられるがこれに限定されない。他の実施形態において、ゲル組成物は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物が標的とする蝸牛の部位に依存して、内リンパまたは外リンパと等張性である。等張性の組成物は、等張化剤の添加によって提供される。適切な等張化剤としては、任意の薬学的に許容可能な糖、塩、又はそれらの任意の組合せ若しくは混合物（デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、等張化剤は、約１００ｍＯｓｍ/ｋｇから約５００ｍＯｓｍ/ｋｇの量で存在する。いくつかの実施形態において、等張化剤は、約２００ｍＯｓｍ/ｋｇ から約４００ｍＯｓｍ/ｋｇ、約２８０ｍＯｓｍ/ｋｇから約３２０ｍＯｓｍ/ｋｇの量で存在する。等張化剤の量は、本明細書に記載されるように、医薬組成物の標的構造体に依存する。
有用な等張化組成物はまた、外リンパまたは内リンパにとって許容可能な範囲に組成物の浸透圧をもたらすのに必要な量の１以上の塩を含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムのカチオン及び塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、又は亜硫酸水素塩のアニオンを有する塩を含み、適切な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される耳に許容可能なゲル組成物は、微生物の生長を防ぐために、代替的にまたは追加的に防腐剤を含む。本明細書中に記載される増強された粘性を有する組成物における使用のための適切な耳に許容可能な防腐剤としては、安息香酸、ホウ酸、p-ヒドロキシベンゾエート、アルコール、第四級化合物、安定化された二酸化塩素、水銀（例えば、メルフェン及びチオメルサール）、前述の混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態において、防腐剤は、本明細書に提示される耳に許容可能な組成物の範囲内において、ほんの一例ではあるが、抗菌薬剤である。１つの実施形態において、組成物は、ほんの一例ではあるが、メチルパラベン、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸塩、クロロブタノール、チメロサール、パラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール及びその他を含む。別の実施形態において、メチルパラベンは、約０．０５％から約１．０％、約０．１％から約０．２％の濃度である。さらなる実施形態において、ゲルは、水、メチルパラベン、ヒドロキシエチルセルロース及びクエン酸ナトリウムを混合することによって調製される。さらなる実施形態において、ゲルは、水、メチルパラベン、ヒドロキシエチルセルロース及び酢酸ナトリウムを混合することによって調製される。さらなる実施形態において、混合物は、１２０℃で約２０分間オートクレーブすることによって滅菌され、本明細書に記載される適切な量の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤と混合する前に、ｐＨ、メチルパラベン濃度及び粘度を試験する。
薬物送達ビヒクルにおいて使用される適切な耳に許容可能な水溶性防腐剤は、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸塩、クロロブタノール、チメロサール、パラベン、ベンジルアルコール、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フェニルエタノールおよびその他を含む。これらの薬剤は、通常、約０．００１重量％から約５重量％の量で、好ましくは、約０．０１重量％から約２重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の耳に許容可能な組成物は、防腐剤を含まない。
正円窓膜浸透促進剤
別の実施形態において、組成物は、１以上の正円窓膜浸透促進剤をさらに含む。正円窓膜を越える浸透は、正円窓膜浸透促進剤により高められる。正円窓膜浸透促進剤は、正円窓膜を越えて同時投与物質の輸送を促進する化学物質である。正円窓膜浸透促進剤は、化学構造体に従って分類される。イオン性と非イオン性の両方の界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン‐２０‐セチルエーテル、ラウレス‐９、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレン‐９‐ラウリルエーテル（ＰＬＥ）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、ノニルフェノキシポリエチレン（ＮＰ‐ＰＯＥ）、ポリソルベートなどが、正円窓膜浸透促進剤として機能する。胆汁塩（例えば、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、タウロジヒドロフシジン酸ナトリウム、グリコジヒドロフシジン酸ナトリウムなど）、脂肪酸及び誘導体（例えば、オレイン酸、カプリン酸、モノ-グリセリド及びジ-グリセリド、ラウリル酸、アシルコリン、カプリル酸、アシルカルニチン、カプリル酸ナトリウムなど）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、クエン酸、サリチル酸塩キレートなど）、スルホキシド（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシドなど）、及びアルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロパンジオールなど）もまた正円窓膜浸透促進剤として機能する。
いくつかの実施形態において、耳に許容可能な浸透促進剤は、アルキルグリコシドが、テトラデシル-β-D-マルトシドであるアルキル-グリコシドを含む界面活性剤である。いくつかの実施形態において、耳に許容可能な浸透促進剤は、アルキルグリコシドが、テトラデシル-マルトシドであるアルキル-グリコシドを含む界面活性剤である。いくつかの例において、浸透促進剤はヒアルロニダーゼである。いくつかの例において、ヒアルロニダーゼは、ヒトまたはウシのヒアルロニダーゼである。いくつかの例において、ヒアルロニダーゼは、ヒトのヒアルロニダーゼ（例えば、ヒトの精子で見つかったヒアルロニダーゼ、ＰＨ２０（Ｈａｌｏｚｙｍｅ）、Ｈｙｅｌｅｎｅｘ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）である。特定の例において、ヒアルロニダーゼは、ウシのヒアルロニダーゼ、例えば、ウシの睾丸のヒアルロニダーゼ、ＡｍｐＨａｄａｓｅ（登録商標）（Ａｍｐｈａｓｔａｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｈｙｄａｓｅ（登録商標）（ＰｒｉｍａＰＨａｒｍ，Ｉｎｃ．）である。いくつかの例において、ヒアルロニダーゼは、ヒツジのヒアルロニダーゼ、Ｖｉｔｒａｓｅ（登録商標）（ＩＳＴＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））ある。特定の例において、本明細書に記載のヒアルロニダーゼは、組換型ヒアルロニダーゼである。いくつかの例において、本明細書に記載のヒアルロニダーゼは、ヒト化組換ヒアルロニダーゼである。いくつかの例において、本明細書に記載のヒアルロニダーゼはペグ化されたヒアルロニダーゼ（例えば、ＰＥＧＰＨ２０（Ｈａｌｏｚｙｍｅ））である。さらに、米国特許第７，１５１，１９１号、第６，２２１，３６７号および第５，７１４，１６７号（これらは、そのような開示のために参照によって本明細書に組み入れられる）に記載のペプチド様浸透促進剤は、さらなる実施形態として予期される。これらの浸透促進剤は、アミノ酸とペプチド誘導体で、膜または細胞間の細胞間隙の完全性に影響を与えずに、受動の細胞間拡散による薬物吸収を可能にする。
正円窓膜浸透リポソーム
リポソーム又は脂質粒子は、また、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物又は組成物をカプセル化するために使用され得る。水溶性培地中に穏やかに分散したリン脂質は、脂質の層を分離する封入された水溶性媒体の領域と共に、多層の小胞（vesicles）を形成する。これらの多層の小胞の超音波処理、又は乱流攪拌は、通常、リポソームといわれる、約１０〜１０００ｎｍのサイズの単一層の小胞を形成することとなる。これらのリポソームは、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤または他の医薬薬剤の担体として大いに有用である。それらは、生物学的に不活性であり、生分解性で、無毒で、そして非抗原性である。リポソームは、様々な大きさで、かつ、組成および表面特性を変えて形成される。さらに、それらは、幅広い種類の薬剤を封入し、そしてリポソーム崩壊の位置で薬剤を放出することができる。
本発明で耳に許容可能なリポソームにおいて使用するのに適切なリン脂質は、例えば、ホズファチジルコリン、エタノールアミンおよびセリン、スフリンゴミエリン、カルジオリピン、プラスマロゲン、ホスファチジン酸およびセレブロシドであり、特に、無毒で、薬学的に許容可能な有機溶媒中に抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤と共に可溶なものである。好ましいリン脂質は、例えば、ホズファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホズファチジルコリン、ホズファチジルグリセロールなど、およびそれらの混合物、特にレシチン、例えば大豆レシチンの混合物である。本発明の組成物において使用されるリン脂質の量は、約１０から約３０％まで、好ましくは、約１５から約２５％まで変動し、特に約２０％である。
親油性の添加剤は、リポソームの性質を選択的に改変するために有効に利用され得る。そのような添加剤の例は、例として、ステアリルアミン、ホスファチジン酸、トコフェロール、コレステロール、 コレステロールヘミコハク酸（hemisuccinate）およびラノリン抽出物を含む。使用される親油性の添加剤の量は、０．５から８％まで、好ましくは、１．５から４％まで変化し、特に約２％である。通常、親油性の添加剤の量とリン脂質の量との割合は約１：８から約１：１２まで変化し、特に、約１：１０である。リン脂質、親油性の添加剤および抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤および他の医薬化合物は、成分を溶解することができる無毒の薬学的に許容可能な有機溶媒系と一緒に使用される。溶媒系は、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を完全に溶解しなければならないのみでなく、安定な単一の２層のリポソームを有する組成物を可能にする必要がある。溶媒系は、約８から約３０％の量のジメチルイソソルビドおよびテトラグリコール（グリコフロル（glycofurol ）、テトラヒドロフルフリル（tetrahydrofurfuryl ）アルコールポリエチレングリコールエーテル）を含む。溶媒系において、ジメチルイソソルビドの量のテトラグリコールの量に対する割合は、約２：１から約１：３まで、特に、約１：１から約１：２．５まで変化し、好ましくは約１：２である。従って、最終の組成物中のテトラグリコールの量は、５から２０％まで、特に、５から１５％まで変化し、好ましくは、約１０％である。最終の組成物中のジメチルリソソルビドの量は、３から１０％まで、特に３から７％まで変化し、好ましくは、約５％である。
本明細書において以下に使用される用語「有機成分」は、リン脂質、親油性の添加剤および有機溶媒を含む混合物を言う。抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤は、薬剤の完全な活性を保持するために、有機成分の中にまたは他の手段で溶解され得る。最終組成物における抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の量は、０．１から５．０％まで変化し得る。さらに、抗酸化物のような他の成分は、有機成分に加えられる。例として、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビルパルミテート（ascorbyl palmitate）、 アスコルビルオリエート（ascorbyl oleate）などが挙げられる。
リポソーム組成物は、適度な熱抵抗性である抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤または他の医薬成分のために、以下のように任意に調製される：（ａ）リン脂質と有機溶媒系を容器の中で約６０〜８０℃まで加熱し、活性成分を溶解し、それから任意の更なる処方薬剤を加え、そして完全な溶解が得られるまで混合物を攪拌し；（ｂ）第二の容器に９０〜９５℃まで水溶液を加熱し、その中に防腐剤を溶解させ、混合物を冷却し、それから補助の処方薬剤の残りと水の残りを加え、完全な溶解が得られるまで攪拌し；それから水溶性成分を調製し；（ｃ）高速の混合装置、例えば、高せん断ミキサーで混合物を均質化すると同時に、水溶性成分に直接有機相を移動させ；そして（ｄ）更なる均質化を行うと同時に、結果できる混合物に増粘剤を加えることによって、調製される。水溶性成分は、任意に、ホモジナイザーが装備された適切な容器に入れられ、そして均質化は、有機成分の注入の間に大きな乱流を作ることによってなされる。混合物に高いずり応力を働かせる任意の混合方法またはホモジナイザーが使用され得る。通常、約１，５００から２０，０００ｒｐｍまでの、特に、約３，０００から約６，０００ｒｐｍまでの、速度が可能なミキサーが使用され得る。段階（ｄ）の工程で使用するのに適切な増粘剤は、例えば、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらの混合物である。増粘剤の量は、他の成分の性質と濃度に依存し、通常、約０．５〜２．０％まで変化し、ほぼ約１．５％である。リポソーム組成物の調製中に使用される材料の分解を防止するために、窒素又はアルゴンのような不活性ガスで全ての溶液から不純物を取除き、そして不活性な環境下で全ての工程を行うことが有用である。上述の方法によって調製されたリポソームは、通常、脂質の二重層において結合した活性成分のほとんどを含み、カプセル化していない材料からリポソームを分離することは必要とされない。
他の実施形態において、ゲル組成物および年度を増強された組成物を含む耳に許容可能な組成物は、賦形剤、他の医薬薬剤または薬学的薬剤、キャリア、保存剤、安定化剤，湿潤剤または乳化剤のようなアジュバント、溶液促進剤（solution promoter）、塩、可溶化剤、および消泡剤、抗酸化剤、分散剤、湿潤剤、界面活性剤、またはそれらの組合せをさらに含む。
本明細書に記載される耳に許容可能な組成物における使用に適切な担体は、限定するものではないが、標的とする耳構造体の生理環境に適合する任意の薬学的に許容可能な溶媒を含む。他の実施形態において、基剤は、薬学的に許容可能な界面活性剤及び溶媒の組み合わせである。
いくつかの実施形態において、他の賦形剤としては、ステアリルフマル酸ナトリウム、ジエタノールアミンセチルスルフェート、イソステアリン酸塩、ポリエトキシレート化ヒマシ油、ノノキシル（nonoxyl）１０、オクトキシノール（octoxynol ）９、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル（ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンラウレート、ソルビタンオレエート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンステアレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタンセスキ-イソステアレート、ソルビタンセスキステアレート、ソルビタントリ-イソステアレート)、レシチン、それらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの組合せ若しくは混合物が挙げられる。
他の実施形態において、担体はポリソルベートである。ポリソルベートは、ソルビタンエステルの非イオン性の界面活性剤である。本開示における有用なポリソルベートとしては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）及びそれらの任意の組合せ又は混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、ポリソルベート８０は、薬学的に許容可能な担体として利用される。
１つの実施形態において、水溶性のグリセリンベースの耳に許容可能な増粘組成物は、少なくとも約０．１％の水溶性グリセリン化合物又はそれ以上を含む、少なくとも１つの抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を備える医薬送達ビヒクルの調製に利用される。いくつかの実施形態において、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の割合は、医薬組成物全体の約１％と約９５％の間、約５％と約８０％の間、約１０％と約６０％の間、又はそれ以上の重量又は体積で変化する。いくつかの実施形態において、治療上有用な抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物それぞれにおける化合物の量は、適切な用量が化合物の任意の所定の単位用量で得られるような方法で調製される。溶解性、バイオアベイラビリティ、生物学的半減期、投与経路、製品有効期間などの因子、および他の薬学的な検討事項が、本明細書中に考慮される。
所望ならば、耳に許容可能な医薬ゲルはまた、緩衝液に加えて、防腐剤、共溶媒、イオン強度及び浸透圧調整剤及び他の賦形剤を含み得る。適切な水溶性緩衝液は、アルカリ金属又はアルカリ性の土類金属の炭酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、クエン酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、コハク酸などであり、これらは、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム及びトロメタミン（ＴＲＩＳ）などである。これらの薬剤は、系のｐＨを７．４±０．２、好ましくは７．４に維持するのに十分な量で存在する。このように、緩衝液は組成物全体の重量基準で５％と同等となり得る。
