MX2011000545A - Composiciones de liberacion controlada para la modulacion de apoptosis y metodos para el tratamiento de trastornos oticos. - Google Patents

Abstract

Se divulgan aquí composiciones y métodos para el tratamiento de desórdenes con composiciones y composiciones de agentes anti-apoptópicos y agentes pro-apoptóticos administradas localmente a un individuo afligido con un desorden ático, a través de la aplicación directa de estas composiciones y composiciones en o a través de perfusión en la(s) estructura(s) objetivos en el auris.

Description

COMPOSICIONES DE LIBERACIÓN CONTROLADA PARA ULACIÓN DE APOPTOSIS Y METODOS PARA EL TRATAMIEN TRASTORNOS ÓTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN a presente invención está relacionada con compos céuticas, y particularmente est relaciona siciones de liberación controlada para la modula sis y métodos para el tratamiento de trastornos ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN os vertebrados tienen un par de oídos, có icamente en lados opuestos de la cabeza. El oíd el órgano sensorial que detecta el sonido y el antiene el balance y la posición del cuerpo. El " ente proapoptótico a al menos una estructura o oído. Se divulgan aquí, en ciertas modal siciones de liberación controlada para adminis e antiapoptótico o un agente proapotótico al o as modalidades, la porción objetivo del oído es (o auris media) . En algunas modalidades, la ivo del oído . es el oído interno (o auris inter modalidades, la porción objetivo del oído es t media cómo el auris interna. En algunas modal composiciones de liberación controlada co onalmente un componente de liberación rápida o i administrar un agente antiapotótico o un optótico a la estructura del auris objetivo. To siciones comprenden excipientes que son aceptab ris . ambién se divul an a uí en ciertas modal idades, el desorden ótico es exitoto icidad, presbicusis, o combinaciones de las mism ambién se divulgan aquí, en ciertas modal siciones y dispositivos para inducir selectivam osis en una porción objetiva del oído, incluy media (incluyendo subestructuras del mismo) interna (incluyendo subestructura del mism lo, la cóclea) , comprendiendo dichas composic sitivos un agente proapoptotico . También se en ciertas modalidades, composiciones y dispo prevenir selectivamente la apoptosis en una iva del oído, incluyendo el auris media (inc tructuras del mismo) y/o el auris interno (inc tructuras del mismo, por ejemplo, la c endiendo dichas composiciones y dispositivos un infa y la perilinfa son fluidos estáticos y no e cto contiguo con el sistema circulatorio. La e- laberinto (BLB) que incluye una barrera infa y una barrera sangre-perilinfa, compre es apretadas entre células epiteliales especializ espacios del laberinto. Esto es, los e ulares y codéales) . La presencia del BLB li istración de agentes activos (por ejemplo, optótico o agentes proapoptóticos) al microa do del oído interno. Las células vellosas de sumergidas en los fluidos endolinfático o perili reglaje coclear del ion potasio es importante ón de las células vellosas. Cuando el oído int tado, hay un influjo de leucocitos y/o inmunoglo ejemplo en respuesta a una infección microbiana ebido a la susceptibilidad del oído interno iones, las composiciones para el auris requiere de esterilidad que no ha sido reconocido hasta a cnica anterior. Se proveen aquí composiciones que son esterilizadas con requerimientos estrí ilidad y adecuadas para la administración al oíd interno. En algunas modalidades, las compos tibies con el auris aquí descritas están sustanci S de pirógenos y/o microbios. ompatibilidad con el ambiente del oído interno e describen aquí composiciones óticas con un o que es compatible con la perilinfa y/o endolin ningún cambio en el potencial coclear. En moda íficas, la osmolaridad/osmolalidad de las pr ncornodidad mínima (por ejemplo vértigo) a un suje lo un humano) con su administración. Adicionalmen siciones comprenden polímeros que son biodegradab spersables, y/o de alguna otra forma no tóx nte del oído interno. En algunas modalidade siciones aquí descritas están libres de preserva een perturbación mínima (por ejemplo, cambio d aridad, irritación) en las estructuras auditi as modalidades, las composiciones aquí de enden antioxidantes que no son irritantes y/o no estructuras óticas. recuencia de la dosificación l estándar corriente de cuidado para las compos el auris requieren una administración múltiple d ncia de administración reducida alivia la inco a por inyecciones intratimpánicas múltipl iduos que están sufriendo un tratamiento pa edad, trastorno o condición del oído medio y o. En ciertos casos, una frecuencia reduc istración de las inyecciones intratimpánicas re de daño permanente (por ejemplo, perforación) na timpánica. Las composiciones aquí descritas rata de liberación constante, sostenida, ext dada o pulsátil de un agente activo hacia el a ído interno y evita así cualquier variabilidad sición al fármaco en el tratamiento de los tra índice terapéutico m i i n ara el auris a uí descri otoxicidad, efectos laterales gastrointest idad renal) de los agentes activos. En algunos ca istración localizada en el oído permite que un alcance un objetivo (por ejemplo, el oído inte cia de una acumulación sistémica del agente act OS casos, la administración local al oído proporc e terapéutico más alto para un ingrediente activo manera tendría una toxicidad sistémica que limit .

Prevención del drenaje hacia la Trompa de Eustaqu n algunos casos, una desventaja de las compos das es su alta propensión a gotear hacia la Tr quio y producir una rápida pérdida de la comp el oído interno. Se proveen aquí, ciertas modal siciones ara el auris ue com renden olímeros e O' fuga de los agentes activos a través de la Staquio. escripción de ciertas modalidades e describen aquí; en ciertas modalidades, compos iberación controlada y dispositivos para enes óticos que comprenden una actividad e uticamente de un agente antiapoptotico o un ptótico, un excipiente aceptable para el a ción controlada y un vehículo aceptable para el ambién se describen aquí, en ciertas modal siciones y dispositivos para inducir selectivam sis en una porción objetiva del oído, incluy media (incluyendo su estructura del mismo) y/o e a (incluyendo sus estructuras del mismo, por e itos, el excipiente aceptable por el auris de lib olada se escoge de un polímero aceptable por el ente potenciador de la viscosidad aceptable , un gel aceptable por el auris, una pintura ac el auris, una espuma aceptable por el auri sfera o micropartícula aceptable por el aur gel aceptable por el auris, un material espon ción in situ aceptable por el auris, un gel cura ción actínica aceptable por el auris, un I able por el auris, una nanoc psula o na ables por el auris, un gel termoreceptible acepta uris o combinaciones de los mismos. En idades, el agente potenciador de viscosidad ac i auris es una celulosa, un éter de celulosa, al inilpirrolidona, una goma, un polímero celul n algunas modalidades, las composiciones aquí de rmulan para un pH que asegura que son compatibles ctura del auris objetivo. En algunas modalidad siciones aquí divulgadas se formulan pa lidad y/o osmolaridad práctica para asegurarse stasis de la estructura del auris objetivo se ma smolaridad/osmolalidad adecuada de la perilinfa aridad/ osmolalidad practica que mantiene la horne estructura del auris objetivo durante la adminis S composiciones farmacéuticas aquí descritas.

Por ejemplo, la osmolaridad de la perilinfa est imadamente 270 - 300 mOsm/L y las composicion itas se formulan opcionalmente para prove aridad práctica de aproximadamente 150 madamente 1000 mOsm/L. En ciertas modalidad itas proveen una osmolaridad práctica de madamente 250 a aproximadamente 320 mOsm/L en e ivo de acción (por ejemplo, el oído interno infa y/o la endolinfa) . En ciertas modalidad siciones aquí descritas proporcionan una osmo da para la perilinfa dentro de aproximadament madamente 500 mOsm/L, a aproximadamente imadamente 400 mOsm/L o aproximadamente imadamente 320 mOsm/L en el sitio objetivo de ejemplo, el oído interno y/o la perilinfa infa. En ciertas modalidades, las composicion itas proporcionan una osmolalidad adecuada p infa dentro de aproximadamente 150 a aproximadame g, aproximadamente 200 hasta aproximadamen g o aproximadamente 250 a aproximadamente 320 la imadamente 7.6. en ciertos casos, el pH de la en roximadamente 7.2 - 7.9 y el pH de las compos tes se formula (por ejemplo, con el uso de regul estar dentro de aproximadamente 5.5 a aproxima dentro de aproximadamente 6.5 a aproximadament de aproximadamente 7.0 a aproximadamente 7.6. n algunos aspectos, el excipiente de lib lada aceptable por el auris es biodegradab iminado (por ejemplo, degradado y/o eliminado a orina, heces u otras rutas de eliminación. to, la composición de liberación controlada co nalmente un mucoadhesivo aceptable por el au iador de la penetración aceptable por el auri esivo aceptable por el auris. n un aspecto la composición de liberación contro r iliz n n aspectos adicionales, el agente antiapoptó o un agonista de Akt, o un homólogo o imita ; Bre, un agonista de Bre, o un homólogo o imita ; eritropoyetina, un agonista de eritropoyetina go o imitador de la misma; fortilina, un agon lina, o un homólogo o imitador de la misma; una p ecombinante (por ejemplo, una proteína de fusi grelina, un agonista de grelina, o un ho or de la misma; IAP (inhibidor de prote sis) , un agonista de IAP, o un homólogo o imit sma; una PI3 quinasa, un agonista de PI3 quinas go o imitador de la misma; sirtuina, un agon ina, o un homólogo o imitador de la misma; un in . cascada de señalización MAPK/JNK; un inhibido o de la familia Bcl-2; un inhibidor de F idor de NF-kB un inhibidor P38 un inhibidor n aspectos adicionales, el agente proapoptótic onista de Akt; un anatagonista de Bre; un antagon Opoyetina; un antagonista de fortilina; un ant elina; un antagonista de IAP /inhibidor de la p poptosis) ; un antagonista de una PI3 quina onista de sirtuina; un agonista de la case ización MAPK/JNK; un agonista del miembro de Be sta de Fas; un inhibidor fr NF-kB, un agonista onista de los canales de Ca2+, un agonista de H sta de una caspasa, un agonista de una calpaina, sta de la familia Src de quinasas de prote naciones de los mismo. n otro aspecto, el agente antiapoptótico o optótico es una sal o profármaco del poptótico o agente proapoptótico. En otros aspec V-TAT57-48) ; AM-111 (Auris); SP600125 (ant azol-6 (2H) -ona) ; JNK Inhibidor I ( (L) -HIV-TAT48 ) ; JNK Inhibidor III ( (L) -HIV-TAT47-57-gaba-c- AS601245 (1, 3 -benzotiazol-2 -yl (2- [ [2- (3-pir amino] -4 pirimidinil) acetonitrilo) ; JNK Inhib PKRPTTLNLF-NH2) ; JNK Inhibidor VIII (?-(4-? -6 -etoxipiridin-2 -il) -2 - (2 , 5 -dimetoxifenil ) acetam nhibidor IX (N- (3 -Ciano-4 ,5,6, 7 -tetrahidro- 1-ben -1-naftamida) ; dicumarol (3 , 3 ' -Metilen icoumarin) ) ; SC-236 (4- [5- (4-chlorofe luorometil) -lH-pirazol-l-il] benzene-sulfonamida) ; {Cephalon) CEP-11004 (Cephalon) ; una p icial que coprende al menos una porción ptido Bcl-2; un FNK;V5 recombinante (también c un péptido V5 inhibidor de Bax) ; bloqueador de C - - - - - - - )-Lys4-0H, trihidrocloruro) ; Actl (NF-kB activa ticuerpo anti-IkB; ácido Acetil-ll-ceto-b-Bosw rafolida; Fenetil Ester del ácido caféico xina; Isohelenina; péptido de enlace del domin nte (DRQIKIWFQNRR KW KTALDWSWLQTE) ; inhibidor ción de NF-kB (6-Amin ifeniletilamino) quinazolina) ; Inhibidor de la act -kB II (4-Metil-Nl- { 3 - fenilpropil ) benceno- 1 , 2-di Inhibidor de la activación de III ( 3 -Cloro-4 -n tro-2- tiazolil) -benzamida) ; Inhibidor de la act -kB IV ( (E) -2 -Fluoro- ' -metoxistilbeno) ; Inhibido ación de NF-kB V ( 5 -Hidroxi- ( 2 , 6 -diisopropilfen ol-1, 3-diona) ; NF-kB SN50 (AAVALLPAVLLALLAPVQRK in; Parthenolida; PPM-18 (2 -Benzoilami quinona) ; Rol06-9920; Sulfasalazina ; inhibi idor IX de IKK- 3; ARRY-797 (Array BioPharma) ; SB -Amino-4-pirimidinil) -4- (4 - fl orofenil) -1- (4-idinlil) imidazol) ; SB-239063 (trans-4 fenil) -5- (2-metQxi-4-pirimidinil) -lH-imid ohexanol) ; SB-202190 (4- (4 -Fluorofenil ifenil) -5- (4-piridil) lH-imidazol) ; JX-401 (- [2- iltio) enzoil] -4- ( fenylmetil ) piperidina) ; PD-169 orofenil) -2- (4 -nitrofenil ) -5- (4-piridil) -lH-imid 6002 (6- (4-Fluorofenil) -2 , 3-dihidr inil) imidazo [2 , l-b]tiazol dihidrocloruro) ; SB -Metil-lH-indol-5-il) - ' -3 -piridinilurea) ; CMPD- -N- (4 -hidroxifenil) - .[1,1' -bifenil] -4 -butanamida) ( ( 2 -Metilfenil) - [4- [ (2-amino-4 -bromofenil) am fenil] metanona) ;SB-253080 (4- [5- (4-Fluorofenil Isulfonil) fenil] -??-i midazol-4 -il] piridina) - - x mi B- 4- - zem; metabolitos de diltiazem; BRE (proteína ex erebro y órgano reproductivo) ; verapamil; nimo zem; omega-conotoxina; GVIA; amlodipina; felo ipina; mibefradil; NPPB ácido (5-Nitr ropilamino) benzoico; flunarizina; eritropo ina; hemina; .brazilina; z-VAD-FMK (Benciloxica la-Asp (OMe) - fluorometilcetona) ; z-L iloxicarbonil-Leu-Gl (OMe) -His-As (OMe) - rnetileetona) ; B-D-FMK (boc-asparti metilcetona) ; Ac-LEHD-CHO (N-acetil-Leu-Glu-H Ac-IETD-CHO (N-acetil-Ile-Glu-Thr-Asp-CHO) ; z-I iloxicarbonil-Ile-Glu (OMe) -Thr-Asp (OMe) -fluoromet a) ; FAM-LEHD-FMK (benciloxicarbonil Leu-Glu-H metil cetona) ; FAM-LETD-FMK (benciloxicarbonil L sp-fluorometil cetona) ; Q-VD-OPH (Quinolina-Val-A - - - - atrol; piceatannol; rapontina; desoxirrap a chalcona; isoliquirtigen; buteina; 4 roxichalcona; 3,4,2' , 4 ' , 6 ' -pentahidroxich a; morina; fisetina; luteolina; quercetina; kaem ina; gossypetina; myricetina; 6-hidroxiapigeni iflavona; 5,7,3' ,4' , 5 ' -pentahidroxif ' , 4 ' , 5 ' -pentahidroxiflavona ; 3 , 6 idroxiflavona; 7,3' , 4 ' , 5 ' -tetrahidroxif ' , 4 ' -tetrahidroxiflavona; 7,4' -dihidroxif ' , 4 ' -tetrahidroxiflavona; 3,6,2' , 3 ' -tetrahidroxif roxiflavona; 5 -hidroxiflavona; 5 , ' -dihidroxif ihidroxiflavona; daidzeina; genisteina; narin ona ; 3 , 5 , 7 , 3 ', 4 ' -pentahidroxiflavanona; pelar o; cianidin cloruro; delfinidin cloruro; equina (Sitios hidroxi : 3 , 5 , 7 , 3 ' , ' ) ; (-) -ca s hidroxi: 3 5 7 3 ' 4 ' - - allocate uina S-4 - (2 -Amino-3 , 5 -dibromobencilamino) ciclohexano-H 36E ((-)~2-((4-{2, 6-di-l-Pirrolidinil-4-pirimidi zainiDmetil) -3 , 4 -dihidro-2 , 5 , 7 , 8 -tetrametil-2H-l iran-6-ol*2HCl) ; ß-l ' -5-metil-nicotina irribosa; ß-D-l ' -5-metil-nico-tina ribofuranosido; ß-l ' -4 , 5-dimetil-nicotina irribosa; ß-D-l ' -4 , 5 -dimetil-nicotina ribofuranosido; 1-Naftil PP1 ( 1- ( 1 , 1-Dimetiletil lenil) -lH-pirazolo [3 , -d] pirimidin-4 -dustin A (ácido 5- [[ (2 , 5-Dihidroxifenil) met xifenil ) meti 1] amino] -2 -hidroxibenzoico) ; MNS enedioxi-b-nitroestireno); PP1 (1- (1 , 1-Dimetile tilfenil) -lH-pirazolo [3 , 4 -d] pirimidin-4 -amina) ; orofenil) 1- (1, 1-dimetiletil) -lH-piraz imidin-4 -amina) ; KX1-004 (Kinex) ; KX1-005 (Kinex Kinex KX1-174 Kinex KX1-141 Kin x azin-1-il) -2-metilpirimidin-4-ilamino) ti amida) ; GN963 (trans-4- (6, 7-dimetoxiqui ino) ciclohexanol sulfato) ; Bosutinib (4- ( (2 , 4-dic ifenil) amino) -6-metoxi-7- (3- (4-metil-l-azinil) propoxi) -3 -quinolinecarboriitrilo) ; Hsp70; 0 Grp78) ; mtHsp70 (or Grp75) ; Hsp70-lb; Hsp70-1L; p70-4; Hsp70-6; Hsp70-7; Hsp70-12a; Hsp70-14; Hsp40; Hsp60 Hsp90; Hspl04; HspllO; Grp9 ; TFF3 ; ApoA; ApoB ; ApoC; ApoD; ApoE , ApoH ; una m RNsi; o combinaciones de los mismos. ?? idades, el agente antiapoptótico es AM-111 (Auris ambién se divulga aquí, en ciertas modalida para tratar un transtorno ótico que co istrar una composición descrita aquí al menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 3, 10, 11, 12, 13, 14, o 15 á lada aquí divulgadas proveen una dosis sostenida e antiapoptótico o un agente propapotótico en no entre dosis subsecuentes de la composic ación controlada. Esto es, tomando un ejemplo sol administran nuevas dosis del agente antiapopt gente proapotótico de la composición de lib lada a través de inyección controlada intratimp mbrana de la ventana redonda cada 10 días, ento sición de liberación controlada proporciona un iva de un agente antiapoptótico o un optótico al oído interno (por ejemplo, a travé ana de ventana redonda) durante ese periodo de 10 n un aspecto, la composición se administra de a composición está en contacto con la crista f a, la membrana de ventana redonda o la (i) Entre aproximadamente 0.1% hasta aproxima 10% en peso del agente antiapoptotico, o pro o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) Entre aproximadamente 14% hasta aproximadame en peso de un copolímero de triblo polioxietileno-polioxipropileno de formula E106 P70 E106; (iii) Agua estéril, es., regulada para pro pH entre aproximadamente 5.5 y aproximadamen (iv) Un agente antiapoptotico en micropartículas; (v) Una temperatura de gelificación aproximadamente 19 °C hasta aproximadamente 4 (vi) Menos de aproximadamente 50 unidades formad colonias (ufe) y agentes microbiológicos po de dis si iv En algunas modalidades, una composic dispositivo farmacéutico divulgado aquí, com (i) Entre aproximadamente 0.1% a aproxima 10% en peso del agente antiapoptót profármacos o sales farmacéuti aceptables del mismo; (ii) Entre aproximadamente 14% aproximadamente 21% en peso de un cop de tribloque de polioxie polioxipropileno de formula general E E106; y (iii) Agente antiapoptótico en micropart n algunas modalidades, una composición o dispo céuticos descritos aquí comprenden: aproximadamente 19 °C hasta aproximadamente 4 e proporcionan aquí una composición o dispositi O en el tratamiento de una enfermedad o condició erizadas por la disfunción de una pluralidad de S que comprende: una cantidad terapéuticamente e n agente antiapoptotico que tiene produc ación sustancialmente baja; y donde el disposi istración comprende dos o más carácter ionadas de: (i) Entre aproximadamente 0.1% a aproximadamente peso del agente antiapoptotico, o profár sales farmacéuticamente aceptables del mism (ii) Entre aproximadamente 14% a aproximadamente peso de un copolímero de tribloq polioxietileno-polioxipropileno de formula E106 P70 E106 dispositivo de administración; (vii) Menos de aproximadamente 5 unida endotoxinas (EU) por kg de peso corporal sujeto; (viii) Un tiempo de disolución medi aproximadamente 30 horas ; y (ix) Una viscosidad aparente de aproximadamente cP hasta aproximadamente 500.000 cP. n algunas modalidades, una composición o dispo céuticos descrito aquí comprenden: (i) Entre aproximadamente 0.1% hasta aproxima 10% en peso del agente proapoptótico, o pro o sal farmacéuticamente aceptables del mismo (ii) Entre aproximadamente 14% a aproximadamente peso de un copolímero de tribloq olioxietileno- olioxi ro ileno de formula peso de un copo.límero de tribloq PQlioxietileno-polioxipropileno de fórmula E106 P70 E106; (iii) Agente proapoptotico en micropartículas; (iv) Una temperatura de gelificación aproximadamentel9°C a aproximadamente 42 °C. n algunas modalidades, una composición o disp céutico descritos aquí proporcionan una osmo ica entre aproximadamente 150 y 500 mOsm/L. En idades, una composición o dispositivo farma itos aquí proveen una osmolaridad práctica imadamente 200 y 400 mOsm/L. En algunas modalidad sición o dispositivo farmacéuticos descrito rcionan una osmolaridad práctica entre aproxima 320 mOsm/L. n al unas modalidades el a ente antia o tó éutico descritos más arriba durante un period 10 días. En algunas modalidades, el optótico o el agente proapoptótico son liberado sición o dispositivo farmacéuticos descritos más e u periodo de al menos 14 días . En idades, el agente antiapoptótico o el ptótico son liberados de la composición o disp uticos descritos más arriba durante un period un mes . n algunas modalidades, una composición o disp céuticos descritos más arriba comprenden un optótico o un agente proapoptótico como una m , un ácido libre, una base libre, una sal maco. En algunas modalidades, una composi sitivo farmacéutico descritos más arriba compre antia o tótico o un a ente roa o tótico c artículas micronizadas . En algunas modalidade sición o dispositivo farmacéuticos descritos más enden un agente antiapoptótico o un agente proapo rma de polvos micronizados . n algunas modalidades, una composición o . disp céuticos descritos más arriba comprenden aproxima de un copolímero de bloque de polioxie ipropileno de fórmula general E106 P70 E106 por mposición. En algunas modalidades, una compos sitivo farmacéuticos descritos más arriba, co imadamente 15% de un copolímero de triblo ietileno-polioxipropileno de fórmula general E por peso de la composición. En algunas modalidad sición o dispositivo farmacéuticos descrito enden aproximadamente 20% de un copolímero de tr li xi - macos o sales farmacéuticamente aceptables , por peso de la composición. En algunas modal omposición o dispositivo farmacéutico descrit comprenden aproximadamente 2% de un optótico o un agente proapoptótico, o profár farmacéuticamente aceptable de los mismos, por mposición. En algunas modalidades, una compos sitivo farmacéuticos descritos aquí com imadamente 3% de un agente antiapoptótico o un ptótico, o profármacos o sales farmacéuti bles de los mismos, por peso de la composic s modalidades, una composición o disp éuticos aquí descritos comprenden aproximadament gente antiapoptótico o un agente propapotót macos o sales farmacéuticamente aceptables de ables del mismo, por peso de la composición. En idades, una composición o dispositivo farma itos aquí comprenden aproximadamente 15% de un optótico o un agente proapoptótico, o profár farmacéuticamente aceptables de los mismos, por mposición. En algunas modalidades, una compos sitivo farmacéuticos descritos más arriba co imadamente 20% de un agente antiapoptótico o un optótico, o profármacos o sales farmacéuti ables de los mismos, por peso de la composic as modalidades, una composición o disp céuticos descritos más arriba comprenden aproxima e un agente antiapoptótico o un agente proapoptó rmacos o sales farmacéuticamente aceptables s, por epso de la composición. En algunas modal dades, una composición o dispositivo f rmac tos más arriba comprenden aproximadamente 50% antiapoptótico o un agente propapoptót macos o sales f rmacéuticamente aceptable s, por peso de la composición. En algunas modal omposición o dispositivo farmacéuticos descri comprenden aproximadamente 60% de un optótico o un agente proapoptótico, o profár farmacéuticamente aceptables del mismo, por pes sición. En algunas modalidades, una composi sitivos farmacéuticos descritos más arriba com imadamente 60% de un agente antiapoptótico o un tótico, o profármacos o sales farmacéuti ble del mismo, por peso de la composición. En idades, una composición o dispositivo farmac tos más arriba comprenden aproximadamente el 90 antiapoptótico o un agente proapoptótico o prof es farmacéuticamente aceptables de los mismos, p composición. n algunas modalidades, una composición o disp éuticps descritos más arriba tienen un pH imadamente 5.5 y aproximadamente 8.0. en idades, una composición o dispositivo farma ito más arriba tiene un pH entre aproximadament imadamente 8.0. en algunas modalidades, una comp positivo farmacéuticos descritos arriba atienen aproximadamente 6.0 y 7.6. n algunas modalidades, una composición o disp éuticos descritos más arriba contienen menos es formadoras de colonia (ufe) de i l i r r m m si i n. En áuticos descritos más arriba contienen menos es de endotoxina (EU) por kg de peso corporal . En algunas modalidades, una composición o disp éuticos descritos más arriba contienen menos es de endotoxina (EU) por kg de peso corporal . n algunas modalidades, una composición o disp céuticos descritos más arriba proporciona ratura de gelificacion entre aproximadamente imadamente 42 °C. en algunas modalidades, una comp positivo farmacéuticos descritos más arriba propo emperatura de gelificacion entre aproximadamente madamente 37 °C. en algunas modalidades, una comp positivo farmacéuticos descritos más arriba propo emperatura de gelificacion entre aproximadamente imadamente 30 °C. éuticos aquí descrito comprende adicionalme hesivo. En algunas modalidades, una composi itivo farmacéuticos descritos aquí com nalmente un potenciador de la penetración. En idades, una composición o dispositivo farmac itos aquí comprenden adicionalmente un agente esp lgunas modalidades, una composición o disp éuticos descritos aquí comprenden adicionalme nte . n algunas modalidades, una composición o disp éuticos descritos aquí comprenden adicionalme sitivo de administración de fármacos seleccionado y eringa, una bomba, un dispositivo de microiny echa, un material esponjoso de formación in aciones de los mismos. n al unas modalidades una com osición o dis cíe una molécula neutra, una base libre, un ácido al, un profármaco, o una combinación de los mis as modalidades, de las composiciones o dispo céuticos aqui descritos, el agente antiapoptóti e proapoptótcio se administra en la forma rmaco de fosfato o éster. En algunas modalidad siciones o dispositivos f rmacéuticos aquí de enden uno o más agentes antiapoptóticos o optóticos, o sales, profármacos o combinaciones s farmacéuticamente aceptables como un age ación inmediata.

En algunas modalidades, las composiciones o dispo céuticos aquí descritos, comprenden adicionalm e terapéutico adicional. En algunas modalida e terapéutico adicional es un agente acidifica éuticos donde el pH de la composición o dis éutico está entre aproximadamente 6.0 a aproxima n algunas modalidades, de las composici itivos farmacéuticos aquí descritos, la propor ímero de tribloque polioxietileno- polioxipropi ia general E106 ,P70 E106 con respecto a un nteva de aproximadamente 40:1 hasta aproxima En algunas modalidades, el agente espesa imetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa ipropilmetil celulosa. n algunas modalidades, la enfermedad o condició citotoxicidad, ototoxicidad, presbicusis o combin s mismos. ambién se proporciona aquí un método para tra (i) Entre aproximadamente 0.1% hasta aproxima 10% en peso del agente antiapoptótico, o del proapoptótico, o profármacos o farmacéuticamente aceptables de los mismos; (ii) Entre aproximadamente 14% hasta aproximadame en peso de un copolímero de triblo polioxietileno-polioxipropileno de fórmula E106 P70 E106; (iii) Agua estéril, c.s., regulada para pro pH entre aproximadamente 5.5 y aproximadamen (iv) Un agente antiapoptótico o un agente proapo en micropartículas ; (v) Una temperatura de gelificación aproximadamente 19 °C hasta aproximadamente 4 (vi) Menos de aproximadamente 50 unidades formad i oS el agente antiapoptótico o el agente proapo bera de la composición o dispositivo durante un menos 4 días. En algunas modalidades de los descritos, el agente antiapoptótico o el ptótcio se libera de la composición o disp te un periodo de al menos 5 días . En algunas moda s métodos aquí descritos, el agente antiapoptóti proapoptótcio se libera de la composi sitivo durante un periodo de al menos 6 días. En idades de los métodos aquí descritos, el optótico o el agente proapoptótcio se libera sición o dispositivo durante un- periodo de al i En algunas modalidades de los métodos aquí des ente antiapoptótico o el agente proapoptótcio se composición o dispositivo durante un periodo ías. En al unas modali ades de los métod forma de partículas micronizadas . n algunas modalidades de los métodos aquí descri sición se administra a través de la ventana redo as modalidades de los métodos aquí descrit edad o- condición ótica es excitoto xicidad, prebicusis o combinaciones de las mismas BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS a figura 1 ilustra una comparación de composici ación no sostenida y de liberación sostenida. a figura 2 ilustra el efecto de la concentració scosidad de soluciones acuosas de CMC refin sa . a figura 3 ilustra el efecto de la concentració scosidad de solucionés acuosas de Metocel. a fi ura 4 rovee una re resentación ilustrativ ptótico y composiciones para tratar (por e r o reducir los efectos de) excitotox icidad, presbicusis o combinaciones de las misma xisten unos pocos productos terapéuticos p iento de desordenes óticos; sin embargo, la icas a través de rutas orales, intraven usculares son utilizadas actualmente para admi agentes terapéuticos. En algunos caso istración sistémica de fármacos crea una desi cial en la concentración de fármaco con nive circulando en el suero, y niveles más bajos cturas de los orgános del auris media y auris ivo. Como resultado, se requieren cantidades ba randes de fármaco para superar esta desigualdad e administrar cantidades suficientes, terapéuti ivas al oído interno. Además la adminis cio alcanzado mediante el producto tera strado. ara superar los efectos laterales tóxicos emerge ministración sistémica, se divulgan aquí mét siciones y dispositivos para la administración 1 s terapéuticos a estructuras objetivo del au , por ejemplo, al aparato vestibular y coc tará a través del auris media incluyendo la memb a redonda, la ventana oval/y el estribo, el li r y a través de la cápsula ótica/hueso temporal. a inyección intratimpánica de agentes terapéut cnica de inyectar un agente terapéutico por detrá ana timpánica en el auris media y/o auris intern ca presenta varios desafíos; por ejemplo, el acce na de la ventana redonda, el sitio de absorc timpánicas aprobadas: el oído interno proporcion eneris a las composiciones. Así, las compos rolladas para otras partes del cuerpo tienen a relevancia para una composición intratimpánica o hay una guía en la técnica anterior relacion equerimientos (por ejemplo, nivel de esterilid ridad) para composiciones óticas que sean d administración a humanos. Hay una amplia dis ica entre los oídos de los animales dentro entes especies. Como consecuencia de las dife especies en las estructuras auditivas es que los ies de enfermedades del oído interno son frecuen onfiables como herramienta para probar pr éuticos que están siendo desarrollados para apr ca . e ro orcionan aquí composiciones óticas ue sat ÍVOS (por ejemplo, eliminación de perilinfa) dur rollo preclínico y/o clínico de las t timpánicas .

Se proporcionan aquí composiciones de poptóticos o de agentes proapoptóticos de li olada y composiciones para tratar localmente est auris objetivo, evitando por lo tanto los tantes de una administración sistémica de compos gente antiapoptotico o del agente proapoptóti siciones de agente antiapoptotico o agente proapo composiciones y dispositivos aplicados localme tibies con las estructuras objetivo del au istradas bien sea directamente al objetivo desead ctura del auris (por ejemplo, la región cocl ad timpánica o el oído externo) , o administrado iva repentina cuando el agente terapéutico se ies ocasiones. Así, al proveer una comp adora de la apoptosis de liberación controlada sición para tratar trastornos óticos, se proporci e constante, variable y/ extendida de un optótico o un agente proapoptótico al sujeto qu n trastorno ótico, reduciendo o elimina tidumbre en el tratamiento. De acuerdo con lo a ealización aquí divulgada es proveer una composic ta que al menos un agente antiapoptótico o un optótico sean liberados en dosis terapéuti ivas bien sea a ratas variables o constantes que se asegura la liberación continua de un optótico o de una agente proapoptótico. En idades, un agente antiapoptótico o un ida, se libera bien sea continuamen e, de le o de forma pulsátil, o variantes de las mis ción depende opcionalmente de las cond tales o fisiológicas, por ejemplo, el ambiente o (véase, por ejemplo, sistema de liberación n & Johnson) . dem s, el tratamiento localizado de la estruct objetivo también permite el uso de agentes terap amenté indeseables, incluyendo agentes con les de pK, pobre consumo, pobre liberación sistém roblemas de toxicidad. Puesto que el objetivo loc s composiciones del agente antiapoptótico o del optótico y de las composiciones y dispositivos, a barrera biológica de sangre presente en e na, de riesgo de efectos adversos se reduci ambién se incluye dentro de las modalidade adas el uso de agentes compatibles con el a ación con las combinaciones y composici sitivos del agente antiapoptótico o del ptótico divulgados aquí. Cuando se utilizan, s ayudan en el tratamiento de la audición o a de equilibrio o disfunción como result toxicidad, ototoxicidad, presbicusis o combinaci mismos. De acuerdo con lo anterior, los nales que mejoran o reducen los efectos toxicidad, ototoxicicdad, presbicusis o combin os mismos también se contemplan para su ación con un agente antiapoptótico o un ptótico. En algunas modalidades, el agente adici ente acidificante, un anestésico, un analgés ita aquí se administra a una región objetivo del ministra adicionalmente una dosis oral de un optótico o de un agente proapoptótico . En idades, se administra una dosis oral de un poptótico o de un agente proapoptótico antes istración de la composición moduladora de la a beración controlada aceptable por el auris, y l oral es reducida durante el periodo de tiempo en sición moduladora de la apoptosis de li olada está siendo provista. Alternativamen istra una dosis oral de un agente antiapoptóti e proapoptótico durante la administración sici n moduladora de la apoptosis de lib lada, y luego la dosis oral es reducida dur do de tiempo en que la composición moduladora optótico incluidos aquí incluyen también ven antes (por ejemplo, preservativos, estabili tantes o agentes de emulsificación) , promotores ion, sales para regular la presión osmótic adores. Tales vehículos, adyuvantes y otros exci compatibles con el ambiente en la estructura o auris . Se contemplan específicamente ven antes y excipientes que carezcan de ototoxicida mínimamente ototóxicos con el fin de permi iento efectivo de los desórdenes óticos conte con mínimos efectos laterales en la región ivo. Para prevenir la ototoxicidad, las composic siciones y dispositivos farmacéuticos del optótico o agente propapoptótico aquí divulga ados opcionalmente a diferentes a regiones disti r iv el a incluye que ?? tenga un agente nocivo persistent ris media (u oído medio) y el auris interna no) del sujeto que está siendo tratado. Por "ac céuticamente por el auris" , tal como se usa aqu encia a un material, tal como un vehículo ente, que no abrogue la actividad o prop gicas del compuesto en referencia para el auris medio) y el auris interna (u oído interno) , y ivamente o sea reducida en toxicidad frente a (u oído medio) y el auris interna (u oído i es, el material se suministra a un individuo sin os bilógicos indeseables o sin interactuar de una a con cualquiera de los componentes de la composi e está contenido. al como se utiliza aquí, la mejora o alivio n n fica una molécula que se enlaza a y positivamente tividad de un receptor. En algunas modalida sta incrementa la velocidad a la cual funci tor. En algunas modalidades, un agonista act tor. En algunas modalidades, un agonista itutivamente un receptor. En algunas modalida sta incrementa la accesibilidad de un sitio de igando para el receptor (por ejemplo, cambia l sitio de enlace para hacerlo más accesible stas incluyen, pero no se limitan, a ag etos, agonistas parciales y coagonistas. al como se utiliza aquí el término "antago fica una molécula que se enlaza a y altera negati tividad de un receptor. En algunas modalida onista inhibe (parcial o totalmente) la activida eto) , agonistas inversos, antagonistas no compet nistas alotéricos, y/o antagonistas ortostéricos "Antioxidantes" son los aritioxidantes farmacéuti ables por el auris e incluyen, por e itolueho butilado (BHT) , ascorbato de sodio, >ico, metabisulfito de sodio y tocoferol. En idades, los antioxidantes potencian la esta ca cuando se requiere. Los antioxidantes tam zan para contrarrestar los efectos ototóxicos de es terapéuticos, incluyendo agentes que se util nación con el agente antiapoptótico o los optóticos divulgados aquí.

"Auris interna" se refiere al oído interno, inc dea y el laberinto vestibular, y la ventana redo ta la cóclea con el oído medio.

"Biodis onibilidad ara el auris" o "biodis oni necta al oído medio con el oído interno.

Auris externa" se refiere al oído externo, inc ña, el canal auditivo, y la membrana timpánica, a oído externo con el oído medio.

"Concentración en plasma sanguíneo" se refier tración de compuestos provistos aquí en el com tico de la sangre de un sujeto.

"Materiales transportadores" son excipientes tibies con el agente antiapoptótico o el ptótico, la estructura objetivo del auris dades de perfil de liberación de las compos éuticas aceptables por el auris. Tales mat ortadores incluyen, por ejemplo, enlazantes, age sión, agentes de desintegración, agentes de r tantes, solubilizantes, estabilizadores, lubri " osa, azúcares de sodio, lactilato de este enato, monoglicéridos , diglicéridos , latinizado y similares.

"Modulador de la apoptosis", "Agente mo tico" y "Agente antiapoptótico o agente proapop inónimos. Incluyen agentes que (a) protegen neu élulas vellosas óticas (u otras células del auri auris interna) de la apoptosis (esto es, optóticos) ; o agentes que inducen la apoptosis a o en una célula vellosa ótica (o en otras célu media o el auris interna) . l término "diluyente" se refiere a compuestos q e utilizan para diluir el agente antiapoptótic e proapoptótico antes de su administración tibles con la estructura del auris interno.

"A entes dis ersantes" o "a entes modulado ipropil celulosas (HPC, HPC-SL, y HPC-L) , hidrox elulosa (por ejemplo, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K100M) , carboximetilcelulosa de sodio, metilce ietilcelulosa, hidroxipropilce ropilmetilcelulosa ftálate?, hidr xipropilmetilc o estearato (HPMCAS) , celulosa no cristalina, s gnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol poliv , copolímero de vinil pirrolidona/vinil acetato ro de 4- (1, 1, 3 , 3-tetrametilbutil) -fenol con ó o formaldehido (también conocido como tilo meros (por ejemplo Pluronic E127, Pluronis F68® 8® que son copolímeros de bloque de óxido de et de propileno) ; y ploxaminas (por ejemplo Tetroni n conocida como Poloxamina 908®, que es un polí tetrafuncional derivado de la adición secuen r il n xi e ileno a etilendiamin ximetilcelulosa de sodio, mnetilcelulosa, polis lginato de sodio, gomas, tales como goma de trag acacia, goma guar, xantanos, incluyendo goma de res, productos de celulosas, tales como, por ximetil celulosa de sodio, metilc ximetilcelulosa de sodio, polisorbato 80, algi , monolaurato polietoxilado de sorbitano, mon toxilado de sorbitano, povidona, carbomeros, inilico (PVA) , alginatos, quitosanos o combinaci mismos. Los plastificantes tales como celu ilcelulosa también pueden ser usados como rsantes. Agentes dispersantes útiles en las dispe omica y dispersiones autoemulsificantes del poptótico o agentes proapoptóticos aquí divulga istoil fosfatidil colina, fosfatidil colinas (c - membranas de la ventana redonda, como se descr ) hacia las estructuras del auris interna o. Los términos "coadministración" o similares t ilizan aquí, pretenden abarcar la administra e antiapoptótico o agentes proapoptoticos a un p idual, y se entiende que incluyen régime iento en los cuales el agente antiapoptótico es proapoptoticos se administran por la m ente ruta " de administración o en el mismo o di to . os términos "cantidad efectiva" o "C éuticamente efectiva" tal como se usan aquí, se r cantidad suficiente del agente antiapoptótico es proapoptoticos que están siendo administrado peraría aliviaran hasta cierto grado uno o más a d l n efectos colaterales adversos indebidos. El idad terapéuticamente efectiva" incluye, por e cantidad profilácticamente efectiva. Una "c iva" de una composición de un agente antiapoptóti e proapoptotico divulgada aquí es una cantidad alcanzar un efecto farmacológico deseado amiento terapéutico sin efectos colaterales idos . Se entiende que Muna cantidad efectiva" dad terapéuticamente efectiva" varía, en idades, de sujeto a sujeto, debido a la variació olismo del compuesto administrado, edad, peso, c al del sujeto, la condición que está siendo trat idad de la condición que está siendo tratada y el édico que prescribe. También se entiende que dad efectiva" es un formato de dosificac " ministración del agente terapéutico. Asi, con r tenciamiento del efecto antiapoptotico o de los optóticos divulgados aquí, el término "potencia fiere a la capacidad de incrementar o prolonga n potencia o duración, el efecto de otros éuticos que se utilizan en combinación con el optótico o los agentes proapoptóticos divulgado cantidad potenciadora efectiva" , tal como se se refiere a una cantidad de un agente antiapopt ente proapoptótico, u otro agente terapéutico, ado para potenciar el efecto de otro agente ter ente antiapoptotico o agentes proapoptóticos a deseado. Cuando se utilizan en un pacien dades efectivas para este uso dependerán de la se scurso de la enfermedad, trastorno o condición, inan el logro y mantenimiento de la concen iada de fármaco en el sitio deseado dentro ctura del auris objetivo. n aplicaciones profilácticas, las composició enen un agente antiapoptótico o un agente propapo itos aquí se administran a un paciente susceptib a manera en riesgo de una enfermedad, trast ción particular, por ejemplo, excitotox icidad y presbicusis. Tal cantidad se define c idad o dosis profilácticamente efectiva" en es ntidades precisas también dependen del estado de y similares del paciente. Tal como se utiliza a ositivo farmacéutico" incluye cualquier composici ita/ que por administración a un oído, proporci a para liberación extendida de un agente acti En una realización, el profármaco se diseñ r la estabilidad metabólica o las característ orte de un fármaco, para enmascarar efectos late idad, o para alterar otras características o prop fármaco. Los compuestos aquí provistos, en idades, son derivados hacia profármacos adecuados "Membrana de la ventana redonda" es la memb s que cubre la fenestra cóclea (también conoci a circular, fenestra rotunda, o ventana redon S, el espesor de la membrana de la ventana red imadamente 70 micrones, "Solubilizantes" se refieren a compuestos aceptab ris tales como triacetina, trietil citrato, ol , caprilato de etilo, lauril sulfato de sodio, dio, ásteres de sacarosa, alquilglucósidos , docu min TP dim il e mi -m Ctura del auris objetivo. Los estabilizantes i no se limitan a agentes que harán alguno de en ar la compatibilidad de los excipientes edor, o un sistema de administración, incluye ga o una botella de vidrio, (2) mejorar la esta componente de la composición, o (3) mejo ilidad de la composición.

"Estado de equilibrio" tal como se usa aquí, es ntidad de fármaco administrada a la estructura de ivo es igual a la cantidad de fármaco eliminado intervalo de dosificación resultante en niveles stantes de exposición al fármaco dentro de la est ivo . al como se utiliza aquí, el término "produ dación sustancialmente bajos" significa que menos al como se utiliza aquí, el término "sujeto" se singificar cualquier animal, preferibleme ero, incluyendo un humano o no humano. Los t te y sujeto pueden ser usados de forma intercam término debe interpretarse de forma que requ isión de un profesional médico (por ejemplo, un nfermera, asistente del médico, asistentes, traba hospicio) .

"Surfactantes" se refiere a compuestos q ables por el auris, tales como lauril sulfato de ato de sodio, Tween® 60 u 80, triacetina, vit monooleato de sorbitan, monooleato de poliox tan, polisorbatos , polaxómeros, sales bi stearato de glicerilo, copolímeros del óxido de óxido de propileno, por ejemplo, Pluronic® ( res. Al unos otros surfactantes ro orcionan li ediad o síntomas de una condición, prevenir s nales, mejorar o prevenir las causas meta entes de los síntomas,. inhibir la enferm ión, por ejemplo, detener el desarrollo edad o condición, aliviar la enfermedad o con la regresión de la enfermedad o condición, aliv ión causada por la enfermedad o condición, o síntomas de la enfermedad o condición bi láctica y/o terapéuticamente. al como se usa aquí "esencialmente en la forma d izado" incluye, a manera de ejemplo solamente, n peso del agente activo en la forma de par izadas del agente activo. En modalidades adici rmino significa que más del 80% en peso del está en la forma de partículas micronizadas del dicionales, el término significa que menos del del agente activo son productos de degradaci activo. En modalidades adicionales, el fica que menos del 1% en peso del agente act tos de degradación del agente activo. al como se utiliza aquí, el término "inter " significa una agresión o trauma externo a un turas del auris e incluye implantes, cirugía ciones, canulaciones o similares. Los implantes i sitivos médicos en el auris interna o auris los de los cuales incluyen implantes coc sitivos para la audición disminuida, dispositiv miento de la audición, electrodos cortos, microp tesis tipo pistón; agujas, trasplantes de células itivos de administración de fármacos; una tera en células o imilar tros objetivos, características y ventajas s y composiciones aquí descritos serán evid de la siguiente descripción detallada. Se ent mbargo, que la descripción detallada y los e ífieos, a la vez que indican modalidades específ amente a manera de ilustración. natomía del oído omo se muestra en la figura 4, el oído externo ón externa del órgano y está compuesto de l cula) , el canal auditivo (meatus auditivo extern ón que mira hacia afuera de la membrana ti en conocida como el tambor del oído. La pinna, qu carnosa del oído externo que es visible al lad , recoge las ondas sonoras y las dirige hacia e ivos) : el malleus, el incus y el estribo. Los os ivos están enlazado entre si a través de p ntos, que forman un puente a través del espaci d timpánica. El malleus, que esta conectado na timpánica en un extremo, está conectado con e extremo anterior, el cual a su vez está conect tribos . El estribo está conectado con la ventan de dos ventanas localizadas dentro de la ica. Una capa de te ido fibroso, conocid ento anular conecta el estribo con la ventana ?? sonoras del oído externo hacen primero que la p ica vibre. La vibración es transmitida a travé a través de los oscículos auditivos y la venta al transfiere el movimiento a los fluidos en e a. Así, los oscículos auditivos están dispuest er una unión mecánica entre la membrana tim áni rita a través de la trompa de Eustaquio. La Tr quio proporciona la capacidad de igualar la el aire exterior y la cavidad del oído medio. la da, un componente del auris interna pero que tarn ible dentro de la cavidad timpánica se abre h a del auris interna. La ventana redonda está e a membrana de la ventana redonda, que consiste : una capa externa o mucosa, una capa inter sa y una membrana interna, la cual comunica direc l fluido coclear. La ventana redonda, por lo comunicación directa con el auris interna a tr mbrana interna. os movimientos en la ventana oval y redond conectados, esto es, a medida que el hueso del mite el movimiento de la membrana timpánica a la idad de movimiento en el fluido coclear. E ntes han se han enfocado en la implanta ductores mecánicos sobre la ventana redonda, medi se evita el camino conductor local a través na redonda y se proporciona una entrada ramificad ar coclear. a transducción de la señal auditiva toma luga interna. El auris interna lleno de líquido, no, consiste de dos componentes principales: el ar y el vestibular. El auris interna está locali dentro del osseus o laberinto óseo, una ncada de pasajes en el hueso temporal del crá to vestibular es el órgano de balance y consiste canales semicirculares y el vestíbulo. Los tres irculares están dispuestos el uno con respecto a orma ue el movimiento de la cabeza a lo lar o quilibrio dinámico, el equilibrio de movi ionales o angulares.

Cuando la cabeza se gira rápidamente, los irculares se mueven con la cabeza, pero el fluid infa localizado en los canales semici añosos tenderá a permanecer estacionario. El fl dolinfa empuja contra la cúpula, la cual se un lado. A medida que la cúpula se inclin OS de los vellos de las células vellosas de la laris lo cual dispara un impulso sensorial. Pue canal semicircular está localizado en un ente, la crista ampullaris correspondiente de cad ircular responde de forma diferente al mismo mo cabeza. Esto crea un mosaico de impulsos mitidos al sistema nervioso central en l cuando la cabeza está sin movimiento o se m recta. El laberinto membranoso del vestíbulo se s estructuras tipo saco, el utrículo y el sácul ctura a su vez contiene una pequeña est inada m cula, la cual es responsable nimiento del equilibrio estático. La mácula cons as vellosas sensoriales, las cuales están embeb asa gelatinosa (similar a la cúpula) que c a. Sobre la superficie de la capa gelatino idos granos de carbonato de calcio, deno tos .

Cuando la cabeza está en una posición ergui s se mantienen rectos a lo largo de la mácula. Cu a se inclina, la masa gelatinosa y los otol ñas de forma correspondiente, doblando algunos s e l efinidas adicionalmente por la posición de la p ular y la membrana basilar. La porción por encim na vestibular es la .scala vestibuli, la c de desde la ventana oval hasta el ápice de la c ne fluido perilinfa, un líquido acuoso bajo en o en contenido de sodio. La membrana basilar de de la escala timpani, la cual se extiende d de la cóclea hacia la ventana redonda y ne perilinfa. La membrana basilar contiene m S rígidas, las cuales gradualmente increme tud desde la ventana redonda hacia el ápice a. Las fibras de la membrana base vibran cua adas por el sonido. En medio de la escala vestibu a timpani está el ducto coclear, el cual termin cerrado en el ápice de la cóclea. El ducto imil r l rodeadas por fibras nerviosas sensoriales que fo coclear del nervio vestíbulococlear (nervio omo se discutió; la ventana oval, también conoci ntana elíptica comunica con el estribo para d de sonido que vibran desde la membrana timpáni iones transferidas a la ventana oval increme n dentro de la cóclea llena de fluido a travé infa y la escala vestibuli / escala timpani, las vez hacen que la membrana de la ventana red da como respuesta. La presión hacia dentro concer pansión de la ventana oval / hacia afuera de la da permite el movimiento de fluido dentro de la n cambio en la presión intracoclear . Sin emb a que las vibraciones viajan a través de la peril cala vestib li crean oscilaciones corres ondie so nervioso que viaja a través del bulococlear hacia el sistema nervioso c itiendo mecánicamente la onda de sonido reci es que son procesadas subsecuentemente por el oso central . nfermedades os desórdenes óticos, que incluyen los desorde interna, desórdenes del auris media y desorde externa, producen síntomas que incluyen pero an a pérdida de audición, nistagmus, vértigo, t ación, infección y congestión. Los desórdenes on tratados con las composiciones aquí divulga SOS e incluyen ototoxicidad, excitotoxic icusis .

S neuronas post-sinápticas y activa estás neuron tores de glutamato incluyen el NMDA, AMPA, y rec inato. Los transportadores de glutamato están ene eliminación de glutamato extracelular de la si os eventos (por ejemplo isquemia o apoplejía) da ortadores de glutamato. Esto da como result lación excesiva de glutamato en la sinapsis. El utamato en la sinapsis se traduce en la sobreact s receptores de glutamato. l receptor A PA se activa mediante el enlaz de glutamato como de AMPA. La activación de rmas del receptor AMPA da como resultado la aber es iónicos localizados en la membrana plasmátic na. Cuando los canales se abren, fluyen iones Na+ de la neurona y los iones K+ fluyen fuera a . es de iones, los iones Na+ y Ca2+ fluyen h na, y los iones K+ fluyen fuera de la neurona. a excitotoxicidad ocurre cuando el receptor NMD tores AMPA son sobreactivados por el enlazami dades excesivas de ligandos, por ejemplo, ca ales de glutamato. La sobreactivación de tores produce una abertura excesiva de los os bajo su control. Esto permite que almente altos de Ca2+ y Na+ entren a la neur jo de estos niveles de Ca2+ y Na+ en las neurona a neurona se active más frecuentemente. Esta act entada producen una > rápida acumulación de ra s y compuestos inflamatorios. Los radicales libre itocondrias , disminuyendo los almacenamientos ía de las células. Adicionalmente , los niveles ex entemente da como resultado la sobrerregulación proapoptóticos y la subregulacion de genes mod apoptosis. resbicusis a presbicusis es la pérdida bilateral progresiv ión que resulta del enve ecimiento. La mayoría da de la audición acurre a frecuencias más alta ecuencias por encima de 15 0 16 Hz) haciendo difí oz femenina (en oposición a la voz masculina) , acidad para diferenciar entre sonidos al sonados (tales como s" y "th"). Puede ser ar el sonido de fondo. Este trastorno es tratado, entemente mediante la implantación de ayudas au a administración de agentes farmacéuticos que pr umulación de defectos en la membrana timpánica los . os cambios que llevan a la presbicusis pueden a la acumulación de mutaciones en el ADN, y mut ADN mitocondrial ; , sin embargo, los cambios pue bados ' por exposición a ruidos fuertes, expos s ototóxicos, infecciones y/o la disminución de angre al oído. Esta última es atribuí iosclerosis , diabetes, hipertensión y el fumar. totoxicidad a ototoxicidad se refiere a la destrucción o eurona o célula vellosa del auris donde dicho o por una toxina. Se conocen múltiples fármacos icos. Frecuentemente la ototoxicidad depende micina, bleomicina, cisplatina, carboplat stina) , y algunos miembros de la familia diuré de fármacos (por ejemplo furosemida) . a cisplatina, y la clase de aminoglicósido i6ticos incluyen la producción de especies react o (ROS) . Los ROS pueden dañar directamente las c inducir la apoptosis dañando el ADN, las proteí ípidos. Los ROS también están involucrados en la ñales que da como resultado la apoptosis. En , los antioxidantes previenen el daño de l iendo su formación o consumiendo radicales libre e dañen la célula. De acuerdo con lo anterior, idades incluyen el uso de antioxidantes. En , las nitronas actúan de forma sinergistica idantes para prevenir la pérdida auditiva induc la motilidad de las células nerviosas óticas e lando el intercambio de cloruro y carbonato a tr embrana plasmática de las células vellosas as. Solo se encuentran en las células vellosas as, no en las células vellosas internas. os trastornos óticos y/o vestibulares, que inclu rnos del auris interna y trastornos del auris en síntomas que incluyen pero no se limita a de audición, nistagmus, vértigo, t ación, hinchamiento, infección y congestión. rnos pueden tener muchas causas, tales como inf es, inflamación, tumores y respuestas adve OS u otros agentes químicos . rauma rauma se refiere a daño físico a una estructur ares, dispositivos para recuperar la a sitivos para el mejoramiento de la audición, ele s, microprotésis o prótesis en forma de pistón; lantes de células madre; dispositivos p istración de fármacos; una terapia basada en cél ares. La cirugía ótica incluye cirugía del oído ía del oído interno, timpanostomia, cocle intotomía, mastoidectomía, estapedctomía, estape otomía endolinfática o similares. Las inye en inyecciones intratimpanicas , inye cocleares, inyecciones a través de la membrana a redonda o similares. Las canulaciones i aciones intratimpánicas , intracocleares , endolinf infáticas o vestibulares o similares. n algunas modalidades, la administración sición o dis ositivo de un a ente antia o tóti ntación de un material exógeno (por ejemplo un i dispositivo médico o un trasplante de células da o previene el daño a las estructuras del aur lo, irritación, osteogenesis por muerte celu eración neuronal adicional, causados por instala spositivo externo y/o una pluralidad de células ( ) en el oído. En algunas modalidades, la adminis . composición o dispositivo de un agente antiap ejemplo, AM-111) tal como se describe a nación con un implante permite una restaurac iva de la pérdida de audición en comparación nte solo.

En algunas modalidades, la administración sición o dispositivo de un agente antiapoptóti lo, AM-111) tal como se describe aquí reduce el o, AM-111) tal como se describe aquí junto ntación de un material exógeno tiene un efecto es, promueve el crecimiento saludable de célul ion de los tejidos en el área de un impl lante) . En algunas modalidades, un efecto tró le durante la cirugía ótica o durante procedimie ción intratimpánica . En algunas modalidades, un co es deseable después de la instalación sitivo médico o después de un trasplante de célul lo, células madre) . En algunas de tales modalida sición o dispositivo del agente antiapoptótic lo, AM-111) tal como se describe aquí se admin S de inyección coclear directa, a través ostomía o a través de deposición en la ventana re n algunas modalidades, la administración plantación (por ejemplo, inflamación, daño s vellosas, degeneración neuronal, osteogén res) . En algunos caso la perfusión de u rgica con una disposición o dispositivo de un optótico (por ejemplo, AM-111) tal como se d reduce el tiempo de recuperación postcir plantación . n un aspecto, las formulaciones aquí descritas de administración de las mismas son aplic s de perfusión directa de los compartimientos d o. Así, las formulaciones aquí descritas son út ación con procedimientos quirúrgicos que incl de ejemplos no - limitantes, cocleo intotomía, mastidectomía, estapedectomía, estaped tomía endolinfática o similares. En idades los com artimentos del oído inter , después de la cirugía ótica para reducir tante de la cirugía. gentes farmacéuticos e proporcionan aquí composiciones moduladoras sis que protegen las neuronas y las células ne S del auris de la apoptosis y/o mejora la degen s membranas sensoriales y/o células vellosas del oporcionan aquí adicionalmente composiciones modu apoptosis que promueven el crecimiento y/o regen eurona y/o células vellosas del auris. Tamb rcionan aquí composiciones moduladoras de la ap apoptosis que inducen la apoptosis en neuro as vellosas del auris. os trastornos óticos tienen causas y sínto den a los a entes farmacéuticos divul ados a S, por ejemplo a través de metabolitos tóxicos f s del procesamiento hepático, toxicidad al f ri S particulares, tejidos o sistemas, a través d s de eficacia de alcance, a través de la incapac iberados a través de caminos sistémicos, o a tr aracterísticas pobres de pK, son útiles en idades aquí. Por ejemplo, efectos conoci iclina, un poderoso antiapoptótico y ptótico, incluye diarrea, dolor de cabeza, , ictericia, hipertensión intracraneal y tra munes, tales como lupus. De acuerdo con lo an gentes farmacéuticos que no tienen liberación si a tienen limitada, toxicidad sistémica, terísticas de pK o combinaciones de las mis plan dentro del alcance de las modalidade na, o componentes del oído interno. En idades, el agente antiapoptótico o la formulac e propaoptótico divulgados aquí se aplican direc ventana oval. En aún otras modalidades, se ob o directo a través de microinyeccion directament interna, por ejemplo, a través de la micrope ar. Tales modalidades también comprenden opcio ispositivo de administración de fármaco, do sitivo de administración de fármacos libe laciones del agente antiapoptótico o del optótico a través de una jeringa y una aguja, una spositivo de microinyeccion o una combinación cua s mismos. lgunos agentes farmacéuticos como a bien sea so ación son ototóxicos . Por ejemplo, algunos tector resulta protector disminuyendo los os del fármaco. Adicionalmente , la aplicación loc ármaco ototóxico potencialmente también dismin os tóxicos que de toda forma ocurrirían a travé ación sistémica a través del uso de cantida ñas con eficacia mantenida, o el uso de can ivo durante un periodo corto de tiempo. demás, algunos excipientes, diluyentes o ve céuticos son potencialmente ototóxicos. Por ejem ro de benzalconio, un preservativo común, es otót o tanto potencialmente nocivo si se introduce cturas vestibular o coclear. En la formulación e antiapoptótico de liberación controlada, lación de un agente proapoptótico, se recomienda binar los excipientes, diluyentes o vehículos apr entes o vehículos. En algunas modalidades; se adm itrona (por ejemplo, alf -fenil-tert-butilnitr inistra junto con un antioxidante.