共溶媒は抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の溶解度を高めるために使用されるが、いくつかの抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤または他の医薬化合物は不溶性である。これらは、しばしば、適切な懸濁剤又は増粘剤を用いてポリマービヒクル中で懸濁される。
さらに、いくつかの医薬的な賦形剤、希釈剤、又は担体は、潜在的に耳毒性である。例えば、一般の防腐剤である塩化ベンザルコニウムは、耳毒性であり、それゆえ前庭及び蝸牛の構造体に導入されると、潜在的に有害である。制御放出抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物を処方する際に、組成物から潜在的な耳毒性の成分を少なくする又は除去するために、適切な賦形剤、希釈剤、又は担体を回避又は組み合わせること、又はこのような賦形剤、希釈剤、又は担体の量を減らすことが助言されている。任意に、制御放出抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物は、特定の治療薬又は賦形剤、希釈剤、又は担体の使用により生じる潜在的な耳毒性効果を中和するために、抗酸化剤、αリポ酸、カルシウム、ホスホマイシン又は鉄キレート剤などの耳保護性（otoprotective）の薬剤を含む。
以下は、治療上許容可能な耳の組成物の例である。
本明細書に開示の組成物は、特定の治療薬または賦形剤、希釈剤または担体の使用により生じ得る潜在的な耳毒性の影響を中和するために、代替的に、少なくとも１つの活性薬剤および／または賦形剤に加えて耳保護性の薬剤を含み、これは、限定されないが、酸化防止剤、αリポ酸、カルシウム、ホスホマイシンまたは鉄キレート剤のような薬剤を含む。
治療の方法
投薬方法及びスケジュール
内耳に送達される薬物は、経口経路、静脈経路、筋肉内経路で全身的に投与されてきた。しかしながら、内耳に局所的な病理に対する全身投与は、全身的な毒性及び副作用の可能性を増大させ、薬物の非生産的な分布を形成する。この分布では、高レベルの薬物が血清において見出され、これに対応して、低レベルの薬物が内耳で見出される。治療薬剤の鼓室内注射は、鼓膜の裏側に治療薬剤を注射し、中耳及び／又は内耳へと到達させる技術である。１つの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、鼓室内注射を介して正円窓膜に直接投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の耳に許容可能な組成物は、内耳への非鼓室内注射方法で正円窓膜に投与される。さらなる実施形態において、本明細書に記載される組成物は、蝸牛窓稜の変更を含む正円窓膜への外科的方法を介して、正円窓膜に投与される。１つの実施形態において、送達システムは、鼓膜を貫通するとともに、直接的に正円窓膜又は内耳の蝸牛窓稜に到達可能なシリンジ及び注射針のデバイスである。いくつかの実施形態において、シリンジの注射針は、１８ゲージ注射針より幅広い注射針である。別の実施形態において、注射針ゲージは、１８ゲージから３１ゲージまでである。さらなる実施形態において、注射針ゲージは２５ゲージから３０ゲージまでである。抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物の濃厚さまたは粘度に依存して、シリンジ又は皮下注射針のゲージレベルは、適宜変えられ得る。別の実施形態において、注射針の内径は、適切な針ゲージを維持する一方、針の目詰まりの可能性を減らすために、針の壁厚を減少させる（一般に、薄壁のまたは超薄肉の針と言われる）ことにより増大させ得る。
別の実施形態において、針は、ゲル組成物の即時送達のために使用される皮下針である。皮下針は、一回使用の（single）針又は使い捨ての針である。いくつかの実施形態において、シリンジは、本明細書で開示される、薬学的に許容可能なゲルベースの抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤を含む組成物の送達のために使用され、シリンジは、圧入（press-fit）（Ｌｕｅｒ）又はツイスト−オン（twist-on） (Ｌｕｅｒ−ｌｏｃｋ)フィッティングを有する。１つの実施形態において、シリンジは、皮下注射シリンジである。別の実施形態において、シリンジは、プラスティック又はガラスで作られている。さらに別の実施形態において、皮下注射シリンジは、一回使用のシリンジである。さらなる実施形態において、ガラスシリンジは、滅菌することができる。さらに別の実施形態において、滅菌は、オートクレーブによって行う。別の実施形態において、シリンジは、ゲル組成物が使用前に蓄えられる、円筒形のシリンジ本体を含む。他の実施形態において、シリンジは、本明細書で開示されるような薬学的に許容可能なゲルベースの組成物が、使用前に蓄えられる円筒形のシリンジ本体を含み、適切な薬学的に許容可能な緩衝液と共に混合するのに都合が良い。他の実施形態において、シリンジは、その中に含まれる抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤または他の医薬的化合物を安定化し、又はそうでなければ安定に貯蔵するために、他の賦形剤、安定剤、懸濁剤、希釈剤またはこれらの組み合わせを含むことができる。
いくつかの実施形態において、シリンジは、その本体が区画化された円筒形のシリンジ本体を含み、各区画（compartment）は、耳に許容可能な抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤のゲル組成物の少なくとも１つの成分を貯蔵することができる。さらなる実施形態において、区画化された本体を有するシリンジは、中耳又は内耳への注入の前に成分を混合させることができる。他の実施形態において、送達システムは、複数のシリンジを含み、その複数のシリンジの各シリンジは、少なくとも１つのゲル組成物の成分を含み、各成分は、注入前に予め混合されるか、または注入後に混合される。さらなる実施形態において、本明細書で開示されるシリンジは、少なくとも１つのリサーバー（reservoir）を含み、その少なくとも１つのリザーバーは、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤か、薬学的に許容可能な緩衝液か、ゲル化剤のような増粘剤か、又はそれらの組み合わせを含む。中耳内注射を行うために、既製の、シリンジバレルを有するプラスティックシリンジ、針を有する針アセンブリ、プランジャーロッドを有するプランジャー、および保持フランジのような最もシンプルな形態で、市販の注射器具が任意に使用される。
いくつかの実施形態において、送達デバイスは、中耳および／または内耳への治療薬の投与のために設計された器具である。ほんの一例として、ＧＹＲＵＳ Ｍｅｄｉｃａｌ ＧｍｂＨは、正円窓の隙間の視覚可およびそこへの薬物送達のための、マイクロオトスコープを提供し；Ａｒｅｎｂｅｒｇは、内耳の構造体へ液体を送達するための医学的処置を、米国特許第５，４２１，８１８号；第５，４７４，５２９号；および第５，４７６，４４６号に記載しており、その各々は、そのような開示のために本明細書に参照として取り込まれている。米国特許出願第０８／８７４，２０８号、これは、そのような開示のために本明細書に参照として取り込まれているが、内耳に治療薬を送達するための、液体移送導管を植え込むための外科的方法について記載している。米国特許出願公開２００７／０１６７９１８は、これは、そのような開示のために本明細書に参照として取り込まれているが、さらに、内耳内の液体サンプリングおよび薬剤投与のための組み合わされた耳のアスピレーターと投薬ディスペンサーについて記載する。
本明細書に記載される組成物及びその投与方法は、また、内耳部分の直接的な滴下又は灌流の方法に適用可能である。従って、本明細書に記載される組成物は、非限定的な例として、蝸牛形成術（cochleostomy）、内耳手術（labyrinthotomy）、乳突削開術、アブミ骨切除術、内リンパ球形嚢手術（endolymphatic sacculotomy）などを含む外科的手術において有益である。
本明細書に記載の耳に許容可能な組成物または抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の化合物（複数）を含む組成物は、予防的処置及び／又は処置として投与される。治療上の適用では、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物は、既に本明細書に開示される障害に苦しむ患者に、その疾患、障害または疾病の症状を治し、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に対する効果的な量は、疾患、障害又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物に対する反応及び処置する医師の判断による。
患者の症状が改善しない場合、医者の裁量によって、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の化合物の投与は、患者の疾患若しくは疾病の症状を改善するため、又はさもなければ、それらを制御し若しくは制限するために、長期にわたり、すなわち、患者の生命が続く間を含む、延長された時間の間、継続的に投与され得る。
患者の状態が改善した場合、医者の裁量によって、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の化合物の投与は、継続的になされ得；代わりに、投与される薬物の用量は、一時的に減らされまたは一時的に特定の時間の間中止され得る（すなわち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、２日から１年の間で変化され、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日を含む。休薬期間の間の用量の減少は、１０％〜１００％であり得、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む。
いったん患者の症状が改善すると、必要ならば、抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の維持量が投与される。引き続いて、症状の作用として、改善した疾患、障害又は疾病が維持されるレベルまで、投与の用量若しくは頻度、またはその両方を任意に減らす。特定の実施形態において、患者は、いかなる症状の再発時にも長期的に間欠的処置を必要とする。
このような量に対応する抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の量は、例えば、投与された特定の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤、投与経路、処置される疾病、処置される標的部位、及び、処置される被験体又は宿主などを含む疾病を取り囲む特定の環境に応じて、特定の化合物、疾病及びその重症度などの要因により依存して異なる。しかしながら、一般的に成人ヒトの処置に用いられる投与量は、概して１回の投与につき、０．０２〜５０ｍｇの幅であり、好ましくは１回の投与につき、１〜１５ｍｇである。所望の投与量は、１回の投与量又は分割された投与量であらわされ、同時に（又は短期間をおいて）又は適切な間隔をおいて投与される。
いくつかの実施形態において、最初の投与は、特定の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤であり、そして次の投与は、異なる組成物または抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤ぽである。
外来性物質の植込
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤、組成物およびデバイスは、外来性物質（例えば、医療機器または複数の細胞（例えば幹細胞））と組み合わせて（例えば、移植、短期の使用、長期使用、あるいは除去）使用される。本明細書で用いらる場合、用語「外来性物質」は、内耳または中耳医療デバイス（例えば、聴覚付与デバイス（hearing sparing devices）、聴覚改善デバイス、短い電極、微小補綴またはピストン様補綴）；針；薬物送達デバイス、および細胞（例えば幹細胞）を含む。いくつかの例において、外来性物質の植込は、難聴を経験する患者と連携して使用される。いくつかの例において、難聴は誕生の時存在する。いくつかの例において、難聴は、、それは発展する、あるいは誕生後に発展または進行する疾病（例えば、メニエール病）が関係しており、骨新生（osteoneogenesis）、神経損傷、蝸牛の構造体の閉塞、あるいはそれらの組み合わせに帰着する。
いくつかの例において、外来性物質は複数の細胞である。いくつかの例において、外来性物質は複数の幹細胞である。
いくつかの例において、外来性物質は電子デバイスである。いくつかの実施形態において、電子デバイスは、耳の後ろに置かれた外側部分、および、ほとんど耳が聞こえないか、ひどく聴力が低下した人に音の感覚を供給する、皮膚の下に外科的に置かれる第２の部分を有する。ほんの一例として、そのような医療機器植込は、耳の破損部分を迂回し、直接聴神経を刺激する。いくつかの例において、人工内耳は、片側の聴覚喪失において使用される。いくつかの例において、人工内耳は、両耳における聴覚喪失のために使用される。
いくつかの実施形態において、外来性物質の移植（例えば、医療機器移植または幹細胞移植）と組み合わせての本明細書に記載の活性薬剤の投与は、耳の中への外部デバイス及び／又はの複数の細胞（例えば、幹細胞）の取付けに起因する耳構造体への損傷（例えば、刺激、細胞死骨新生、及び／又はさらなる神経退化）を遅らせるか防ぐ。いくつかの実施形態において、移植と組み合わせての本明細書に記載の組成物またはデバイスの投与は、移植のみと比較して、難聴のより有効な回復を可能とする。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の活性薬剤の投与は、移植を成功させて、基礎となる疾病によって引き起こされた耳構造体に対する損傷を減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の活性薬剤の投与は、共同外科において、及び／又は外来性物質の移植と共に、負の副作用（例えば、細胞死）を減少させ、または防ぐ。いくつかの実施形態において、外来性物質の移植と組み合わせての本明細書に記載の活性薬剤の投与は、栄養作用を有する（つまり、細胞の健全な成長、および埋込または移植の領域の組織の治療を促進する）。いくつかの実施形態において、栄養作用は、耳の手術の間、または中耳内の注入手続中が望ましい。いくつかの実施形態において、栄養作用は、医療機器の設置、または細胞（例えば幹細胞）移植の後に望ましい。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、本明細書に記載の組成物またはデバイスは、直接の蝸牛の注入によって、鼓室階切開によって、または正円窓膜上への付着によって投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の活性薬剤の投与は、耳の手術または外来性物質（例えば、医療機器または複数の細胞（例えば、幹細胞））の移植に関連した、炎症及び／又は感染を減らす。いくつかの例において、本明細書に記載の製剤を備えた手術の領域の灌流は、手術後の及び／又は移植後の合併症（例えば、炎症、有毛細胞の損傷、神経退化、骨新生など）を減らし、または除く。いくつかの例においては、本明細書に記載の製剤を備えた手術の領域の灌流は、手術後のまたは移植後の回復時間を短くする。
１つの態様において、本明細書に記載される製剤及びその投与方法は、内耳部分の直接的な灌流の方法に適用可能である。従って、本明細書に記載される製剤は、非限定的な例として、蝸牛形成術（cochleostomy）、迷路切開術（labyrinthotomy）、乳突削開術、アブミ骨切除術、アブミ骨摘除術、内リンパ球形嚢手術（endolymphatic sacculotomy）などを含む外科的手術と組み合わせて有用である。いくつかの実施形態において、内耳部分は、耳の手術前に、耳の手術の間、耳の手術の後、またはそれらの組み合わせで、本明細書に記載の製剤で灌流される。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、本明細書に記載の製剤は、持続放出成分（例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分）を基本的に含まない。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、本明細書に記載の製剤は、製剤の重量で５％未満の持続放出成分（例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーのようなゲル化成分）を含む。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、本明細書に記載の製剤は、製剤の重量で２％未満の持続放出成分（例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーのようなゲル化成分）を含む。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、本明細書に記載の製剤は、製剤の重量で１％未満の持続放出成分（例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーのようなゲル化成分）を含む。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、手術領域の灌流のために使用される、本明細書に記載の組成物は、基本的にゲル化成分を含まない。
制御放出組成物およびデバイスの薬物動態学
１つの実施形態において、本明細書で開示される組成物またはデバイスは、さらに、組成物またはデバイスから活性薬剤の即時の、又は１分以内の、又は５分以内の、又は１０分以内の、又は１５分以内の、又は３０分以内の、又は６０分以内の、又は９０分以内の放出を提供する。他の実施形態において、治療上有効な量の活性薬剤は、即時に、又は１分以内に、又は５分以内に、または、１０分以内に、または１５分以内に、又は３０分以内に、又は６０分以内に、又は９０分以内に組成物またはデバイスから放出される。特定の実施形態において、組成物またはデバイスは、活性薬剤の即時放出を提供する耳に薬学的に許容可能なゲル組成物またはデバイスを含む。組成物のさらなる実施形態は、また、組成物またはデバイスの粘度を強める薬剤を含み得る。