Inhibidores de la cascada de señales MAPK/JNK ontemplados para el uso de las formulacione gadas son los agentes que protegen las neurona as vellosas óticas de la apoptósis (esto es, un optótico) . Adicionalmente , se contempla para el ormulaciones aquí divulgadas agentes que ind osis en neuronas y en células vellosas óticas (e ente proapoptótico) . De acuerdo con lo anterior, idades incorporan el uso de un agente antiapop nativamente, algunas modalidades incorporan el us e proapoptótico. (por ejemplo Bax, BAD, Bak y Bok) . n algunas modalidades, el agente antiapoptótic que inhibe (parcial o totalmente) la activida a de dseñales MAPK/JNK. En algunas modalida antiapoptótico es minociclina; SB-203580 fenil) -2- (4 -metilsulf inil fenil) -5- (4-piridil) ZOI) ; PD 169316 (4 - (4 -Fluorofenil) -2 - (4 -nitrofe idil) -lH-imidazol) ; SB 202190 (4 - (4 -Fluorofenil ifenil) -5- (4-piridil) lH-imidazol) ; RWJ 67657 (4 fenil) -1- (3-fenilpropil) -5- (4-piridinil) -lH-imid -3-butin-l-ol) ; SB 220025 ( 5 - ( 2 -Amino-4 -pirimidi orofenil) -1- (4 -piperidinlil) imidazol) ; o combin S mismos. La minociclina previene la apoptosis s vellosas óticas después del tratamiento ióptico ototóxico gentamicina inhibiendo la induc m i ipiridin-2 -il) -2- (2 , 5-dimetoxifenil) cetamida) , idor IX de JNK (N- ( 3 -Ciano- ,5,6, 7- tetrah tien-2-il) -1-naftamida) , dicumarol (3,3' -Metilen icumarina) ) , SC-236 (4- [5- (4-clorofe luorometil) - lH-pirazol-l-il] benceno- sulfonamida) , (Cephalon) , CEP-11004 (Cephalon) ; o combinaciones s . En algunas modalidades, el agente antiapoptó 1 (AURIS) . nhibidores de JAK (Quinasa de Janus) e contempla para el uso con las formulacion gadas agentes que protegen las neuronas y las sas óticas de la apoptosis (esto es un optótico) . Adicionalmente, se contempla para el ormulaciones aquí divulgadas agentes que ind osis en neuronas células vellosas óticas esto a induce la apoptosis. n algunas modalidades, el agente antiapoptótic que inhibe (parcial o totalmente) la actividad a Janus (JAK) . En algunas modalidades, el optótico es un agente que inhibe (parcial o tota tividad de una quinasa Janus 2 (JAK2) . En dades, el agente antiapoptótico es VX-680, TG 09, INCB018424, XL019, CEP-701, AT9283, o combin mismos . amilia Bel-2 e contempla para el uso con las formulacion adas agentes que protegen neuronas y células v de la apoptosis (esto es, un agente antiapopt nalmente, se contempla para el uso co ? algunos casos, el tratamiento con, o el agoni (o una variante derivada del mismo) mejora ico a las células neuráles. En ciertos cas iento con, o el agonismo de, Bcl-2 (o una v da del mismo) mejora la apoptosis inducida tina. En ciertos casos, el tratamiento con, mo de, Bcl-2 (o una variante derivada del mismo) optosis inducida por neomicina. En ciertos ca iento con, o el agonismo de Bcl-2 (o una v da del mismo) mejora la apoptosis inducida por ico . n algunas modalidades, el agente antiapoptótico ína artificial que comprende al menos una porció ptido Bcl-2 que modula la apoptosis. En idades, el miembro modulador de la apoptosis - ora aquí como referencia para tal divulgaci istración del constructo de proteína FNK-TAT in ción de la apoptosis en neuronas y en células v S dañadas por traumas . n algunas modalidades, el agente antiapoptótic e que inhibe (parcial o totalmente) la actividad Bak, Bok, o combinaciones de los mismos. En un polipéptido Bax (solo o en combinación c éptido) forma un poro en la membrana exterior ondrias celulares. En ciertos casos, un polipépt o en combinación con otro polipéptido) forma un mbrana externa de las mitocondrias celulares. ción de un poro en la mitocondria de una célula tado parcial o totalmente la liberación del cito tros factores proapoptóticos de la mito eabilización de la membrana externa mitocondria s casos, la inactivación de un polipéptido Bcl-2 cilitan la apoptosis inducida por Bax y/o Bak. n algunas modalidades, el agente antiapoptótic o inhibidor de Bax V5 (también conocido como idor de Bax V5) ; bloqueador de canal Bax ( (±) ocarbazol-9-il) -3 -piperazina-l-il-propan-2-ol) ; nhibidor de Bax (también conocido como pépt idor de Bax) ; o combinaciones del mismo. En idades, el agente antiapoptótico inhibidor (pa ente) la actividad del Bak. En algunas modalida e antiapoptótico inhibe (parcial o totalmen idad de BAD.

AS e contempla para el uso con las formulacion adas a entes e rote en las neuronas l Fas (también conocido como CD95, Apo-1 y TNFR ceptor. En ciertos casos, cuando se enlaza o, el Fas forma un complejo de inducc ización muerto (DISC) . Un DISC está compuesto de ceptores Fas enlazado por sus ligandos y otros d éptidos incluyendo pero no limitándose a FADD, y ciertos casos, un DISC es internalizado en una ertos caso, el enlazamiento de polipéptido de ca ?? da como resultado la activación de un poli sa 8. En ciertos casos el polipéptido de ca o es liberado de DISC en el citosol de una cél os casos, un polipéptido activo caspasa-8 romp sas efectoras dando como resultado la degrada la formación de ampollas, encogimiento c sación de cromatina y fragmentación nuc ismos. En algunas modalidades, el anticuerpo Fas es N0K2; F2051; F1926; F2928; o combinaciones s . En algunas modalidades, el anticuerpo anti Fas M3 mAb; o combinaciones de los mismos. kt e contemplan para el uso con las formulacion gadas agentes que protegen las neuronas y las sas óticas de la apoptosis (esto es un optótico) . Adicionalmente, se contempla para su formulaciones aquí divulgadas agentes que i osis en neuronas y células vellosas óticas {esto e propapoptótico) . De . acuerdo con lo anterior idades incorporan el uso de un agente antiapop nativamente, algunas modalidades incorporan el us F0XÓ1, GSK-3, Raf-1, ASK, Chkl , Bad, y MDM2. n algunas modalidades, el agente antiapoptótic que inhibe (parcial o totalmente) la activ En algunas modalidades, el agente antiapoptótic de crecimiento. En algunas modalidades, el fa iento es EGF. uinasas PI3 e contemplan para el uso con las formulacion adas agentes que protegen neuronas y células v S de la apoptosis (esto es, un agente antiapopt nalmente, se contemplan para el uso c laciones aquí divulgadas agentes que indu sis en neuronas y en células vellosas óticas (e ente proapoptótico) . De acuerdo con lo anterior, P3 es fosforilado por PDP 1, Mtorc2, y DNA- s casos, un AKT fosforilado inhibe la apoptósis.

En algunas modalidades, el agente antiapoptótic que inhibe (parcial o totalmente) la actividad sas PI3. En algunas modalidades, el optótico es 740 Y-P; SC 3036 (KKHTDDGYMPM dor de PI 3-quinasa (Santa Cruz biotechnology, I aciones de los mismos.

F-kB" e contempla para el uso con las formulacion gadas los agentes que protegen las neuronas as vellosas óticas de la apoptósis (esto es, un optótico) . Adicionalmente , se contempla para el ormulaciones aquí divulgadas agentes que " ind 2 (p52); RelA (p65) ; RelB; y c-Rel. En ciertos ca está compuesto de un heterodímero de p50 y p6 dímero de p52 y p65. El p65 contiene los domi ctivación. En ciertos casos, se encuentran ivo en el citosol y se enlaza mediante pr doras (por ejemplo IkBa e IkBb) . n ciertos casos, un miembro de la famila N en respuesta a (entre otros disparadores) cito radiación UV, choque (por ejemplo, caloríf ico) , tensión oxidativa, o combinaciones de los ertos casos, la exposición a los disparadore nados lleva a la fosforilación de un ikB por un s caso, la fosforilación de un IkB por un IKK gradación proteolítica de IkB. En ciertos ca ación de un IkB permite que el NF-kB se transl donde se enlaza a los l m cripción NF-Kb. En ciertos casos, el agente que ctor de transcripción NF- ?? es un antagonista, a al, agonista inverso, antagonista neutro o compe onista alostérico y/o antagonista ortostérico de ] En algunas modalidades el agente que modula un anscripción NK- ?? es un factor de transcripción gonista, agonista parcial y/o modulador alo ivo. En ciertas modalidades, el factor de transe - KB agonista, agonista parcial y/o modulador alo ales Pam3Cys ( (S) - (2 , 3-bis (palmitoiloxi ) - (2RS) -p mitoil- (R) -Cys- (S) -Ser (S) -Lys4-0H, trihidroel (activador 1 de NF-kB ) ; o combinaciones de los m n algunas modalidades, el. agonista, agonista odulador alostérico de NF-kB, agonista parcial, a so, antagonista neutro competitivo, ant - anscripción NF-kB. En algunas modalidades, el fa cripción NF-kB antagonista, agonista parcial, a so, antagonista neutral o competitivo, anta rico y/o antagonista ortostérico es ácido ace -boswéllicp; andrografolida,- cido cafeico (CAPE) ; gliotoxina; isohelenina; péptid miento del dominio de enlace IWFQNRRMK KKTALDWS LQTE) ; inhibidor de la activa ; (6-Amino-4- (4 - fenoxifeniletilamino) quinaz idor de la activación de NF-kB II (4-Metil ropil) benceno- 1 , 2 -diamina) ; inhibidor de la act III (3-Cloro-4-nitro-N- ( 5 -nitro- 2 - tiazolil) -benz dor de la activación NF-kB IV ((E) -2-Flu stilbeno) ; inhibidor de la activación de NF-kB i- (2, 6-diisopropilfenil) -lH-i oindol-1 , 3-diona) ; (AAVALLPAVLLALLAPVQRKRQKLMP) oridonina arte l, agonista inverso, antagonista neutral o compe nista alostérico y/o antagonista ortostérico de s modalidades, el agente que inhibe la activa por el TNF es BAY 11-7082 ((E fenil) sulfonil] -2 -propenenitrilo) ; BAY 11-7085 -Butilfenil)sulfonil] -2 -propenenitrilo) ; (E) -Cap mbinaciones de los mismos.. n algunas modalidades, el agente que modula un anscripción NF-KB es un antagonista, agonista sta inverso, antagonista neutro o compe nista alostérico y/o antagonista ortostérico de s modalidades, el antagonista, agonista p sta inverso, antagonista neutro o compe nista alostérico y/o antagonista ortostérico de iomalato (ATM o AUTM) ; evodiamina; hipoes - ivo de IKK. 38 e contemplan para el uso con las formulacion adas agentes que protegen las neuronas y cél sas óticas de la apoptosis (esto es, un optótico) . Adicionalmente, se contemplan para as formulaciones aquí divulgas los agentes que optosis en neuronas y células vellosas óticas (e ente proapoptótico) . De acuerdo con lo anterior, idades incorporan el uso de un agente antiapop ativamente, algunas modalidades incorporan el us e proapoptótico. n ciertos casos, el p38 (una proteína quinasa a n APK in l n m i r expuesto a un agente ototóxico (por e ciña y/o cisplatina) cuando el cultivo se trata inhibidor de p38 SB-203580. e acuerdo con lo anterior, algunas moda oran el uso de agentes que modulan p38. En idades, el agente que modula p38 es un ag sta parcial, agonista inverso, antagonista neut titivos, antagonistas alostéricos y/o antag téricos de p38. En algunas modalidades, el antag sta parcial, agonista inverso, antagonista ne titivo, antagonista alostérico y/o anta érico de p38 es ARRY-797 (Array BioPharma) SB -Amino- -pirimidinil) -4- (4 - fluorofenil) -1- (4- dinlil) imidazol) ; SB-239063 (trans-4 fenil) -5- (2-metoxi-4-pirimidinil) -lH-imid - - - enil] metanona) /SB-253080 (4- [5- (4 -Fluorofenil lsulfonil) fenil] -lH-i midazol-4-il] iridina) ; ndol-5-carboxamida) ; SB-203580 (4- (4 -Fluorofenil sulfinil fenil) -5- (4-piridil) IH-imidazol) naciones de los mismos. relina e contempla el uso con la formulaciones aquí di entes que protegen neurona y células vellosas ót apostósis (esto es, un agente antiapop onalmente, se contemplan para uso con las formul divulgadas agentes que inducen la apoptosis en ne as vellosas óticas (esto es, un agente proapopt uerdo con lo anterior, algunas modalidades incorp e un agente antiapoptótico . Alternativamente, idades incorporan el uso de un agente propapoptót ición a la agrilina hace disminuir la produc ies reactivas al oxígeno. En ciertos cas ici n a la agrilina estabiliza el po embranal de las mitocondrias . Además, la expos elina tratada lleva a un incremento en la pro /Bax, y antagonismo de la caspasa-3. erdo con lo anterior, algunas modalidades incórp e agentes que modulen la grelina. En ciertos c que modula la grelina es un antagonista, a l, agonista inverso, antagonista neutral o compe nista alostérico y/o antagonista ortostérico a. En algunas modalidades, el agente que mo a es un agonista, agonista parcial y/o mo rico positivo de la grelina. En algunas modalida sta, agonista parcial y/o modulador alostérico p relina es TZP-1 1 Tranz m Ph m - e contemplan para uso con l s formulacione gadas agentes que protegen las neuronas y sas óticas de la apoptosis (esto es un optótico) . Adicionalmente , se contempla para ormulaciones aquí divulgadas agentes que ind osis en neuronas y en células vellosas óticas (e ente proapoptótico) . De acuerdo con lo anterio, idades incorporan el uso de un agente antiapop nativamente, algunas modalidades incorporan el us e proapoptótico. e acuerdo con lo anterio, algunas moda oran el uso de polipéptidos moduladores sis, agonistas, agonistas parciales y/o modu ricos positivos de los polipéptidos moduladore sis, o combinaciones de los mismos. En os casos, el enlazamiento del BRE al TNF-R1 e parcial o totalmente la ruta apoptótica mitocon loqueadores de los canales de calcio Se contemplan para el uso con las formulacion gadas agentes que protegen las neuronas y sas óticas de la apoptosis (esto es, un poptótico) . Se contemplan adicionalmente para ormulaciones aquí divulgadas agentes que ind osis en neuronas y células vellosas óticas (esto e proapoptótico) . De acuerdo con lo anterior, . idades incorporan el uso de un agente antiapo nativamente, algunas modalidades incorporan el us e proapoptótico. e acuerdo con lo anterior, algunas mod oran el uso de a entes ue anta onizan la a er án apoptosis. En algunas modalidades, el optótico o agente proapoptótico es un antag ta parcial, agonista inverso, antagonista ne itivo, antagonista alostérico y/o anta érico de un bloqueador del canal de CA2+. En idades, los bloqueadores de los canales de C mil, nimodipina, diltiazem, omega-conotóxina, ipina, felodipina, lacidipina, mibefradil, NPPB o-2- ( 3 - fenilpropilamino) benzoico) , flunarizin aciones de los mismos. polipoproteínas e contemplan para el uso con las formulacion adas agentes que protegen las neuronas y las sas óticas de la apoptosis (esto es, un as modalidades, el agente antiapoptótico es sta de ApoE, imitadores de ApoE, homólogos de naciones de los mismos. En algunas modalida e antiapoptótico es ApoA, agonistas de ApoA, imit oA, homólogos de ApoA, o combinaciones de los mis as modalidades, el agente antiapoptótico es sta de ApoB, imitadores de ApoB, homólogos de naciones de los mismos. En algunas modalida e antiapoptótico es ApoC, agonistas de ApoC, imi oC, homólogos de ApoC, o combinaciones de los mis as modalidades, el agente antiapoptótico es stas de ApoD, imitadores de ApoD, homólogos de naciones de los mismo. En algunas modalidades, el poptótico es ApoH, agonistas de ApoH, imitad homólogos de ApoH, o combinaciones de los mismos idades incorporan el uso de un agente antiapop ativamente , algunas modalidades incorporan el us proapoptótico . e acuerdo con lo anterior, algunas moda oran el uso de agentes que regulan la activ antiapoptósis . En algunas modalidades, el age la actividad de los genes antiapoptósis poyetina (EPO) . La EPO es una glicoproteín ose a su receptor, activa la cascada JAK2 almente da como resultado la activación de mú que modulan la apoptosis. Los receptores de tran en el citoplasma de las células de la iores y exteriores/ en las células interior s, en las células que soportan el órgano de Cor uronas espirales del ganglion. sta parcial, agonista inverso, antagonista ne titivo, antagonista alostérico y/o anta térico de la eritropoyetina .

O-1 ontemplan para el uso con las formulacione adas los agentes que protegen las neuronas s vellosas óticas de la apoptosis (esto es, un optótico) . Adicionalmente, se contemplan para as formulaciones aquí divulgadas agentes que ind sis en neuronas y en células vellosas óticas (e ente proapoptótico) . De acuerdo con lo anterior, idades incorporan el uso de un agente antiapoptót lternativamente, algunas modalidades incorporan agente proapoptótico. a ex resión del HO-1 inhibe la inducción idades, el agonista, agonista parcial y mo érico positivo de HO-1 es piperina, hemin lina . aspasa e contemplan para el uso con las formulacion gadas los agentes que protegen las neuronas as vellosas óticas de la apoptósis (esto es, un optótico) . Adicionalmente , se contemplan para as formulaciones aquí divulgadas agentes que ind osis en neuronas y en células vellosas óticas (e ente proapoptótico) . De acuerdo con lo anterior, idades incorporan el uso de un agente antiapoptót lternativamente, algunas modalidades incorporan agente proapoptótico. n al unas modalidades se incor ora un anta licósidos y tratamiento con cisplatina. Cua s vellosas vestibulares se tratan con un antag sta parcial, agonistas inversos, antagonista neut titivos, antagonistas alostéricos y/o antag téricos de la caspasa después del tratamien iña se mantiene la supervivencia celular. En idades, el inhibidor de caspasa es z-iloxicarbonil-Val-Ala-Asp (OMe) - fluorometilcetona) FMK (benciloxicarbonil-Leu-Glu (OMe) -His-As metilcetona) ; B-D-FMK (boc-asparty metilcetona) ; Ac-LEHD-CHO (N-acetil-Leu-Glu-H Ac-IETD-CHO (N-acetil-Ile-Glu-Thr-Asp-CHO) ; z-I iloxicarbonil- lie-Glu (OMe) -Thr-Asp (OMe) -fluoromet a) ; FAM-LEHD-FMK (benciloxicarbonil Leu-Glu-H metil cetona) ; FAM-LETD-FMK (benciloxicarbonil L - m - - - - osis en neuronas y en células vellosas óticas (e ente proapoptótico) . De acuerdo con lo anterior, idades incorporan el uso de un agente antiapoptót lternativamente, algunas modalidades incorporan agente proapoptótico. n algunas modalidades, se incorpora un antag sta parcial, agonista inverso, antagonista ne titivo, antagonista alostérico y/o anta térico de un polipéptido modulador de la apo as modalidades incorporan el uso de polipépti an la apoptosis, agonistas, agonistas parcial adores alostéricos positivos de los polipépti n la apoptosis, o combinaciones de los mis s modalidades, los polipéptidos que modu sis son miembros del inhibidor de la familia - niza una caspasa (por ejemplo caspasa 3, cas a 8 y caspasa 9) . En ciertos casos, el XIAP ant spasa 3, caspasa 7, y caspasa 9. En ciertos ca 1 antagoniza la caspasa 3 y caspasa 7. En ciertos P-2 antagoniza caspasa 3 y caspasa 7. En ciertos -IAP antagoniza caspasa 3 y caspasa 9. En ciertos P-2 antagoniza caspasa 9. En ciertos casos niza la caspasa 3 y la caspasa 7. En ciertos ca ina antagoniza caspasa 9. En ciertos cas nismo de una caspasa inhibe parcial o totalm sis. En ciertos casos, un miembro de la fami iza la ubiquinación de una caspasa. En ciertos ca cataliza la ubiquinación de una caspasa. En , el cIAP-1 cataliza la ubiquinación de una casp s casos, el cIAP-2 cataliza la ubiquinación idades, la survivina se administra antes, de táneamente con la proteína interactuantte con itis B (HBXIP) . En algunas modalidades, el I istra con un asociado enlazante. En ciertos ca ado enlazante estabiliza el ILP-2.

Fortilina Se contemplan para el uso con las formulacion gadas agentes que protegen las neuronas y las sas óticas de la apoptósis (esto es, un poptótico) . Adicionalmente , se contemplan para as formulaciones aquí divulgadas agentes que ind osis en neuronas y en células vellosas óticas (e ente proapoptotico) . De acuerdo con lo anterior, idades incorporan el uso de un agente antiapo ricos positivos de los polipéptidos que mod sis, o combinaciones de los mismos. En dades, el polipéptido modulador de la apopt ina. En ciertos casos, la fortilina se enlaza En ciertos casos, el Ca2+ modula la transcrip múltiples proapoptóticos . En ciertos cas miento del Ca2+ por la fortilina inhibe pa ente la transcripción mediada por Ca2+ de lo ptóticos . alpaína e contemplan para el uso con las formulacion adas agentes que protegen las neuronas y las sas óticas de la apoptósis (esto es, un optótico) . Adicionalmente, se contemplan para titivos, antagonistas alostéricos y/o antag téricos de la calpaína. Las calpaínas son prote lna no lisosomal dependientes del calcio. Partic optpsis de las células. La leupeptina, un inhib lpaína, protege las neuronas y las células V S de la ototóxicidad de los aminoglicósidos .

Adicionalmente , las calpaínas se encuentran a me euronas y/o células vellosas del auris desp iento con cisplatina o trauma acústico. En idades, los inhibidores de calpaína , son leupep 0606 (3- (4-Iodofenil) -2 -mercapto- (Z) -2-propenoic 8170 (Z-Val-Phe-CHO) ; calpeptin; acetil-calpasta (N- [ (fenylmetoxi) carbonil] -L-leucil-N- [ (1S) -1-for util] -L-leucinamida) ; MYODU ; BN 82270 (Ipsen) ; ) ; o combinaciones de los mismos. idades incorporan el uso de un agente antiapoptót lternativamente, algunas modalidades incorporan agente proapoptótico . · e acuerdo con lo anterior, algunas moda oran el uso de uno o más agonistas, ag les, agonistas inversos, antagonistas neutr titivos, antagonistas alostéricos y/o antag téricos de p53. p53 es un factor de transcripc el ciclo celular e inicia la apoptosis en las ioradas . En algunas modalidades, el agonista, a l, agonista inversos, antagonistas neutr titivos, antagonistas alostéricos y/o antag éricos de p53 es una molécula de siRNA, AHLi-11 ceuticals) , y proteína mdm2, pifitrina-a fenil) -2- (4,5,6, 7-tetrahidro-2-imino-3 (2H) - iazolil) etanona) , análo os de los mis ente proapoptótico) . De acuerdo con lo anterior, idades incorporan el uso de un agente antiapoptót lternativamente, algunas modalidades incorporan agente proapoptótico. n algunas modalidades, el agente antiapoptótic e que promueve la actividad de las proteínas de co. En algunas modalidades, el agente antiapoptó roteína de choque térmico. En algunas modalida e antiapoptótico es un Hsp, un agonista de un HS ogo o imitador de los mismos. En algunas modalida e antiapoptótico es Hsp70, Hsp72, BiP (or 70 (or Grp75) , Hsp70-lb/ Hsp70-1L, Hsp70-2, H -6, Hsp70-7, Hsp70-12a, Hsp70-14, HsplO, Hsp27, , Hsp90, Hspl04, HspllO, Grp94 , o combinaciones S . idades incorporan el uso de un agente antiapoptot lternativamente, algunas modalidades incorporan agente proapoptótico . n ciertos casos, un factor trifolio ind ación de la NF-??. En ciertos casos, la activació inhibe la apoptosis. n algunas modalidades el agente antiapoptótico e que promueve la actividad del factor trifo as modalidades, el agente antiapoptótico es un lio. En algunas modalidades, el agente antiapopto ctor trifolio, un agonista de un factor trifoli ogo o imitador del mismo. En algunas modalida e antiapoptótico es TFF1, TFF2, TFF3 o combinaci ismos . oduladores de sirtuina lternativamente, algunas modalidades incorporan agente proapoptótico . e acuerdo con lo anterior, algunas moda oran el uso de uno o más antagonistas, ag les, agonistas inversos, . antagonistas neutr itivos, antagonistas alotéricos y/o antag éricos de las sirtuinas. Las sirtuinas (o pr comprenden la clase III de las histona desace ) . Hay siete miembros de la famila: Sirtl, Sirt4, SirtB, Sirt6, Sirt7. El agonismo de l prevenir la apoptosis por desacetilación de lo ptóticos p53 y Ku-70. En algunas modalidad sta, agonistra parcial, y/o modulador alo ivo de la actividad de la sirtuina es un est a, isoflavona, flavanona, catequina, un co tor de radicales libres, isonicotinamida, dipir eno, cis-estilbeno, resveratrol, piceatanol, rap irapontina, buteina o combinaciones de los mismos n algunas modalidades, el agente que modu iones de desacetilación catalizadas por la sirt alcona. En algunas modalidades la chalcona es ch uirtigen; buteina; 4 , 2 ' , 4 ' -trihidroxich ' , ' , 6 ' -pentahidroxichalcona ; o combinaciones s . n algunas modalidades, el agente que modu iones de desacetilación catalizadas por la sirt lavona. En algunas modalidades, la flavona es f a, fisetina; luteolina; quercetina; kae ina; gosipetina; miricetina; 6 -hidroxiapigeni iflavona; 5,7,3' ,4' , 5 ' -pentahidroxif ' , 4 ' ,5' -pentahidroxiflavona ; 3 , 6 ' ' ' - En algunas modalidades, el agente que modu iones de la desacetilación son catalizadas -ina es una flavanona. En algunas modalidad nona es nariginina; flavanona; 3,5,7 hidroxiflavanona; o combinaciones de las mismas. En algunas modalidades, el agente que modul iones de desacetilación catalizadas por la sirt ntocianidina . En algunas modalidades, la antoci cloruro de pelargonidina, cloruro de cianidina, lfinidina, o combinaciones de los mismos.

En algunas modalidades, el agente que modu iones de desacetilación catalizadas por la sirt atequina. En algunas modalidades, la catequina tequina (Sitios hidroxi: 3 , 5 , 7 , 3 ' , 4 ' ) ; (-) -c os hidroxi: 3, 5,7, 3', ');' (-) -gallocatequina ' ' ' + - ihidro-N, N, N- trimetil-2 - tioxo-??- imidazol4 -etanam nterna) ; fenil éster del ácido caféico; MCI--1-fenil-2-pirazolin-5-ona) ; HBED (?,?' xibencil) etilenediamina-N, r -diacetic aci ol (trans-4- (2-Ami obencilamino) ciclohexano-HCl ; y U-83836E ( (-) di -1 -Pirrolidinil -4 -pirimidinil ) -i-piperzainil ) me ihidro-2, 5,7, 8 - tetrametil-2H-l-benzopiran- 6 -ol#2H naciones de los mismos.

En algunas modalidades, el antagonista enlazant inamida es isonicotinamida o un analó cotinamida. En algunas modalidades, el análogo cotinamida es ß-l f -5-metil-nicotinam irribosa ; ß-D-l ' -5-metil-nico- tinam rribofuranósido; ß-l ' - , 5 -dimetil-nicotinam - - ' - - - rc e contemplan para el uso con las formulacion adas agentes que protegen neuronas y células v S de la apoptósis (esto es, un agente antiapoptót dicionalmente , se contemplan para el uso c laciones aquí divulgadas agentes que indu ósis en neuronas y en células vellosas óticas (e ente proapoptótico) . De acuerdo con lo anterior, idades incorporan el uso de un agente antiapoptót lternativamente, algunas modalidades incorporan agente proapoptótico. a inhibición de Src pp60c-src modula la apopto do con lo anterior, algunas modalidades incorp e uno o más antagonistas, agonistas parciales, ag sos, antagonistas neutrales o competitivos, antag éricos o anta onistas ortostéricos de la famila yen vinculina, cortactina, talina, paxilina na, ezrina, pl30cas, ß- y ?-catenina, ZO-1, o tn, conexina 43, nectin-2 delta. Las quinas sten de un dominio SH3 N- terminal, un dominio el dominio de quinasa tirosina. El enlazamient do a los dominios SH2 y SH3 inducen un rmacional que inhibe la actividad de la quinasa S n algunas modalidades, la Src es pp60c-src. En idades, el antagonista, agonista parcial, so, antagonista neutral o competitivo, ant érico y/o antagonista ortostérico de la Src es 1 (1- (1, 1-Dimetiletil) -3- (1-naftalenil) -lH-pirazolo imidin-4 -amina) ; Lavendustin A (ácido 5-roxifenil ) metil] [ (2-hidroxifenil) meti 1] a xibenzóico) ; MNS (3 , 4 -Metilenedioxi-b-nitroest - - - - - - - Pharmaceuticals) ; AP23464 (Ariad Pharmaceut 0 (Astra Zeneca) ; AZ 475271 (M475271; Astra Z inib (N- (2 -cloro» 6 -metifenill ) -2- (6- (4- (2-hidrox zin-l-il) -2-metilpirimidin-4-ilamino) ti amida) ; GN963 (trans-4- (6 , 7 -dimetoxiquin ino) ciclohexanol sulfato) ; Bosutinib (4- ( (2 , 4 -dic ifenil) amino) - 6 -metoxi - 7 - (3- (4-metil-l- zinil) ropoxi) -3 -quinolinecarbonitrilo) ; aciones de los mismos. Para divulgaci nistas, agonistas parciales, agonistas- i nistas neutrales o competitivos, antag éricos y/o antagonistas ortostéricos adicionale ia Src quinasas, véase la publicación de los s No. 2006/172971, la cual se incorpora qu ncía para tales divulgaciones. idades incorporan el uso de un agente antiapoptót lternativamente, algunas modalidades incorporan agente proapoptotico. n algunas modalidades, donde se desa la inhib gulación de un objetivo (por ejemplo, genes a MAPK/JNK, genes de caspasa, genes de Src, g ina, genes del canal de Ca2+) , puede utilizarse terferencia. En algunas modalidades, el age e o subregula el objetivo es una molécula de si s casos, la molécula de siARN inhibe la transe objetivo por el ARN de interferencia (ARNi) . En idades, se genera una molécula de ARN de dobl s) con secuencias complementarias a un objeti lo, por PCR) . En algunas modalidades, se gen la de 20 - 25 bp de siARN con sec ementarías a un ob etivo. En al unas modalida t Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel 1987, including supplements through 2001); cols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons ork, 2000) , la cual se .incorpora aquí como ref tal divulgación. n algunas . modalidades , la molécula de dsARN o s ora en una microesfera o micropartícula, hi oma o gel termorreversible de liberación con able por el auris. En algunas modalidad esfera, hidrogel > liposoma, pintura, espuma, m joso de formación in situ, nanocápsula o nanoe ermorreversible aceptable por el auris se inyect interno. En algunas modalidades, la microes artícula, hidrogel, liposoma o gel termorrev ble por el auris. En algunas modalidad formación la molécula de dsARN se rompe en fra ies de aproximadamente 20 - 25 bp para p las de siAR . En ciertos casos, los fragmentos imadamente 2bp de sobrecarga en el extremo 3" a . n ciertos casos, una molécula de siARN se divide as (la cadena guía y la cadena antiguía) medi ejo de silenciamiento inducido por ARN (RIS s casos, la cadena de guía se incorpora nente catalítico del RISC (esto es, argonaut os casos, la cadena de guía se enlaza a una se ementaría de ARNm objetivo. En ciertos casos, al ARNm objetivo. En ciertos casos, la expres jetivo es subregulada. n algunas modalidades, una secuencia complement ivo es i a a n cindida en moléculas de siARN. En ciertos cas s hibridizan para formar una molécula de si s modalidades, el vector es un plásmido < .neo; pSUPER . neo+gfp) . n algunas modalidades, el vector se incorpora sfera o micropartícula, hidrogel, liposoma reversible de liberación controlada aceptable En algunas modalidades, la microesfera, hi ma, pintura, espuma, material esponjoso de forma nanoc psula o nanoesfera o gel termorrev bles por el auris se inyectan el el oido ínte s modalidades, la microesfera o micropar el, liposoma o gel termorreversible aceptable En algunas modalidades, la microesfera, hi rna, pintura, espuma, material esponjoso de forma aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 50 aproximadamente 0.5 mg/mL hasta aproximadame , entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadam , entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadam , entre aproximadamente 1 mg/mL y aproximadam , entre aproximadamente 1 mg/mL hasta aproximadam , o entre aproximadamente 1 mg/mL hasta aproxima mL, del agente activo o profármaco farmacéuti able o sal del mismo, por volumen de la composici nticuerpos e contemplan para el uso con formulacione adas agentes que inhiben el crecimiento de ne s . En algunas modalidades, el agente es un anti gunas modalidades, el anticuerpo inhibe el cree ismos. En algunas modalidades, el anticuerpo uerpo anti-CD20. En algunas modalidades, el ant rituximab, tositumomab, ibritumomab, eprat zumab, ocrelizumab (PRO70769) , veltuzumab (IMM ofatumumab (anticuerpo humano HuMax-CD20 de HuMAB 7D8 (Genmab A/S) , AME-133v (LY2469298, ular Evolution) , GA101 (R7159, Genentéch) , P ntech) , rhuMAb vll4, Hex-hA20 (Immunomedics), ex) , Bi20 (FBTA05, TRION Pharma) , eprat iximab, Hu 195, alemtuzumab, cetuximab, pani izumab, trastuzumab, edrecolomab, adecatumumab, 40 mAb, Dacetuzumab (SGN40) , CP-870,893 (Pfizer), rtis/ Xoma) , CP-675,206 (Pfizer), CP-751,871 (Pfi aciones de los mismos. er costeroide , un diurético, un agente queratolít idor de óxido nítrico sintasa, o combinaciones s . gentes acidificantes Los agentes acidificantes se utilizan opcionalm nación con las composiciones aqui divulgada es acidificantes disminuyen el nivel de pH del bular haciéndolo desfavorable para la mayor miento microbiano. Los agentes acidificantes i no se limitan a, ácido acético. gentes antieméticos os agentes antieméticos se utilizan opcionalm nación con las composiciones aquí divulgada es antieméticos inclu en rometazina orclor erazina, metoclopramida o combinaciones de los noides, que incluyen drqnabinol, nabilona, sa naciones de los mismos; anticolinérgicos , incluy olamina; y esteroides, que incluyen la dexame tobenzamina, emetrol, propofol, muscimol o combi s mismos. gentes antimicrobianos os agentes antimicrobianos también se contempl s dentro de las composiciones divulgadas aquí. icrobianos incluyen agentes que actúan para inhib icar microbios incluyendo bacterias, hongos o pa es antimicrobianos específicos pueden utilizar tir microbios específicos. De acuerdo con lo an dico experimentado sabrá que agente antimicrobian ¡ xina, cefaclor, cefamándole, cefoxitin, def xime, cefixime, cefdinir, cefditoren, cefope xime, cefpodoxima, ceftazidima, ceft zoxima, ceftriaxona, cefepima, cefto lanina, vancomicina, azitromicina, claritro omicina, eritromicina, roxitromicina, troleando omicina, espectinomicina , aztreonam, amoxi ilina, azlocilina, carbenicilina, cloxa acilina, flucloxacilina, mezlocilina, meti lina, oxacilina, penicilina, piperacilina, tica racina, colistina, polymixina B, ciproflo eína, gatifloxacina, levofloxacina, lomeflo loxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovflo ide, prontosil, sulfacetamida, sulfam imilimida, sulfsalazina , sulfsioxazol , trime lociclina doxiciclina minociclina oxit ra irales incluyen abacavir, aciclovir, a elina, amprenavir, arbidol, atazanavir, a dina, cidofovir, combivir, edoxudina, ef citabina, enfuvirtida, entecavir, for renavir, foscarnet, fosfonet, ganciclovir, ga tabina, imunovir, idoxuridina, imiquimod, in a, inibidores de la integrasa, interferones , inc feron tipo III, interferon tipo II, interferon idina, lopinavir, loviride, K-0518, mar idina, nelfinavir, nevirapina, nexavir, a sidos, oseltamivir, penciclovir, peramivir, plec illotoxina, inhibidores de proteasa, inhibido criptasa reversa, ribavirina, rimantadina, rit avir, stavudina, tenofovir, tenofovir diso avir, trifluridina, trizivir, tromantadina, t ciclovir vicriviroc vidarabina vira Stina liposomal, pimaricina, griseofulvina, cic na, haloprogin, tolnaftato, undecilenat naciones de los mismos. Agentes antiparasiticos ir amitraz, amoscanato, avermectin, ca lcarbamizina, dimetridazol , diminazeno, iverr filaricide, malation, mitaban, oxamniquina, pern quantel, prantel pamoate, selamectina, ogluconato/ tiabendazol, o combinaciones de los m gentes antisépticos os agentes antisépticos también son contemplad S con las composiciones aquí divulgadas. épticos incluyen, pero no se limitan a, ácido a bórico, violeta de genciana, peróxido de hi ida peróxido, clorhexidina, solución or icosteroides os corrticosteroides también se contemplan como as composiciones aquí divulgadas. Los corticost en, pero no se limitan a, hidrocortisona, pred dnisolona, dexametasona, betametasona, betam to, metilprednisolona, flucinolona, ace drenolona acetonida, flurometolona, cor isolona, alclometason , amcinonida, betame tasol, clocortolona, desonide, desoxime rasona, fluocinonide , flurandrenolide , fluti nonide, halobetasol, mometasona, flume icarbato u triancinolona, y mezclas de los mismos ntagonistas del factor activador de plaquetas ntagonistas del factor activador de plaquetas [3,2-f] triazolo-1 , 2 , 4 [4,3-a] diazepina- 1 , , SM-12502, RP-55778, Ro 24-4736, SR27417A, CV-62 WEB 2170, 14 -deoxiandrografolida, CL 184005, 09, PMS-601, TCV-309 o combinaciones de los mismo Se presentan más abajo (Tabla 1) ejemplos de S contemplados para uso con las composici sitivos aquí divulgados. En algunas modalidades gentes activos divulgados en la Tabla 1 se util omposición o dispositivo aquí descrito Condición del Auris Agente terapéutico Vértigo posicional paroxismal benigno Difenilhidramina Vértigo posicional paroxismal benigno Oldansetron Pérdida de audición Estrógeno AIED Etanercept (Enbrel) AIED GW3333 AIED Copaxona Pérdida de Estrógeno y audición progesterona (E+P) Pérdida de audición Ácido fólico Solución de Ringer Pérdida de lactosada con 0.03% de Enfermedad de Meniere Sildenafil Enfermedad de Meniere Tacrolimus Efusión del Vacuna para oído medio Pneumonococos Otitis Diclofenaco sodio; externa dexotc Otitis externa, aguda AL-15469A/AL-38905 Otitis media Amoxicilina/clavulanato Otitis media Domase alfa Otitis media Echinacea purpurea Otitis media Faropenem medoxomil Otitis media, aguda AL-15469A; AL-38905 Otitis media, aguda Amoxicilina Otitis media, aguda Amoxicilina-clavulanato Otitis media, aguda Azitromicina Otitis media, aguda Azitromicina SR Otitis media, aguda Cefdinir Otitis media, Gotas de Hyland para el aguda cuidado de los oídos Otitis media, Otitis media Sulfametoxazol-crónica trimetoprim Otitis media, supurativa Azitromicina Otitis media, supurativa Telitromicina Otosclerosis Acetilcisteina Ototoxicidad Aspirina Tinitus Acamprosato Tinitus Gabapentina Tinitus Modafinil Tinitus Neramexano Tinitus Neramexano mesilato Tinitus Piribedil Tinitus Vardenafil ente terapéutico adicional es un agente de lib olada . étodos generales de esterilización Se proporcionan aquí composiciones óticas que me uyen los transtornos óticos descritos aq rcionan aquí adicionalmente , en algunas modal os que comprenden la administración de siciones óticas. En algunas modalidades siciones o dispositivos son esterilizados. I de las modalidades aquí divulgadas hay me sos para esterilización de una composición o disp céutico divulgado aquí para uso en humanos. La er un producto farmacéutico seguro, relativament croorganismos causantes de infección. La U. S. F mposiciones se contempla para su uso c iciones y dispositivos aquí divulgados. Los ibles para la inactivación de microorganismos i no se limitan a, la aplicación de calor e Ctos químicos letales, o radiación gama. Se d en algunas modalidades, procesos para la prepara omposición terapéutica ótica que comprende som sición a un método de esterilización selecció ilización por calor, esterilización con pr os, esterilización por radiación o esterilizac ción. El método utilizado depende principalment leza del dispositivo o composición que se ilizar. Se dan descripciones detalladas de os de esterilización en el capítulo 40 de Remingt ee and Practice of Pharmacy published by Lipp ferencia de calor es bien directamen rganismo, en el caso de un objeto que va ilizado, o indirectamente al microorganismo cal olumen de una solución acuosa que vaya ilizada. Este método es practicado ampliamente ermite flexibilidad, seguridad y economía en el terilización . a esterilización por calor seco es un método za para matar microorganismos y llevar rogenación a temperaturas elevadas. Este proce en un aparato adecuado para calentar aire l organismos filtrado por HEPA a temperaturas de a 180 °C para el proceso de esterilizació raturas de al menos 230 - 250 °C para el pro rogenación. El agua para reconstituir compos v sterilización química os métodos de esterilización química so ativa para productos que no soportan los extremo ilización por calor. En este método, se util ad de gase y vapores con propiedades germicidas xido de etileno, dióxido de cloro, formaldehído agentes antiapoptóticos o agentes proapoptóti idad germicida del óxido de etileno, por ejemplo u capacidad para servir como un agente r lante. Así, el proceso de esterilización requi apores de óxido de etileno entren en contacto l producto que va a ser esterilizado. sterilización por radiación na ventaja de la esterilización por radiación a especies cargadas y radicales libres. Rea cas subsecuentes, tales como reordenamientos y p trecruzamiento, resultan en la pérdida de la 1 para estas macromóleculas biológicas. siciones divulgadas aquí también son estéri almente utilizando radiación beta. iltración a esterilización por filtración es un método ut remover pero no destruir microorganismos a pa iones. Los filtros de membrana se utilizan para iones sensibles al calor. Tales filtros son po dos, fuertes, homogéneos de ésteres celulósicos , fluoruro de polivinilideno (PVF; también conoci , o politetrafluoroetileno (PTFE) y tiene un ta o en plantas de manufactura. Los filtros de memb ilizan por autoclave o por esterilización quím ilización de los sistemas de filtración por memb a cabo siguiendo protocolos estand obiological Evaluation of Filters for Ste ds, Vol 4, No. 3. Washington, D.C: Health I acturers Association, 1981) e involucran ata de membrana con una cantidad conocida (c 2) de microorganismos inusualmente pequeños, tal dimonas diminuta (ATCC 19146) . as composiciones farmacéuticas se este almente pasándolas a través de filtros de membra siciones que comprenden nanopartículas (patente os Unidos No. 6,139,870) o vesiculos multila ard et al., International Journal of Pharm - - ción. En una realización adicional dicha composi culas comprende partículas de menos de 300 nm en os de 200 nm en tamaño, de menos de 100 nm en tam realización la composición aceptable por el ende una composición de partícula donde la este . partícula es asegurada por filtración estéril iones del componente precursor. En otra realiza sición aceptable por el auris comprende una comp rticulas donde la esterilidad de la composi culas se asegura por las bajas temepraturas ación estéril. En una realización adició ación de esterilización a baja temperatura se a temperaturas entre 0 y 30°C, entre 0 y 20 °C, en entre 10 y 20°C/ o entre 20 y 30°C. n otra realización, es un proceso para la repara izado estéril (por ejemplo, PD98059) y transfiri sición a unos contenedores farmacéuticos estéri s modalidades, un simple vial que contie sición descrita aquí como una suspensión se res de dispensarlo y/o administrarlo. n modalidades específicas, los procedimien ción y/o llenado se llevan a cabo a aproximadame ebajo de la temperatura de gel (tgel) de una comp ita aquí y con una viscosidad por debajo de u co de 100 cp para permitir la filtración en un ble utilizando una bomba peristáltica. n otra realización la composición del éutico ótico aceptable por el auris compren sición de nano partículas donde la composición culas es adecuada para esterilización por filtrac a iz i n adici nal la c m osici n or nano ar comprende una composición en gel termo reversibl terilidad de la composición del gel se asegura m ción estéril a baja temperatura. En una real onal, la filtración estéril a baja temperatura o emperatura entre 0 y 30°C, o entre 0 y 20 °C, o C, o entre 10 y 20°C, o entre 20 y 30°C. zación, es un proceso para la preparación sición en gel termorreversible aceptable por e omprende: filtrar la solución acuosa que conti entes del gel termo reversible a temperatura s de un filtro de esterilización; liofilizar la s il; reconstituir la composición del gel termo rev ua estéril antes de la administración. n ciertas modalidades, los ingredientes acti lven en un vehículo adecuado (por ejemplo, un reg ezcla enfriada de excipientes) las dos solució terilizan separadamente son mezcladas luego d ica para proveer una composición final para el au S casos, la mezcla aséptica final se lleva a cab de la administración de una composición descrita n algunos casos, los métodos uti cionalmente para la esterilización (por e iento por calor (por ejemplo, en un auto iación gamma, filtración) llevan a la degr ersible de los componentes poliméricos (por e deposición, gelificación o componentes poli hesivos) y/o del agente activo en la composic S casos, la esterilización de una composición por filtración a través de membranas (por e nas de 0.2 mM) no es posible si la comp terapéutico descrito aquí) se reduce o elimina a SO de rangos de pH específicos para los componen ador y proporciones específicas de los icantes en las composiciones. En algunas modalida ción de un agente de gelificación apropiado y/ ero de termo deposición permite la esteriliza siciones descritas aquí por filtración. En idades, el uso de un polímero de termo dep iado y un copolímero apropiado (por ejemplo, un icante) en combinación con un rango de pH esp la composición permite esterilización a raturas de la composición descrita sin una degr cial del agente terapéutico o de los exci éricos. Una ventaja de los métodos de estéril stos aquí es que, en ciertos casos, las compos nalmente, métodos que comprende la administra composiciones óticas. En ciertas modalidade iciones o dispositivos están sustancialmente li rganismos. Los niveles de esterilidad acepta en estándares aplicables que definen las compos terapéuticamente aceptables, incluyendo p ndose a United States Pharmacopeia Chapters <1 Por ejemplo, los niveles de esterilidad ace en aproximadamente 10 unidades formadoras de por gramo de composición, aproximadamente 50 de composición, aproximadamente 100 ufe por g ición, aproximadamente 500 ufe por gramo de comp oximadamente 1000 ufe por gramo de composici s modalidades, los niveles de esterilidad ace las composiciones incluyen menos de 10 ufc/ml, m ble por el auris se confirma a través de un prog amiento de la esterilidad de acuerdo con la S Pharmacopeia Chapters <61>, <62> y <71>. Un com del control de calidad de aseguramiento ilidad, aseguramiento de calidad y proceso de val 1 método de prueba de esterilidad. La pru ilidad, a manera de ejemplo solamente, se lleva te dos métodos. El primero es la inoculación una muestra de la composición que va a ser pro a un medio de cultivo y se incuba durante un per de hasta 21 días. La turbidez del medio de cree contaminación. Las desventajas de este método i ueño tamaño de muestra de materiales voluminosos la sensibilidad y la detección del crecimi rganismos con base en una observación visual. Un a iv es la r ilidad por filtración por membrana. Para las pru ación de cremas o ungüentos se utiliza el sis esteritest No. TLHVSL210. Para la prueba de fil ulsiones o productos viscosos se utilizan los s itros esteritest No. TLAREM210 o TDAREM210. a por filtración de jeringas prellenadas se a de filtro esteritest No. TTHASY210. Para la iltración de material dispensado en forma de ae espuma se utiliza el sistema de filtro est 210. Para la prueba por filtración de polvos solu las o viales se usa el sistema de filtro esterit 210 o TTHADV210. as pruebas para E. coli o Salmonella incluyen el s de lactosa incubados a 30 - 35°C durante 2 , incubación en agares MacConkey y/o EMB durante de aproximadamente 40 unidades formadoras de col de aproximadamente 30 unidades formadoras de c entes microbianos por gramo de composición. En idades, las composiciones óticas aquí descri lan para ser isotónicas con la endolinfa infa . ndotoxinas e proporcionan aquí composiciones óticas que me uyen los trastornos óticos descritos aq rcionan adicionalmente métodos que compren istración de dichas composiciones óticas. En idades, las composiciones o dispositivos cialmente libres de endotoxinas. Un aspecto ad proceso de esterilización es la eliminac sta inmune proinflamatoria, tal como un choque s que el tamaño molecular de las endotoxinas pued menté, la presencia de endotoxinas se expr des de endotoxina" (EU) . Una EU es equivalent amos de LPS de E. coli. Los humanos pueden desa espuesta ante tampoco como 5 EU/kg de peso corpo lidad se expresa en cualquier unidad que sea rec técnica. En ciertas modalidades, las compos aquí descritas contienen niveles de endotoxi (por ejemplo <4 EU/kg de peso corporal de un se compara con niveles de endotoxinas ace cionalmente (por ejemplo, 5 EU/kg de peso corp eto) . En algunas modalidades, la composición del utico ótico aceptable por el auris tiene me madamente 5 EU/kg de peso corporal de un suj n algunas modalidades, la composición o disposit terapéutico ótico aceptable por el auris tien proximadamente 5 EU/kg de composición. En idades, la composición del agente terapéutico ble por el auris tiene menos de aproximadamente mposición. En modalidades adicionales, la comp gente terapéutico ótico aceptable por el auri de aproximadamente 3 EU/kg de composición. En idades, la composición del agente terapéutico ble por el auris tiene menos de aproximadamente oducto. En otras modalidades la composición del éutico ótico aceptable por el auris tiene m imadamente 1 EU/kg de Producto. en moda nales, la composición del agente terapéutic ble por el auris tiene menos de aproximadame de Producto. En al unas modalidades, la com osic utico ótico aceptable por el auris tiene m imadamente 5 EU/mg de unidad o Producto. En idades, la composición del agente terapéutico ble por el auris tiene menos de aproximadament EU/mg de unidad o producto. En modalidades adici mposición del agente terapéutico ótico aceptable tiene menos de aproximadamente 3 EU/mg de u to. En ciertas modalidades, las composiciones descritas contienen aproximadamente 1 imadamente 5 EU/mL de composición. En idades, las composiciones óticas aquí de nen desde aproximadamente 2 hasta aproximadan de composición, desde aproximadamente 3 imadamente 5 EU/mL de composición, o imadamente 4 hasta aproximadamente 5 EU/ idades, la composición del agente terapéutic able por el auris tiene menos de aproximadame de composición. En modalidades adiciónal sición del agente terapéutico ótico aceptable tiene menos de aproximadamente 0.2 EU sición . a detección de pirógenos, a manera de ente, se lleva a cabo por varios métodos. Las das para esterilidad incluyen pruebas descrita States Pharmacopoeia (USP) <71> Sterility Test on, 1995) . La prueba de pirógenos de conejo y la isado del amebocito Limulus se especifican amba States Pharmacopeia Chapters <85> and <151> ( Biological Tests, The United States Pharma tion, Rockville, MD, 1995) . Se han desarrollado se somete a despirogenación. En una real nal, el proceso para la manufactura de la comp ente terapéutico ótico aceptable por el auris co la composición en cuanto a pirógenicidad. En idades, las composiciones aquí descritas cialmente libres de pirógenos.