他の又はさらなる実施形態において、組成物またはデバイスは、活性薬剤の持続放出組成物またはデバイスを提供する。特定の実施形態において、組成物またはデバイスからの活性薬剤の拡散は、５分、または１５分、または３０分、又は１時間、又は４時間、又は６時間、又は１２時間、又は１８時間、又は１日、又は２日、又は３日、又は４日、または５日又は６日、又は７日、又は１０日、又は１２日、又は１４日、又は１８日、又は２１日、又は２５日、又は３０日、又は４５日、又は２ヶ月又は３ヵ月又は４ヶ月又は５ヶ月又は６ヶ月又は９ヶ月又は１年にわたる時間間隔の間起こる。他の実施形態において、治療上有効な量の活性薬剤は、５分、または１５分、または３０分、又は１時間、又は４時間、又は６時間、又は１２時間、又は１８時間、又は１日、又は２日、又は３日、又は４日、または５日又は６日、又は７日、又は１０日、又は１２日、又は１４日、又は１８日、又は２１日、又は２５日、又は３０日、又は４５日、又は２ヶ月又は３ヵ月又は４ヶ月又は５ヶ月又は６ヶ月又は９ヶ月又は１年にわたる時間間隔の間、組成物またはデバイスから放出される。
他の実施形態において、組成物またはデバイスは、活性薬剤の即時放出と持続放出との両方を提供する。さらに他の実施形態において、組成物またはデバイスは、０．２５：１の割合の、又は、０．５：１の割合の、または１：１の割合の、又は１：２の割合の、又は１：３、又は１：４の割合の、又は１：５の割合の、又は１：７の割合の、又は１：１０の割合の、又は１：１５の割合の、又は１：２０の割合の即時放出と持続放出の組成物またはデバイスを含む。いくつかの実施形態において、組成物またはデバイスは、第一の活性薬剤の即時放出と、第二の活性薬剤又は他の活性薬剤の持続放出を提供する。さらに他の実施形態において、組成物またはデバイスは、活性薬剤と少なくとも１つの活性薬剤の即時放出と持続放出を提供する。いくつかの実施形態において、組成物またはデバイスは、それぞれ、０．２５：１の割合の、又は０．５：１の割合の、又は１：１の割合の、又は１：２の割合の、又は１：３、又は１：４の割合の、又は１：５の割合の、又は１：７の割合の、又は１:１０の割合の、又は１：１５の割合の、又は１：２０の割合の、第一の活性薬剤と第二の活性薬剤の即時放出と持続放出をそれぞれ提供する。
特定の実施形態において、組成物またはデバイスは、基本的に全身の暴露を伴わずに病気の部位に、治療上有効な量の活性薬剤を提供する。さらなる実施形態において、組成物またはデバイスは、基本的に検出可能な全身の暴露を伴わずに病気の部位に治療上有効な量の活性薬剤を提供する。他の実施形態において、組成物またはデバイスは、検出可能な全身の暴露をほとんどまたは全く伴わずに、病気の部位に治療上有効な量の活性治療薬を提供する。
即時放出、遅延放出、および／若しくは持続放出の、耳に適合する組成物またはデバイスの組み合わせは、本明細書で開示される賦形剤、希釈液、安定化剤、等張化剤および他の成分のみでなく他の医薬品と組み合わされ得る。このように、使用される活性薬剤、所望の濃厚さおよび粘度、又は選択される送達の方法に依存して、本明細書で開示される実施形態の代替的な形態は、即時放出、遅延放出および／または持続放出の実施形態と結び付けられる。
特定の実施形態において、本明細書に記載される耳に適合する組成物またはデバイスの薬物動態は、テストアニマル（例として、モルモット、またはチンチラを含む）の正円窓膜に、又はその近くに製剤組成物またはデバイスを注射することによって決定される。決定された時間間隔（１週間を越える組成物またはデバイスの薬物動態を試験するために、例えば、６時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、および７日）において、テストアニマルは、安楽死させられ、５ｍＬの外リンパ液のサンプルが試験される。内耳が取り除かれ、活性薬剤の存在を検査される。必要な場合、活性薬剤のレベルは、他の器官においても測定される。さらに、活性薬剤の全身レベルは、テストアニマルから血液サンプルを回収することによって測定される。組成物またはデバイスが、聴覚を阻害するか否かを決定するために、テストアニマルの聴覚は、任意に検査される。
代替的に、内耳は、（テストアニマルから取り除かれる時に）提供され、そして活性薬剤の移動が、測定される。さらに別の代替として、インビトロの正円窓膜のモデルが提供され、活性薬剤の移動が測定される。
本明細書に記載されるように、微粉にされた活性薬剤を含む組成物またはデバイスは、微粉にされていない活性薬剤を含む組成物またはデバイスと比較して、より長い時間にわたる持続放出を提供する。いくつかの例において、微粉にされた活性薬剤は、遅い分解によって活性薬剤の安定した供給（例えば、＋／−２０％）を提供し、また活性薬剤のための貯蔵所として役立ち；そのような貯蔵の効果は、耳における活性薬剤の滞留時間を増加させる。特定の実施形態において、組成物またはデバイス内のゲル化剤の量と組み合わせての、活性薬剤（例えば、微粉にされた活性薬剤）の適切な粒径の選択は、ある時間、日、週または月の間にわたる活性薬剤の放出を可能とする整調可能な持続放出特性を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスの粘性は、耳に適合するゲルから放出の適切な速度を提供するように設計される。いくつかの実施形態において、増粘剤（tichening agent）（例えば、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーのようなゲル化成分）の濃度は、調整可能な平均溶解時間（ＭＤＴ）を可能にする。ＭＤＴは、本明細書に記載の組成物またはデバイスからの活性薬剤の放出速度に反比例する。実験的に、放出された活性薬剤は、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ−Ｐｅｐｐａｓ方程式に随意にあてはめられる。
ここで、Ｑは時間ｔにおいて放出される活性薬剤の量であり、Ｑαは活性薬剤の全放出量であり、ｋはｎ次の放出定数であり、ｎは溶解機構に関する無次元数であり、ｂは軸切片であり、ｎ＝ｌがエロージョン抑制機構を特徴づける初期バースト放出機構を特徴づけている。平均溶解時間（ＭＤＴ）は、医薬分子が放出前にマトリクス内にとどまっている異なる時間間隔の和を分子の総数で除したもので、次の式によって算出される。
例えば、組成物またはデバイスの平均溶解時間（ＭＤＴ）とゲル化剤（例えばポロクサマー）の間の濃度の直線的な関係は、拡散によってではなく、ポリマーゲル（例えばポロクサマー）のエロージョンにより活性薬剤が放出されることを示す。別の例において、非線形の関係は、拡散及び／又はポリマーゲル分解の組み合わせによる活性薬剤の放出を示す。別の例において、組成物またはデバイスのより速いゲル排出時間過程（活性薬剤のより速い放出）は、より低い平均溶解時間（ＭＤＴ）を示す。組成物またはデバイス中のゲル化剤及び／又は活性薬剤の濃度は、ＭＤＴに適切なパラメーターを決定するために試験される。いくつかの実施形態において、注入量もまた、症状発現前および臨床研究に適切なパラメーターを決定するために試験される。活性薬剤のゲル強度および濃度は、組成物またはデバイスからの活性薬剤の放出動力学に影響する。低いポロクサマー濃度では、排出速度は加速される（ＭＤＴはより低い）。組成物またはデバイス中の活性薬剤濃度の増加は、耳の中の活性薬剤の滞留時間及び／又はＭＤＴを延長する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスからのポロクサマーに対するＭＤＴは、少なくとも６時間である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスからのポロクサマーに対するＭＤＴは、少なくとも１０時間である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスからの活性薬剤に対するＭＤＴは、約３０時間から約４８時間までである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスからの活性薬剤に対するＭＤＴは、約３０時間から約９６時間までである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスからの活性薬剤に対するＭＤＴは、約３０時間から約１週までである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物またはデバイスに対するＭＤＴは、約１週から約６週までである。
特定の実施形態において、本明細書に記載される制御放出耳用組成物またはデバイスは、活性薬剤の曝露を増加させ、耳の流体（例えば、内リンパ及び／又は外リンパ）における曲線下面積（ＡＵＣ）を、制御放出耳用組成物またはデバイスではない組成物またはデバイスと比較して、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％増加させる。特定の実施形態において、本明細書中に記載される制御放出耳用組成物またはデバイスは、活性薬剤の曝露を増加させ、耳の流体（例えば、内リンパ及び／又は外リンパ）におけるＣｍａｘを、制御放出耳用組成物またはデバイスではない組成物またはデバイスと比較して、約４０％、約３０％、約２０％又は約１０％減少させる。特定の実施形態において、本明細書に記載される制御放出耳用組成物またはデバイスは、制御放出耳用組成物またはデバイスではない組成物またはデバイスと比較して、Ｃｍａｘ対Ｃｍｉｎの割合を変化（例えば減少）させる。特定の実施形態において、本明細書中に記載される制御放出耳用組成物またはデバイスは、活性薬剤の曝露を増加させ、活性薬剤の濃度が、制御放出耳用組成物またはデバイスではない組成物またはデバイスと比較して、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％だけＣｍｉｎ以上である時間の長さを増加させる。特定の例において、本明細書中に記載される制御放出耳用組成物またはデバイスは、Ｃｍａｘへの時間を遅延させる。特定の例において、薬物の制御安定性放出は、薬物の濃度がＣｍｉｎ以上である時間を延長する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物およびデバイスは、内耳において薬物の滞留時間を延長し、安定した薬物暴露特性を提供する。いくつかの例において、組成物またはデバイス内の活性薬剤の濃度の増加は、クリアランス過程を飽和させ、より速く、かつ安定した一定状態に到達することを可能とする。
特定の例において、一旦薬の薬物曝露（例えば、内リンパまたは外リンパ中の濃度）が、定常状態に達すると、内リンパまたは外リンパ中の薬物濃度は、長期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、あるいは１週、３週、６週、２箇月）の間、その治療量で、またはその治療量あたりでとどまる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の制御放出組成物またはデバイスから放出された活性薬剤の定常状態の濃度は、制御放出組成物またはデバイスでない組成物またはデバイスから放された活性薬剤の定常状態の濃度の約２０倍から約５０倍である。
本明細書に開示の組成物またはデバイスからの活性薬剤の放出は、所望の放出特性に任意に整調可能である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、実質的にゲル化成分をふくまない溶液である。そのような例において、組成物またはデバイスは、実質的に活性薬剤の即時放出を提供する。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、組成物またはデバイスは、耳の構造体の灌流において（例えば手術中に）役立つ。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、基本的に、ゲル化成分を含まず、微粉にされた活性薬剤を含む溶液である。そのような実施形態のうちのいくつかにおいて、組成物またはデバイスは、約２日から約４日まで、活性薬剤の中間放出を供給する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、ゲル化剤（例えばポロクサマー４０７）を含み、約１日から約３日までの期間にわたって活性薬剤の放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、ゲル化剤（例えばポロクサマー４０７）を含み、約１日から約５日までの期間ににわたって活性薬剤の放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、ゲル化剤（例えばポロクサマー４０７）を含み、約２日から約７日までの期間にわたって活性薬剤の放出を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、微粉にされた活性薬剤と組み合わせてゲル化剤（例えばポロクサマー４０７）を含み、持続放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、（a）１４〜１７％のゲル化剤（例えばポロクサマー４０７）および（b）微粉にされた活性薬剤を含み；約１週から約３週までの期間にわたる持続放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、（a）１６％のゲル化剤（例えばポロクサマー４０７）および（b）微粉にされた活性薬剤を含み；約３週からの期間にわたる持続放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、（a）１８〜２１％のゲル化剤（例えばポロクサマー４０７）および（b）微粉にされた活性薬剤を含み；約３週から約６週までの期間にわたる持続放出を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示の組成物またはデバイスは、（a）２０％のゲル化剤（例えばポロクサマー４０７）および（b）微粉にされた活性薬剤を含み；約６週までの期間にわたる持続放出を提供する。いくつかの実施形態において、組成物またはデバイス中のゲル化剤の量および活性薬剤の粒径は、組成物またはデバイスからの活性薬剤の所望の放出特性に調整可能である。
特定の実施形態において、微粉にされた活性薬剤を含む組成物またはデバイスは、微粉にされていない活性薬剤を含む組成物またはデバイスと比較して、より長い期間にわたって持続放出を提供する。特定の実施形態において、組成物またはデバイス中のゲル化剤の量と組み合わせての活性薬剤（例えば微粉にされた活性薬剤）の適切な粒径の選択は、ある期間の時間、日、週または月にわたる活性薬剤の放出を可能にする調整可能な持続放出特性を提供する。
製品のキット／製造物
本開示はまた、哺乳動物における疾患若しくは障害の症状を防止、処置、又は改善するためのキットも提供する。そのようなキットは、通常、本明細書で開示される、１つまたはそれ以上の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の制御放出組成物またはデバイス、およびキットを使用するための説明書を含む。本開示はまた、ヒトが罹患し、罹患する虞があり、若しくは内耳の障害を引き起こす危険があるような、哺乳動物における疾患、機能障害もしくは障害の症状を処置したり、やわらげたり、軽減したり、又は改善したりするための製剤の製造に関して、１つ又はそれ以上の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の制御放出組成物の使用を熟慮する。
いくつかの実施形態において、キットは、バイアル、チューブのような１以上の容器を収容するよう区分化されたキャリア、パッケージ、又は容器を備え、容器の各々は、本明細書中に記載される方法において使用される別々の要素の一つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。他の実施形態において、容器は、ガラス又はプラスチックのような様々な材料から形成される。
本明細書で提供される製造品は、パッケージ材料を含む。医薬品を包装する際に使用されるパッケージ材料はまた、本明細書で示される。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、及び第５，０３３，２５２号を参照。医薬パッケージ材料の例としては、ブリスター包装、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル及び選択された組成物及び投与及び処置の所望の方法に適した任意のパッケージ材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で提供される抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物の幅広い製剤は、内耳への抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の制御放出投与により利益を受ける任意の疾患、障害、又は疾病に対する多様な処置として考慮される。
いくつかの実施形態において、キットは、１以上の追加のコンテナを備え、その各々のコンテナは、本明細書中に記載される組成物の使用のための商業上及び利用上から望ましい１以上の様々な材料（例えば、任意に濃縮された形態での試薬、及び／又はデバイス）を備える。このような材料の非限定的な例としては、緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、担体、パケージ、容器、バイアル及び／又は内容を列挙するチューブラベル及び／又は使用説明書、及び使用説明書を備える添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。一組の指示書が任意に含まれる。更なる実施形態において、ラベルは、容器上に、または容器に付属されている。別のさらなる実施形態において、ラベルを形づくる文字、数字、又は他の表示が、容器自体のコンテナ中に貼り付けられるか、成形されるか、または刻まれている場合は、ラベルは容器上に取付けられる。ラベルが、コンテナを同様に保持する貯蔵所（receptacle）又はキャリア（例えば、パッケージインサート）に存在する場合、ラベルはコンテナに付随する。他の実施形態において、ラベルは、内容物が特定の治療用途に用いられるべきものであるということを示すために用いられる。さらなる別の実施形態において、ラベルは、また、本明細書に記載の方法などのように、内容物の使用に関しての方向性を示すものでもある。