H y osmolaridad práctica omo se utiliza aquí, "osmolaridad/osmolalidad pr smolaridad/osmolalidad administrable" signifi ridad/osmolalidad de una composición tal c ina midiendo la osmolalidad/osmolaridad del y los excipiente excepto el agente gelifica nte (por ejemplo, copolímeros polioxie ipropileno, carboximetil celulosa o similar aridad ráctica de una com osición descrita a uí o de depresión de la presión de vapor per inación de la osmolaridad de una composici ende un agente gelificante (por ejemplo, un rreversible) a una temperatura más alta donde el icante está en la forma de un gel. La . os ica de una composición ótica aquí descrita v imadamente 100 mOsm/kg hasta aproximadamente kg, desde aproximadamente 200 mOsm/kg imadamente 800 mOsm/kg, desde aproximadamen kg hasta aproximadamente 500 mOsm/kg, o imadamente 250 mOsm/kg hasta aproximadamen kg, o desde aproximadamente 250 mOsm/kg madamente 350 mOsm/kg o desde aproximadame kg hasta aproximadamente 320 *mOsm/ kg. En idades, las composiciones descritas aquí tie imadamente la misma que la osmolaridad admi es, la osmolaridad del material que cruza o pen ana de la ventana redonda) de cualquier composici ita. En algunas modalidades, las composicion itas tienen una osmolaridad administrab imadamente 150 mOsm/L hasta hproximadamente 500 imadamente 250 mOsm/L a aproximadamente 500 imadamente 250 mOsm/L hasta aproximadamente 350 imadamente 280 mOsm/L hasta aproximadamente 370 m imadamente 250 mOsm/L hasta aproximadamente 320 m l catión principal presente en la endolinfa io. Además la endolinfa tiene una alta concentra ácidos cargados positivamente. El principal nte en la perilinfa es el · sodio. En ciertos ca sición iónica de la endolinfa y la perilinfa reg n algunas modalidades, una composición divulga rturba el balance iónico de la endolinfa. En idades, una composición divulgada aquí tiene un que es el mismo o sustancialmente el mismo qu dolinfa. En algunas modalidades, una composició ada aquí se fórmula para proveer un balance ion ompatible con los fluidos del oído interno (por infa y/o perilinfa) . a endolinfa y la perilinfa tienen un pH que es fisiológico de la sangre. La endolinfa tiene u de aproximadamente 7.2-7.9; la perilinfa tiene u de aproximadamente 7.2-7.4. El pH in situ infa proximal es aproximadamente 7.4 mientras qu endolinfa distal es aproximadamente 7.9. n algunas modalidades, el pH de una composici oximadamente 8.0. en algunas modalidades; el pH ición aquí descrita se ajusta a un rango de pH a la perilinfa de aproximadamente 7.0-7.6. n algunas modalidades, las composiciones útiles en uno o más agentes de ajuste de pH o dores. Agentes de ajuste de pH adecuado o regu en, pero no se limitan, a acetato, bicarbonato, monio, citrato, fosfato, sales farmacéuti bles de los mismos o combinaciones o mezclas s . n una realización, cuando se utilizan uno dores en las composiciones de la presente divul mbinan (por ejemplo, con un vehículo farmacéuti ble) y están presentes en la composición fin lo, en una cantidad que varía desde aproximadamen n én pueden proveer control o mantenimiento del zan como diluyentes en la técnica, incluyendo, ándose a solución salina regulada con fosfato. n algunas modalidades, cualquier composición ita aquí tiene un pH que permite esterilizaci lo, por filtración o mezclado aséptico o tratamie y/o autoclave (por ejemplo esterilización termin composición en gel sin degradación del céutico o los polímeros que constituyen el gel. e reducir la hidrólisis y/o degradación del agent eí polímero en g l durante la esterilización, el ador se diseña para mantener el pH de la composi ngo 7-8 durante el proceso de- esterilizaci lo autoclave a alta temperatura) . n modalidades específicas, cualquier composición gente ótico utilizado en la composición. En , puesto que el pKa del TRIS disminuye a medida ratura se incrementa a aproximadamente -0.03/°C y PBS se incrementa a medida que la temperat enta a aproximadamente 0.003/°C/ el autoclave C) da como resultado un descenso signifícat azamiento del pH (esto es más ácido) en el re mientras que da una disminución relativament del desplazamiento del pH en el regulador PB lisis y/o degradación mucho más incrementada e ótico TRIS que en PBS. La degradación de un se reduce mediante el uso de una combinación ap regulador y aditivos poliméricos (por ejempl como se describe aquí. n algunas modalidades, una composición de p ilización terminal) ) de composiciones para el itas aquí. En modalidades específicas, un pH sición de aproximadamente 6.0, aproximadament imadamente 7.0, aproximadamente 7.1, aproxima aproximadamente 7.3, aproximadamente madamente 7.5, o aproximadamente 7.6 es adecua terilización (por ejemplo, por filtración o ica o tratamiento por calor y/o autoclave {por ilización terminal) ) de cualquier composición d n algunas modalidades, las composiciones tiene omo se describe aquí, e incluyen un agente es ejemplo, un agente potenciador de la viscosid a manera de ejemplo no limitante, se describe e espesante con base en celulosa. En algunos ca n límero s n ri or m l n imadamente 25:1, aproximadamente 20:1, aproxima aproximadamente 10:1, o aproximadamente 5: lo, en ciertas modalidades, una composic ción sostenida y/o extendida descrita aquí co combinación de poloxámero 407 (pluronic F ilmetilcelulosa (CMC) en una relació imadamente 40:1, aproximadamente 35:1, aproxima aproximadamente 25:1, aproximadamente imadamente 15:1, aproximadamente 10:1, o aproxima n algunas modalidades, la cantidad de p reversible en cualquier composición descrita imadamente 10%, aproximadamente 15%, aproxima aproximadamente 25%, aproximadamente imadamente 35% o aproximadamente 40% del peso t as modalidades la cantidad de polímero termorre ejemplo pluronic F127) en cualquier composici ita es aproximadamente 7.5% del peso total sición. En algunas modalidades, la cantidad de rreversible (por ejemplo pluronic F127) en c sición aquí descrita es aproximadamente 10% d de la composición. En algunas modalidades, la C limero termorreversible (por ejemplo, pluronic F ier composición descrita aquí es aproximadame eso total de la composición. En algunas modalida dad de polímero termorreversible (por ejemplo, p en cualquier composición descrita aq imadamente 12% del peso total de la composic as modalidades, la cantidad de polímero termorre ejemplo, pluronic F127) en cualquier composici m en cualquier composición descrita aq imadamente 16% del peso total de la composic as modalidades, la cantidad de polímero termorrev ejemplo, pluronic F127) en cualquier comp ita aquí es aproximadamente 17% del peso total sición. En algunas modalidades, la cantidad de p rreversible (por ejemplo, pluronic F127) en cu sición descrita aquí es aproximadamente 18% d de la composición. En algunas modalidades, la C límero termorreversible (por ejemplo, pluronic F ier composición descrita aquí es aproximadame eso total de la composición. En algunas modalida dad de polímero termorreversible (por ejemplo, p en cualquier composición descrita aq imadamente 20% del peso total de la composic eso total de la composición. En algunas modalida dad de polímero termorreversible (por ejemplo, p en cualquier composición descrita aq madamente 25% del peso total de la composición. n algunas modalidades, la cantidad de agente es ejemplo, un agente gelificante) en cualquier comp ita aquí es aproximadamente 1%, aproximadame imadamente 10% o aproximadamente 15% del peso t mposición. En algunas modalidades, la cantidad de ante (por ejemplo, un agente gelificante) en C sición descrita aquí es aproximadamente imadamente 1%, aproximadamente 1.5%%, aproxim proximadamente 2.5%, aproximadamente 3%, aproxima aproximadamente 4%, aproximadamente 4. imadamente 5% del peso total de la composición. s, al menos aproximadamente 7 semanas, al imadamente 8 semanas, al menos aproximadamente 1 aproximadamente 2 meses, al menos aproximada , al menos aproximadamente 4 meses, al imadamente 5 meses, o al menos aproximadamente 6 ras modalidades, las composiciones aquí descri les con respecto al pH durante un periodo de a imadamente 1 semana. También se describe siciones que son estables con respecto al pH dur o de al menos aproximadamente 1 mes. gente de Tonicidad n general, la endolinf tiene una osmolalidad m la perilinfa. Por ejemplo, la endolinfa tie lidad de aproximadamente 304 mOsm/kg H20 mient g. En algunas modalidades, las composicione tas tienen una osmolalidad practica de aproxima mOsm/kg hasta aproximadamente 1000 m madamente 200 mOsm/kg hasta aproximadamen g, aproximadamente 250 mOsm/kg hasta aproxima mQsm/kg, aproximadamente 250 mOsm/kg madamente 350 mOsm/kg, aproximadamente 280 aproximadamente 320 mOsm/kg, o aproximadame g hasta aproximadamente 320 mOsm/kg. n algunas modalidades, la osmolaridad administr ier composición aquí descrita se diseña para ica con la estructura ótica objetivo (por e infa, perilinfa o similares) . En moda íficas, las composiciones para el auris aquí de ormulan para proveer una osmolaridad admin jemplo, polímeros en gel termorreversibles)) se jemplo, mediante el uso de concentraciones adas (por ejemplo, concentración de sales de po ) o mediante el uso de agentes de tonicidad qu as composiciones compatibles con la endolin ibies con la perilinfa (esto es, isotónicas nfa y/o perilinfa) lo sean por administración objetivo. La osmolaridad de una composici nde un polímero de gel termorreversible es una nfiable debido a la asociación de cantidades va ua con las unidades monoméricas del políme ridad práctica de una composición es una ble y se mide por cualquier método adecuad lo, método de depresión del punto de congelación, presión de vapor). En algunos casos, las compos e, pero no se limitan a cualquier azúcar, ier combinación o mezclas de los céuticamente aceptable, tales como, pero no limi trosa, glicerina, manitol, sorbitol cloruro de electrolitos. as composiciones útiles para el auris incluye sales en una cantidad requerida para lle alidad de la composición a un rango aceptable incluyen las que tienen cationes de sodio, po o y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, to, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito adas incluyen cloruro de sodio, cloruro de p lfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de ai n algunas modalidades, las composiciones gadas tienen un pH y/o una osmolaridad práctica t scribe í ienen una con n i n imadamente 0.01% - aproximadamente 20%> madamente 0.01% - a aproximadamente 10%, madamente 0.01% - a aproximadamente 7.5%, madamente 0.01% - a 6%, hasta aproximadamente asta aproximadamente 0.1 - aproximadamente 10%, madamente 0.1 - a aproximadamente 6% del ing por peso de la composición. En algunas modal composiciones aquí descritas tienen un pH y ariclad práctica tal como se describe aquí, y tie ntración de ingrediente farmacéutico activo d madamente 0.1 y aproximadamente 70 mg, madamente 1 mg y aproximadamente 70 mg/mL, madamente 1 mg y aproximadamente 50 mg/mL, madamente 1 mg/mL y aproximadamente 20 mg/mL, madamente 1 mg/mL hasta aproximadamente 10 mg/mL , y aproximadamente 1 pg/mL y aproximadamente 50 aproximadamente 1 g/mL y aproximadamente 20 µg e activo por volumen de la composición. amaño de partícula a reducción del tamaño se utiliza para increme superficial y/o modular las propiedades de disolu omposición. También se utiliza para manten ibución de tamaño de partícula promedio cons (PSD) (por ejemplo, partículas de tamaño microm culas de tamaño nanometríco o similares) para cu sición descrita aquí. En algunas modalidades, CU sición descrita aquí está en forma de micropar es, comprende una pluralidad de tamaños de pa ejemplo, partículas micronizadas , partícu sde aproximadamente 0.5 µt? hasta aproximadamente lgunas modalidades, el diámetro ¦ promedio culas en un sólido micronizado va desde aproxima hasta aproximadamente 200 m. en algunas modalida tro promedio de * las partículas en un sólido micr sde aproximadamente 2 µt? hasta aproximadamente lgunas modalidades, el diámetro promedio culas en un sólido micronizado va desde aproxima hasta aproximadamente 50 pm. en algunas modalida micronizado en partículas comprende tama cula de menos de aproximadamente 5 micrones, m imadamente 20 micrones y/o menos de aproximadame es. En algunas modalidades, el uso de partícul lo, partículas micronizadas) de un agente antiapo un agente proapoptotico permite la liberación ex cción. n algunos casos, cualquier partícula o comp ta aquí es una partícula recubierta (por ejemp ula micronizada recubierta, nanopartícula) y sfera y/o una partícula liposómica. Las técn ión de tamaño de partículas incluyen, a ma lo, trituración, molienda (por ejemplo, molie ión con aire (molienda de chorro), molienda con vación, coacervación compleja, homogenización n, secado por aspersión y/o cristalización de ríticos. En algunos casos, las partícul sionan mediante impacto mecánico (por ejempl S de martillo, molinos de bolas y/o moli r) . En algunos casos, las partículas son dimens vés de energía fluida (por ejemplo, mediante mol libre, o una sal, o un profármaco de un éutico, o cualquier combinación de los mismos. n algunas modalidades, una composición descri ende uno o más agentes antiapoptóticos o optóticos donde el agente antiapoptótico o el ptótico comprende nanopartículas . En idades, una composición aquí descrita co ilas de un agente antiapoptótico o un optótico (por ejemplo, garanallas de tracolim opcionalmente recubiertas con excipientes de lib lada. En algunas modalidades, una composici ita comprende un agente antiapoptótico o un ptótico que está granulado y/o reducido en t ierto con excipientes de liberación controla culas del agente antiapoptótico o agente proapo s composiciones, se utiliza una combinación antiapoptótico o agente proapoptótico microniza profármaco del mismo) y partículas recubiert o, nanopartículas , liposomas, microesferas) se U ar composiciones de agentes óticos de lib a utilizando cualquier procedimiento descrito aq lternativamente, se alcanza un perfil de lib a solubilizando- hasta el 20% de la dosis admin gente antiapoptótico o del agente proapoptóti lo, agente antiapoptótico o agente proapo izado, una molécula neutra, base libre, ácido profármaco de los mismos; agente antiapopt proapoptótico en multipartículas , una molécula ase libre, un ácido libre o sal o profármaco s) con la ayuda de ciclodextrinas , surfactant dades, un agente farmacéutico micronizado co ulas micronizadas , partículas micronizadas recu ejemplo, con un recubrimiento de liberación exte combinación de los mismos. En algunas de idades, un agente farmacéutico micronizado que co ulas micronizadas, partículas micronizadas recub a combinación de . las mismas comprende un optótico o un agente proapoptótico como una m , o un ácido libre, o una base libre, una rmaco, o una combinación de los mismos. En idades, una composición farmacéutica aquí d ende un agente antiapoptótico o un agente proapo rma de un polvo micronizado. as micropartículas y/o el agente antiapoptótic s proapoptóticos micronizados aquí descri omposiciones farmacéuticas e proporcionan aquí composiciones o dispo éuticos que incluyen al menos un agente antiapo agente proapoptótico y un diluyente (s) , excipient lo(s) farmacéuticamente aceptable. En idades, las composiciones f rmacéuticas incluye s medicinales o farmacéuticos, transport ntes, tales como agentes preservantes, estabili tantes o emulsificantes , promotores de la so para regular la presión osmótica, y/o regulado modalidades, la composición farmacéutica ne otras sustancias terapéuticas. lgunos excipientes, diluyentes o vehícul cialmente ototóxicos. Por ejemplo, el clor osis de liberación controlada incluye otectores, tales como antioxidantes, ácido alfa l o, fosfomicina o quelantes del hierro, arrestar los efectos ototóxicos potenciales que r del uso de agentes terapéuticos específ entes, diluyentes o vehículos. n algunas modalidades, las composiciones ,o dispo itos aquí incluyen un colorante para ayudar a po isualización del gel cuando se aplica. En idades, los colorantes que son compatibles c siciones o dispositivos aceptables por el itos aquí incluyen azul de Evans (por ejemplo, 0 total de una composición ótica) , azul de metile lo, 1% del peso total de una composición ótica) , sosulfano (por ejemplo, 1% del peso total ares. Los colorantes para MRI con base en gadolin antes a base de yodo, los colorantes a base de ares también se contemplan para su uso con cu sición ótica descrita aquí. Otros colorantes tibies con cualquier composición o composición d se presentan en el catalogo Sigma Aldric antes (que se incluye aquí como referencia p gación) .

Cualquier composición o dispositivo farm ito aquí se administran poniendo la composi sitivo en contacto con la crista fenestre cóc na redonda, la cavidad timpánica, la membrana ti ris media o auris externa.

En una realización específica de las compos céuticas de un agente antiapoptótico o de un e r i n n ser compatibles con la estructura del auris ofc nalmente, las composiciones en gel proveen lib lada del agente antiapoptótico o del optótico al sitio deseado dentro de la estruct objetivo. En algunas modalidades, la composición én tiene un componente de liberación inmediata o administración del agente antiapoptótico optótico al sitio objetivo deseado. En idades, la composición en gel tiene un compon ación sostenida para la administración del optótico o agente proapoptótico . En idades, la composición en gel comprende un optótico o un agente proapoptótico en micropar ejemplo, micronizados) . En otras modalidad siciones en gel para el auris incluye un exc oises, ; entre aproximadamente 100 y oises; entre aproximadamente 2.000 y oises, entre aproximadamente 3.000 y oises; entre aproximadamente 4.000 y oises, entre aproximadamente 5.000 y oises; o aún alrededor de 6.000 y 15.000 centipo n algunas modalidades, la composición en gel contienen un agente potenciador de la vis iente para proveer una viscosidad entre 50, .000 de centipoises. n otras modalidades, las composiciones farmac el auris interna descritas aquí propo nalmente un hidrogel aceptable por el auris. modalidades, las composiciones farmacéuticas proveen una microesfera o micropartícula acepta m li m iciones farmacéuticas para el auris proporcionan beracion de solvente aceptable por el auris. En dades, las composiciones farmacéuticas para e cionan un gel curable por radiación actínica. odalidades adicionales incluyen un reversibles en la composición farmacéutica p , tal que en el momento de la preparación del atura ambiente o inferior, la composición es un al aplicar el gel dentro o cerca del auris inter itio objetivo del auris media, incluyendo la ica, la membrana de la ventana redonda o la tra cóclea, la composición farmacéutica por el a rígida o endurece formando una sustancia simil n modalidades adicionales o alternativas a través de jeringa y aguja, donde la jer a a través de la membrana timpánica y se guía h e la ventana redonda o de la crista fenestra cóc as composiciones en gel para el auris se de es sobre o cerca de la ventana redonda o de la ra cóclea para tratamiento localizado. En dades, las composiciones en gel para el au n a través de microcatéteres implantados te, y en aún modalidades adicionales las compos ministran a través " de un dispositivo de bomba de la membrana de la ventana redonda. En modal dicionales, las composiciones en gel para el a n sobre o cerca de la membrana de la ventana re de un dispositivo de microinyeccion. En aú dades, las composiciones en. gel para el au sición liquida para inyección intratimpánica s . En ciertas modalidades, cualquier comp é tica aquí descrita comprende un agente antiapo agente proapoptótico en micropartículas en una . omposiciones de liberación controlada n general, las composiciones de fármacos de lib lada imparten control sobre la liberación del especto al sitio de liberación y tiempo de lib del cuerpo. Tal como se discute aquí, lib lada se refiere a liberación inmediata, lib ada, liberación sostenida, liberación ext ción variable, liberación pulsátil y lib l . La liberación controlada ofrece muchas ve ún más, la liberación controlada ofrece la opor ministrar y liberar dos o más fármacos dife do cada uno un perfil de liberación único, o lib fármaco a diferentes ratas o durante dif ones por medio de una unidad de dosif dual . e acuerdo con lo anterior, un aspecto dades aquí divulgadas es proveer una comp ble por el auris de liberación controlada p ción de la apoptosis. El aspecto . de lib lada de la composición y/o composicione itivos divulgados aquí se imparte a través ad de agentes, incluyendo pero no limitán entes, agentes, o materiales que son aceptables el auris interna u otra estructura ótica. A ma eración de solvente aceptable por el auris, un l ble por el auris, una nanoc psula o nan ble por el auris, o un gel termorreversible ac auris, o combinaciones de los mismos. eles aceptables por el auris os geles, algunas veces denominados gelatinas, h dos de diversas maneras. Por ejemplo, la United copoeia define los geles como sistemas semisóli ten bien de suspensiones hechas a partir de par nicas pequeñas o moléculas orgánicas enetradas por un líquido. Los geles incluyen un se sencilla o de dos fases. Un gel de fase s te de macromóleculas orgánicas distribuidas d me a través de un líquido de tal forma que no - ílicos. En ciertas modalidades, la base de obo consiste de parafina líquida con polieti s grasos gelificados con sílica coloidal, o jab io o zinc. En contraste, la fase de los obos consiste usualmente de agua, glice englicol gelificados con un agente gelificado a ejemplo, tragacanto, almidón, derivados de la ce ivinilpolímeros, y silicatos de magnesio-alumin s modalidades, la reología de las composici itivos aquí divulgados es pseudopl stica, pí epica o dilatante. n una realización la composición aceptable por e scosidad potenciada descrita aquí no es líq atura ambiente. En ciertas modalidades, la comp cosidad potenciada se caracteriza por una transi s modalidades, la transición de fase oc madamente 15 °C por debajo de la temperatura co ximadamente 20 °C por debajo de la temperatura c aproximadamente 25 °C por debajo de la temp al . En modalidades específicas, la temperat cación (Tgel) de una composición descrita a madamente 20 C, aproximadamente 25 madamente 30 °C. En ciertas modalidades, la temp lificación (Tgel) de una composición aquí desc madamente 35 °C, o aproximadamente 40 °C. ación, la administración de cualquier comp ta aquí a aproximadamente temperaturas cor o inhibe el vértigo asociado con la adminis impánica de composiciones óticas. Incluida dentr ción de temperatura corporal está la temp al de un in ivi u l l ietileno forman geles termorreversibles cua oran en soluciones acuosas. Estos polímeros ti dad de cambiar el estado líquido al estado de aturas cercanas a la temperatura corporal, perm tanto que las composiciones útiles sean apli turas del auris objetivo. La transición de f líquido al estado de gel depende de la concen imero en los ingredientes de la solución. l poloxámero 407 (PF-127) es un surfactante no sto de copilímeros de polioxietileno-polioxipro poloxámeros incluyen 188 (grado F-68) , 237 (g 38 (grado F-108) . Las soluciones acuosas de polo stables en presencia de ácidos, álcalis y cos. El PF-127 es un copolímero de triblo ietileno/polioxipropileno disponible comercialm Hidrofílico Hidrofílico v Hidrofóbico a PF-127 es de intéres particular puesto ones concentradas (>20% p/p) del copollm orman de soluciones transparentes de baja visco sólidos por calentamiento hasta la temp al. Este fenómeno, por lo tanto, sugiere que cu n contacto con el cuerpo, la preparación de gel estructura semisólida y un depósito de lib ida. Adicionalmente , el PF-127 tiene buena capac lización, baja toxicidad y es, por lo erado un buen medio para sistemas de administra mero de PLGA varia desde aproximadamente 1 : 1 madamente 20:1. Los copolímeros resultante es en agua y forman un líquido de flujo 1 atura ambiente, pero forman un hidrogel a temp al. Un copolímero de tribloque PEG-PLGA-PEG dis ialmente es el RESOMER EGP t50106 manufactur nger Ingelheim. Este material está compue mero PGLA de 50:50 poli (DL- lactido-co-glicol 10% de p/p de PEG y tiene un peso molecu madamente 6.000 l ReGel®.es un nombre comercial de M orated para una clase de copolímeros de radables de bajo peso molecular que tienen prop lificación térmicas reversas como se describe es de los Estados Unidos Nos. 6,004,573, 6,1 , teniendo dichos copolímeros un contenido hidro 50.1 a 83% en peso y un contenido hidrofílico d 49.9%, y un peso molecular del copolímero de de entre 2000 y 8000 dalton. Los vehícul os exhiben solubilidad en agua a temperatur de las temperaturas corporales de los mamí gelificación térmica reversible para luego geles a temperaturas iguales a las tempe ales fisiológicas de los mamíferos. El polí A hidrófobo biodegradable comprende un poli (ortoéster) , en que el poliéster es sintetizado a nómeros seleccionados del grupo consistente d ctído, D-lactído, L-láctido, D-L-láctico, ác o, ácido glicólido, ácido glicólico, e-caprol -hidroxihexanoico, ?-butirolactona, áci - - y/o los divulgados, por ejemplo, en las patentes s Unidos Nos. 5,324,519; 4,938,763; 5,7 ,153; y 5,990,194; donde el poliéster termop radable adecuado se divulga como un p lástico. Ejemplos de políester termopl radables adecuados incluyen poliláctidos , poligl prolactonas , copolimeros de los mismos, terpolím smos, y cualquier combinación de los mismos. En tales modalidades, el poliéster termop radable adecuado es un poliláctido, un poligli olímero de los mismos, un terpolímero de los mi ombinación de los mismos. En una realizaci ter termoplástico biodegradable es 50/50 pol o-co-glicólido) con un grupo carboxi termina te en aproximadamente 30% en peso a aproximadame ??? (DL-lactido-co-glicólido) son hidroxilo, car ter dependiendo del método de polimerizaci ndensación del ácido láctico o glicólico proporc ro con grupos hidroxilo o carboxilo terminal rizacipn de apertura de anillo de los mo os del lactído glicólico con agua, ácido lá glicólico proporciona polímeros con los mismos ales. Sin embargo, la apertura de anillo ros cíclicos con un alcohol monofuncional t l, etanol o 1-dodecanol proporciona un polímero hidroxilo y un grupo éster terminal. La polimer ertura de anillo de los monómeros cíclicos con omo el 1 , 6-hexanodiol o polietilenglicol proporc ro con solamente grupos hidroxilo terminales . uesto que los sistemas poliméricos de los ' reversible. El agente antiapoptótico o el ptótico y diversos aditivos tales como regul y preservativos se añaden y se di uentemente . En algunos casos, el agente antiapo agente proapoptótico y/o el agente farmacéuti se suspende si es insoluble en el agua. El mediante la adición de agentes reguladores apro aracterísticas mucoadhesivas para la membrana a redonda se imparten opcionalmente a reversible por incorporación de car hesivos de la membrana de la ventana redonda, carbopol® 934P, a la composición (Majitiya et a ciTech (2006), 7(3), p. El; EP0551626; las cu oran aquí como referencia para tal divulgación. n una realización, hay composiciones d ente antiapoptótico o proapoptótico aceptables útiles incluyen también uno o más agentes de aju agentes reguladores para proveer un pH adecuado nfa, o perilinfa. Agentes o reguladores adecuad uste del pH incluyen, pero no se limitan a, a onato, cloruro . de amonio, citrato, fosfato, éuticamente aceptable o combinaciones de los m s de los mismos. Tales agentes y reguladores de se incluyen en una cantidad requerida para mant la composición entre un pH de aproximadamen madamente 9, en una realización un pH madamente 6.5 hasta aproximadamente 7.5, y en a zación a un pH de aproximadamente 6.5, 6.6, 6. 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5. En una realización, ilizan uno o más reguladores en las composicione a, o no interfiere con el pH natural de la endo rilinfa: dependiendo de a que lugar está destí ición del agente antiapoptótico · o del ptótico en la cóclea. En algunas modalidade te el regulador desde aproximadamente 10 µ? madamente 200 mM de concentración en la composi En ciertas modalidades, el regulador está pres concentración desde aproximadamente 5 mM madamente 200 mM. En ciertas modalidades, un re presente en una concentración desde aproximadam sta aproximadamente 100 mM. En una realización s regulador tal como un acetato o un citrato a mente ácido. En una realización el regulador dor de acetato de sodio que tiene un imadamente 4.5 hasta aproximadamente 6.5. zación el regulador es un regulador de fosfato dio que tiene un pH de aproximadamente 6.0 imadamente 9.0. e describen aquí composiciones o üispositi ación controlada que comprenden un agente antiapo agente proapoptótico y un agente potenciador sidad. Agentes potenciadores de la viscosidad a era de ejemplo solamente incluyen agentes gelific es de suspensión. En una realización, la composic sidad potenciada no incluye un regulador. E idades, la composición de viscosidad potenciada gulador farmacéuticamente aceptable. Opcionalm zan cloruro de sodio u otros agentes de tonicid ar la tonicidad, si es necesario. manera de ejemplo solamente, los agentes de vis cristalina (MCC) , ceratonia, quitina, qu imetilado, condrus, dextrosa, furcelaran, ge de Ghatti, goma guar, hectorita, lactosa, sa dextrina, manitol, sorbitol, miel, almidón d on de trigo, almidón de arroz, almidón de ina, goma sterculia, goma xanthum, goma tragacant sa, etilhidroxietil celulosa, etilmetil celulosa osa, hidroxietil celulosa, hidroxietilmetil ce ipropil celulosa, polo (hidroexietil metacr ligelatina, pectina, poligelina, povidona, carbo leño, copolímero de metil vinil éter/anhídrido ?) , poli (metoxietil metacrilato) , poli (metoxiet rilato) , hidroxipropil celulosa, hidroxiprop osa (HPMC) , carboximetil celulosa de sodio do de silicio, polivinilpirrolidona (PVP: po ® poptótico o de los agentes proapoptóticos d sición. Adicionalmente, la combinación de q ximetilado y alginato se utiliza opcionalmen ir en el incremento de la permeabilidad del poptótico o los agentes proapoptóticos a travé ana de la ventana redonda.

En algunas modalidades, se trata de una composi sidad potenciada, que comprende de aproximadame sta aproximadamente 100 mM de un agente antiapopt agente proapoptótico, un agente de vis céuticamente aceptables, y agua para inyección, oncentración del agente de viscosidad en e iente para proveer una composición con vis ciada con una viscosidad final desde aproximadame aproximadamente 100:000 cP. En ciertas modalida aproximadamente 1.000.000 cP. En otras moda o se desea un medio aún más viscoso, mpatible comprende al menos aproximadamente aproximadamente 45%, al menos aproximadamente aproximadamente 65%, al menos aproximadamente aproximadamente 75% o aún al menos aproximadame ilar en peso del agente antiapoptótico o del optótico. En muestras altamente concentrad sición biocompatible con viscosidad potenciada C nos aproximadamente 25%, al menos aproximadamen nos aproximadamente 45%, al menos aproximadamen nos aproximadamente 65%, al menos aproximadamen nos aproximadamente 85%, al menos aproximadament eños aproximadamente 95% o más en peso del poptótico o del agente proapoptótico . nte. En otras modalidades, los rangos de vis idos aquí se miden a temperatura corporal (por e peratura corporal promedio de un humano saludabl En una realización, la composición aceptable de viscosidad potenciada farmacéuticamente ac ende al menos un agente antiapoptótico o un Optótico y al menos un agente gelificante. icantes adecuados para su uso en la preparació sición en gel incluyen, pero no se limitan a, cel ados de celulosa, éteres de celulosa (por ximetil celulosa, etil celulosa, hidroxietil c ximetil celulosa, hidroxipropilmetil ce xipropil celulosa, metil celulosa) , goma guar, no, goma de locust, alginatos (por ejemplo ico) , silicatos, almidón, tragacanto, políme ris. Tal como se usan aquí, las pinturas ( idas como formadores de película) son sol estas de un solvente, un monómero o polímero, un o y opcionalmente uno o más exci céuticamente aceptables. Después de su aplicaci o, el solvente se evapora dejando tras de rimiento delgado compuesto de los monomeros o pol agente activo. El recubrimiento protege los os y los mantiene en un estado inmovilizado en e licación. Esto disminuye la cantidad de agente puede perderse y correspondientemente increme dad administrada al sujeto. A manera de eje ante, las pinturas incluyen colodiones (por ión flexible, USP) , y soluciones que co ímeros de sac rido siloxano y un age eto a las pinturas véase Remington: The Scie ice of Pharmacy que se incorpora aquí con res asunto en particular. Las pinturas contempladas quí, son flexibles de tal manera que no interfie opagación de las ondas de presión a través del oí dicionalmente, las pinturas pueden aplicarse e da (esto es, solución, suspensión o emulsión), e ólida (esto es, un gel, espuma, pasta o gelatin ?? .

En algunas modalidades, un agente terapéutic gado aquí se dispensa en forma de uña esp ación controlada. < Ejemplos de vehículos es ados para su uso en> composiciones divulgada yen, pero no se limitan a,' alginato y deriva , cárboximetil celulosa y derivados de la m en son adecuadas las sales de los vehículos onados, por ejemplo, alginato de sodio. La comp ende de forma opcional adicionalmente un ante, que promueve la formación de la espuma, inc rfactante o un propelente externo. Ejemplos de antes adecuados incluyen cetrimida, lecitina, j onas y similares. S rfactantes comerci ibles tales como el Tween® también son adecuados n algunas modalidades, otras composiciones en s dependiendo del agente antiapoptótico o optótico en particular, otros agentes farmacéu ientes/aditivos usados, y como tales se conside dentro del alcance de la presente divulgaci lo, otros geles basados en glicerina, com ados de glicerina, geles conjugados o entrec aTec) , Nu-gel ®(Johnson & Johnson Medical, Arl ; Carrasin®(V) Acemannan Hidrogel (Car atories, Inc., Irving, Tex. ) ; geles de glicerin gel (Swiss-American Products, Inc., Dallas, Tex.) le (Johnson & Johnson) . En modalidades adici nal biocompatibles biodegradables también rep estos presentes en composiciones aceptables por e gadas y descritas aquí. n algunas composiciones desarrolladas istración a un mamífero, y para composiciones for administración humana, el gel aceptable por e ende sustancialmente todo el peso de la composic modalidades, el gel aceptable por el auris co como aproximadamente 98% o aproximadamente 99 sición en peso. Esto es deseable cuando se requi si n su an almente fluida o s p dentro del alcance de esta divulgación y en dades alternativas, se formulan composiciones bles para el auris aún más fluidas (consecuen viscosas, tales como, por ejemplo, aquellas en ponente del gel p la matriz de la mezcla compren oximadamente 50% en peso, no más de aproximadame so, no más de. aproximadamente 30% en peso, as que comprenden no más de aproximadamente madamente 20% en peso de la composición. gentes de suspensión aceptables por el auris n una realización, se incluye al menos un optótico o un agente proapoptótico en una comp scosidad potenciada farmacéuticamente aceptable d ición comprende adicionalmente al menos un ag sión donde el a ente de s s ensión a da en i ímero de vinilpirrolidona/caetato de vinilo imetilcelulosa de sodio, metilc ipropilmetilcelulosa (hipromelosa) , acetato es droximetilcelulosa, polisorbato-80 , hidroxietilce to de sodio, gomas, tales como por ejemplo, canto y goma acacia, goma guar, xahtanos inclyen ntaño, azúcares, celulósicos, tales como por e imetilcelulosa de sodio, metilce imetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilce ietilcelulosa, polisprbáto 80, alginato de urato poliétoxilado de sorbitano, mono tóxilado de sorbitano, povidona y similares. En idades, las suspensiones' acuosas útiles enen uno o más polímeros como agentes de suspensi eros útiles incluyen polímeros solubles en agu regulada para dar la viscosidad deseada (gener oximadamente 200 cps hasta aproximadamente 30.0 sppndientes a aproximadamente 0.2 hasta aproxima e HEC) , en una realización la concentración de H aproximadamente 1% y aproximadamente madamente 1 y aproximadamente 2%, o aproxima hasta aproximadamente 2%. n otras modalidades, las composiciones aceptab uris, incluyendo las composiciones en gel siciones de viscosidad potenciada, i onalmente excipientes, otros agentes nedi céuticos, vehículos, adyuvantes, tales como adyu como agentes preservantes, estabilizantes, hume lsificantes , promotores de solución, promoto ción, sales solufrilizantes , un agente, antiespuma frarro a) se forman las propiedades, deseadas del de ejemplo solamente, se usan fibras óptic r la radiación actínica de manera que se for dades de gel deseadas. En algunas modalidades, l y el dispositivo de administración del gel for unidad. En otras modalidades, la fibra óptic itivo de administración de gel se dámente . el de liberación de solvente aceptable por el au n algunas modalidades, el gel es un gel de lib lvente tal que las propiedades del gel deseado se s de la administración en o cerca de la estruc objetivo, el cual es, a medida que el solvent sición de gel inyectada se difunde fuera del nte se difunde rápidamente fuera de la comp tada. Por otro lado, el uso de un solvente hi ejemplo, benzoato de bencilo) proporciona un viscoso. Ün ejemplo de una composición de a.ción de solvente aceptable por el auris es el ery System comercializado por DURECT Corporation. aterial esponjoso de formación in situ aceptable ambién se contempla dentro del alcance idades el uso de un material esponjoso, formado 1 auris interna o en el auris media. En idades, el material esponjoso se forma a partir rónico o sus derivados. El material esponj gna con un agente antiapoptótico o un ambién se contempla dentro del alcance idades la adición de un mucoadhesivo de la da con las composiciones y composiciones y disp agente antiapoptó.tico o del agente proapo gados aquí. El término "mucoadhesión" se utili iales que se enlazan en la capa de mucina ana bilógica, tal como la membrana externa ana de la ventana redonda de tres capas. Para polímeros mucoadhesivos de la membrana de la da, los polímeros poseen algunas carácte oquímicas tales como una hidrofi minantemente aniónica con numerosos grupos formad e de hidrógeno, propiedades de superficie adecuad tar el mucus/los tejidos de la superficie acarido hidrófilica, maltodextrina, un gel de ato entrecruzados, un polímero de vinilo car rsable en agua, al menos dos componentes parti cionados del grupo consistente de dióxido de t do de silicio y arcilla, o una mezcla de los mis dhesivo de la membrana de la ventana redonda nalmente en combinación con un excipient tnento de la viscosidad aceptable por el auris za solo para incrementar la interacción sición con el componente ótico del objetivo de a En un ejemplo no limitante, el agente mucoadhe dextrina y/ó una goma de alginato. Cuando se ter mucoadhesivo a la membrana de la- ventana tido a la redonda está en un nivel que es suf administrar una cantidad efectiva de la composic eterminan las cantidades apropiadas. Un méto minar la mucoadhesividad suficiente incluye moni ambios en la interacción de la composición con u a, incluyendo pero no limitándose a la medi os en el tiempo de residencia o de retención sición en ausencia y presencia del exc dhesivo.

Se han descrito agentes mucoadhesivos por ejem atentes de los Estados Unidos Nos. 6,638,521, 6,5 ,028, 6,348,502, 6,319,513, 6,306,789, 5,814, ,552 cada una de las cuales se incorpora q encia para tal divulgación.

En otro ejemplo no limitante, un agente mucodhes ejemplo, al menos dos componentes en pa cionados de dióxido de titanio, dióxido de si o una mezcla de los mismps. Por ejemplo, la ye laponita, bentonita, hectorita, s orillonita o una mezcla de los mismos. n un ejemplo no limitante, el agente mucoadhesiv ana de la ventana redonda es maltodextri dextrina es un cartbohídrato producido por la hi lmidón que se deriva opcionalmente del maíz, u otros productos vegetales. La maltodextr za opcionalmente bien sola o en combinación co es mucoadhesivos de la membrana de la ventana impartir características mucoadhesivas siciones aquí divulgadas. En una realizació nación de maltodextrina y un polímero de carb zan para incrementar las características mucoa . membrana de la ventana redonda de las composic sido comprende un azúcar enlazado a un alquilo hi ejemplo, un alquilo que comprende de 6 a 25 at no) mediante un enlace amida, un enlace amina, un mato, o un enlace éter, un enlace tioéter, un , un enlace tioéster, un enlace glicósidico, un icósidico, y/o un enlace ureido. En algunas modal ente mucoadhesivo de la membrana de la ventana hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, u ilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hex dec lo y octadecilo a- o ß-D-maltosido; hexilo, h o, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tri decilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadec ecilo a - o ß-D-glucósido; hexilo, heptilo, o, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetr decilo, hexadecilo, heptadecilo y octadecilo a - lo y amidas de ácidos carbónicos alifáticos de de éteres de sacarosa Pamino-alquilo. En idades, el agente mucoadhesivo de la membrana a redonda es un alquil glicósido donde el sido es maltosa, sacarosa, glucosa o una combina ismos enlazados mediante un enlace glicósidico a alquilo de 9 a 16 átomos de carbono (por e o, decilo, dodecilo y tetradecilos sucrósidos; o, dodecilo y tetradecilo glucósidos; y nonilo, ilo y tetradecil maltósido) . En algunas modalida e mucoadhesivo de la membrana de la ventana red quil glicósido donde el alquil glicósido es un sido, tridecil maltósido y tetradecil maltósido.

En algunas modalidades, el agente mucoadhesivo na de la ventana redonda es un alquil glicósid nos de aproximadamente 1 mm en agua pura o en sol as. En algunas modalidades, el agente mucoadhes mbrana de la ventana redonda es un alquil gl un átomo de oxígeno dentro del alquil glicósi tuido con un átomo de azufre. En algunas modalida e mucoadhesivo para la membrana de la ventana red lquil glicósido donde el alquil glicósido e ro. En algunas modalidades, el agente mucoadhesi mbrana de la ventana redonda es un alquil gl el alquil glicósido comprende 90%, 91%, 92%, 93 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.5% o 99.9% del ß an culas de Liberación Controladas Aceptables por el l agente anti-apoptótico o agentes pro-apoptóti -agentes farmacéuticos aquí ' divulgados se inc n en m l sición farmacéutica que comprende una mezcla d mposiciones de viscosidad potenciada distintas, l menos está presente un agente anti-apoptótic e pro-apoptótico . En algunas modalidades, tam an combinaciones de soles, geles ¦ y/o mpatibles para proveer características deseables sicioñes o composiciones moduladoras de la apopt ación controlada. En ciertas modalidades siciones o composiciones moduladoras de la apopt ación controlada están entrecruzadas por uno es para alterar o mejorar las propiedades sición.

Ejemplos de microesferas relevantes par siciones farmacéuticas aquí divulgadas incluyen: , J. Pharm. Psy. 59:1367 (1970) ; Patente de los " - e de los Estados Unidos No. 4,474,572. Ejem nas terapéuticas formuladas como microesferas in e de los Estados Unidos No. 6,458,387, Patente s Unidos No. 6,268,053, Patente de los Estados ,090,925, Patente de los Estados Unidos No. 5,981 e de los Estados Unidos No. 5,578,709, y se inc omo referencia para tal divulgación. as microesferas tienen usualmente una forma es son posibles micropartículas de forma irregul sferas pueden variar en tamaño, variando ros de submicrón hasta 1000 micrones . Las micro das para el uso con las composiciones aceptables divulgadas aquí son microesferas que van de rón hasta los 250 micrones de diámetro, perm istración por inyección con una aguja de anteriores, poli (ácidos carboxílicos alifá ioxilatos , policaprolactona, polidioxoneno, arbonatos) , poli (acétales) , poli (caprolactona de co) , poliortoésteres, poli (caprolactona del lico) , polidioxoneno, polianhídridos , polifosfaz eros naturales que incluyen albúmina, caseína y , tales como mono y diestearato de glice ares. Se usan diversos materiales poli(lact lidos) (PLGA) comercialmente disponibles utiliz todo aquí divulgado. Por ejemplo, el poli (ácid có-co-glicólicó) está disponible comercialme inger-Ingelheim como Resomer RG 503 H. Este p una composición porcentual molar de 50% de lá e glicólido. Estos copolímeros están disponible rango de pesos y relaciones moleculares d factorio está en el rango de 5.000 a 500.000 Dalt molecular de un polímero también es importante d de vista de que el peso molecular influye en la gradación del polímero. Para un mecanismo difusi ación del fármaco, el polímero debería pe to hasta que todo el fármaco sea liberado de partículas y luego se degraden. El fármaco tam a desde las micropartículas a medida que el exc érico se bioerosiona. Mediante una selección a s materiales poliméricos se hace una composi esfera tal que las microesferas resultantes propiedades de liberación difusional como de li iodegradación. Esto es útil para abordar patr ación de fase múltiple.

Se conoce una variedad de métodos mediante los poración del agente anti-apoptótico o los agent óticos y/o otros agentes farmacéuticos en matr ímero etileno-acetato de vinilp. (Véase patente os Unidos No. 6,083,534, incorporada aquí p gación) . En otra realización, el agente anti-apo agentes pro-apoptóticos se incorporan en micro li (ácido láctico-glicólico) o de ácido poli-L-l n aun otra realización, el agente anti-apoptótic es pro-apoptóticos se encapsylan en microesf ato. (Véase patente de los Estados Unidos No. 6,0 e incorpora aquí para tal divulgación) . Los po os en metacrilato biocompatibles para encapsu estos o composiciones moduladoras de la apopt zan opcionalmente en las composiciones y métod gados. Está disponible un amplio rango de s ción entre los monómeros de ácido acrílico y d ilato sirve para modular las propiedades de ro. Las micropartículas basadas en metacrilato ido usadas en composiciones terapéuticas de p et al, Journal of Microencapsulation 04 Februar cación en línea) ) . En una realización iciones aceptables por el auris de vis iada descritas aquí comprenden microesferas que optosis donde las microesferas se forman a parti ro o copolímero de metacrilato. En una real nal, la composición de viscosidad potenciada d comprende microesferas moduladoras de la microesferas son mucoadhesivas , Otros siste ción controlada, incluyendo la incorporación o d teriales poliméricos o matrices sobre esferas so S e ontienen a ente anti-a o tótico o a ent a Patente de los Estados Unidos No. 3,7 orada aquí como referencia para tal divulgaci cias moduladoras de la apoptosis que van a encap eberse se disuelven o dispersan en la solución o olímero (fase A) , utilizando mezcladores convenci endo (en la preparación de la dispersión) vibra ores de alta velocidad, etc. La dispersión de que contiene el material núcleo en solució nsión, se lleva a cabo en la fase acuosa (B) , uti evo mezcladores convencionales tales como mezclad velocidad, mezcladoras por vibración, o lias de aspersión, en cuyo caso el tamaño de pa s microesferas se determinar no solamente tración de la fase (A) , sino también por el tam ionado o microesfera. Con técnicas convencional - ,330, y la Patente de los Estados Unidos No. 4,5 orados aquí como referencia para tal divulgac e anti-apoptótico o el agente pro-apoptótico dés lve o dispersa en un solvente apropiado. Al me ene el agente se añade el material matriz polimé cantidad relativa al ingrediente activo que Cto de la carga deseada del agente almente , todos los ingredientes del produ esfera que modula la apoptosis pueden mezclarse medio solvente. Los solventes adecuados para el material de matriz polimérica incluyen s ieos tales como acetona, hidrocarburos halogenado cloroformo, cloruro de metileno y similares, co idrocarburos aromáticos, compuestos de hidroc ticos halogenados, éteres cíclicos, alcoholes, ales. Opcionalmente, se adiciona un surfactante a ocesamiento en fase continua para prevenir partículas se aglomeren y para controlar el ta icrogotitas de solvente en la emulsión. Una comk rfactante-medio dispersante preferida es una me a 10% en peso de poli (alcohol vinílico) en a rsión se forma por agitación mecánica de los m t ados . Se forma opcionalmente una emulsión a ñas gotas de la solución del material formador d gente activo al medio de procesamiento en fase c mperatura durante la formación de la emulsión ialmente crítica, pero si influye el tamaño y la s microesferas yj la solubilidad del fármaco en nuá. . Es deseable tener tan poco' como sea posi e en la fase continua. Adiciohalmente , dependie te l medio de rocesamiento en fase c e adversamente. De acuerdo con lo anterior, el spersión se lleva a cabo a cualquier temperat ga condiciones de operación estables, siendo pr mperatura entre aproximadamente 15°C a 60 °C, depe ármaco y el excipiente seleccionados, spersión que se forma es una emulsión estable y a ta dispersión el fluido inmiscible en solvente tira parcialmente de forma opcional en la primer roceso de eliminación de solvente. El solv na por técnicas tales como · calentamiento, la api a presión reducida o una combinación de am ratura empleada para evaporar el solvente gotas no es crítica, pero no debería ser tan a de el agente anti-apoptótico o el agente pro-apo ado en la preparación de una micropartículas d ía ser tan alto ue eva ore el solvente a una r aún otras diversas combinaciones de técni ación si se desea. espués del aislamiento de las microesferas a par de procesamiento en fase " continua, el res te en las microesferas es eliminado por extracc etapa, las microesferas se suspenden en el mism ocesamiento en fase continua utilizado en la eta sin surfactante, o en otro liquido. El m cción elimina el solvente de las microesferas y lve las microesferas. Durante la extracción, el m cción con el solvente disuelto se elimina opció reemplaza con medio de extracción fresco. Esto en base continua. La rata de reposición del m cción de un proceso dado es una variable ina en el momento en que se lleva a cabo el pro o tanto no se deben redeterminar límites recis ! lternativamente, las microesferas de lib lada que contienen .un agente anti-apoptótic pro-apoptótico se preparan a través del dores estáticos. Los mezcladores estáticos iento consisten de un conducto o tubo en el un número de agentes de mezcla estátic dores estáticos proporcionan mezclado homogéneo tud relativamente corta del conducto, y en un ivamente corto de tiempo. Con los mezcladores es uido se mueve a través del mezclador más que dél mezclador mismo, tal como uña cuchilla, a través del fluido. n mezclador estático se utiliza opcionalment una emulsión. Cuando se utiliza un mezclador e formar una emulsión, diversos factores determ 1, velocidad de desplazamiento, y ca da de pres d de longitud del mezclador estático. on el fin de crear microesferas que contengan un apoptótico o un agente pro-apoptótico utiliz so de mezclador estático, se combina una fase org ase acuosa. Las fases orgánica y acuosa son prin ncialmente inmiscibles, constituyendo la fase ac continua de la emulsión. La fase orgánica inc e anti-apoptótico o un agente pro-apoptótico, a olímero formador de pared o un material de érica. La fase orgánica se prepara disolviendo un apoptótico o un agente pro-apoptótico en un s ieó u otro solvente adecuado, o mediante la forma ispérsión o de una emulsión que contiene el agent ótico o el agente pro-apoptótico. La fase orgáni n al m n ra ue las ras que se lavan o se agitan en el líquido e és de que las microesferas son lavadas en un ador, son aisladas a través de un tamiz, y se sec a realización, las microesferas se preparan uti zclador estático. El proceso no está limitad ca de extracción con solvente discutida más arr e se utiliza con otras técnicas de encapsulaci lo, en procesos de uso opcionalmente con una téc sulación de separación de fase. Para hacerlo ra una fase orgánica que comprende un agent ótico o un agente pro-apoptótico suspendido o dis a solución polimérica. La segunda fase sin solven de solventes para el polímero y el agente acti da fase sin solventes preferida es aceite de sili a fase orgánica y la fase sin solvente son bomb itud de patente de los Estados Unidos ser 8,805, incorporada aqui como referencia pa ación. Un proceso alternativo involucra el us ador estático con cosolventes. En este proce sferas biodegradables que comprenden un en érico biodegradable y un agente anti-apoptótic e apoptótico se preparan de tal manera que coi ezcla de al menos dos solventes sustancialm s, libre de hidrocarburos halogenados para d el agente como el polímero. La mezcla de solven ene el agente y el polímero disueltos se dispe solución acuosa para formar gotitas . La e tante se añade entonces a un medio de extracción ntiene preferiblemente al menos uno de los solve zcla, con lo cual la rata de extracción de cada s anti-apoptótico o agentes pro-apoptóticos div Las nanopartículas son estructuras de mater imadamente 10 nm o menos de tamaño. Un uso rticulas en las composiciones farmacéuticas ión de suspensiones puesto que la interacción ficie de la partícula con el solvente es suficien para superar las diferencias en densida siones de nanopartículas se esterilizan puesto rticulas son lo suficientemente pequeñas pa idas a filtración por esterilización (véase por e tente de los Estados Unidos No. 6,139,870, inco como referencia para tal divulgación) rticulas comprenden al menos un polímero o cop ble en agua y no dispersable en agua hi ficado en una solución o dispersión acu n es f lí idos icéridos de ácido cáprico y ácido caprílico (Labr peso molecular promedio 512) , lecitina de soja ( ; 69% de fosfatidilcolina y otros fosfolí ctante (por ejemplo, Solutol HS. 15) , una me tilén glicol 660 hidroxiestearato y polietilén 660; NaCl y agua. La mezcla se agita a temp te para obtener una emulsión oleosa en agua. Des lentamiento progresivo a una velocidad de 4°C agitación magnética, debería presentarse un alo de transparencia cerca de los 70 °C, y tida (gotitas de agua en aceite) se obtiene a 85 ° stos ciclos de enfriamiento y calentamiento se ees entre 85°G y 60°C a la rata de 4°C/minuto icn rápida en agua fría a una temperatura cercan producir una suspensión de nanocápsulas . Para enc - n - i urfactantes adecuados aceptables por el auris de ejemplo, sales del ácido cólico y del ólico. El ácido taurocólico, la forma conjug cólico y la taurina, es un surfactante de ico completamente metabolizable . Un análogo de ólico, el ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA) , biliar de origen natural y es un conjugado a y el ácido ursodesoxicólico (UDCA) . tantes de origen natural aniónico (por ejem o de galactocerebroxide) , neutro (por e ilceramida) , o zwitteriónico- (Por e omielina, fosfatidilcolina, palmitoilcarniti zan opcionalmente para preparar nanopartículas . sfolípidos aceptables por el auris se escogen, a emplo, a partir de fosfolípidos naturales, sinté cularmente . os ácidos grasos para el uso con compos ables por el auris se escogen a partir de, a ma lo, ácido láurico, cido mirístico, ácido pal esteárico, ácido isoesteárico, ácido araquídico ico, ácido oleico., ácido miristoleico, toleico, ácido linoleico, ácido alfa-linoleico, idónico, ácido eicosapentanoico, ácido erúcico, exaenoico y similares. urfactantes adecuados aceptables por el au cionan a partir de excipientes farmacéuticos co ÍCOS e inorgánicos . Tales excipientes incluyen eros, oligómeros de bajo peso molecular, pr ales y surfactantes. Modificadores de sup ridos incluyen surfactantes no iónicos y ióni ihetileno, ásteres de ácidos grasos de poliox taño; bromuro de dodexiltrimetil ietilenestearatos , dióxido de silicio co tos, dodesilsulfato de sodio, carboxilmetilcelu , hidroxipropil celulosa ( HPC , HPC - SL y ipropilmetilcelulosa ( HPMC) , carboxilmetilcelu , metilcelulosa, hidroxietilce ipropilcelulosa, ftalato ilpropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, s gnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol poliv , polivinilpirrolidona ( PVP ) , polímero de 4 - ( 1 , 1 etilbutil) -fenol con óxido de etileno y forma ién conocido como tiloxapol, superiona, y t meros, poloxaminas, un fosfolípido cargado t istoil fosfatidil glicerol, dioctilsulfosucinato ® iranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-noni iranósido; octanoil-N-metilglucamida ; n-oct iranósido; octil ß-D- tioglucopiranosido; y simila ía de estos surfactantes son excipientes farmac idos y están descritos en detalle en el Hand aceutical Excipients, publicado conjuntamente can Pharmaceutical Association y the Pharmac ty of Great Britain (The Pharmaceutical Press porados específicamente por referencia pa gación.