特定の実施形態において、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含む１以上の単位剤形を含む、パックまたはディスペンサーデバイスで与えられる。別の実施形態において、パックは、例えば、ブリスター包装などの金属またはプラスチックホイルを含む。さらなる実施形態において、パックまたはディスペンサーデバイスには、投与の説明書が添付してある。なおさらなる実施形態において、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または、販売を規制する政府機関によって規定された形態の容器に付随する通知書が添付してあり、この通知書は、ヒトまたは動物の投与に関する薬物の形態についての、政府機関の承認を反映するものである。別の実施形態において、このような通知書は、例えば、処方薬または承認された生成物の挿入に関する、米国食品医薬品局により承認されたラベルである。さらなる別の実施形態において、適合する医薬担体に処方された、本明細書で提供される化合物を含む組成物は、また、示された疾病の処置のために、調製され、適切な容器に配され、ラベル付けされる。
実施例
例１：熱可逆性ゲルＸＩＡＰ製剤の調製
１．０％のＸＩＡＰを含む１０ｇバッチのゲル組成物を、ＴＲＩＳ ＨＣｌ緩衝液（０．１Ｍ）の中に最初にポロクサマー４０７（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）を懸濁することにより調製する。ＴＲＩＳ中にポロクサマー４０７が完全に溶解することを保証するために、ポロクサマー４０７およびＴＲＩＳを、４℃で攪拌下で一晩混合する。ハイプロメロース、メチルパラベンおよび付加的なＴＲＩＳ ＨＣｌ緩衝液（０．１Ｍ）を加える。溶解が観察されるまで、組成物を撹拌する。ＸＩＡＰの溶液を加え、均質のゲルが形成されるまで、組成物を混合する。混合物は、使用するまで室温以下で保存する。
例２：粘膜付着性で熱可逆性ゲルＡＭ−１１１製剤の調製
１．０％のＡＭ−１１１を含む１０ｇバッチの粘膜付着性ゲル製剤を、ＴＲＩＳ ＨＣＬ緩衝液（０．１Ｍ）中に、最初にポロクサマー４０７（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐを懸濁することにより調製する。ＴＲＩＳ中にポロクサマー４０７とＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐが完全に溶解することを保証するために、ポロクサマー４０７、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４ＰおよびＴＲＩＳを、4℃で攪拌下で一晩混合する。ハイプロメロース、メチルパラベンおよび付加的なＴＲＩＳ ＨＣＬ緩衝液（０．１Ｍ）を加える。溶解が観察されるまで、組成物を撹拌する。ＡＭ−１１１溶液を加え、均質のゲルが形成されるまで、組成物を混合する。混合物は、使用するまで室温以下で保存する。
例３：粘膜付着性で熱可逆性ゲルＳｂ−２０３５８０製剤の調製
ＳＢ−２０３５８０は、固体として供給される。それを、最終体積モル濃度１０ｍＭまで水中で再水和する。１．０％のＳＢ−２０３５８０を含む１０ｇバッチの粘膜付着性ゲル製剤を、ＴＲＩＳ ＨＣＬ緩衝液（０．１Ｍ）中に、最初にポロクサマー４０７（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）およびＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐを懸濁することにより調製する。ＴＲＩＳ中にポロクサマー４０７とＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐが完全に溶解するのを保証するために、ポロクサマー４０７、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４ＰおよびＴＲＩＳを、4℃で攪拌下で一晩混合する。ハイプロメロース、メチルパラベンおよび付加的なＴＲＩＳ ＨＣＬ緩衝液（０．１Ｍ）を加える。溶解が観察されるまで、組成物を撹拌する。ＳＢ−２０３５８０溶液を加え、均質のゲルが形成されるまで、組成物を混合する。混合物は、使用するまで室温以下で保存する。
例４：ヒドロゲルベースのロイペプチン製剤の準備
クリーム・タイプの製剤を、先ず、ロイペプチンを水と共に、ペプチンが溶けるまで、穏やかに混合することによって調製する。その後、油基部を、室温から６０℃への昇温で、パラフィン油、トリヒドロキシステアラート（trihydroxystearate）およびセチルジメチコン（dimethicon）コポリオールを混合することにより調製する。油基部を室温まで冷却し、ロイペプチン溶液を加える。均質で単層のヒドロゲルが形成されるまで２相を混合する。
例５：ゲル・ミノサイクリン製剤の調製
５ｍｌの酢酸溶液を、約４．０のｐＨまで滴定する。キトサンを加え、約５．５のｐＨを達成する。その後、ミノサイクリンをキトサン溶液中に溶解させる。この溶液を、ろ過によって殺菌する。また、グリセロリン酸塩二ナトリウムの５ｍｌの水溶液を調製し、殺菌する。２つの溶液を混合し、２時間以内に３７℃で、所望のゲルが形成される。
例６：正円窓膜上への増強された粘性ＳＢ−２０３５８０製剤の適用
例３に従って製剤を調製し、５ｍｌの、１５ゲージのルアーロックの使い捨ての針に取り付けられたシリコンで処理されたガラス製シリンジへと充填する。ＳＢ−２０３５８０は、鼓膜に対して局所的に適用され、中耳の空洞を可視化するために小さい切込みを作る。針先を、正円窓膜上へ導き、ＳＢ−２０３５８０製剤を、直接円形窓膜上に適用する。
例７：ＰＢＳ緩衝液中のオートクレーブ滅菌された１７％のポロクサマー４０７ＮＦ／２％の耳用薬剤のための分解産物に対するｐＨの影響
１７％のポロクサマー４０７／２％の耳用薬剤の保存液を、３５１．４ｇの塩化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．）、３０２．１ｇのリン酸ナトリウム二塩基無水物（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．）、１２２．１ｍｇのリン酸ナトリウム一塩基無水物（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．）、及び適切な量の薬剤を、７９．３ｇの無菌ろ過された蒸留水を用いて溶解させることにより調製する。溶液を、氷冷槽中で冷却し、その後１７．０５ｇのポロクサマー４０７ＮＦ（ＳＰＥＣＴＲＵＭ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ）を、混ぜる間、冷却した溶液中へ振り入れる。混合液を、ポロクサマーが完全に溶解するまでさらに混合する。この溶液のｐＨを測定する。
ｐＨ５．３のＰＢＳ中の１７％ポロクサマー４０７／２％の耳用薬剤
上記溶液の一定分量（約３０ｍＬ）を取り出し、１ＭのＨＣｌの追加によりｐＨを５．３に調整する。
ｐＨ８．０のＰＢＳ中の１７％ポロクサマー４０７／２％の耳用薬剤
上記溶液の一定分量（約３０ｍＬ）を取り出し、１ＭのＨＣｌの追加によりｐＨを８．０に調整する。
ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．３）を、８０５．５ｇの塩化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．）、６０６ｍｇのリン酸ナトリウム二塩基無水物（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．）、２４７ｍｇのリン酸ナトリウム一塩基無水物（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．）を溶解させることで調製し、その後、無菌ろ過した蒸留水を用いて２００ｇに定量化（ＱＳ）する。
ＰＢＳ ｐＨ７．３中に耳用薬剤２％の溶液を、ＰＢＳ緩衝液中で適切な量の耳用薬剤を溶解させることで調製し、その後、ＰＢＳ緩衝液を用いて１０ｇに定量化（ＱＳ）する。
１ｍＬのサンプルを、個々に、３ｍＬねじ式キャップガラスバイアル（ゴム内張付き）中に配し、堅く閉める。バイアルを、Ｍａｒｋｅｔ Ｆｏｒｇｅ‐ｓｔｅｒｉｌｍａｔｉｃ ａｕｔｏｃｌａｖｅ（設定、スローリキッド）に配し、２５０°Ｆで１５分間、滅菌する。オートクレーブ後、サンプルを、放置し室温まで冷却し、その後、冷蔵庫に置く。サンプルを、冷却している間、バイアルを混ぜることによって均質化する。
外観（例えば、変色及び／又は沈殿物）を観察し、記録する。ＨＰＬＣ分析を、全部で１５分間の間、（０．０５％のＴＦＡを含んでいる、吸水性アセトニトリル混合液）の３０〜８０のアセトニトリル勾配（１〜１０分）を用いる、Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、３μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍカラム）を備えているＡｇｉｌｅｎｔ １２００を用いて行う。サンプルを、サンプルの３０μLを採ることによって希釈化し、１．５ｍＬの１：１アセトニトリル水混合液で溶解する。オートクレーブ滅菌したサンプル中の耳用薬剤の純度を記録する。
一般に、組成物は、２％以上の任意の個々の不純物（例えば、耳用薬剤の分解産物）を有するべきでなく、好ましくは１パーセント以下であるべきである。さらに、組成物は、生産と貯蔵の後に、沈殿したり、または変色したりしてはならない。
例６における手順に従って調製した、ＳＢ−２０３５８０、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０２１９０、ＲＷＹ６７６５７、ＡＭ−１１１、微粉にしたＳＢ−２０３５８０、または微粉にしたＡＭ−１１１を含む組成物を、上記の手順を用いて試験し、オートクレーブ滅菌の工程の間の分解に対するｐＨの影響を決定する。
例８：ＰＢＳ中の１７％のポロクサマー４０７ＮＦ／２％の耳用薬剤の放出特性および粘度に対するオートクレーブ滅菌の影響
例６（オートクレーブされたものと、されていないもの）からのサンプルの一定分量を、放出特性および粘度の測定値のために評価し、ゲルの性質による加熱滅菌法の影響を評価する。
溶解を、Ｓｎａｐｗｅｌｌ（０．４μｍの孔径を有する、直径６．５ｍｍのポリカーボネート膜）内で、３７℃で行う。０．２ｍＬのゲルを、ｓｎａｐｗｅｌｌへ置き、放置し硬化させ、それから、０．５ｍＬを、リザーバに置き、Ｌａｂｌｉｎｅ ｏｒｂｉｔ ｓｈａｋｅｒを用いて７０ｒｐｍで振り混ぜる。サンプルを、１時間毎に採取する（０．１ｍＬを取り除き、暖かい緩衝液で交換する）。ポロクサマー濃度を得るために、外部構成標準曲線と対照して、チオシアン酸コバルト法を用いて、６２４ｎｍでＵＶによって、サンプルを分析する。手短に説明すると、２０μＬのサンプルを、１９８０μLの１５ｍＭのチオシアン酸コバルト溶液に混合し、吸収率を、Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ １６０ＵＶ／Ｖ分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、６２５ｎｍで測定する。
放出された耳用薬剤を、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ−Ｐｅｐｐａｓの式に当てはめる。
Ｑは時間ｔにおいて放出される活性薬剤の量であり、Ｑαは活性薬剤の全放出量であり、ｋはｎ次の放出定数であり、ｎは溶解機構に関する無次元数であり、ｂは軸切片であり、ｎ＝ｌがエロージョン抑制機構を特徴づける初期バースト放出機構を特徴づけている。平均溶解時間（ＭＤＴ）は、医薬分子が放出前にマトリクス内にとどまっている異なる時間間隔の和を分子の総数で除したもので、次の式によって算出される。
粘性物の測定を、ウォータージャケット温度制御ユニット（１．６℃／分で１５乃至３４℃まで温度に勾配が付けられている）を装備している（ずり速度０．３１ｓ−１）０．０８ｒｐｍで回転するＣＰＥ−５１スピンドルを備えているＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ＲＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐを用いて行う。Ｔｇｅｌを、粘性の増加がゾル‐ゲルの遷移に起因して起こる、曲線の屈曲点として定める。
例６の手順によって調製した、ＳＢ−２０３５８０、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０２１９０、ＲＷＹ６７６５７、ＡＭ−１１１、微粉にしたＳＢ−２０３５８０、または微粉にしたＡＭ−１１１を含む組成物を、上記の手順を用いて試験し、Ｔｇｅｌを決定する。
例９：溶液Ａの加熱滅菌（加圧減菌）後の２％の耳用薬剤および１７％のポロクサマー４０７ＮＦを含む組成物の分解産物および粘度に対する第２のポリマーの添加の影響
溶液Ａ：ＰＢＳ緩衝液中にカルボキシルメチルセルロース（ＣＭＣ）を含むｐＨ７．０の溶液を、７８．４の無菌ろ過蒸留水で溶解させた、１７８．３５ｍｇの塩化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、３００．５ｍｇのリン酸ナトリウム二塩基無水物（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１２６．６ｍｇのリン酸ナトリウム一塩基無水物（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を溶解させることによって調製し、その後、１ｇのＢｌａｎｏｓｅ ７Ｍ６５ＣＭＣ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、５４５０ｃＰ＠２％の粘度）を緩衝液中に振り入れ、溶解を助けるために加熱し、その後、溶液を冷却する。
ＰＢＳ緩衝液中に、１７％ポロクサマー４０７ＮＦと１％ＣＭＣと２％の耳用薬剤を含む、ｐＨ７．０の溶液を、氷冷水浴槽内で８．１ｇの溶液Aを冷却し、その次に、適切な量の耳用薬剤を加え、その後混合することによって作る。１．７４ｇのポロクサマー４０７ＮＦ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、混合している間に、冷溶液内に振り入れる。混合液を、さらに、全てのポロクサマーが完全に溶解するまで、混合する。
前記サンプルの２ｍＬを、３ｍＬのねじ口ガラスバイアル（ゴム内張付き）内に配し、堅く閉める。バイアルを、Ｍａｒｋｅｔ Ｆｏｒｇｅ‐ｓｔｅｒｉｌｍａｔｉｃ ａｕｔｏｃｌａｖｅ（設定、スローリキッド）に配し、２５０°Ｆで２５分間滅菌する。オートクレーブ後、サンプルを、放置し室温まで冷却し、その後、冷蔵庫に置く。サンプルを、バイアルを冷却している間、混ぜることによって均質化する。
オートクーブ後、沈殿又は変色を観察する。ＨＰＬＣ分析を、全部で１５分間の間、（０．０５％のＴＦＡを含んでいる、吸水性アセトニトリル混合液）の３０〜８０のアセトニトリル勾配（１〜１０分）を用いる、Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、３μｍ、１００Å、２５０×４．６ｍｍカラム）を備えているＡｇｉｌｅｎｔ １２００を用いて行う。サンプルを、サンプルの３０μLを採ることによって希釈化し、１．５ｍＬの１：１アセトニトリル水混合液で溶解する。オートクレーブ滅菌したサンプル中の耳用薬剤の純度を記録する。
粘性物の測定を、ウォータージャケット温度制御ユニット（１．６℃／分で１５乃至３４℃まで温度に勾配が付けられている）を装備している（ずり速度０．３１ｓ−１）０．０８ｒｐｍで回転するＣＰＥ−５１スピンドルを備えているＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ＲＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐを用いて行う。Ｔｇｅｌを、粘度の増加がゾル‐ゲルの遷移に起因して起こる、曲線の屈曲点として定める。
溶解を、ｓｎａｐｗｅｌｌ（０．４μｍの孔径を有する、直径６．５ｍｍのポリカーボネート膜）内で、３７℃で行い、０．２ｍＬのゲルを、ｓｎａｐｗｅｌｌへ置き、放置し硬化させ、それから、０．５ｍＬを、リザーバに置き、Ｌａｂｌｉｎｅ ｏｒｂｉｔ ｓｈａｋｅｒを用いて７０ｒｐｍで振り混ぜる。サンプルを、１時間毎に採取する（０．１ｍＬを取り除き、暖かい緩衝液で交換する）。耳用薬剤の濃度を得るために、外部構成標準曲線と対照して、２４５ｎｍでＵＶによって、サンプルを分析する。
ＳＢ−２０３５８０、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０２１９０、ＲＷＹ６７６５７、ＡＭー１１１、微粉にしたＳＢ−２０３５８０、または微粉にしたＡＭ−１１１含む組成物を、上記の手順を用いて試験し、過熱滅菌（加圧減菌）後の２％の耳用薬剤および１７％のポロクサマー４０７ＮＦを含む組成物の分解産物および粘度に対する第２のポリマーの添加の影響を決定する。
例１０：加熱滅菌（加圧減菌）後のポロクサマー４０７ＮＦを含む組成物の分解産物に対する緩衝液のタイプの影響
ＴＲＩＳ緩衝液を、３７７．８ｍｇの塩化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｎｔｉｆｉｃ）と、６０２．９ｍｇのＴｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）を溶解することによって調製し、その後、無菌ろ過蒸留水（ＤＩ ｗａｔｅｒ）で１００ｇに定量化（ＱＳ）し、ｐＨを１ＭのＨＣｌで７．４に調節した。
ＴＲＩＳ緩衝液中に２５％のポロクサマー４０７溶液を含む保存液：
重さ４５ｇのＴＲＩＳ緩衝液を、氷冷浴槽内で冷やし、それから、１５ｇのポロクサマー４０７ＮＦ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を混合する間、緩衝液へと振り入れる。更に、全てのポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液を混合する。
一連の組成物を、上記保存液によって調製する。適切な量の耳用薬剤（またはその塩或いはそのプロドラッグ）及び／又は微粉にされた／コーティングされた／リポソームの粒子状物質としての耳用薬剤（またはその塩もしくはそのプロドラッグ）を全ての実験に使用する。
ＰＢＳ緩衝液中に２５％のポロクサマー４０７溶液を含む保存液（ｐＨ７．３）：
７０４ｍｇの塩化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、６０１．２ｍｇのリン酸ナトリウム二塩基無水物（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、２４２．７ｍｇのリン酸ナトリウム一塩基無水物（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、１４０．４ｇの無菌ろ過蒸留水で溶解することによって、ＰＢＳ緩衝液を調製する。溶液を、氷冷水浴槽で冷却し、その後、５０ｇのポロクサマー４０７ＮＦ（ＳＰＥＣＴＲＵＭ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ）を、混合している間に、冷溶液内に振り入れる。ポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液をさらに混合する。
一連の組成物を、上記保存液によって調製する。適切な量の耳用薬剤（またはその塩或いはそのプロドラッグ）及び／又は微粉にされた／コーティングされた／リポソームの粒子状物質としての耳用薬剤（またはその塩もしくはそのプロドラッグ）を全ての実験に使用する。
表２と３は、上記述の手順を用いて調製したサンプルの一覧表である。適切な量の耳用薬剤を各サンプルに加え、サンプル中に２％の最終濃度の耳用薬剤を提供する。
１ｍＬのサンプルを、個々に、３ｍＬねじ式キャップガラスバイアル（ゴム内張付き）中に配し、堅く閉める。バイアルを、Ｍａｒｋｅｔ Ｆｏｒｇｅ−ｓｔｅｒｉｌｍａｔｉｃ ａｕｔｏｃｌａｖｅ（設定、スローリキッド）内に置き、２５０°Ｆで２５分間滅菌する。オートクレーブ後、サンプルを放置し、室温になるまで冷却する。バイアルを、冷蔵庫に置き、サンプルを均質化するために冷却する間、混合する。
ＨＰＬＣ分析を、全部で１５分間の間、（０．０５％のＴＦＡを含んでいる、吸水性アセトニトリル混合液）の３０〜８０のアセトニトリル勾配（１〜１０分）を用いる、Ｌｕｎａ Ｃ18（2）、３μｍ、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍカラム）を備えているＡｇｉｌｅｎｔ １２００を用いて行う。サンプルを、サンプルの３０μＬを採ることによって希釈化し、１．５ｍＬの１：１アセトニトリル水混合液で溶解する。オートクレーブ滅菌したサンプル中の耳用薬剤の純度を記録する。ＴＲＩＳ緩衝液とＰＢＳ緩衝液の濃度の安定性を比較する。
粘性物の測定を、ウォータージャケット温度制御ユニット（１．６℃／分で１５乃至３４℃まで温度に勾配が付けられている）を装備している（ずり速度０．３１ｓ−１）０．０８ｒｐｍで回転するＣＰＥ−５１スピンドルを備えているＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ＲＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐを用いて行う。Ｔｇｅｌを、粘度の増加がゾル‐ゲルの遷移に起因して起こる、曲線の屈曲点として定める。加圧減菌の後に何の変化も示さない組成物だけを分析する。
ＳＢ−２０３５８０、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０２１９０、ＲＷＹ６７６５７、ＡＭ−１１１、微粉にしたＳＢ−２０３５８０、または微粉にしたＡＭ−１１１を含む組成物を、上記の手順を用いて試験し、加熱滅菌（加圧減菌）後の２％の耳用薬剤および１７％のポロクサマー４０７ＮＦを含む組成物の分解産物および粘度に対する第２のポリマーの添加の影響を決定する。微粉にした耳用薬剤を含む組成物の安定性を、微粉にしていない耳用薬剤と比較する。
例１１：パルス状放出の耳用組成物
本明細書に記載の手順を使用して、パルス状放出の耳用組成物を作るために、ジアゼパムを使用する。１７％のポロクサマー４０７の溶液を、３５１．４ｇの塩化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．）、３０２．１ｇのリン酸ナトリウム二塩基無水物（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．）、１２２．１ｍｇのリン酸ナトリウム一塩基無水物（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ．）、及び適切な量の耳用薬剤を、７９．３ｇの無菌ろ過された蒸留水で溶解することにより調製する。溶液を、氷冷槽中で冷却し、その後１７．０５ｇのポロクサマー４０７ＮＦ（ＳＰＥＣＴＲＵＭ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ）を、混合する間、冷却した溶液中へ振り入れる。ポロクサマーが完全に溶解するまで、混合液をさらに混合する。この溶液のｐＨを測定する。ジアゼパムの送達した量の２０％を、βシクロデキストリンの助けによって、１７％ポロクサマー溶液内で溶解する。その後、残り８０％の耳用薬剤を、混合液に加え、最終組成物を、本明細書に記載の任意の手順を用いて調製する。
本明細書に記載の手順と例によって調製した、ＳＢ−２０３５８０、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０２１９０、ＲＷＹ６７６５７、ＡＭ−１１１、微粉にしたＳＢ−２０３５８０、または微粉にしたＡＭ−１１１を含むパルス状放出組成物を、本明細書に記載の手順を用いて試験し、パルス状放出特性を決定する。
例１２：ＰＢＳ中の１７％のポロクサマー４０７／２％の耳用薬剤／７８Ｐｐｍエバンスブルーの調製
５．９ｍｇのエバンスブルー（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）を、１ｍＬのＰＢＳ緩衝液で溶解することによって、ＰＢＳ緩衝液中のエバンスブルーの保存溶液（５．９ｍｇ／ｍＬ）を調製する。７０４ｍｇの塩化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、６０１．２ｍｇのリン酸ナトリウム二塩基無水物（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、２４２．７ｍｇのリン酸ナトリウム一塩基無水物（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、１４０．４ｇの無菌ろ過蒸留水で溶解することによって調製する。
（例９におけるように）ＰＢＳ緩衝液中に２５％のポロクサマー４０７溶液を含む保存溶液を、研究に使用する。適切な量の耳用薬剤を、２５％のポロクサマー４０７溶液を含む保存溶液に加え、２％の耳用薬剤を含む組成物を調製する（表４）。
例１２における手順に従って調製した、ＳＢ−２０３５８０、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０２１９０、ＲＷＹ６７６５７、ＡＭ−１１１、微粉にしたＳＢ−２０３５８０、または微粉にしたＡＭ−１１１を含む組成物を、０．２２μｍのＰＶＤＦシリンジフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を介してろ過滅菌しオートクレーブ滅菌する。
上記組成物を、本明細書に記載の手順によって、モルモットの中耳に投与し、接触しているゲルへの組成物能力と、ゲルの位置を、投与後と投与２４時間後に確認する。
例１３：可視化染料を加えて、および加えないでの、ポロクサマー４０７組成物のターミナル（terminal）滅菌
リン酸塩緩衝液ｐＨ７．３中の１７％のポロクサマー４０７／２％の耳用薬剤：７０９ｍｇの塩酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、７４２ｍｇのリン酸ナトリウム二塩基無水物ＵＳＰ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、２５１．１ｍｇのリン酸ナトリウム一塩基一水和物ＵＳＰ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、および適切な量の耳用薬剤を、１５８．１ｇの無菌ろ過蒸留水で溶解する。溶液を、氷冷水浴槽内で冷却し、その後、３４．１３ｇのポロクサマー４０７ＮＦ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、混合している間、冷溶液内に振り入れる。混合液を、ポロクサマーが完全に溶解するまでさらに混合する。
リン酸塩緩衝液中の１７％のポロクサマー４０７／２％の耳用薬剤/５９エバンスブルー：リン酸塩緩衝液中の１７％のポロクサマー４０７／２％の耳用薬剤の２ｍＬを採り、ＰＢＳ緩衝液中の５．９ｍｇ／ｍＬのエバンスブルー（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）溶液２ｍＬを加える。
リン酸塩緩衝液中の２５％のポロクサマー４０７／２％の耳用薬剤：３３０．５ｍｇの塩酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、３３４．５ｍｇのリン酸ナトリウム二塩基無水物ＵＳＰ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１２５．９ｍｇのリン酸ナトリウム一塩基一水和物ＵＳＰ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、および適切な量の耳用薬剤を、７０．５ｇの無菌ろ過蒸留水で溶解する。
溶液を、氷冷水浴槽内で冷却し、その後、２５．１ｇのポロクサマー４０７ＮＦ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、混合している間、冷溶液内に振り入る。混合液を、ポロクサマーが完全に溶解するまでさらに混合する。
リン酸塩緩衝液中の２５％のポロクサマー４０７／２％の耳用薬剤：リン酸塩緩衝液中の２５％ポロクサマー４０７と２％の耳用薬剤の２ｍＬを採り、ＰＢＳ緩衝液中の５．９ｍｇ／ｍＬのエバンスブルー（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）溶液の２ｍＬを加える。
組成物の２ｍＬを、２ｍＬのガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ ｓｅｒｕｍ ｇｌａｓｓｖｉａｌ）に入れ、１３ｍｍのブチルスチレン（ｂｕｔｙｌ ｓｔｒ）（キンブルストッパー）で密閉し、１３ｍｍのアルミニウムシールによって圧着する。バイアルを、ＭａｒｋｅｔＦｏｒｇｅ−ｓｔｅｒｉｌｍａｔｉｃ ａｕｔｏｃｌａｖｅ（設定、スローリキッド）内に配し、２５分間２５０°Ｆで滅菌する。オートクレーブした後、サンプルを、放置し室温まで冷却し、その後、冷蔵庫に入れる。バイアルを、冷蔵庫に入れ、冷却している間混合し、サンプルを均質化する。オートクレーブ後のサンプルの溶解又は沈殿を記録する。
ＨＰＬＣ解析を、３０〜９５のメタノール：アセテート緩衝液ｐＨ４勾配（１〜６分）を用いる、Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、３μｍ、１００Å、２５０×４．６ｍｍカラム）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００を用いて行い、その後、全部で２２分間の間、１１分間均一溶媒を用いて行う。サンプルの３０μＬを採ることによってサンプルを希釈し、０．９７ｍＬの水で溶解する。主なピークを、以下の表に記録する。オートクレーブ前の純度は、この方法を使用して常に９９％以上である。
粘度の測定を、ウォータージャケット温度制御ユニット（１．６℃／分で１５乃至３４℃まで温度に勾配が付けられている）を装備している（ずり速度０．３１ｓ−１）０．０８ｒｐｍで回転されるＣＰＥ−５１スピンドルを備えているＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ＲＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐを用いて行う。Ｔゲルを、粘性の増加がゾル‐ゲルの遷移に起因して起こる、曲線の屈曲点として定める。
例１１における手順に従って調製した、ＳＢ−２０３５８０、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０２１９０、ＲＷＹ６７６５７、ＡＭ−１１１、微粉にしたＳＢ−２０３５８０、または微粉にしたＡＭ−１１１を含む組成物を、上記の手順を用いてテストし、組成の安定性を決定する。
例１４：放出特性のインビトロでの比較
溶解を、Ｓｎａｐｗｅｌｌ（０．４μｍの孔径を有する、直径６．５ｍｍのポリカーボネート膜）内で、３７℃で行い、本明細書に記載のゲル組成物０．２ｍＬを、ｓｎａｐｗｅｌｌへ置き、放置し硬化させ、それから、０．５ｍＬを、リザーバに置き、Ｌａｂｌｉｎｅ ｏｒｂｉｔ ｓｈａｋｅｒを用いて７０ｒｐｍで振り混ぜる。サンプルを、１時間毎に採取する（０．１ｍＬを取り除き、暖かい緩衝液で交換する）。耳用薬剤の濃度を得るために、外部構成標準曲線と対照して、２４５ｎｍでＵＶによって、サンプルを分析する。プルロニック濃度をチオシアン酸コバルト法を用いて６２４ｎｍで分析する。％Ｐ４０７の関数としての平均溶解時間（ＭＤＴ）の相対ランクオーダーを決定する。組成物平均溶解時間（ＭＤＴ）とＰ４０７濃度との間の線形的な関係は、耳用薬剤は、ポリマーゲル（ポロクサマー）のエロージョンによって放出されるのであり、拡散を介さないことを示している。非線形の関係は、拡散及び／又はポリマーゲルの変質を介した耳用薬剤の放出を示す。
代替的に、サンプルを、Ｌｉ Ｘｉｎ−Ｙｕの文献（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ ２００８，４３（２）：２０８−２０３）に記載の方法を用いて分析し、そして、％Ｐ４０７の関数としての平均溶解時間（ＭＤＴ）のランクオーダーを決定する。
本明細書に記載の手順に従って調製した、ＳＢ−２０３５８０、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０２１９０、ＲＷＹ６７６５７、ＡＭ−１１１、微粉にしたＳＢ−２０３５８０、または微粉にしたＡＭ−１１１を含む組成物を、上述の手順を用いて試験し、耳用薬剤の放出特性を決定する。
例１５：ゲル化温度のインビトロでの比較
ポロクサマー４０７のゲル化温度及び粘度に対するポロクサマー１８８と耳用薬剤の影響を、ゲル化温度を操作する目的で評価する。
（例９におけるような）ＰＢＳ緩衝液中の２５％のポロクサマー４０７保存液と（例１１におけるような）ＰＢＳ溶液を使用する。ＢＡＳＦからのポロクサマー１８８ＮＦを使用する。適切な量の耳用薬剤を、表５に記載の溶液に加え、耳用薬剤の組成物を作る。
上述の組成物の平均溶解時間、粘度およびゲル温度を上記の手順を用いて測定する。
得られたデータを式にあてはめ、式を利用して、Ｆ１２７／Ｆ６８混合物（１７〜２０％のＦ１２７と０〜１０％のＦ６８）のゲル化温度を概算することができる。
Ｔｇｅｌ＝−１．８（％Ｆ１２７）＋１．３（％Ｆ６８）＋５３
得られたデータを式にあてはめ、式を利用して、例１３と１５で得られた結果を用いて、Ｆ１２７／Ｆ６８混合物（１７〜２５％のＦ１２７と０〜１０％のＦ６８）のゲル化温度に基づいて平均溶解時間（時間）を概算することができる。
ＭＤＴ＝−０．２（Ｔｇｅｌ）＋８
ＳＢ−２０３５８０、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０２１９０、ＲＷＹ６７６５７、ＡＭ−１１１、微粉にしたＳＢ−２０３５８０、または微粉にしたＡＭ−１１１を含む組成物を、表５に記載の溶液に適切な量の耳用薬剤を添加することによって調製する。組成物のゲル温度を、上記の手順を用いて決定する。
例１６：滅菌ろ過のための温度領域の決定
目詰まりの可能性を減らすために、滅菌ろ過をする必要がある温度幅を導くために低温での粘度を測定する。
粘度の測定を、ウォータージャケット温度制御ユニット（１．６℃／分で１５乃至２５℃まで温度に勾配が付けられている）を装備している（ずり速度７．５、３７．５および７５ｓ−１）１．５ｒｐｍおよび１０ｒｐｍで回転するＣＰＥ−４０スピンドルを備えているＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ＲＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐを用いて行う。１７％のプルロニックＰ４０７のＴｇｅｌを、耳用薬剤の増加する濃度の関数として決定する。１７％のプルロニック組成物に対するＴｇｅｌの増加を以下によって概算する。
ΔＴｇｅｌ＝０．９３［％耳用薬剤］
本明細書に記載の手順に従って調製した、ＳＢ−２０３５８０、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０２１９０、ＲＷＹ６７６５７、ＡＭ−１１１、微粉にしたＳＢ−２０３５８０、または微粉にしたＡＭ−１１１を含む組成物を、上記の手順を用いて試験し、滅菌ろ過のための温度幅を決定する。Ｔｇｅｌおよび組成物の見かけ粘度に対する耳用薬剤の増加量の添加の影響を記録する。
例１７：製造条件の決定
８リットルのバッチの１７％のＰ４０７プラセボを作り、製造／ろ過条件を評価する。プラセボを、３ガロンのＳＳ圧力容器内に蒸留水６．４リットルを充填して製造し、一晩冷蔵庫内に放置して冷ます。翌朝、タンクを取り出し（水温５℃、ＲＴ１８℃）、塩化ナトリウム４８ｇ、二塩基二水和物リン酸ナトリウム２９．６ｇ、一塩基一水和物リン酸ナトリウム１０ｇを加え、オーバーヘッドミキサ（ＩＫＡＲＷ２０＠１７２０ｒｐｍ）で溶解する。半時間後、緩衝液が溶解すると（溶液温度８℃、ＲＴ１８℃）、ポロクサマー４０７ＮＦ（ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）１．３６ｋｇを、１５分間隔で緩衝液の溶液中にゆっくりと散水し（溶液温度１２℃、ＲＴ１８℃）、その後、速度を２４３０ｒｐｍに増速する。さらに１時間混合した後、混合速度を１０６２ｒｐｍに減速する（完全溶解）。
溶液の温度を１９度で保持するために、室温は２５℃以下に維持する。溶液の温度は、容器の冷蔵／冷却を要することなく、製造開始の３時間まで１９℃以下に保持する。
１７．３ｃｍ２の表面積を持つ３つの異なるＳａｒｔｏｓｃａｌｅ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｓｔｅｄｉｍ）フィルターを、２０ｐｃｉおよび１４℃の溶液で評価する。
１）Ｓａｒｔｏｐｏｒｅ２、０．２μｍ ５４４５３０７ＨＳ−ＦＦ(ＰＥＳ)、１６ｍＬ／分の流速
２）ＳａｒｔｏｂｒａｎＰ、０．２μｍ ５２３５３０７ＨＳ−ＦＦ（セルロースエステル）、１２ｍＬ／分の流速
３）Ｓａｒｔｏｐｏｒｅ２ ＸＬＩ、０．２μｍ ５４４５３０７ＩＳ−ＦＦ(ＰＥＳ)、１５ｍＬ／分の流速
Ｓａｒｔｏｐｏｒｅ２フィルター５４４１３０７Ｈ４−ＳＳを使用し、１６ｐｃｉの圧力下で溶液の温度で、０．０１５ｍ２の表面積を有する０．４５μｍ、０．２μｍのＳａｒｔｏｐｏｒｅ２ １５０滅菌カプセル（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｓｔｅｄｉｍ）を用いてろ過を行う。流速を１６ｐｓｉ、約１００ｍＬ／分で測定し、一方、流速は変化させず温度を６．５〜１４℃の範囲に維持する。溶液の圧力降下と温度上昇は、溶液の粘度増加に起因する流速の減少を引き起こす。工程中、溶液の変質を監視する。