El '· polímero o copolímero hidrófobo, insoluble en ispersable en agua puede ser escogido a pa eros biocompatibles y biodegradables , por e eros de ácido láctico o glicólico y copolímeros s, o copolímeros de poliláctico/óxido de polieti ímero hidrófobo insoluble en agua y no dispers La mezcla se pre-emulsifica y luego se s enización y evaporación del solvente orgánic er una suspensión acuosa de nanopartículas de tam ño . e emplea una variedad de métodos opcionalmen car las nanoparticulas moduladoras de la apopto dentro del alcance de las modalidades. Estos en los métodos de vaporización, tales como expa libre, vaporización por láser, erosión por ro explosión y deposición de vapor químico; los os que involucran atrición mecánica (por ejem logía de "molienda por perla" , de Elan Nanosyster crítico y deposición interfacial despu azamiento del solvente. En una realización, se de des lazamiento de solvente.' El tamaño modalidades, pueden utilizarse dispo sónicos, homogenizadores a través de fl sitivos de C02 supercrítico para p articulas . i no se obtiene una homogeneidad adecu rticulas por síntesis directa, se usa e tografía de exclusión por tamaño para p culas que contienen fármaco altamente uniformes libres de otros componentes involucrados cación. Las técnicas de cromatografía de exclus O (SEC) , talés como cromatografía de filtración p ilizan para separar agentes anti-apoptóticos o optóticos enlazados a partículas u otros co céuticos de agentes anti-apoptóticos o agent óticos libres u otros compuestos farmacéuticos, extrina y otras composiciones estabili bles por el auris. n una realización específica, las compos bles por el auris comprenden alternativamen extrina. Las ciclodextrinas son oligosacáridos c ntienen 6, 7 u 8 unidades de glucopiranosa, deno odextrina, . ß-ciclodextrina o ?-ciclod tivamente. Las ciclodextrinas tienen un e fílico, que potencia la solubilidad en agua, ior hidrófobo que forma una cavidad. En un a , las porciones hidrófobas de otras mo ntemente entran a la cavidad hidrófoba extrina para formar compuestos de inc nalmente, las ciclodextrinas también son cap tipos de interacciones no enlazantes con molécu n r vi hi r f a. iclode odextrina y de la hidroxipropil- ß-ciclodextrina R = H CH2CH(0H) C cíelodextrina hidroxipropi ciclodextriña En unas modalidades, el uso de las ciclodextrinas iciones farmacéuticas aquí descritas mej de inclusió terapéutico en una composición. De acuerdo ior, en algunas modalidades, las ciclodextri en para incrementar la solubilidad del agent tico o agentes pro-apoptóticos aceptables por e mposiciones aquí descritas. En otras modalidad extrinas sirven además como excipientes de lib lada dentro de las composiciones aquí descritas. manera de ejemplo solamente, los deriva dextrina para uso incluyen alfa-ciclodextrina, dextrina, gama-ciclodextrina, hidroxietil dextrina, hidroxipropil gama-ciclodextrina, dextrina sulfatada, alfa-ciclodextrina sulfatada dextrina sulfobutiléter . a concentración de la ciclodextrina utilizada siciones y métodos aquí divulgados varía de acue extrinas necesarias para incrementar la solubili en anti-apoptótico o agente pro-apoptótico ón como excipiente de liberación control uiera de las composiciones aquí descritas se sel zando los principios, ejemplos, y enseñanza itos . tros estabilizantes que son útiles en las compos ables por el auris descritas aquí incluyen, por e s grasos, alcoholes grasos, alcoholes, ásteres de s de cadena larga, éteres de cadena larga, de fílieos de ácidos grasos, polivini.lpirrol iniléteres, polivinil alcoholes hidrocarburos, po fobos, polímeros absorbentes de humedad, o combi s" mismos. En algunas modalidades, también se u gos de amida de los estabilizantes. En mod a la compatibilidad de la fórmula con mat ulantes (por ejemplo, ácido oleico o ceras) . zación algunos de los estabilizantes se utiliz ntes/cosolventes (por ejemplo, etanol) . En idades, los estabilizantes están presentes en, ca ientes para inhibir la degradación del agent ótico o agente pro-apoptótico . Ejemplos de tales ilizantes incluyen, pero no se limitan imadamente 0.5% hasta aproximadamente 2% rol, (b) aproximadamente 0.1% hasta aproximadam de metionina, (c) aproximadamente 0.1% imadamente 2% p/v de monotioglicerol , imadamente lmM hasta aproximadamente lOmM de ED imadamente 0.01% hasta aproximadamente 2% p/v d bico, (f) 0.003% hasta aproximadamente 0.02% I pro-apoptótico reduciendo la rata de agrega ína. El aditivo de antiagregación seleccionado s condiciones a las cyales se exponen el agent tico o agentes pro-apoptóticos , por e erpos de agentes anti-apoptóticos o agente ticos. Por ejemplo, ciertas composiciones que ción y tensión térmica requieren un adit regación diferente que , una composición que lización y reconstitución. Aditivos de antiagr s incluyen, a manera de ejemplo solamente, urea, anidinio, un aminoácido individual tal como gl ina, azúcares, polialcoholes , polisorbatos , po como polietilén glicol y dextranos, alquil sac como alquilglicócido y surfactantes. tras composiciones útiles incluyen opcionalment ilidad física o para otros propósitos. Surfacta s adecuados incluyen, pero no se limi ietilenglicéridos de ácidos grasos y aceites veg jemplo, polioxietilén (60 aceite de castor hidrog lioxietilén alq il teres y alquilfenilétere lo, otoxinol 10, octoxinol 40. n algunas modalidades, las composiciones farmac bles por el auris descritas aquí son estab to a la degradación de los compuestos dura o de al menos aproximadamente 1 día, al imadamente 2 días , al menos aproximadamente 3 d aproximadamente 4 días , al menos aproximadai al menos aproximadamente 6 días, al imadamente 1 semana, al menos aproximadamente 2 s os aproximadamente 3 semanas, al menos aproxima especto a la degradación del compuesto dura o de al menos aproximadamente 1 mes. n otras modalidades, se combina un surf nal (cosurfactante) y/o agente regulador con un s vehículos farmacéuticamente aceptables prev itos aquí de manera que el surfactante y/o dor mantenga el producto en un pH óptimo lidad. Cosurfactantes adecuados incluyen, pero n a: a) agentes lipofílieos naturales y sintétic lo, fosfolípidos , colesterol y ésteres de ácidos lesterol y derivados de los mismos;' b) surfacta s que incluyen, por ejemplo, ésteres de al s de polioxietileno, ésteres de ácidos gra año (Spans) , ésteres de ácidos gras ietilensorbitan (por ejemplo, polioxietilen uccinatos, sulfatos de alquilo (SLS) ; ésteres de de PEG glicerilo tales como PEG- 8 gl to/caprato (labrasol) , PEG-4 glicerilo capilato/ fac hidro WL 1219) , PEG laurato de glicerilo G , mono oleato de PEG-6 glicerilo (Labrafil M 19 ato de PEG ß-glicerilo (Labrafil M 2125 CS) , ést y diácidos grasos de propilenglicol , tales como ropilenglicol , capriplato/caprato de propilen 700, ascorbil-6-palmitato, estearilamina, o de sodio, trirricinoleato de polioxietilengli ier combinación o mezclas de los mismos; tantes aniónicos incluyen, pero no se limi imetilcelulosa de calcio, carboximetilcelul , sulfosuccinato de sodio, dioctilo, alginato de os de alquil polioxietileno, lauril sulfato de aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 20% madamente 0.5% hasta aproximadamente 10%. n una realización, el surfactante tiene un valor 0. En las modalidades adicionales, el surfactant lor HLB de 0 a 3, de 4 a 6 , de 7 a 9, de 8 a 18, e 10 a 18. n una realización, los diluyentes también se u estabilizar el agente anti-apoptótico o agen ótico u otros compuestos farmacéuticos pues rcionan un ambiente más estable. Las sales disue iones reguladas (que también pueden proveer el co nimiento del pH) se utilizan como dilu endo, pero no limitándose a solución salina r osfato. En otras modalidades, la composición en ica con la endolinfa o la perilinfa: dependiend sde aproximadamente 100 mOsm/kg hasta aproxima Osm/kg. En algunas modalidades, el agente de to present en una cantidad que va desde aproxima mOsm/kg hasta aproximadamente 400 mOsm/kg, madamente 280 mOsm/kg hasta aproximadamen g . La cantidad de agentes de tonicidad depender tura objetivo de la composición farmacéutica, t cribe aquí. omposiciones de tonicidad útiles también incluye sales en una cantidad requerida, para lle lidad de la composición a un rango aceptable infa o la endolinfa. Tales sales incluyen las que es de sodio, potasio o amonio y aniones de c o, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, s fato o bisulfito; sales adecuadas incluyen clo narios, dióxido de cloro estabilizado, mercu como merfeno y tiomersal, mezclas de los anter res . n una realización adicional, el preservati nte a manera de ejemplo, un agente antimicr de las composiciones aceptables por el tadas aquí. En una realización, la composición eservativo tal como a manera de ejemplo sol arabeno, bisulfito de sodio, tiosulfato de ato, clorobutanol , timerosal, parabenos, ico, feniletanol y otros. En otra realizaci arabeno está en una concentración de aproxima hasta aproximadamente 1.0%, aproximadamente 0.1 madamente 0.2%. En una realización adicional, el a mezclando agua, metilparabeno , hidroxietilcel o de sodio. En una realización adicional, el I auris que se emplean en el vehículo de adminis rmaco incluyen bisulfito de sodio, tiosulfato de ato, clorobutanol , timerosal, parabenos, ico, hidroxitolueno butilado (BHT) , fenilet Estos agentes están presentes, en gener ades de aproximadamente 0.001% hasta aproximadam o y, preferiblemente, en la cantidad de aproxima hasta aproximadamente 2% en peso. En dades, las composiciones compatibles con el aur tas están libres de preservativos. iadores de la Penetración en la Membrana de la a n otra realización, la composición co nalmente uno o más potenciadores de la penetra brana de la ventana redonda. La enetración a tr tantes, tanto iónicos y como no iónicos, tal sulfato de sodio, laurato de sodio, polioxieti ter, laureth-9, dodecilsulfato de sodio, uccinato de sodio, polioxietilén-9-lauril éter 80, nonilfenoxipolietileno (NP-POE) , polisor res, funcionan como potenciadores de la penetra brana de la ventana redonda. Sales biliares (tal olato de sodio, desoxicolato de sodio, tauroco taurodihidrofusidato de sodio, glicodihidrofusi y similares) , ácidos grasos y derivados (tal oleico, ácido caprílico, mono y diglicéridos , os, acilcolinas, ácidos caprílicos, acilcarn os de sodio y similares) , agentes quelantes (tal ácido cítrico, salicilatos y similares) , sul como dimetilsulf xido (DMSO) , decilmetil sulf res) , alcoholes (tales como etanol, iso r ende un alquil-glicósido donde el alquil glicó il-maltosido. En ciertos casos, el agente potenci netración es un hialuronidasa. En ciertos cas ronidasa es una hialuronidasa humana o bovi os casos, una hialuronidasa es una hialuronidasa ejemplo, hialuronidasa encontrada en esperma (Halozyme) , Hyelenex® (Baxter International, Inc OS casos, una hialuronidasa es una hialuronidasa ejemplo, hialuronidasa testicular bovina, Am astar Pharmaceuticals) , Hydase® (PrimaPharm, I S casos, una hialuronidasa es una hialuronidasa sa® (ISTA Pharmaceuticals) . En ciertos caso ronidasa descrita aquí es una hialur inante. En ciertos casos, una hialuronidasa d es una hialuronidasa humanizada recombinante. En una hialuronidasa descrita a uí es una hialur ridad de las membranas o las uniones interce chas . omas Permeables para la Membrana de la Ventana Re os 1-iposomas o partículas lipídicas también rse para encapsular las composiciones o compos entes anti-apoptóticos o agente pro-apoptótic lípidos que se dispersan suavemente en un medio vesículos de capas múltiples con áreas de dos atrapados que separan las capas lipídic ación, o la agitación turbulenta de estos vesíc múltiples dan como resultado la formación de ve pas individuales, denominados comúnmente liposom os aproximadamente 10-1000 nm. Estos liposomas S ventajas como agente anti-apoptótico o agent óticos u otros vehículos de a entes farmacéutic laminas y serinas, esfingomielinas , cardiol lógenos, ácidos fosfatídicos y cerebrósid cular aquellos que son solubles junto con el apoptótico agentes pro-apoptóticos aquí en so icos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. osfolípidos preferidos son, por e tidilcolina, fosfatidil etanolamina, fosfatidil tidil inositol, lisofosfatidil tidilglicerol y similares, y mezclas de los ialmente lecitina, por ejemplo, lecitina de s ad de fosfolípido usada e la presente comp desde aproximadamente 10 hasta aproximadamen riblemente desde aproximadamente 15 imadamente 25% y en particular es aproximadamente ueden emplearse venta osamente aditivos lipo aproximadamente 1:12 y en particular es aproxima Dichos fosfolípido, aditivo lipofílico y el poptótico o el agente pro-apoptótico y otros com céuticos se emplean en conjunción con un sis te orgánico no-tóxico farmacéuticamente acepta Iva dichos ingredientes. Dicho sistema de solv nte debe disolver el agente anti -apoptótico o el optótico o de manera completa, sino que tambié ermitir la composición de liposomas de dos iduales estables. El sistema de solvente co ilisosorbide y tetraglicol (glicofurol, idrofurfurílico polietilén glicol éter) en una c roximadamente 8 hasta aproximadamente 30%. E a de solventes, la relación de la canti ilisosorbide a la cantidad de tetraglicol varí imadamente 2:1 hasta a roximadamente 1:3 en ar delante se refiere a mezclas que comprenden lípido, aditivos fpsfolipídicos y solventes orgán l agente anti-apoptótico o el agente pro-apoptót disolverse en el componente orgánico, u otros mantener una actividad completa del agente. La C ente anti-apoptótico o de agente pro-apoptótic sición final puede variar desde 0.1 a 5.0%. dicionalmente , pueden añadirse otros ingrediente anti -oxidantes al componente orgánico. Los e en tocoferol, hidroxianisol butilado, hidroxi do, palmitato de ascorbilo, oleato de ascor res . as composiciones liposomales se p ativamente, para agentes anti-apoptóticos o optóticos u otros - agentes farmacéuticos qu m n r n l de los agentes de formulación auxiliares y el re y agitando la mezcla hasta que se obten ución completa; luego se prepara el componente se transfiere la fase orgánica directamente nente acuoso, a la vez que se homogeniza la com aparato de mezclado de alto rendimiento, por e izclador de altas revoluciones; y (d) añadir un ciador de la viscosidad a la mezcla resultante, a e mantiene la homogenización . El componente ac a opcionalmente en un recipiente adecuado q ado con un homogenizador y se efectúa la homoge do turbulencia durante la inyección del co ÍCOÍ Puede emplearse cualquier medio de me enizador que ejerza altas fuerzas de revolució a. En general, puede emplearse un mezclador c m a n a madamente 1.5%. Con el fin de prevenir la degr s materiales usados durante la preparación ición liposómica, es ventajoso purgar tod ones con un gas inerte como nitrógeno o argón, y o todas las etapas bajo una atmósfera inert rnas preparados por el método descrito más nen usualmente la mayor parte del ingrediente do en la bicapa lipídica y no se requiere la sep liposomas del material no encapsulado. n otras modalidades, las composiciones aceptab ris, incluyendo las composiciones en gel iciones de viscosidad potenciada, i nalmente excipientes, L otros agentes, medicin éuticos, vehículos, adyuvantes, tales como vativos, estabilizantes, humectantes o emulsifi ores de la solución sales solubilizantes un tante y un solvente farmacéuticamente aceptables n algunas modalidades, otros excipientes i ilfumarato de sodio, dietanolamina sulfato de tearato, aceite de castor polietoxilado, nono inol 9, lauril sulfato de sodio, ésteres de so laurato de sorbítaño, monooleato de sor lmitato de sorbitano, monoestearato de sor ioleato de sorbitano, trioleato de sor tearato de sorbitano, laurato de sorbitano, ol año, palmitato de sorbitano, estearato de sor to de sorbitano, sesqui- isoestearato de sor iéstearato de sorbitano, tri-isostearato de sorb iña, sales farmacéuticamente aceptables o combin mismas o mezclas de los mismos. n otras modalidades, el vehículo es un polisorba icerina utilizadas en la preparación de los vehíc ción farmacéutica comprenden al menos un agent tico o agente pro-apoptótico que contiene al men ompuesto de glicerina soluble en agua o más . En idades, el" porcentaje de un agente anti-apopt pro-apoptótico varía entre aproximadamente madamente 95%, entre aproximadamente madamente 80%, entre aproximadamente madamente 60% o más del peso o volumen ición farmacéutica total. En algunas modalida ad del compuesto (s) en cada composición de poptótico o agente pro-apoptótico útil terapéuti epara de tal forma que se obtendrá una dosif da en cualquier dosis unitaria dada del compue plan aquí factores tales como la solubilid s alcalinos o alcalinotérreo.s , fosfatos, bicarb os, boratos, acetatos, succinatos y similares, fosfato, citrato, borato, acetato, bicar ato de sodio y trometamina (tris) . Estos agente tes en cantidades suficientes para mantener el a en 7.4 ± 0.2 y preferiblemente, 7.4. Como regulador es como mucho un 5% con base en el posición total. os cosolventes se utilizan para potenci lidad del agente anti-apoptótico o del agent tico, sin embargo, algunos agentes anti-apoptó s pro-apoptóticos u otros compuestos farmacéuti bles. Estos a menudo se suspenden en el v rico con la ayuda de agentes adecuados potenciad pensión o de la viscosidad. entes ototóxicos de la composición, o dismi ad de tales excipientes, diluyentes o ven almente, una composición de un agente anti-apopt ente pro-apoptótico de liberación controlada i s otoprotectores , tales como antioxidantes, áci o, calcio, fosfomicina o quelantes de hierr rrestar los efectos ototóxicos potenciales que del uso de agentes o excipientes, diluye los terapéuticos específicos. os siguientes son ejemplos de composiciones bles terapéuticamente: ición de. Características del. Ejemplo ? . ofosf to de • degradación regulable de la mat ano (CGP) vitro • liberación regulable del inhibid in vitro : por ejemplo, aproximadamen de fármaco liberado después de 24 hora • biodegradable • compatible con la administraci ímeros de • temperatura de transición oque PEO-PPO- regulable: por ejemplo, disminuye (por ejemplo, incremento en la concentración de F127 nic o ámeros) (por lo F127) rofosfato de • la composición CGP tolera lip sano con por ejemplo, hasta 15 µ?/ml de liposom ornas cargados • Los liposomas de forma re rmaco reducen él tiempo de liberación del (por ejemplo, hasta 2 semanas in vitro • El incremento en el diámet liposoma reduce opcionalmente la ciné la liberación del fármaco (por e tamaño de liposoma entre 100 y 300 nm) • Los parámetros de liberació controlados cambiando la composición liposomas as composiciones aquí divulgadas ativamente un agente otoprotector adicionalment un agente activo y/o excipientes, incluyendo ndose a tales agentes como antioxidantes, áci o, calcio, fosfomicina o quelantes de hierr rrestar los efectos ototóxicos potenciales que del uso de a entes o exci ientes dilu e enta la probabilidad de toxicidades sistémicas s laterales adversos y crea una distribuc tiva de fármaco en la que altos niveles de fárm tran en el suelo y correspondientemente se encu s inferiores- en el oído interno. a. inyección intratimpánica de agentes terapéut cnica de inyección de un agente terapéutico por membrana timpánica dentro del oído medio y/ o. En una realización, las composiciones aquí de ministran directamente sobre la membrana de la a a través de inyección transtimpánica . E ación, las composiciones aceptables por el au anti-apoptótico o agente pro-apoptótico descrit ministran sobre la membrana de la ventana re de un acercamiento no transtimpánico en e . i i n m a. En algunas modalidades, la aguja sobre la jer ncha que una aguja de calibre 18. En otra reali libre de la aguja es de calibre 18 a calibre 31. ación adicional, el calibre de la aguja es de calibre 30. Dependiendo del espesor o viscosidad iciones o composiciones del agente anti-apopt gente pro-apoptótico , el nivel de calibre de la la aguja hipodérmica puede variarse concordanteme realización, el diámetro interno de la aguj entarse reduciendo el espesor de la pared de l inada comúnmente como agujas para pared delgada extra delgada) para reducir la posibili miento de la aguja a la vez que se mantiene un ja adecuado. n otra realización, la aguja es una aguja hipo ada ara administración instantánea de la com ringa está hecha de plástico o vidrio. En a zación, la jeringa hipodérmica es una jeringa idual. En una realización adicional, la jeri puede ser esterilizada. En aún una real nal, la esterilización ocurre a través lave. En otra realización, la -jeringa compre de jeringa cilindrico donde se almacena la comp l antes de su uso. En otras modalidades, la nde un cuerpo de jeringas cilindrico don iciones con base en gel farmacéuticamente ace genté anti-apoptótico o el agente pro-apoptót se divulgan aquí se almacenan antes del uso ientemente permite la mezcla con un regulador a éuticamente: aceptable. En otras modalidades, la contener otros excipientes, estabilizantes, age sión dilu entes o una combinación de los mism anti-apoptótico o agente pro- poptótico acepta ris. En una realización adicional, la jeringa qu rpo compartimentalizado permite mezclar los comp de la inyección en el auris media o el auris int n otras modalidades, el sistema de adminis nde jeringas múltiples, conteniendo cada jeringa as múltiples al menos un componente de la comp 1 de tal manera que cada componente es pre-m de la inyección o se mezcla subsecuentement ión. En una realización adicional, las j adas aquí comprenden al menos un reservorio dond un reservorio comprende un agente anti-apoptóti · pro-apoptótico, o un regulador farmacéuti ble, o un agente potenciador de la viscosidad, t ente gelificante o una combinación de los mism itivos de in ección dis onibles comercialme nte: GYRUS Medical Gmbh ofrece microotoscopios p izaciones y la administración de fármacos al n ntana redonda; Arenberg ha descrito un disposi iento médico para administrar fluidos a estructu interno en las patentes de los Estados Unid ,818; 5,474,529; y 5,476,446, cada una de las cu ora aquí como referencia para tal divulgaci tud de patente de los Estados Unidos No. 08/8 e incorpora aquí como referencia para tal divul be un método quirúrgico para implantar un cond erencia de fluidos para administrar uticos al oído interno. La publicación de la so tente de los Estados Unidos 2007/0167918, la ora aquí como referencia para tal divulgación, d nalmente un aspirador ótico combinado y un disp fática o similares. as composiciones aceptables por el auris que co ompuestos del agente anti-apoptótico o del agen tico descritos aquí se administran para trata ácticos y/o terapéuticos. En las aplic uticas, las composiciones del agente anti-apopt ente pro-apoptótico se administran a un paciente de un trastorno divulgado aquí, en una c ente para curar o al menos detener parcialme as de la enfermedad, trastorno o condició ades efectivas para este uso dependerán de la se anscurso de la enfermedad, trastorno o con as previas, el estado de salud del pacient sta a los fármacos, y el juicio del médico trata n el caso donde la condición del paciente no me cr ción del doctor la administración de los com e anti-apoptótico o del agente pro-apoptótic de forma continua; alternativamente, la do co que está siendo administrada puede re raímente o suspenderse temporalmente durante una tud de tiempo (esto es, unas "vacaciones de fárm ngitud de las vacacione ele fármaco varían entre 2 , incluyendo a manera de ejemplo solamente, 2 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 d 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 10 ías, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 28 ías, 320 días, 350 días y 365 días. La reducció durante unas vacaciones de fármaco puede ser d incluyendo a manera de ejemplo solamente, 10 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70 85%, 90%, 95% y 100%. encia de los síntomas. a cantidad de agente anti-apoptótico o agen tico que corresponderá a tal cantidad vari es tales como el compuesto en particular, condi nfermedad y su severidad, de acuerdo c stancias particulares que rodeen el caso, incl ejemplo, el agente anti-apoptótico o agent tico específico que está siendo administrado, ministración, la condición que está siendo trat objetivo que está siendo tratada,, y el sujeto o stá siendo tratado. En general, sin embargo, la das para tratamiento de. humanos adultos v mente en el intervalo de 0.02-50 mg por administ iblemente 1-15 mg por administración. La dosis esenta en una dosis individual o como dosis stradas de forma simultánea o durante un corto ites de materiales exógenos n algunas modalidades, las formulaciones, compos positivos farmacéuticos descritos aquí se util ación con (por ejemplo, implantación, uso , uso a largo plazo, o eliminación de) la impia material exógeno (por ejemplo, un dispositivo m luralidad de células (por ejemplo, células madre se utiliza aquí, el término "material exógeno" sitivos para el auris interna o el auris med lo, dispositivos para audición limitada, dispo mejorar la audición, electrodos cortos, micro-pró sis tipo pistón) ; agujas; dispositivos de adminis rmacos y células (por ejemplo células madre) . En , los implantes de materiales exógenos se util ción con una pérdida de audición que imen nd el aciente. En al unos casos la ér lidad de células madre. n algunos casos, el material exógeno es un disp rónico. En algunas modalidades, el disp rónico tiene una porción externa colocada por de eja, y una segunda porción que se coloca quirúrgi la piel que ayuda. a proveer un sentido del sonid a que es profundamente sorda o severamente de a da. A manera de ejemplo solamente, tales impla sitivos médicos evitan porciones dañadas del tamente estimulan el nervio auditivo. En alguno ilizan implantes cocleares en sordera de un solo n algunos casos, los implantes cocleares se u sordera en ambos oídos . n algunas modalidades, la administración de un aquí descrito en combinación con la implantació ial exó eno or e em lo un im lante de un dis ición en comparación con el implante solo. n algunas modalidades/ la administración de un descrito aquí reduce el daño a las estructu causado por condiciones subyacentes lo que permi tación exitosa. En algunas modalidade stración de un agente activo aquí descri ción con cirugía y/o con implantación de un m o reduce o previene los efectos laterales ne jemplo, muerte celular) . n algunas modalidades, la administración de un aquí descrito en conjunción con la implantació al exógeno tiene un efecto trófico (esto es, p cimiento saludable de células y la curación del área de un implante o trasplante) . En dades, un efecto trófico es deseable utilizando durante los roce imientos de in ección intratim descrito aqui reduce¦ la inflamación y/o infe adas con la cirugía ótica, o la implantación ial exógeno (por ejemplo, un dispositivo médic lidad de células (por ejemplo, células madr s casos, la perfusión de un área quirúrgica lación descrita aquí reduce o elimina las complic uirúrgicas y/o postimplantación (por e ación, daño en las células vellosas, degen al, osteoneogénesis o similares) . En algunos ca sión de un área quirúrgica con una formulación d reducé el ¦ tiempo de recuperación postcir plantación .¦ n un aspecto, las formulaciones aquí descritas, de administración de las mismas, son aplic s de perfusión directa de los compartimientos d . Así las formulaciones a uí descritas son út rmulaciones aquí descritas están sustancialmente omponentes de liberación extendida (por e entes de gelificación tales como copolíme itileno-polioxipropileno) . En algunas de dades, las formulaciones aquí descritas contiene de los componentes de liberación extendida (por entes de gelificación tales como copolíme que de polióxietileno-polióxipropileno) por pes ación. En algunas de tales modalidades aciones aquí descritas contienen menos de 2% entes de liberación extendida (por ejemplo, comp lificación tales como copolímeros de triblo ietileno-polioxipropileno) por peso de la formul n algunas de tales modalidades, las formulacion tas contienen menos de 1% de los componen ción extendida or e em lo com onent ado aquí proporciona adicionalmente una lib ata de un agente activo a partir de la compos itiyo, o durante 1 minuto, o durante 5 minu e 10 minutos, o durante 15 minutos, o dura s, o durante 60 minutos, o durante 90 minutos. E dades, una cantidad efectiva terapéuticamente activo se libera de la composición o disp atamente, o dentro de 1 minuto, o durante 5 min e 10 minutos, o durante 15 minutos, o dura s, o durante 60 minutos, o durante 90 minut s modalidades, la composición o dispositivo com omposición en gel farmacéuticamente aceptable que provee una liberación inmediata del agente a odalidades adicionales de la composición o disp incluir un agente que potencia la viscosidad i i n o dis ositivo. o 12 días, o 14 días, o 18 días, o 21 días, o 2 días, o 45 días, o 2 meses, o 3 meses o 4 mes o 6 meses o 9 meses o 1 año. En otras modalidad ad terapéuticamente efectiva de uh agente ac de la composición o dispositivo durante un per que excede 5 minutos, o 15 minutos, o 30 minut o 4 horas, o 6 horas, o 12 horas, o 18 horas, o as, o 3 días, o 4 días, o 5 días, o 6 días, o 7 s, o 12 días, o 14 días, o 18 días, o 21 día o 30 días, o 45 días, o 2 meses o 3 meses o 4 me 6 6 meses o 9 meses o 1 año. . .. n otras modalidades, la composición o disp ciona - tanto una liberación inmediata co ción extendida de la composición o dispositi activo En aún otras modalidades, la compos ición o dispositivo provee una composic sitivo de liberación inmediata o de liberación ex gente activo, y al menos un agente activo. En idades, la composición ^o dispositivo provee una r 25:1, o una relación de 0.5:1, o una relación de lación de 1:2, o una relación de 1:3, o una rela o una relación de 1:5, o una relación de 1:7, ión de 1:10, o una relación de 1:15, o una rela de composición o dispositivos de liberación inme beración extendida de un primer agente activo o agente activo, respectivamente. n una realización específica la composi sitivo provee una cantidad terapéuticamente efec ente activo en el sitio de la enfermedad sin exp ica esencialmente. En una realización adició ida compatibles con el auris puede combinarse co s farmacéuticos, así como los excipientes, dilu lizantes, agentes de tonicidad y otros comp ados aquí. Como tal, dependiendo del agente , el espesor o viscosidad deseada, o del m stración escogido, los aspectos alternativos dades divulgadas aquí se combinan con las moda beración inmediata, liberación retardada y/o lib ida concordantemente . n ciertas modalidades, la farmacocinética ición o dispositivos compatibles con el auris de e determinan inyectando la composición o disposi a de la membrana de la ventana redonda de un an (incluyendo a manera de ejemplo, una cobaya illa) . En un período de tiempo determinad . Con el fin de determinar si la composi itivo impide la audición se prueba opcionalm on del animal de prueba. lternativamente, se proporciona un oído inter se retira del animal de prueba) y se mide la mi gente activo. Como aún otra alternativa, se prop élo in vitro de una membrana de la ventana redon a migración del agente activo. al como se. describe aquí, la composición o dispo omprenden agentes activos micronizados propo ción extendida durante un período de tiempo má mparación con composiciones o dispositivos nden agentes activos micronizados. En algunos ca activo micronizado proporciona un suministro ejemplo, +/- 20%) de un agente activo a través n algunas modalidades, la viscosidad de la comp positivo descritos aquí se diseña para proveer u ada de liberación de un gel compatible ótico. En idades, la concentración de un agente espesan lo, componentes gelificantes tales como copolím ietileno-polioxipropileno) permite un tiem ción medio regulable (MDT) . El MDT es inver rcional a la rata de liberación de un agente una composición o dispositivo descritos imentalmente , el agente activo liberado almente la ecuación de Korsmeyer Peppas.

Q es la cantidad de agente activo liberado en el la opcionalmente mediante: MDT = n* n + 1 or ejemplo, una relación lineal entre el ti ución media (MDT) de una composición o dispositiv tración del agente gelificante (por ejemplo polo a que el agente activo se libera debido a la eros olimérico (por ejemplo poloxámero) y no a tr on. En otro ejemplo, una relación no lineal in ación del agente activo a través de una combina ion y/o degradación del gel polimérico. En otro e anscurso de tiempo de eliminación de gel más rá omposición o dispositivo (una liberación más r p e activo) indica un tiempo de disolución medio m La concentración de componentes gelificant entó en la concentración del agente activo sición o dispositivo prolonga el tiempo de res l.MDT del agente activo en el oído. n algunas modalidades, el MDT para el poloxamero sición o dispositivo descritos aquí es al menos 6 n algunas modalidades, el MDT para el poloxámero sición o dispositivo descrito aquí es de al m n algunas modalidades, el MDT para un agente ac composición o dispositivo descritos aquí imadamente 30 horas hasta aproximadamente 48 ho as modalidades, el MDT para un agente activo sición o dispositivos descritos aquí imadamente 30 horas hasta aproximadamente 96 ho as modalidades, el MDT para un agente activo inf s) en aproximadamente 30%, aproximadament imadamente 50%, aproximadamente 60%, aproxima aproximadamente 80% o aproximadamente 90% en comp na composición o dispositivo que no es una compos sitivo ótico de liberación controlada. En idades, una composición o dispositivo ót ción controlada descritas aquí incrementa el ti ición de un agente activo y disminuye el Cmax en s (por ejemplo, endolinfa y/o perilinfa imadamente 40%, aproximadamente 30%, aproxima o aproximadamente 10%, en comparación c sición o dispositivo que no es una composi sitivo ótico de liberación controlada. En idades, una composición o dispositivo óti ción controlada descritos aquí alteran (esto es oximadamerite 90% en comparación con una compos itivo que no es una composición o dispositivo ó ción controlada. En ciertos casos, las composic itivos de liberación controlada descritos aquí r iempo a Cmax. En ciertos casos, la libera -prio controlada de un fármaco prolonga el é el cual la concentración del fármaco se manten del Cmin. En algunas modalidades, la compos itivos divulgados aquí prolongan el tie ncía de un fármaco en el oído interno y proporci 1 de exposición estable al fármaco. En algunos ca entó en la concentración de un agente activo ición o dispositivo satura el proceso de elimin e que se alcance un estado de equilibrio más r le. itivo de liberación controlada descritos a madamente 20 hasta aproximadamente 50 ve tración en el estado de equilibrio de un agente do de una composición o dispositivo que no ación o dispositivo de liberación controlada. á liberación de un agente activo a partir ición o dispositivos divulgados aquí es opcion lable hasta las características de liberación de n algunas modalidades, una composición o disp ados aquí es una solución que sustancialmen de componentes gelificantes . En tales cas ición o dispositivo proporcionan esencialmen ción inmediata de un agente activo. En algunas d idades, la composición o dispositivo es útil sión de estructuras óticas, por ejemplo, dura ado aquí comprende un agente gelificante (por e mero 407) y proporciona liberación de un agente te un período de desde aproximadamente 1 dí imadamente 3 días. En algunas modalidade ición o dispositivo divulgados aguí comprende un icante (por ejemplo, poloxámero 407) y prop ción de un agénte activo durante un período aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 5 d s modalidades, una composición o dispositivo div comprenden un agente gelificante (por e mero 407) y proporciona liberación de un agente e un período de ' tiempo que: va desde aproximada asta aproximadamente 7 días n algunas modalidades, una composición o d'isp ados aquí . comprenden un agente gelificant o x m r 4 nden (a) aproximadamente 16% de un agente geli ejemplo, poloxámero 407) y (b) un agente izado; y proporcionan liberación sostenida ex e un período de aproximadamente 3 semanas . En dades, una composición o dispositivo divulgad nden (a) aproximadamente 18-21 de un agente geli ejemplo, poloxámero 407) y (b) un agente izado ; y proporciona liberación sostenida ex e un período de tiempo de aproximadamente 3 aproximadamente 6 semanas. En algunas modalidad ición o dispositivo divulgados aquí comprend madamente 20% de un agente gelificante (por e mero 407) y (b) un agente activo microniz ciona una liberación extendida sostenida dur o de tiempo de aproximadamente 6 semanas . En itivos que comprenden agentes activos no micron dalidades específicas, la selección de un ta ula apropiado del agente activo (por ejemplo, un micronizado) en combinación con la cantidad del cante en la composición o dispositivo prop erísticas de liberación extendidas controlabl en la liberación de un agente activo durante un as, días, semanas o meses. quipos/ Artículos de Fabricación a descripción también proporciona equipos ir, tratar o aliviar los síntomas de una enferi rno en un mamífero. Tales equipos gener nderán una o más composiciones o dispositi ción controlada del agente anti- apoptótico o n algunas modalidades, los equipos inclu dor, paquete, o contenedor que se compartimen ir uno o más contenedores tales . como frascos, t ares, cada uno de los contenedor (s) incluye uno ntos separados, a ser utilizados en un método Los contenedores adecuados incluyen, por e las, frascos, jeringas, y tubos de ensayo. E idades, se forman los contenedores a partir dad de materiales tales como vidrio o plástico. Los artículos de fabricación proporcionado enen materiales de empaque. También están presen íales de empaque para uso en productos de céuticos aquí. Ver, por ejemplo, las ounidenses Nos. 5,323,907, 5,052,558 y 5,0 los de materiales de empaque farmacéuticos i n m apoptótico o agente pro- apoptótico al oído inte n algunas modalidades, un equipo incluye uno dores adicionales, cada uno con uno o más d iales deseables (tales como reactivos, opcionalm concentrada, y/o dispositivos) desde un punto d cial y del usuario para el uso de una forn ita aquí. Ejemplos no limitantes de tales mat yen, pero no se limitan a, amortiguadores, dil os, agujas, jeringas; portadores, e nedores, frascos y/o etiquetas de tubo que e nidos y/o instrucciones de uso e insertos de empa ucciones para uso. Se incluye opcionalmente un g cciones. En una realización adicional, una e en o se asocia con el contenedor. En aún una real onal, una etiqueta está sobre un contenedor con métodos descritos aquí. n ciertas modalidades, las composiciones farmac esentan en un empaque o dispositivo dispensador ne una o más formas de dosificación unitar nen un compuesto suministrado aquí. En zación, el empaque contiene por ejemplo icas o de metal, tal como un empaque blíster. zación adicional, el paquete de dispositivo disp acompañado con instrucciones para administración, ealización adicional, el paquete o dispensador acompañado con una nota asociada con el contenedo prescrita con una agencia gubernamental que ase cación, uso, o venta de farmacéuticos, cuyo avis jo de la aprobación de la agencia de la f istración veterinaria o humana, del fármaco. zación tal aviso r e em lo es una eti ueta a EJEMPLOS jemplo 1: Preparación de una Formulación XIAP reversible na tanda de 10 g de formulación de gel que c de XIAP se prepara primero al suspender Poloxám Corp.) en amortiguador TRIS HCl (0.1 M). El Pol TRIS se mezclan bajo agitación durante la noche asegurar la disolución completa del Poloxamero 40 Se agrega la hipromelosa, metilparabeno y amort HCl adicional (0.1 M) . La composición se agita ha Ingrediente Cantidad (mg/g de formulación) AM-111 25.5 metilparabeno 2.55 Hipromelosa' 25.5 Carbopol 934P 5.1 Poloxamero 407 459 Amortiguador TRIS HC1 {0.1 M) 2032.35 na tanda de 10 g de formulación de gel mucoadhes ene 1.0% de AM-111 se prepara primero al SU ámero 407 (BASF Corp.) y Carbopol 934P en amort HC1 (0.1 M) . El Poloxamero 407, Carbopol 934P y an bajo agitación durante la noche a 4o C para a solución completa del Poloxamero 407 y el Carbop 1 TRIS. Se agrega la hipromelosa, metilpara iguador TRIS HC1 adicional (0.1 M) . La composi hasta que se observa disolución. Se agrega la s - m osición s m zcla hasta ue s ro Ingrediente^ Cantidad (mg/g de formulación) SB-203580 25.5 metilparabeno 2.55 Hipromelosa 25.5 • Carbopol 934P 5.1 Poloxámero 407 459 Amortiguador TRIS HC1 (0.1 M) 2032.35 Se suministra SB-203580 como un sólido. ? rata en agua a una molaridad final de 10 mM.