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）のＵＶ／Ｖｉｓスペクトルを、Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ １６０ＵＶ／Ｖｉｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって得る。２５０乃至３００ｎｍの幅におけるピークは、原材料（ポロクサマー）に存在するＢＨＴ安定剤によるものである。表８に、濾過前後の上記の溶液の物理化学的性質を示す。
上記の工程は、１７％Ｐ４０７組成物の製造に適用可能であり、室温条件の温度分析を含む。好ましくは、１９℃の最高温度は製造中の容器の冷却のコストを低減する。いくつかの例において、ジャケット付きの容器が、さらなる溶液の温度制御のために用いられ、製造の諸問題を解決している。
例１８：オートクレーブ滅菌された微粉にしたサンプルからの耳用薬剤のインビトロでの放出
ＴＲＩＳ緩衝液中の薬剤１７％のポロクサマー４０７／１．５％の耳用薬剤：２５０．８ｍｇの塩化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｎｔｉｆｉｃ）、および３０２．４ｍｇのトロメタミン（Ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）（Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．）を、３９．３ｇの無菌ろ過蒸留水中に溶解し、１ＭのＨＣｌでｐＨを７．４に調節する。上記の溶液４．９を用い、適切な量の微粉にした耳用薬剤を懸濁し、よく分散する。組成物の２ｍＬを、２ｍＬのガラス製バイアル（Ｗｈｅａｔｏｎｓｅｒｕｍ ｇｌａｓｓ ｖｉａｌ）に移し、１３ｍｍのブチルスチレン（キンブルストッパー）で密閉し、１３ｍｍのアルミニウムシールによって圧着する。バイアルを、ＭａｒｋｅｔＦｏｒｇｅ−ｓｔｅｒｉｌｍａｔｉｃ ａｕｔｏｃｌａｖｅ（設定、スローリキッド）内に配し、２５分間２５０°Ｆで滅菌する。オートクレーブした後、サンプルを、放置し室温まで冷却する。バイアルを、冷蔵庫に入れ、冷却している間混合し、サンプルを均質化する。オートクレーブ後のサンプルの溶解又は沈殿を記録する。
溶解を、Ｓｎａｐｗｅｌｌ（０．４μｍの孔径を有する、直径６．５ｍｍのポリカーボネート膜）内で、３７℃で行う。０．２ｍＬのゲルを、ｓｎａｐｗｅｌｌへ置き、放置し硬化させ、それから、０．５ｍＬのＰＢＳ緩衝液を、リザーバに入れ、Ｌａｂｌｉｎｅ ｏｒｂｉｔ ｓｈａｋｅｒを用いて７０ｒｐｍで振り混ぜる。サンプルを、１時間毎に採取する（耳用薬剤の溶解度を促進するために、０．１ｍＬを取り除き、２％のＰＥＧ−４０水素添加されたひまし油（ＢＡＳＦ）を含む暖かい緩衝液で交換する）。耳用薬剤の濃度を得るために、外部構成標準曲線と対照して、２４５ｎｍでＵＶによって、サンプルを分析する。放出割合を、本明細書に記載の他の組成物と比較する。ＭＤＴ時間を、各サンプルに対して計算する。
１７％ポロクサマー系における耳用薬剤の溶解度を、エッペンドルフ遠心器５４２４を用いて、１０分間１５０００ｒｐｍでサンプルを遠心処理後、上澄み中の耳用薬剤の濃度を測定することによって評価する。上澄み中の耳用薬剤濃度は、外部較正標準曲線と対照して、２４５ｎｍでＵＶによって測定する。
本明細書に記載の手順に従って準備をした、ＳＢ−２０３５８０、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０２１９０、ＲＷＹ６７６５７、ＡＭ−１１１、微粉にしたＳＢ−２０３５８０、または微粉にしたＡＭ−１１１を含む組成を試験し、各組成物からの耳用薬剤の放出割合を決定する。
例１９：カルボキシルメチルセルロースナトリウムを含む組成物の放出割合またはＭＤＴおよび粘度
１７％のポロクサマー４０７／２％の耳用薬剤／１％のＣＭＣ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｂｌａｎｏｓｅ ７Ｍ）：ＰＢＳ緩衝液中のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）溶液（ｐＨ７．０）を、滅菌ろ過した蒸留水７８．１ｇ中に、２０５．６ｍｇの塩化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、３７２．１ｍｇの一塩基リン酸塩二水和物リン酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１０６．２ｍｇの一塩基一水和物リン酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を溶解させることによって調製する。１ｇのＢｌａｎｏｓｅ７ＭＣＭＣ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、粘度５３３ｃＰ＠２％）を、緩衝溶液中に振り入れ、溶解を容易にするために加熱し、それから溶液を冷却し、１７．０８ｇのポロクサマー４０７ＮＦ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、混合している間、冷却した溶液中に振り入れる。ＰＢＳ緩衝液中に１７％のポロクサマー４０７ＮＦ／１％のＣＭＣ／２％の耳用薬剤を含む組成物を、上記溶液９．８ｇに適切な量の耳用薬剤を添加／溶解して、全ての耳用薬剤が完全に溶解するまで混合して製造する。
１７％のポロクサマー４０７／２％の耳用薬剤／０．５％のＣＭＣ（Ｂｌａｎｏｓｅ ７Ｍ６５）：ＰＢＳ緩衝液中のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム溶液（ｐＨ７．２）を、滅菌ろ過された蒸留水７８．７ｇ中に、２５７ｍｇの塩化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、３７５ｍｇの二塩基二水和物リン酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１０８ｇの一塩基一水和物リン酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を溶解させることによって調製し、０．５０２ｇのＢｌａｎｏｓｅ ７Ｍ６５ＣＭＣ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、粘度５４５０ｃＰ＠２％）を、緩衝溶液中に振り入れ、溶解を容易にするために加熱し、それから溶液を冷却し、１７．０６ｇのポロクサマー４０７ＮＦ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、混合している間、冷却した溶液中に振り入れる。ＰＢＳ緩衝液中に１７％のポロクサマー４０７／１％のＣＭＣ／２％の耳用薬剤の溶液を、上記溶液９．８ｇに適切な量の耳用薬剤を添加／溶解して、全ての耳用薬剤が完全に溶解するまで混合して製造する。
１７％のポロクサマー４０７ＮＦ／２％の耳用薬剤／０．５％のＣＭＣ（Ｂｌａｎｏｓｅ ７Ｈ９）：ＰＢＳ緩衝液中のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム溶液（ｐＨ７．３）を、滅菌ろ過した蒸留水７８．６ｇ中に、２５６．５ｍｇの塩化ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、３７４ｍｇの二塩基二水和物リン酸ナトリウム（ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）、１０７ｍｇの一塩基一水和物リン酸ナトリウム７Ｈ９ＣＭＣ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、粘度５６００ｃＰ＠１％）を緩衝溶液中に振り入れ、溶解を容易にするために加熱し、ついで溶液を冷却し、１７．０３ｇのポロクサマー４０７ＮＦ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、混合している間、冷却した溶液中に振り入れる。ＰＢＳ緩衝液中の１７％のポロクサマー４０７ＮＦ／１％のＣＭＣ／２％の耳用薬剤の溶液を、上記の溶液９．８ｇに適切な量の耳用薬剤を添加／溶解して、すべての耳用薬剤が完全に溶解するまで混合して、製造する。
粘度の測定を、ウォータージャケット温度制御ユニット（１．６℃／分で１０乃至３４℃まで温度に勾配が付けられている）を装備している（ずり速度０．６ｓ−１）０．０８ｒｐｍで回転するＣＰＥ−４０スピンドルを備えているＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ ＲＶＤＶ−ＩＩ＋Ｐを用いて行う。Ｔｇｅｌを、粘性の増加がゾル‐ゲルの遷移に起因して起こる、曲線の屈曲点として定める。
溶解を、ｓｎａｐｗｅｌｌ（０．４μｍの孔径を有する、直径６．５ｍｍのポリカーボネート膜）内で、３７℃で行う。０．２ｍＬのゲルを、ｓｎａｐｗｅｌｌへ置き、放置し硬化させ、それから、０．５ｍＬを、リザーバに置き、Ｌａｂｌｉｎｅ ｏｒｂｉｔ ｓｈａｋｅｒを用いて７０ｒｐｍで振り混ぜる。サンプルを、１時間毎に採取する（０．１ｍＬを取り除き、暖かい緩衝液で交換する）。耳用薬剤の濃度を得るために、外部構成標準曲線と対照して、２４５ｎｍでＵＶによって、サンプルを分析する。ＭＤＴ時間を、上記の組成物の各々に対して計算する。
上記の手順によって調整した、ＳＢ−２０３５８０、ＰＤ１６９３１６、ＳＢ２０２１９０、ＲＷＹ６７６５７、ＡＭ−１１１、微粉にしたＳＢ−２０３５８０、または微粉にしたＡＭ−１１１をを含む組成物を、上記の手順を用いて試験し、カルボキシルメチルセルロースナトリウムを含む組成物の放出割合および／または平均溶解時間および粘度の間の関係を決定する。平均溶解時間（ＭＤＴ）と見かけ粘度（ゲル化温度より２℃低い温度で測定）の間の任意の相関を記録する。
例２０：正円窓膜上への増強された粘度の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の組成物の適用
例２に従って組成物を調製し、１５ゲージのルアーロックの使い捨ての針に取り付けられた５ｍｌのシリコン処理されたガラス製シリンジへと充填する。リドカインは、鼓膜に対して局所的に適用され、中耳の空洞を可視化するために小さい切込みを作る。針先を、正円窓膜上へ導き、組成物を、直接円形窓膜上に適用する。
例２１：モルモットにおけるアポトーシス調節組成物の中耳内の注入のインビボ実験
２１匹のモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、体重２００−３００ｇの雌）の群に、０〜６％の耳用薬剤を含む本明細書に記載の異なるＰ４０７−ＤＳＰ ５０μＬを、内耳内に注入する。各組成物に対するゲル排出の時間経過を決定する。組成物のより早いゲル排出の時間経過は、より小さい平均溶解時間（ＭＤＴ）を示す。従って、組成物内の抗アポトーシス剤または前アポトーシス剤の注入量と濃度を試験して、前臨床研究および臨床研究のための最適なパラメーターを決定する。
例２２：インビボでの持続放出の動力学
２１匹のモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、体重２００−３００ｇの雌）の群に、２８０ｍＯｓｍ／ｋｇで緩衝された、組成物の重量で１．５〜４．５％の耳用薬剤を含む５０μＬの１７％プルロニックＦ−１２７組成物を中耳内に注入する。１日目に動物に投薬する。組成物に対する放出特性は、外リンパの分析に基づいて決定する。
例２３：音響外傷マウスモデルにおけるベラパミルの評価
中毒性難聴の誘導
２０〜２４ｇの重さの１２匹のハーランスプラギュ−ダウレイ（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）のマウスを用いる。４−２０ｍＨｚでの聴性脳幹反応（ＡＡＢＲ）の基準値を測定する。マウスに麻酔をかけ、３０分間、１２０ｄＢの音の大きさで、６ｋＨｚの持続的な純音に曝露する。
処置
対照群マウス（ｎ＝１０）に、音響外傷の後、生理食塩水を投与する。実験グループ（ｎ＝１０）に、音響外傷の後、ベラパミル（体重１ｋｇにつき２．０ｍｇ）を投与する。
電気生理学的試験
各々の動物の、各々の耳へのクリック刺激に対する、聴覚脳幹反応閾値（ＡＢＲ）の聴覚閾値を最初に測定し、実験手順の１週間後にも測定する。動物を、加温パッド上の単層の聴覚ブース（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｂｏｏｔｈ）（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｃｏ， Ｂｒｏｎｘ， ＮＹ， ＵＳＡ）内に入れる。皮下電極（Ａｓｔｒｏ―Ｍｅｄ，Ｉｎｃ． Ｃｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， Ｗｅｓｔ Ｗａｅｗｉｃｋ， ＲＩ， ＵＳＡ）を、頭頂（探査電極）、乳様突起（基準）、及び後肢（アース）に挿入する。クリック刺激（０．１ミリ秒）をコンピュータで起こし、外側の聴覚道に配置するため、耳鏡に取り付けられたＢｅｙｅｒ ＤＴ ４８，２００オームスピーカーへ送達する。記録されたＡＢＲは、電池式のプリアンプにより増幅されるとともにデジタル化され、タッカーデービステクノロジーＡＢＲ記録システムへ挿入される。この記録システムは、刺激のコンピュータ制御、記録、及び、平均関数を提供する（Ｔｕｃｋｅｒ Ｄａｖｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ， ＦＬ， ＵＳＡ）。続いて、減少する振幅刺激が動物に対する５−ｄＢ段階において表され、記録された刺激固定活性（ｓｔｉｍｕｌｕｓ―ｌｏｃｋｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ）は平均化され（ｎ＝５１２）、表示される。閾値は、明白に検出可能な反応がない記録と、明確に識別可能な反応を備える記録との間の刺激レベルとして定義される。
例２４：音響外傷マウスモデルにおけるＡＭ−１１１の評価
中毒性難聴の誘導
２０〜２４ｇの重さの１２匹のハーランスプラギュ−ダウレイ（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）のマウスを用いる。４−２０ｍＨｚでの聴性脳幹反応（ＡＢＲ）の基準値を測定する。マウスに麻酔をかけ、３０分間、１２０ｄＢの音の大きさで、６ｋＨｚの持続的な純音に曝露する。
処置
対照群マウス（ｎ＝１０）に、音響外傷の後、生理食塩水を投与する。実験グループ（ｎ＝１０）に、音響外傷の後、ＡＭ−１１１（体重１ｋｇにつき３．０ｍｇ）を投与する。
電気生理学的試験
各々の動物の、各々の耳へのクリック刺激に対する、聴覚脳幹反応閾値（ＡＢＲ）の聴覚閾値を最初に測定し、実験手順の１週間後にも測定する。動物を、加温パッド上の単層の聴覚ブース（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｂｏｏｔｈ）（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ａｃｏｕｓｔｉｃ Ｃｏ， Ｂｒｏｎｘ， ＮＹ， ＵＳＡ）内に入れる。皮下電極（Ａｓｔｒｏ―Ｍｅｄ，Ｉｎｃ． Ｃｒａｓｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， Ｗｅｓｔ Ｗａｅｗｉｃｋ， ＲＩ， ＵＳＡ）を、頭頂（探査電極）、乳様突起（基準）、及び後肢（アース）に挿入する。クリック刺激（０．１ミリ秒）をコンピュータで起こし、外側の聴覚道に配置するため、耳鏡に取り付けられたＢｅｙｅｒ ＤＴ ４８，２００オームスピーカーへ送達する。記録されたＡＢＲは、電池式のプリアンプにより増幅されるとともにデジタル化され、タッカーデービステクノロジーＡＢＲ記録システムへ挿入される。この記録システムは、刺激のコンピュータ制御、記録、及び、平均関数を提供する（Ｔｕｃｋｅｒ Ｄａｖｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｇａｉｎｅｓｖｉｌｌｅ， ＦＬ， ＵＳＡ）。続いて、減少する振幅刺激が動物に対する５−ｄＢ段階において表され、記録された刺激固定活性（ｓｔｉｍｕｌｕｓ―ｌｏｃｋｅｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ）は平均化され（ｎ＝５１２）、表示される。閾値は、明白に検出可能な反応がない記録と、明確に識別可能な反応を備える記録との間の刺激レベルとして定義される。
例２５：正円窓膜への増強された粘度のＡＭ−１１１組成物の適用
例２に従って組成物を調製し、１５ゲージのルアーロックの使い捨ての針に取り付けられた５ｍｌのシリコン処理されたガラス製シリンジへと充填する。ＡＭ−１１１は、鼓膜に対して局所的に適用され、中耳の空洞を可視化するために小さい切込みを作る。針先を、正円窓膜上へ導き、ＡＭ−１１１製剤を、直接円形窓膜上に適用する。
例２５−急性音響外傷のためのＡＭ−１１１中耳内投与の評価
研究目的
本研究の主要な目的は、急性音響外傷のための鼓室内（ＩＴ）のＡＭ１１１処置の安全性及び有効性を評価することである。
原発性結果測定
等しく加重されたエンドポイントとしての純音平均（ＰＴＡ）および単語認識；語音弁別スコアリングのために、５０単語の単音節調システムを使用する；ＰＴＡにおける２０ｄＢ以上の改良、または違いが３０ｄＢ以上である周波数の全てまたはいくつか、および／またはＷＤＳにおける２０ｄＢまたはそれ以上の改良；絶対的な変化に加えて、対側性の耳に関しての回復も決定する。
完全な回復−対側性の語音弁別スコアの５％以内、または対側性のＰＴＡの５ｄＢ以内への回復。
研究設計
この研究は、急性音響外傷の処置における鼓室内のＡＭ−１１１を、プラセボと比較する、多施設、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、平行グループ研究である。約１４０の被験体が本研究に登録され、無作為化順序に基づいた２つの処置グループの１つに対して無作為に選ばれる（１：１）。グループＩの被験体は、ＩＴ ＡＭ−１１１を受ける（熱可逆性ゲル送達デバイスの２ｍｇ／ｍＬのＡＭ−１１１の１回の注入；週に一度で１か月投与）。グループＩＩの被験体は、プラゼボＩＴ注入を受ける（熱可逆性ゲル送達デバイスの１回の注入；週に一度で１か月投与）。
聴覚評価
聴覚評価は、以下を含む：
ａ．純音平均（５００Ｈｚ、１および２ｋＨｚ；４、６、および８ｋＨｚ）。
ｉ．その後、２つのＰＴＡ値：低周波値（５００Ｈｚ−２ｋＨｚ）および高周波値（４−８ｋＨｚ）が決定される。
ｂ．鐙骨反射
ｃ．鼓膜聴力検査および音の減衰
ｄ．語音認識閾値
処置を開始する前に、それぞれの被験体の難聴を（研究に割り当てる前に２回、無作為に選ぶ前に１回）測定する。処置の開始後１、２、４及び８週、４及び６カ月での聴覚評価。
算入の主な基準
・１８〜７５歳の年齢の男性または女性の患者。
・１か月以内に発症した、少なくとも３０ｄＢの難聴
除外基準
・直前３０日以内に、任意の理由のための以前の経口ステロイド処置より１０日以上
・直前１４日以内に、急性音響外傷のための以前の経口ステロイド処置より５日以上
・どちらかの耳における波動型聴覚の病歴
本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示されるとともに記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものである。本明細書中に記載の実施形態の様々な代替形態が、本発明を実行する際に任意に採用される。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内の方法及び構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。

Claims (9)

  1. 耳の正円窓膜上またはその近くへの中耳内投与によって耳の障害を処置する際に使用するための無菌の医薬組成物であって、該無菌の医薬組成物は、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンのポリマーおよび多粒子の抗アポトーシス剤を含む耳に許容可能な熱可塑性水性ゲルを含み、その結果、蝸牛への該抗アポトーシス剤の持続性放出が少なくとも５日間生じることを特徴とする、無菌の医薬組成物。
  2. 前記抗アポトーシス剤が、ＭＡＰＫ／ＪＮＫシグナルカスケードを阻害することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンのポリマーを含む前記耳に許容可能な熱可塑性水性ゲルが、ポロクサマー４０７であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 音響性外傷の処置のための、請求項１乃至３のいずれかに記載の組成物。
  5. 前記抗アポトーシス剤が、ミノサイクリン；SB-203580 (4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-メチルスルフィニルフェニル)-5-(4-ピリジル) 1H-イミダゾール)； PD 169316 (4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ニトロフェニル)-5-(4-ピリジル)-1H-イミダゾール)； SB 202190 (4-(4-フルオロフェニル)-2-(4-ヒドロキシフェニル)-5-(4-ピリジル)1H-イミダゾール)； RWJ 67657 (4-[4-(4-フルオロフェニル)-1-(3-フェニルプロピル)-5-(4-ピリジニル)-1H-イミダゾル -2-イル]-3-ブチン（butyn）-1-オール)； SB 220025 (5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-4-(4-フルオロフェニル)-1-(4-ピペリジニル（piperidinlyl）)イミダゾール)；SP600125 (アントラ[1,9-cd]ピラゾル-6(2H)-オン)、 AS601245 (1,3-ベンゾチアゾル-2-イル (2-[[2-(3-ピリジニル) エチル] アミノ]-4 ピリミジニル) アセトニトリル)、 JNKモジュレーターVI (H2N-RPKRPTTLNLF-NH2)、JNKモジュレーターVIII (N-(4-アミノ-5-シアノ-6-エトキシピリジン-2-イル)-2-(2,5-ジメトキシフェニル)アセトアミド)、JNKモジュレータ IX (N-(3-シアノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン（benzothien）-2-イル)-1-ナフトアミド)、ジクマロール(3,3’-メチレンビス(4-ヒドロキシクマリン))、SC-236 (4-[5-(4-クロロフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾル-1-イル]ベンゼン-スルフォンアミド)、CEP-1347 (Cephalon)、およびCEP-11004 (Cephalon)、またはそれらの塩、またはそれらの組み合わせから選択されることを特徴とする、請求項１乃至４のいずれかに記載の組成物。
  6. 前記抗アポトーシス剤が、ＡＭ−１１１であることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれかに記載の組成物。
  7. 前記抗アポトーシス剤が、少なくとも７日の期間の間、前記組成物から治療上有効な量で放出されることを特徴とする、請求項１乃至６のいずれかに記載の組成物。
  8. 前記抗アポトーシス剤が、基本的に微粉にされた粒子の形態であることを特徴とする、請求項１乃至７のいずれかに記載の組成物。
  9. 前記組成物が、２５０から３２０ｍＯｓｍ／Ｌの実際のモル浸透圧濃度を提供することを特徴とする、請求項１乃至８のいずれかに記載の組成物。
JP2011518801A 2008-07-14 2009-07-09 制御放出アポトーシス調節化合物および耳の障害の処置のための方法 Expired - Fee Related JP5491502B2 (ja)

Applications Claiming Priority (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8058308P 2008-07-14 2008-07-14
US61/080,583 2008-07-14
US8245008P 2008-07-21 2008-07-21
US61/082,450 2008-07-21
US9438408P 2008-09-04 2008-09-04
US61/094,384 2008-09-04
US10111208P 2008-09-29 2008-09-29
US61/101,112 2008-09-29
US11051108P 2008-10-31 2008-10-31
US61/110,511 2008-10-31
US14003308P 2008-12-22 2008-12-22
US61/140,033 2008-12-22
US16484109P 2009-03-30 2009-03-30
US61/164,841 2009-03-30
GB0907065.7 2009-04-24
GB0907065A GB2461961A (en) 2008-07-14 2009-04-24 Sterile anti-apoptotic agent for treatment of ear diseases
PCT/US2009/050077 WO2010008995A2 (en) 2008-07-14 2009-07-09 Controlled-release apoptosis modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2011528036A JP2011528036A (ja) 2011-11-10
JP5491502B2 true JP5491502B2 (ja) 2014-05-14

Family

ID=41530817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011518801A Expired - Fee Related JP5491502B2 (ja) 2008-07-14 2009-07-09 制御放出アポトーシス調節化合物および耳の障害の処置のための方法

Country Status (13)

Country Link
US (3) US20100016218A1 (ja)
EP (1) EP2296632A4 (ja)
JP (1) JP5491502B2 (ja)
KR (1) KR101390607B1 (ja)
CN (1) CN102099013A (ja)
AU (1) AU2009271129B2 (ja)
BR (1) BRPI0915770A2 (ja)
CA (1) CA2730847A1 (ja)
IL (2) IL210553A0 (ja)
MX (1) MX2011000545A (ja)
RU (1) RU2493828C2 (ja)
WO (1) WO2010008995A2 (ja)
ZA (1) ZA201008861B (ja)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006309013B2 (en) * 2005-11-01 2012-06-28 Impact Biomedicines, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
EP2278999A4 (en) 2008-04-21 2015-04-22 Otonomy Inc EARLY TREATMENT FORMULATIONS FOR THE TREATMENT OF EARLY DISEASES AND DRESSES
RU2469726C2 (ru) * 2008-05-14 2012-12-20 Отономи, Инк. Композиции с контролируемым высвобождением на основе кортикостероидов для лечения ушных болезней
US8846770B2 (en) 2008-06-18 2014-09-30 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders
WO2010011466A2 (en) 2008-06-27 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release cns modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8784870B2 (en) 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8496957B2 (en) * 2008-07-21 2013-07-30 Otonomy, Inc Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
AU2009307825A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Rick FRIEDMAN Treatment and/or prevention of inner ear conditions by modulation of a metabotropic glutamate receptor
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EP3501521A1 (en) * 2011-02-18 2019-06-26 Otonomy, Inc. Prevention of and recovery from drug-induced ototoxicity
EP3450568A3 (en) 2011-03-04 2019-04-24 Intrexon Corporation Vectors conditionally expressing protein
WO2012177927A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
EP2750662A4 (en) 2011-08-31 2015-06-24 Univ Georgia NANOPARTICLES TARGETING APOPTOSIS
AU2012352177A1 (en) 2011-12-13 2014-07-10 Buck Institute For Research On Aging Methods for improving medical therapies
EP2814496B1 (en) 2012-02-17 2018-04-11 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Nanoparticles for mitochondrial trafficking of agents
US20150064137A1 (en) 2012-04-17 2015-03-05 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
WO2014089124A1 (en) 2012-12-03 2014-06-12 Cenexys, Inc. Immunogenic compositions for inducing an immune response for elimination of senescent cells
RU2528917C1 (ru) * 2013-07-29 2014-09-20 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Фармакологическая композиция с антибактериальными свойствами для лечения наружных отитов
EA201690323A1 (ru) 2013-08-27 2016-07-29 Отономи, Инк. Способы лечения заболеваний уха у детей
US10634677B2 (en) * 2013-10-14 2020-04-28 Indiana University Research And Technology Corporation Use of acamprosate to modulate ERK1/2 activation in animal models for FXS and ASD and individuals diagnosed with FXS and ASD
KR20160079781A (ko) 2013-11-08 2016-07-06 액티버스 파마 컴퍼니 리미티드 매크롤라이드계 항균제의 나노미립자를 함유하는 수성 현탁액제
US10441654B2 (en) 2014-01-24 2019-10-15 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. SMC combination therapy for the treatment of cancer
EP3099380B1 (en) 2014-01-28 2021-08-11 Buck Institute for Research on Aging Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
WO2015116735A1 (en) * 2014-01-28 2015-08-06 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and combinations for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
US10398663B2 (en) 2014-03-14 2019-09-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Mitochondrial delivery of 3-bromopyruvate
EP3139744A4 (en) * 2014-04-23 2017-12-20 Auris Medical AG Methods and compositions for treating and preventing tinnitus
KR101628707B1 (ko) * 2014-05-29 2016-06-10 한남대학교 산학협력단 난청 치료용 약물 전달 시스템 및 이의 제조방법
KR101717585B1 (ko) 2014-12-31 2017-03-20 중앙대학교 산학협력단 약물 방출 조절이 가능한 스캐폴드
DK3248597T3 (da) 2015-01-19 2024-04-08 Univ Keio Terapeutisk middel til sensorineuralt høretab
PT3297628T (pt) 2015-05-18 2021-08-16 Sensorion Azasetron para uso no tratamento de perda auditiva
WO2017079505A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Rnase7 for treatment of bacterial infection
EP3416628A1 (en) 2016-02-18 2018-12-26 Privo Technologies, Inc. Two-stage microparticle-based therapeutic delivery system and method
FI3442537T3 (fi) 2016-04-14 2024-04-04 Sensorion (+)-Atsasetroni käytettäväksi korvaan liittyvien häiriöiden hoitoon
US10085097B2 (en) * 2016-10-04 2018-09-25 Starkey Laboratories, Inc. Hearing assistance device incorporating system in package module
US20180179497A1 (en) * 2016-12-20 2018-06-28 Nikita Balashov Katz Artificial immune cell emulating selected properties of granulocytes utilizing Fenton-type reactions
US20180235899A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Privo Technologies, Inc. Particle-based multi-layer therapeutic delivery device and method
US10478403B1 (en) 2017-05-03 2019-11-19 Privo Technologies, Inc. Intraoperative topically-applied non-implantable rapid release patch
CN108319811B (zh) * 2018-01-15 2021-06-11 深港产学研基地 雷诺丁受体调控心肌细胞中Ca2+波的二维建模方法