Una tanda de 10 g de formulación de gel mucoadhes ene 1.0% de SB-203580 se prepara primero al S ámero 407 (BASF Corp.) y Carbopol 934P en amort HC1 (0.1 M) . El Poloxámero 407, Carbopol 934P y an bajo agitación durante la noche a 4o C para solución completa del Poloxámero 407 y Carbopol RIS. Se agrega la hipromelosa, metilpara i TRI H l Ingrediente Cantidad (mg/g de formulación) Leupeptina 10.0 aceite de parafina 200.0 trihidroxiestearato 10.0 cetil dimeticon copoliol 30.0 agua qs ad 1000 amortiguador de fosfato pH 7.4 qs pH 7.4 a formulación tipo crema se prepara primero al lmente leupeptina con agua hasta que se disu tina. Luego, la base de aceite se prepara al de parafina, trihidroxiestearato y cetil di iol a temperaturas hasta de 60° C. La base de ac a temperatura ambiente y se agrega la solu tina. lasa dos fases se mezclan hasta que se f el monofásico, homogéneo. jemplo 5: Preparación de una Formulación de Mino i solución de quitosán. Esta solución se est te filtración. Una solución acuosa de 5 ofosfato de disodio también se prepara y se este os soluciones se mezclan y en 2 h a 37° C, se f seado. jemplo 6: Aplicación de una Formulación SB-20 sidad Mejorada en la Membrana de la Ventana Redon e prepara una formulación de acuerdo con el Ejem arga en jeringas de vidrio siliconizadas de idas a una aguja desechable luer lock de calibre a tópicamente SB-203580 a la membrana timpánic una pequeña incisión para permitir la visualiza vidad del oído medió. La punta de la aguja se guí sobre la membrana de la ventana redonda y se ap lación SB-203580 directamente sobre la membran iada de un agente ótico con 79.3 g de agua DI f il. La solución se enfría en un baño agua congel y luego 17.05 g de Poloxámero 407NF (S CALS) se disuelve en solución fría mientras se me a mixtura se mezcla adicionalmente hasta mero se disuelve completamente. Se mide el pH pa ión . 17% de Poloxámero 407/ 2% de agente ótico en PB se toma un alícuota (de aproximadamente 30 mi) ior solución y se ajusta al pH a 5.3 mediante la HC1. , 17% de Poloxámero 407/ 2% de agente ótico en PB se toma una alícuota (de aproximadamente 30 mi) ior solución madre y se ajusta al pH a 8.0 medi ón de 1 M NaOH. drio de tapa rosca de 3ml (con recubrimiento de cierran herméticamente. Los frascos se colocan lave Market Forge-sterilmatic (configuración, 1 s) y se esteriliza a 250°F durante 15 minutos. utoclave se dejan enfriar las muestras a temp te y se colocan en un refrigerador. Las mues enizan al mezclar los frascos mientras están frío e observa y registra la apariencia (por e oración y/o precipitación) . Se desarrolla anális zando un Agilent 1200 equipado con una colum ) 3µp?, 100Á, 250x4.6 mm) utilizando un gradi nitrilo 30-80 (1-10 min) de (mezcla agua -aceto ontiene 0.05% de TFA) , para una serie total os. Se diluyen muestras al tomar 30 µ? de la mu verlos con 1.5ml de una mezcla de agua acetonitri 69316, SB 202190, R Y 67657, AM-111, SB izado, o AM-111 micronizado, se preparan de acue ocedimiento del Ejemplo 6, se prueban utiliz dimiento anterior para determinar el pH la degr te la etapa de autoclave. jemplo 8 Efecto del Autoclave en la Viscosida 1 de Liberación de un 17% de Poloxámero 407NF/ e Ótico en PBS .

Se evalúa una alícuota de la muestra del ejempl lave y no de autoclave) para medición de visco 1 de liberación para evaluar el impacto ilización por calor sobre las propiedades del gel e desarrolla disolución a 37° C en pozos de rana de policarbonato 6.5 mm de diámetro con un de 0.4 µp.) . 0.2 mi de gel se colocan en el "snap trofotómetro Evolution 160 UV/Vis (Thermo Scienti l agente ótico liberado se ajusta a la e eyer-Peppas n donde es Q la cantidad de agente ótico liberad o t, Q es la cantidad general liberada de agente una constante de liberación del enésimo orden, adimensional relacionado con el mecani ción y b es el eje de intercepción, que caracte ismo de liberación de absorción inicial en do tériza un mecanismo de erosión controlado. El ti ción medio (MDT) es la suma de los diferentes p que las moléculas de fármaco permanecen en la de liberación, dividido por el número cent las y se calcula por: Las composiciones que comprenden SB-203580, PD 2190, RWY 67657, AM-111, SB-203580 micronizado, o nizado, preparados de acuerdo con procedimie lo 6, se prueban utilizando el anterior proce determinar el Tgel.

Ejemplo 9 Efecto de la Adición de un Polímero Sec la Viscosidad y los Productos de Degradación sición que Contiene 2% de Agente Ótico y ámero 407NF Después de Esterilización por clave) .

Solución A. se prepara una solución de pH ende carboximetilcelulosa de sodio (CMC) en amort al disolver 178.35 mg de cloruro sodio tific) , 300.5 mg de fosfato de sodio anhidro er Scientific) , 126.6 mg de fosfato de sodio do por mezclado. Se disuelve 1.74 g de Poloxámer trum Chemicals) en solución fría con agitac ra se mezcla adicionalmente hasta que se etamente el Poloxámero.

Se colocan 2 mi de la muestra anterior en un fr o de tapa rosca de 3 mi (con recubrimiento de ca erra herméticamente. El frasco se coloca en un au t Forge-sterilmatic (configuración, líquidos le teriliza a 250°F durante 25 minutos. Después d autoclave se deja enfriar la muestra a tem nte y luego se coloca en un refrigerador. La mué eniza al mezclar mientras que se enfrían los fras e observa precipitación o descoloración des por el autoclave. Se desarrolla análisi zando un Agilent 1200 equipado con una columna L o ?? 100A 250x4.6 mm u ilizando un radi rpm (índice de corte de 0.31 s-1) , equipado d de control de temperatura enchaquetada con a ratura' varía de 15-34° C a 1.6° C/min) . Tgel se el punto inflexión de la curva en donde oc mentó en viscosidad debido a la transición sol-ge Se desarrolla disolución a 37° C para la muestra pasado por autoclave "snapwells" (membra arbonato de diámetro 6.5 mm con un tamaño de poro se coloca 0.2 mL de gel en "pozo de ruptura y ecer, luego se coloca 0.5 mL en el reservorio y s zando un agitador de órbita Lablene a 70 rpm. S ras cada hora (0.1 mL retirado y reemplaza iguador caliente) . Se analizan muestras ntración de agente ótico mediante UV a 245 nm, urva estándar de calibración externa. - ctos de Degradación para Composiciones que Co ámero 407NF después de Esterilización por clave) .

Se hace un amortiguador TRIS al disolver 377.8 ro de sodio (Fisher Scientific) , y 602.9 tamina (Sigma Chemical Co.) luego QS a lOOg con ada estéril, se ajusta el pH a 7.4 con 1M HC1.

Solución madre que contiene 25% de soluc ámero 407 en amortiguador TRIS: 45 g en peso de amortiguador TRIS, congelado en elo se disuelve después en el amortiguador, mien a, 15 g de Poloxámero 407 NF {Spectrum Chemica ra se mezcla adicionalmente hasta que todo el Pol suelve completamente.

Se prepara una serie de composiciones con la ión m r n i to de sodio anhidro monobásico (Fisher Scientif g de agua DI filtrada estéril. La solución se e ño de agua congelada y luego se disuelve ámero 407NF (SPECTRUM CHEMICALS) en solució ras se mezcla. La mixtura se mezcla adicionalment e disuelva completamente el Poloxámero.

Se prepara una serie de composiciones con la i'ón madre. Una cantidad apropiada de agente ótico fármaco del mismo) y/o agente ótico como pa izadas/recubiertas/liposómicas (o sal o profár ismas) se utiliza para todos los experimentos. as tablas 2 y 3 enumeran muestras preparadas uti rocedimientos descritos anteriormente. Se agr dad apropiada de agente ótico a cada muest rcionar una concentración final de 2% de agente ó estra . 8%P4072 agente 7.4 7.18 2.64 tico/TRIS % de agente 7.5 9.7 tico/TRIS % de agente ótico 7.43 5 TRIS % "de agente ótico 7.35 5 TRIS % de agente ótico 7.4 4.9 TRIS (suspensión) Tabla 3. Preparación de muestras que co iguador PBS (pH de 7.3) Muestra 25% de Solución Amortiguador madre en PBS (g) (g) 0%P407/2 agente 8.03. 1.82 tico /PBS 8%P407/2 agente 7.1 2.63 tico /PBS 6%P407/2 agente 6.45 3.44 tico /PBS 8%P407/2 agente 2.63 mperatura ambiente . Los frascos se colocan gerador y se mezclan mientras se enfría para homo uestras . e desarrolla un análisis por HPLC utilizando un equipado con una columna Luna C18 (2) 3 µp?, .6 mm) utilizando un gradiente de acetonitrilo 30 ) de (mezcla de agua -acetonitrilo que contiene 0 para una serie total de , 15 minutos. Las nues en al tomar 30 µ? de muestra y disolver con 1.5mL a de agua acetonitrilo 1:1. Se registra la pur e ótico en las muestras pasadas por autocl ra la estabilidad de las composiciones en amortig y PBS.

Se desarrollan mediciones de viscosidad utiliz etro RVDV-II+P Brookfield con un huso CPE-51 que - -111 micronizado, se prueban utilizando el a dimiento para, determinar el efecto adición ero secundario sobre los productos de degradaci sidad de una composición que contiene 2% de agent de Poloxámero 407NF después de esterilización po clave) . Se compara la estabilidad de las compos ontienen agente ótico micronizado con contra pa sición sin agente ótico micronizado. jemplo 11: Composiciones Óticas de Liberaci s e utiliza Diazepam para preparar una composi e ótico de liberación por pulsos que utili dimientos descritos aquí . Se prepara una solución loxámero al disolver 351.4 mg de cloruro d er Scientific) , 302.1 mg de fosfato de sodio d am en la solución de Poloxámero al 17% de Ejer a ayuda de betá-ciclodextrinas . El restante e ótico se agrega luego a la mezcla y se pre sición final utilizando cualquier procedimiento d as composiciones de liberación por puls enden SB-203580, PD 169316, SB 202190, RWY 676 SB-203580 micronizado, o AM-111 micronizado pre uerdo con los procedimientos y ejemplos descrito ueban utilizando los procedimientos descritos aq inar los perfiles de liberación por pulsos. jemplo 12: Preparación de 17% de Poloxámero 40 e ótico/78 ppm de Azul Evans en PBS e prepara una solución madre de Azul Evans (5. ortiguador PBS al disolver 5.9 mg de Azul Evans on 1 mL d am r i ador PB . e agente ótico a la solución al 25% de Poloxámero lución madre para preparar composiciones que com un agente ótico (Tabla 4) . abla 4. Preparación de muestras de poloxámero erien azul de Evans Se preparan composiciones que comprenden SB-203 6, SB 202190, RWY 67657, AM-111, SB-203580 micr lil micronizado de acuerdo con el procedimient emplo 13 : Esterilización Terminal de Composici amero 407 con y sin un tinte de visualización. 17% de Poloxámero 407/ 2% de agente óti iguador . de fosfato, pH 7.3: Se disuelven 709 ro de sodio (Fisher Scientific) , 742 mg de des ico fosfato de sodio USP (Fisher Scientific) ,. 2 onohidrato monobásico fosfato de sodio USP tific) y una cantidad apropiada de un agente ót g de agua DI filtrada estéril. La solución se en ño de agua helada y luego se disuelve 34.1 ámero 407NF (Spectrum chemicals) en la soluci as se mezcla. La mixtura se mezcla adicionalment disuelva completamente el poloxámero. 7% de Poloxámero 407/ 2% de agente ótico/ 59 Evans en amortiguador de fosfato: Se colocan do tific) y una cantidad apropiada de un agente ót g de agua DI filtrada estéril. a solución se enfria en un baño de agua helada suelve 25.1 g de poloxamero 407NF (Spectrum Che solución enfriada mientras se mezcla. La mix a adicionalmente hasta que el poloxámero se etamente. 25% de Poloxámero 407/ 2% de agente ótico/ 59 Evans en amortiguador de fosfato: Se colocan dos e · Poloxámero 407/ 2% de agente ótico/ en s iguadora de fosfato y se agrega 2 mL de una solu de Evans de 5.9 mg/mL (Sigma-Aldrich Chemical iguador de PBS . e colocan 2 mL de la composición en un frasco de mL (frasco de vidrio para suero heaton) y se se \ autoclave. e desarrolla un análisis HPLC utilizando un equipado con una columna Luna C18{2) 3 m, 100Á mm) utilizando un gradiente pH 4 de amort l:acetato 30-95 (1-6 min) , luego isocrático dur s, para una serie total de 22 minutos. Se dilu as al tomar 30 pL de la muestra y se disuelve c agua. Se registran los picos principales en l te. La pureza antes de pasar por el autoclave or del 99% utilizando este método. e desarrollan mediciones de viscosidad utiliz etro RVDV-II+P Brookfield con un huso CPE-51 q rpm (índice de corte de 0.31. s-1) , equipado de control de temperatura enchaquetada con a atura varía de 15-34° C a 1.6° C/min) . Tgel se ción . e desarrolla disolución a 37° C en "pozos de ana de poli-carbonato de diámetro 6.5 mm con un ro de 0.4 µp?) , 0.2 mL de una composición de gel d se coloca en "pozo de ruptura" y se deja end se coloca 0.5 mL de amortiguador en un reservor utilizando un agitador Labline orbital a 70 muestras cada hora (se retira 0.1 mL y se reempl iguador caliente) . Se analizan las muestra tración de agente ótico mediante U a 245 nm con estándar de calibración externa. Se anal tración plurónica a 624 nm utilizando el mé nato de cobalto. Se determina el orden de clasif ivo del tiempo de disolución medio (MDT) c ón de % P407. Una relación lineal entre el ti de clasificación del tiempo de disolución medi una función de % P407. as composiciones que comprenden el SB-2035 6, SB 202190, R Y 67657, A -111, SB-203580 micr I- 111 micronizado, preparadas de acuerdo c dimientos descritos aquí, se prueban utiliza dimiento anterior para determinar el per ación de los agentes óticos.

Ejemplo 15: Comparación In vitro de Tempera cación l efecto del Poloxámero 188 y un agente ótico s ratura de gelificacion y la viscosidad siciones de poloxámero 407 se evalúa con el propó iar la temperatura de gelificacion.

Se utilizan una solución madre de 25% de Poloxám estra 25% de Poloxámero Amortigu solución 188 (mg) PBS (g) madre P407 (g) % de P407/10% de 3.207 501 1.3036 88 % de P407/10% de 3.4089 500 1.1056 88 % de P407/10% de 3.6156 502 0. 072 88 % de P407/10% de 3.8183 500 0.7050 88 % de P407/10% de 4.008 501 0.5032 88 % de P407/5% de 4.01 256 0.770 88 Se miden el tiempo de disolución medio, la visco emperatura de gel de las anteriores compos zando los procedimientos descritos aquí.

Se ajusta una ecuación a los datos obtenidos y S zar ara estimar la tem eratura de n e preparan composiciones que comprenden el SB- 69316, SB 202190, RWY 67657, AM-111, SB izado, o AM-111 micronizado mediante adición ad apropiada de agente óticos a las sol itas en la Tabl 5. La temperatura de gel siciones se determina utilizando el proced ito anteriormente . jemplo 16: Determinación de Rango de Temperatu ación Estéril e mide la viscosidad a bajas temperaturas para a l rango de temperatura en el que se neces a la filtración estéril para reducir la posibil lación.

Se desarrollan mediciones de viscosidad utiliz etro RVDV-II+P Brookfield con un huso CPE-40 que e preparan composiciones que comprenden el SB- 69316, SB 202190, RWY 67657, AM-111, SB izado, o AM-111 micronizado, de acuerdo c imientos descritos aquí, se prueban utiliza imiento anterior para determinar el ra ratura para filtración estéril. Se registra el 1 ición de cantidades incrementadas de agente ótic el, y la viscosidad evidente de las composiciones jemplo 17: Determinación de Condiciones de Fabri abla 6. Viscosidad de composiciones potenci ciones de fabricación/ filtración.

Viscosidad Evidentea (cP) Muestra 5 ° C por 20° C Temperatur debajo de 100 cP Tgel Placebo 52 cP @ 17° 120 CP 19° C C ° ° iente de presión SS de 3 galones, y se deja enf frigerador durante la noche. A la siguiente ma el tanque (temperatura del agua 5o C, TA 18° C) oruro de sodio, 29.6 g de fosfato dibásico d ratado y se agrega 10 g de fosfato monobásico d idrato y se disuelve con un mezclador superior (I 0 rpm) . Media hora después, se disuelve una vez iguador (temperatura de solución 8 o C, TA 18° lve lentamente 1.36 kg de poloxámero 407 NF (S cals) en solución de amortiguador en un interval os (temperatura de solución 12° C, TA 18° C) , 1 ta la velocidad a 2430 rpm. Después de un onal de mezcla, se reduce la velocidad de mezcla disolución completa) . a temperatura del cuarto se mantiene por debajo n 2) Sartgbran P, 0.2 pm 5235307HS-FF (és osa) , índice de flujo de 12 mL/min 3) Sartopore 2 XLI, 0.2 µp? 5445307IS-FF (PES) , ujo de 15 mL/min Se utiliza el filtro Sartopore 2 5441307H4-SS, s o la filtración a temperatura ambiente utiliza la estéril 150 Sartopore 2 de 0.45,0.2 µ?? (S m) con un área de superficie de 0.015 m2 a una psi. Se mide el índice de flujo a aproximadame n a 16 psi, sin cambio en el índice de flujo au ene la temperatura en el rango de 6.5-14° C. Se resión y se aumenta temperatura de la s ciendo una reducción en el índice de flujo debi to en la viscosidad de la solución. Se monit oración de la solución durante el proceso.

Filtro Tamaño índice de Tiempo (m2) flujo filtro 8 estimado (estimado). (mL/min) Sartopore 2, 0.01.5 100 mL/min 80 min tamaño 4 Sartopore 2, 0.05 330 mL/min 24 min tamaño 7 Sartopore 2 , 0.1 670 mL/min 12 min tamaño 8 e revisa la viscosidad, Tgel y absorción UV/Vi aluación de filtración. Se obtienen Pluronic nte un Evolution 160 UV/Vis (Thermo Scientific) . rango - de 250-300 nm se atribuye al estabiliza te en la materia prima (poloxámero) . La Tabla 8 edades fisicoquímicas de las anteriores solucione pués de filtración.

Pr i fi i mi 17 ratura máxima de 19° C reduce costos de enfriamie edor durante la fabricación. En algunos ca za un contenedor enchaquetado para c onalmente la temperatura de la solución para f lacionado con la fabricación.

Ejemplo 18 Liberación' In vitro de Agente Ótico ra Micronizada Pasada por Autoclave 17% de Poloxámero 407/1.5% de agente ót iguador TRIS: 250.8 mg de cloruro de sodio tific) , y 302.4 mg de Trometamina (Sigma Chemic suelve en 39.3 g de agua DI filtrada estéril, se a 7.4 con 1M HC1. Se utiliza 4. g de la s ior y se suspende y se dispersa una cantidad a ente ótico micronizado. Se transfieren 2 mL sición en un frasco de vidrio de 2 mL (frasco de r r e desarrolla disolución a 37° C en "pozos de r rana de policarbonato de diámetro 6.5 mm con un ro de 0.4 µt?) , 0.2 mL de gel se coloca en " ra" y se deja endurecer, luego se coloca 0.5 iguador de PBS en un reservorio y se agita utiliz dpr Labline orbit a 70 rpm. Se toman muestras ca etiran y reemplazan 0.1 mL con amortiguador nte que contiene 2% de PEG-40 de aceite de genado (BASF) para mejorar la solubilidad agente alizan muestras en cuanto a la concentración de mediante UV a 245 nm contra una curva está ración externa. El índice de liberación se comp composiciones descritas aquí. Se calcula el tie cada muestra.

Se evalúa la solubilización del agente ótico adas de acuerdo con los procedimientos descrito ueban utilizando los procedimientos anteriore inar el índice de liberación del agente ótico sición. jemplo 19 índice de Liberación o MDT y Viscosida sición que Contiene Carboximetil Celulosa de Sodi 7% de Poloxámero 407/2% de agente ótico/1% les Blanose 7M) : Se prepara una soluc imetilcelulosa de sodio (CMC) (pH 7.0) en amort S al disolver 205.6 mg de cloruro de sodio tific) , 372.1 mg de dihidrato dibásico de fos (Fisher Scientific), 106.2 mg de monohidrato mon to de sodio (Fisher Scientific) en 78.1 g de da estéril. 1 g de Blanose 7M CMC (Hercules, vis 3 cP @ 2%) se disuelve en la solución de amortig ose 7M65) : Se prepara una solució ximetilcelulosa de sodio (CMC) (pH 7.2) en amort S al disolver 257 mg de cloruro de sodio tific) , 375 mg de dihidrato dibásico de fosfato er Scientific) , 108 mg de monohidrato monobásico dio (Fisher Scientif ic) en 78.7 g de agua DI f il. Se disuelven 0.502 g de Blanose 7M65 CMC (He sidad de 5450cP @ 2%) en solución de amortiguad nta para facilitar la solución, luego se en ión y se disuelven 17.06 g de poloxámero 407NF (S cals ) en la solución fría mientras se mezcla. % de Poloxámero 407NF/1% de CMC/2% de solución de en amortiguador de PBS agregando/disolvien dad apropiada de agente ótico a 9.8 g de la S iór, y se mezcla hasta que se disuelve complétam sidad de 5600cP @ 1%) se disuelve en la solu iguador y se calienta para facilitar la solución fría la solución y se disuelven Í7.03 g de pol (Spectrum Chemicals ) en la solución fría mien a. Se hace un 17% de Poloxámero 407NF/1% de CM ión de agente ótico en amortiguador ando/disolviendo una cantidad apropiada de agent de la solución anterior, y se mezcla hasta lve completamente el agente ótico.

Se desarrollan mediciones de viscosidad utiliz metro RVDV-II+P Brookfield con un huso CPE-40 que rpm (índice de corte de 0.6s-l), equipado con un ontrol de ' temperatura enchaquetada con ag ratura varía de 10-34° C a 1.6° C/min) . Se de como el punto de inflexión de la curva en donde ótico mediante UV a 245 nm contra una curva e libración externa. Se calcula el tiempo MDT pa las composiciones anteriores. as composiciones que comprenden el SB-2035 6, SB 202190, RWY 67657, AM-111, SB-203580 micro 1-111 micronizado, preparadas de acuerdo c imientos descritos anteriormente, se prueban úti rocedimientos anteriores para determinar la r el índice de liberación y/o el tiempo de dis y la viscosidad de composición que c imetil celulosa de sodio. Se registra CU lación entre el tiempo de disolución medio (MD sidad evidente (medido a 2o C por debajo ratura de gelificación) . jemplo 20 - Aplicación de una Composición de o tó ico o A ente Pro-A o tótico de Vis sición directamente sobre la membrana de la a . jemplo 21: Prueba In vivo de Inyección Intrati a Composición que modula Apoptosis en un Conej S na cohorte de 21 conejillos de indias (Charles as que pesan 200-300 g) se inyectan intratimpáni 0 GL de composiciones P407-DSP diferentes de que contienen 0 a 6% de un agente ótico. Se de rso de tiempo de eliminación para cada composic o dé eliminación de gel más rápido de una comp a reducir el tiempo de disolución medio (MDT) . an el volumne de inyección y la concentración e anti- apoptótico o agente pro- apoptótico sición para determinar los parámetros óptimo rilinfa . jemplo 23: Evaluación de Verapamilo en un Mo con Trauma Acústico Inducción de Ototoxicidad e utilizan doce ratones Harían Sprague-Dawley qu 24 g. Se mide la respuesta auditiva del tallo c s valores iniciales (ABR) a 4-20 mHz . Se anestes es y se exponen durante 30 minutos a un to nuo de 6 kHz a una intensidad de 120 dB.

Tratamiento ministra al grupo de control (n=10) solución del trauma acústico. Se administra al g imento (n=10) verapamilo (2.0 mg/kg de peso co del trauma acústico.

Prueba Electrofisiologica m omputados estímulos de clic (0.1 milisegundos istran a un parlante Beyer DT 48, .200 Ohm ajust péculo para ubicación en el conducto auditivo plifica el ABR registrado y se digitaliza medi ficador operado por batería y se coloca en un sis tro ABR Tucker-Davis Technologies que pro ol computarizado de las funciones de estímulo, medio (Tucker Davis Technology, Gainesville, FL, Se presentan sucesivamente estímulos de cientes cinco etapas de 5-dB al animal, y se pro idad de estímulo asegurada registrada (n=¿512) liza. Se define el umbral como el nivel de el registro sin respuesta visiblemente detectabl esta claramente identificable .

Ejemplo 24: Evaluación de AM-111 en un Modelo d del trauma acústico. Se administra al gr imento (n=10) AM-111 (3.0 mg/kg de- peso corporal rauma acústico.

Prueba Electrofisiológica l umbral auditivo para el umbral de respuesta allo cerebral (ABR) para estímulos clic para ca da animal se mide inicialmente una semana desp dimiento experimental. Se colocan animales en una ica de pared sencilla (Industrial Acoustics Co, SA) en una almohadilla caliente. Se insertan ele érmicos (Astro-Med, Inc. Grass Instrument Divisio ck, RI, USA) en el vértice (electrodo acti ide (referencia) , y la pata trasera (tierra) . Se omputados estímulos de clic (0.1 milisegundos istran a un parlante Beyer DT 48, 200 Ohm ajust el umbral como el nivel de estímulo entre el r respuesta visiblemente detectable y una re ente identi.ficable . jemplo 25: Aplicación de una Formulación AM-sidad Mejorada la Membrana de la Ventana Redonda epara una comulación de acuerdo con el Ejemplo en jeringas de vidrio siliconizadas de 5 mi adhe guja desechable luer lock de calibre 15. Se amente AM-111 a la membrana timpánica, y se h ña incisión para permitir la visualizacion en la ído medio. La punta de la aguja se guía en e la membrana de la ventana redonda y se ap lación AM-111 directamente sobre la membrana na redonda.

Ejemplo 25 - Evaluación de Administración Intrati - n Tr uma A ic A ílabo de 50 palabras; Mayor de 20 dB de mejora e TODAS o ALGUNAS de las frecuencias don iencias son mayores de 30 dB, y/o una mejora de n- el WDS; en adición a los cambios absolu minará la recuperación con respecto al alateral . ecuperación Completa - recuperación en 5% de los . clasificación de discriminación de charla, o TA contralateral .

Diseño de Estudio Este será un estudio de grupo multicentro, doble orio, de placebo controlado, paralelo que compara ntratimpánico con placebo en el tratamiento de ico agudo. Se enrolarán aproximadamente 140 suj estudio, y se distribuirán aleatoriamente (1:1) a la semana durante 1 mes) Evaluaciones de Audición valuaciones de audición comprenden: a. Audiometría de Tono Puro (500 Hz, 1& 2 kHz; 8 kHz) . i. Dos valores PTA luego se determinarían: de baja frecuencia {500 Hz - 2kHz) y un valor frecuencia (4 -8 kHz) .

. Reflejo estapedial c. Timpanometría & Deterioro del Tono d. Umbral de Reconocimiento de Charla de iniciar el tratamiento se medirá la pér ión para cada sujeto (dos veces antes de la asi studio, y una vez antes de la aleatorizaci ión se evalúa 1, 2, 4 & 8 semanas, 4& 6 mes 1 o l precedentes • 5 o más días de tratamiento con est oral anterior para trauma acústico agudo en los precedentes • Historia de fluctuación en cada oído. unque se han mostrado y descrito aquí las mod ridas de la invención, tales modalidades se prop a través de los ejemplos. Varias alternativas idades descritas aquí se emplean opcionalmente ica de la invención. Se pretende que las si ndicaciones definan el alcance de la invención y os y estructuras dentro del alcance de ndicaciones y sus equivalentes queden cubiertas s .

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN abiendo descrito la presente invención, se consi ovedad, y por lo tanto se reclama como propiedad ido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Una composiciónfarmacéutica estéril p tratamiento de des rdenes óticos por adminis timpánica en o cerca de la membrana de la da, que comprende µ? gel acuso termorrev able por el auris que comprende un polím ipropileno y polioxietileno y un agente antiapo ue la liberación sostenida del agente antiapoptó clea ocurre durante un periodo de al menos 4 días 2. Una composición de la reivindicación el agente antiapoptótico inhibe la cascada de 5.·' Una composición de cualquiera d dicaciones 1 a 4, en donde el agente antiapopto ionado de minociclina; SB-203580 (4- (4-Fluorofe tilsulfinilfenil) -5- (4-piridil) lH-imidazol) ; PD -Fluorofenil) -2- (4-nitrofenil) -5- (4-piridil) -1H-ZOI) ; SB 202190 (4- ( 4 - Fluorofenil ) -2- (4 -hidroxife ridil) lH-imidazol).; RWJ 67657 (4 - [4 - (4 -fluorofe nilpropil) -5- (4 -piridinil ) -lH-imidazol -2-il] -3-h SB 220025. (5- (2-Amino- -pirimidinil ) -4- (4-fluoro iperidinlil) imidazol) ; SP600125 (antra [1, 9-cd]p -ona) , AS601245 (1, 3 -benzotiazol-2 - il (2-inil) etil] amino] -4 pirimidinil) acetoni ador deJNK VI (H2N-RPKRPTTLNLF-NH2 ) , Modulador (N- (4-Amino-5-ciano-6-etoxipiridin-2-il) oxifenil) acetamida) , Modulador de JNK IX (N-(3 , 7-tetrahidro-l-benzotien-2-il) -1-naftamida) , di 7. üna composición de cualquiera d ndicaciones 1 a 6, donde el agente antiapoptó ado en una cantidad terapéuticamente efectiva sición durante un periodo de al menos 5 días. 8. Una composición de cualquiera d ndicaciones 1 a 7, en donde el agente antiapo esencialmente en la forma.de micropartículas . 9. Una composición de cualquiera d ndicaciones 1 a 8, donde el. agente antiapoptóti ialmente en la forma de partículas micronizadas . 10. Una composición de cualquiera d dicaciones 1 a 9, en donde la composición pro smolaridad práctica desde aproximadamente 250 imadamente 320 mOsm/L.