US10561736B1 (en) 2019-01-09 2020-02-18 Spiral Therapeutics, Inc. Apoptosis inhibitor formulations for prevention of hearing loss
FR3095755A1 (fr) * 2019-05-10 2020-11-13 Balmes Transplantation Nouveaux médicaments cytoprotecteurs
CA3156698A1 (en) * 2019-10-30 2021-05-06 Alan Foster Otic formulations for drug-induced ototoxicity
WO2021127275A1 (en) * 2019-12-17 2021-06-24 Otonony, Inc. Gsk-3 modulator otic formulations
RU2747401C1 (ru) * 2020-06-22 2021-05-04 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный университет" Способ получения фармацевтических лекарственных форм на основе сополимеров метилметакрилата
AU2022286943A1 (en) * 2021-06-01 2023-12-07 Privo Technologies, Inc. Enhanced two-stage microparticle-based localized therapeutic delivery system
WO2023211226A1 (ko) * 2022-04-27 2023-11-02 주식회사 파이안바이오테크놀로지 미토콘드리아를 유효성분으로 포함하는 난청 또는 이명의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US529251A (en) * 1894-11-13 Cabinet and index-file
US4016254A (en) * 1972-05-19 1977-04-05 Beecham Group Limited Pharmaceutical formulations
US4478822A (en) * 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US5292516A (en) * 1990-05-01 1994-03-08 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermoreversible gels containing polyoxyalkylene copolymers
CA2040460C (en) * 1990-05-01 1997-06-10 Tacey X. Viegas Drug delivery with thermoreversible gels
IT1251151B (it) * 1991-08-05 1995-05-04 Fidia Spa Materiale spugnoso essenzialmente costituito da acido ialuronico,o suoi derivati
US6531156B1 (en) * 1994-04-15 2003-03-11 Temple University Aqueous solven encapsulation method, apparatus and microcapsules
CA2286590C (en) * 1997-04-18 2005-08-02 California Institute Of Technology Multifunctional polymeric tissue coatings
SE9704186D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
US6649621B2 (en) * 1997-12-16 2003-11-18 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms
US6177434B1 (en) * 1997-12-16 2001-01-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms
EP1109563A4 (en) * 1998-08-04 2009-07-22 Madash Llp HEAT-SENSITIVE HYDROGELS WITH MODIFIED TERMINATION
US6818018B1 (en) * 1998-08-14 2004-11-16 Incept Llc In situ polymerizable hydrogels
US6740664B2 (en) * 1998-09-30 2004-05-25 Alcon, Inc. Methods for treating otic and ophthalmic infections
WO2000019978A2 (en) * 1998-10-05 2000-04-13 The Penn State Research Foundation Compositions and methods for enhancing receptor-mediated cellular internalization
US20040082509A1 (en) * 1999-10-12 2004-04-29 Christophe Bonny Cell-permeable peptide inhibitors of the JNK signal transduction pathway
KR20010069066A (ko) * 2000-01-12 2001-07-23 이종원 저산소 농도하에서 생존이 가능하도록 하는 동물세포의배양방법
US7029694B2 (en) * 2000-04-26 2006-04-18 Watson Laboratories, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US20060269602A1 (en) * 2001-04-13 2006-11-30 Dasch James R Method of modifying the release profile of sustained release compositions
US7001615B1 (en) * 2001-12-07 2006-02-21 Alcon, Inc. Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension
JP3776810B2 (ja) * 2002-01-25 2006-05-17 富士写真フイルム株式会社 感熱記録材料及び感熱記録方法
WO2003071986A2 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Control Delivery Systems, Inc. Method for treating otic disorders
US20060013858A1 (en) * 2002-10-29 2006-01-19 Trune Dennis R Fludrocortisone treatment for hearing loss
US7220431B2 (en) * 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
CA2531564C (en) * 2003-07-18 2016-01-19 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US7387614B2 (en) * 2003-08-26 2008-06-17 University Of Maryland, Baltimore Drug delivery to the inner ear and methods of using same
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
US7700086B2 (en) * 2003-11-06 2010-04-20 Pluromed, Inc. Internal clamp for surgical procedures
US8268866B2 (en) * 2004-03-29 2012-09-18 Matthieu Guitton Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity
US20060063802A1 (en) * 2004-03-29 2006-03-23 Matthieu Guitton Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity
PT1768657E (pt) * 2004-06-23 2008-11-25 Sirion Therapeutics Inc Métodos e composições para tratar condições oftálmicas com derivados de retinilo
US20060046970A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Insite Vision Incorporated Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections
WO2006024966A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 Angela Cruz Three-dimensional self assembly in suspension of adherent cells
MX2007005886A (es) * 2004-11-16 2008-01-21 Renaissance Herbs Inc Composiciones farmaceuticas y terapeuticas derivadas de la planta garcinia mangostana l.
CA2594963A1 (en) * 2005-01-24 2006-07-27 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues
PT1928405E (pt) * 2005-09-28 2014-10-20 Auris Medical Ag Composições farmacêuticas para o tratamento de distúrbios do ouvido interno
US20070178051A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Elan Pharma International, Ltd. Sterilized nanoparticulate glucocorticosteroid formulations
EP1844653B1 (en) * 2006-03-30 2017-07-26 GAT Microencapsulation GmbH Novel agrochemical formulations containing microcapsules
US20080051319A1 (en) * 2006-08-22 2008-02-28 Children's Medical Center Corporation Inhibiting JNK Signaling Promotes CNS Axon Regeneration
CA2602643C (en) * 2006-10-27 2008-12-23 Iomedix Development International Srl Composition for improving blood cholesterol levels
RU2469726C2 (ru) * 2008-05-14 2012-12-20 Отономи, Инк. Композиции с контролируемым высвобождением на основе кортикостероидов для лечения ушных болезней
WO2009142719A2 (en) * 2008-05-19 2009-11-26 Massachusetts Institute Of Technology Tympanic membrane permeating ear drops and uses thereof
US8648119B2 (en) * 2008-05-23 2014-02-11 Otonomy, Inc. Controlled release immunomodulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8846770B2 (en) * 2008-06-18 2014-09-30 Otonomy, Inc. Controlled release aural pressure modulator compositions and methods for the treatment of OTIC disorders
WO2010011466A2 (en) * 2008-06-27 2010-01-28 Otonomy, Inc. Controlled-release cns modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8349353B2 (en) * 2008-06-27 2013-01-08 Otonomy, Inc. Controlled release cytotoxic agent compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8496957B2 (en) * 2008-07-21 2013-07-30 Otonomy, Inc Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8784870B2 (en) * 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
US8318817B2 (en) * 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US8399018B2 (en) * 2008-07-21 2013-03-19 Otonomy, Inc. Controlled release ion channel modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009271129A1 (en) 2010-01-21
RU2011105257A (ru) 2012-08-20
ZA201008861B (en) 2011-09-28
BRPI0915770A2 (pt) 2015-11-03
US20100016218A1 (en) 2010-01-21
US20190298799A1 (en) 2019-10-03
EP2296632A2 (en) 2011-03-23
US20160199446A1 (en) 2016-07-14
IL210553A0 (en) 2011-03-31
WO2010008995A3 (en) 2010-04-01
AU2009271129B2 (en) 2013-10-10
MX2011000545A (es) 2011-02-24
JP2011528036A (ja) 2011-11-10
RU2493828C2 (ru) 2013-09-27
CA2730847A1 (en) 2010-01-21
CN102099013A (zh) 2011-06-15
KR101390607B1 (ko) 2014-05-19
IL266471A (en) 2019-07-31
WO2010008995A2 (en) 2010-01-21
EP2296632A4 (en) 2014-11-12
KR20110025867A (ko) 2011-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5491502B2 (ja) 制御放出アポトーシス調節化合物および耳の障害の処置のための方法
US10918594B2 (en) Controlled-release CNS modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders
JP5903119B2 (ja) 耳の不調の治療用の制御放出性の抗菌性組成物および方法
JP5421366B2 (ja) 制御放出性の耳の構造体調節および生来の免疫システム調節化合物および耳の障害の処置のための方法
US9066855B2 (en) Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US20190192425A1 (en) Controlled release delivery devices for the treatment of otic disorders
JP6207093B2 (ja) 耳の障害の処置のための耳感覚細胞モジュレータ組成物の制御放出及びその方法
US20160310415A1 (en) Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
US8349353B2 (en) Controlled release cytotoxic agent compositions and methods for the treatment of otic disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20130613

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130619

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130912

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140203

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140227

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5491502

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees