JP2001523638A - 物質の新たな組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
質ステロイド、糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤、並びに鼻または肺のア
レルギーおよび/または炎症状態の処置におけるそれらの使用に関する。
T−A−69652により、粉末形態のステロイドは、温度が60℃以上である
と安定ではないことから、PT−A−69652は、エチレンオキシドおよび二
酸化炭素の混合物を使用しての超微粉砕化糖質副腎皮質ステロイドの冷滅菌を開
示している。糖質副腎皮質ステロイドの具体的な例は、デキサメタゾンアセテー
ト、デキサメタゾンホスフェート、プレドニゾロンピバレート、および9−αフ
ルオロプレドニゾロンを含め、プレドナシンドン(prednacindone)、デキサメタ ゾン、およびプレドニゾロン、並びにそれらの塩、エステル、およびフルオロ誘
導体である。しかしながら、エチレンオキシドは有毒であり、エチレンオキシド
を使用して、糖質副腎皮質ステロイドを滅菌する場合、エチレンオキシドの残留
量は、非常に低レベルの残留エチレンオキシドを要求する医薬ガイドラインを犯
すことが見出された。従って、この方法は、治療上許容され得る糖質副腎皮質ス
テロイドおよびそれらの製剤を製造するには不適当であることが見出された。
剤を塩化ナトリウムの飽和水溶液に100℃で加えた後、その混合物を100−
130℃で加熱することを含んでなる方法を開示している。水、並びに伴われる
加熱および冷却は、粒子径に不利な変化をもたらすので、この方法は、吸入を意
図する微粒子の糖質副腎皮質ステロイドの縣濁液には適当ではない。それどころ
か、その方法は、投与時に所望の微粒子へと脱凝集しない大きくて硬い凝集塊を
もたらす、微粒子の間の架橋形成を導くことができる。
うな滅菌を140℃で3時間行うことができる。しかしながら、これらの方法の
温度では、糖質副腎皮質ステロイドが著しい分解を受けて、それらの表面構造に
変化を起こす。
は、Arch. Pharm. Chemi. Sci.、第2版、1974、167−174頁にお
いて、糖質副腎皮質ステロイドを滅菌するための、そのような照射の使用を推奨
した。しかしながら、そのような照射を使用して、ある微粉砕化、例えば、超微
粉砕化糖質副腎皮質ステロイドを滅菌する場合、糖質副腎皮質ステロイドは、著
しく分解される。
μmである水溶性物質の噴霧乾燥化粒子に関する。本発明の目的は、乾燥粉末吸 入器での使用のための均質で再生可能な粒子を製造することである。水溶性物質
は、天然または組換え型のヒトタンパク質またはそのフラグメント、例えば、ヒ
ト血清アルブミン(HSA)、α−1抗トリプシン、またはアルコール脱水素酵素
であるのが好ましい。そしてまた、活性物質と担体、例えば、ブデソニドとラク
トースとの組み合わせも製造した。これがどのようにして達成されたかを教示す
ることもなければ、その証拠を何ら示すこともなく、製造した微小粒子が無菌と
なり得ることを一般的に述べている。
媒と混和可能である抗溶媒に撹拌しながら入れることによる、吸入可能な粒子の
製造方法に関する。質量中央径(MMD)が10μm未満であるブデソニドを該方 法で製造する。WO−A−96/32095には、滅菌または無菌粒子に関する
情報は全くない。
(22R)ジアステレオ異性体を得る方法に関する。得られたブデソニド(22R)
の21−アセテートを加水分解して、このように得られた生成物を酢酸エチルか
ら結晶化する。ブデソニドの(22S)ジアステレオ異性体の含量は、1%または
それ未満である。WO−A−92/11280には、滅菌または無菌粒子に関す
る情報は全くない。
の最終滅菌での試みが全て不十分を証明することも見出した。糖質副腎皮質ステ
ロイドの粒子の大部分がフィルター上に保持されてしまうので、そのような縣濁
液は、通常、無菌濾過により滅菌することができない。生成物を含むガラスバイ
アルの湿性乾熱滅菌、例えば、蒸気処理が粒子径に許容され得ない変化を導くこ
とも示した。
、ブデソニドを含む製品は、Pulmicort(商標) 噴霧用縣濁液(Pulmicort(商標)
は、スウェーデンのAstra ABの商標である)として知られている。フルチカゾ
ン(fluticasone)プロピオネートの同様の製剤は、WO−A−95/31964 から知られている。
が必要である。
の熱滅菌に必要であると考えられる温度より著しく低い温度で行うことができる
ことを見出している。そのような無菌糖質副腎皮質ステロイドは、それらを含む
無菌製剤の製造で使用することができる。
副腎皮質ステロイドを100〜130℃の温度で熱処理することを含んでなる方
法を提供する。その方法は、好ましくは110〜120℃の温度、より好ましく
は約110℃で、好ましくは約24時間まで、より好ましくは10時間まで、例
えば、1〜10時間行う。その方法は、大気条件下、すなわち、空気中で便利に
行うが、不活性ガス雰囲気、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下に行うことも
できる。
た場合より糖質副腎皮質ステロイドであるブデソニドに適用した場合のほうが、
多くの胞子を殺すことを見出した。一層良好な結果を糖質副腎皮質ステロイドで
あるロフレポニド(rofleponide)で得た。
滅菌することができる意外に低い温度は、熱処理を一緒に行う場合、糖質副腎皮
質ステロイドが胞子を破壊する際に幾つかの相乗効果を与え得ることを示すと考
えられる。
の使用のための抗炎症性糖質副腎皮質ステロイドであるのが好ましい。本発明で
使用することができる糖質副腎皮質ステロイドの例には、ベタメタゾン、フルチ
カゾン(例えば、プロピオネートとして)、ブデソニド、チプレダン(tipredane) 、デキサメタゾン、ベクロメタゾン(例えば、ジプロピオネートとして)、プレド
ニゾロン、フルオシノロン、トリアムシノロン(例えば、アセトニド)、モメタゾ
ン(例えば、フロエートとして)、ロフレポニド(例えば、パルミテートとして)、
フルメタゾン、フルニソリド、シクレソニド(ciclesonide)、デフラザコルト、 コルチバゾール(cortivazol)、16α,17α−ブチリデンジオキシ−6α,9α
−ジフルオロ−11β,21−ジヒドロキシ−プレグナ−1,4−ジエン−3,2 0−ジオン;6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−16α,17α−ブ
チリデンジオキシ−17β−メチルチオ−アンドロスタ−4−エン−3−オン;
16α,17α−ブチリデンジオキシ−6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロ
キシ−3−オキソ−アンドロスタ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S− メチルエステル;9α−クロロ−6α−フルオロ−11β−ヒドロキシ−16α
−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−1,4− ジエン−17α−カルボン酸メチル;6α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロ キシ−16α−メチル−3−オキソ−17α−プロピオニルオキシ−アンドロス
タ−1,4−ジエン−17β−カルボチオ酸S−(2−オキソ−テトラヒドロフラ
ン−3−イル)エステル;が、適用可能な場合、場合により、それらの純粋な異 性体形(そのような形が存在する場合)で、および/またはそれらのエステル、ア
セタール、または塩の形で含まれる。適当には、モメタゾンフロエート、ベクロ
メタゾンジプロピオネート、もしくはフルチカゾンプロピオネート、またはブデ
ソニド、ロフレポニド、もしくはロフレポニドパルミテートといったような、不
斉アセタール構造をもつ、すなわち、16α,17α−ブチリデンジオキシを含 んでなる糖質副腎皮質ステロイドを使用する。好ましくはブデソニド、ロフレポ
ニド、もしくはロフレポニドパルミテート、最も好ましくはブデソニドを使用す
る。
に質量中央径が10μm未満、より好ましくは5μm未満である微粉砕化粒子の形
態で使用するのが好ましい。あるいはまた、糖質副腎皮質ステロイドは、例えば
、質量中央径が1.0μm未満である超微粒形態であってもよい。本質的に知られ
ている従来技術により、例えば、超微粉砕または直接沈殿により、微粉砕化粒子
を製造することができる。超微粉砕に関する情報は、例えば、「The Theory and
Practice of Industrial Pharmacy」、Lachman,Liebermann,およびKlang 、第2版、1976、Lea & Febiger、フィラデルフィア、米国に見出すこと ができる。
例えば、一般的には、本発明の方法で使用する温度が高ければ高いほど、糖質副
腎皮質ステロイドを滅菌するのに必要な時間は少なくなる。その方法は、好まし
くは8時間以下、例えば、1〜8時間、温度が約110℃以上である場合、より
好ましくは4時間以下行う。約120℃の温度では、その方法は、好ましくは4
時間以下、例えば、1〜4時間、より好ましくは2時間以下、例えば、1〜2時
間行う。
ッチを1〜4時間熱処理するのが適当であり得る。サブバッチを所望するならば
、例えば、4×50gのサブバッチを使用するのがよい。
はlog6以上の減少が起こるように、より好ましくはlog7以上の減少が起こるよ
うに行う。
℃)で、90%または1logサイクルまで、すなわち、1/10の生存画分まで減
少させる(「殺す」)のに必要とされる時間(単位:分)である。
適当である。本発明の方法は、好ましくはD値が予め選択しておいた温度Tで9
0分未満となるよう、より好ましくはD値が予め選択しておいた温度Tで30分
未満となるように行う。Tは、100、110、120、または130℃である
のが適当である。
する所望の温度に達して、その所望の温度内に維持されるような方法で行うのが
望ましい。
うのがよい。
得るが、実質的には、乾燥している、すなわち、水を約1%(w/w)未満含むの
が適当である。該方法の出発物質は、好ましくは水を0.5%(w/w)未満、よ り好ましくは水を0.3%(w/w)未満含む。
り好ましくは1グラムあたり1CFU未満のバイオバーデンを有する。
μm未満、より好ましくは5μm未満の微粉砕化粒子形態である無菌糖質副腎皮質
ステロイド(例えば、ブデソニド)をさらに提供する。
許容され得る糖質副腎皮質ステロイドおよびその製剤を提供する生成物を意味す
る。さらに、最終生成物の無菌性に関する規定には、欧州薬局方(Ph. Eur. 1
998、第2.6.1章および第5.1.1章)、英国薬局方(BP 1993、付録
XVI A,A180頁および付録 XVIII A,A184頁)、および日本薬局 方(JP、第13版、69−71頁および181−182頁)が含まれる。好まし
くは、米国薬局方 23/NF18、1995、1686−1690頁および1 963−1975頁による無菌性の保証を与える方法により、治療上許容され得
る糖質副腎皮質ステロイドおよびその製剤を製造した。
イドを製造する出発物質と同じ薬理学的活性および物理化学的特性/その化学的
純度および物理的形態を維持する、すなわち、本発明の滅菌方法により引き起こ
される分解、とりわけ化学的分解を制限する。
少なくとも99.2%である。
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻炎、または喘息の処置での使用のための、無菌
糖質副腎皮質ステロイド、好ましくは抗炎症性糖質副腎皮質ステロイド、より好
ましくはブデソニド、ロフレポニド、またはロフレポニドパルミテート、最も好
ましくはブデソニドを提供する。本発明は、そのような状態の処置での使用のた
めの薬物(好ましくは無菌薬物)の製造における、そのような無菌糖質副腎皮質ス
テロイド、好ましくは抗炎症性糖質副腎皮質ステロイド、より好ましくはブデソ
ニドの使用も提供する。
品製剤をさらに提供し、ここで、該糖質副腎皮質ステロイドは、ブデソニドのよ
うな無菌微粉砕化糖質副腎皮質ステロイドであるのが好ましい。
許容され得る添加剤、希釈剤、または担体を含んでなる無菌医薬品製剤も提供す
る。そのような添加剤の例には、界面活性剤、pH調節剤、キレート化剤、縣濁 液に等張性を与える薬剤、および増粘剤が含まれる。
剤を、場合により、例えば、レシチンと組み合わせて使用するのがよい。該界面
活性剤は、本発明による製剤中で安定化剤としても機能し得る。適当な界面活性
剤の例には、アルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン性界面活性
剤、具体的には、チロキサポール(商標)、すなわち、4−(1,1,3,3−テトラ
メチルブチル)フェノールのエチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとのポリ マーが含まれる。さらなる適当な界面活性剤には、ソルビタン誘導体、例えば、
好ましくはポリソルベートまたはトゥイーン(商標)群のポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、より好ましくはポリソルベート80またはポリオキシエ
チレン20ソルビタンモノオレエート(トゥイーン(商標)80)が含まれる。適当
な界面活性剤には、ポリオキシエチレンエーテル、とりわけポリオキシエチレン
アルキルエーテル、好ましくはペンタエチレングリコールモノn−ドデシルエー テルまたはC12E5も含まれる。さらなる適当な界面活性剤には、ポロキサマー(
poloxamers)、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルアルコール、並 びにポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリブチレンオキシド、
およびポリエチレングリコール(PEG)のブロックコポリマー、またはこれらの
うち幾つかの混合物が含まれる。さらなる適当な界面活性剤には、ポリエチレン
グリコール誘導体、とりわけポリエチレングリコール660ヒドロキシステアレ
ート、またはSolutol(商標) HS 15、ポビドン、ポリビニルピロリドン(P VP)、およびポリエチレングリコール(PEG)が含まれる。
のうち、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは約0.005〜0.5%
w/w、ポロキサマーは約0.01〜2% w/w、およびポリオキシエチレン アルキルエーテルまたはポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は約0.01〜1.0
% w/wで存在するのが好ましい。
機酸、例えば、クエン酸、強い鉱酸、例えば、塩酸、および強いアルカリ性薬剤
、例えば、NaOHである。あるいはまた、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢 酸、酢酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウムといったような緩衝液の酸および
塩の形の平衡を保つことにより、該系のpHを調節することができる。吸入を意 図する製剤は、pHが約3.5〜約6.0、より好ましくは4.0〜5.0、最も好 ましくは4.2〜4.8の範囲であるのが好ましい。
むのも好ましい。該キレート化剤は、製剤の約0.005〜0.1% w/wで存 在するのがよい。
ル、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および臭化ナトリウムであ
る。
、増粘剤が製剤中に含まれるのがよい。適当な増粘剤の例は、セルロース誘導体
、適当にはセルロースエーテル、または微晶質セルロースである。好ましいセル
ロースエーテルには、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメ
チルセルロース(CMC)、例えば、そのナトリウム塩が含まれる。適当な増粘剤
には、シクロデキストリンおよびデキストリンも含まれる。適当な増粘剤にはさ
らに、キサンタンガム、グアーゴム、およびカルボマー(carbomer)が含まれる。
本発明の製剤中での好ましい増粘剤は、ポビドン、ポリビニルピロリドン(PV P)、およびポリエチレングリコール(PEG)である。
ム(CMC)は約0.5〜2.5% w/w、キサンタンガムは約0.3〜3% w/ w、カルボマーは約0.1〜2% w/w、グアーゴムは約0.3〜2% w/w、
およびヒドロキシプロピルメチルセルロースは約0.5〜3.0% w/wで存在 する。
で、その小さな粒子の少なくとも90%の質量中央径(MMD)が20μm未満、 適当には少なくとも80%が10μm未満、好ましくは少なくとも70%が7μm
未満、最も好ましくは少なくとも60%が4μm未満である。
界面活性剤、pH調節剤もしくはキレート化剤、縣濁液に等張性を与える薬剤、 または増粘剤と混合することにより、本発明の方法により滅菌した、微粉砕化ブ
デソニド、ロフレポニド、またはロフレポニドパルミテートといったような糖質
副腎皮質ステロイドを含んでなる無菌医薬品製剤を製造することができる。糖質
副腎皮質ステロイド以外の成分は全て、それらの水溶液の無菌濾過により製造す
ることができる。その結果得られた無菌縣濁液は、無菌および不活性ガス、例え
ば、窒素またはアルゴンの過剰圧下に保存するのがよく、無菌状態下、予め滅菌
しておいた容器に充填し、例えば、吹込/充填/密封システムを使用して、無菌
医薬製品を製造すべきである。
を患っている哺乳動物、とりわけ人間に、無菌糖質副腎皮質ステロイド、または
糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤、好ましくは本発明により製造した無菌
糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤の治療上有効な量を投与することによる
方法を提供する。より具体的には、本発明は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻
炎、喘息、または他のアレルギーおよび/または炎症状態の処置方法であって、
そのような状態を患っている哺乳動物、とりわけ人間に、無菌糖質副腎皮質ステ
ロイド、または糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤、好ましくは本発明によ
り製造した無菌糖質副腎皮質ステロイドを含む無菌製剤の治療上有効な量を投与
することによる方法を提供する。
明を限定しようとするものではない。
する熱処理の効果を測定した。
にかけた。試料1は、そのような処理にかけず、標準試料として使用した。試料
を処置した後、化学的および物理的特性を分析した。
の表面値(Micrometrics Gemini 2375 装置を使用して測定した;British
Standard 4359(1969)第1部も参照)において、または各々の試料に
関するそのX線回折パターンにおいて、試料1と比較しても、変化は全くなかっ
た。クールター計数器を使用して、各々の試料に関する大きさを質量中央径(M MD)として測定した。
.5×107の胞子を含むSteris Bacillus subtilis(globigii)(ロット番号
LG126B)胞子縣濁液0.1mlを各々播種した。Baxter Constant Temperat
ure Oven中、実施例1における技術と同じ技術を使用して、各々の試料を11 0℃の温度に3時間10分さらした。試料の胞子個体数を測定して、得られた結
果を以下の表2に示す。
以上の減少を得たが、播種したステアリン酸カルシウムの試料においては、減少
が対数値が0.7未満であった。
料を110℃の温度に3時間10分さらした。試料の微生物個体数を熱処理前ま
たは後に測定して、得られた結果を以下の表3に示す。
は、大いに様々な微生物に有効な滅菌方法である。
状態下、その結果得られた縣濁液の適当な量(約2ml)を予め滅菌しておいた5ml
の容器に充填して、無菌製品を製造した。
充填/密封システムを使用して、容器に充填するのがよい。
ソニドを含んでなる無菌製剤を製造することができる。
ができ、無菌状態下、その結果得られた縣濁液の適当な量(約2ml)を予め滅菌し
ておいた5mlの容器に充填して、無菌製品を製造した。
充填/密封システムを使用して、容器に充填するのがよい。
した。
乾燥させたブデソニドを、播種していない超微粉砕化ブデソニド20−40gと
混合した。
な加熱時間後に回収した。そのような試料1gを各々、希釈媒体(pH 7.2)1 0mlに移した。適当な希釈を0.1% ペプトン水溶液で行って、米国薬局方 2 3/NF18、1995、1681−1686頁、とりわけ1684頁によるポ
アプレート法により、胞子の数/gを測定した。
子の数を測定した。
5分かかることを意味する。
分かかることを意味する。
分かかることを意味する。
ート1g、並びにロフレポニド0.5gに、実施例6で使用した胞子縣濁液とは 別の胞子縣濁液を播種した。
方 23/NF18、1995、1681−1686頁、とりわけ1684頁に よるポアプレート法により、胞子の数/gを測定した。
少時間(指定された温度で微生物の数を1log減少させるのに必要な時間)を計算 した。
少させるのに非常に有効であることを明らかに示す。該方法は、ブデソニドおよ
びロフレポニドでとりわけ有効である。実際、ロフレポニドの試料1.0g全量 に対して行った分析は、非常に短いサイクル時間(110℃で5分以上)で全消滅
を与え、ここで、D110値を計算することはできなかった。
の物質を2.5〜25kGyでのβ照射および8〜32kGyでのγ照射に暴露した 。暴露した後、ブデソニド含量および関連物質の量を液体クロマトグラフィーに
より測定した。ブデソニドの化学的安定性は、試験するための最も重要なパラメ
ーターであるとみなされた。
おいて減少することが理解され得る。とりわけγ照射した試料に関して、幾つか
の新たな分解産物が観察された。加えて、βおよびγ照射した両方の試料に関す
る質量収支は乏しい。βまたはγ照射に暴露した場合、ブデソニド含量は0.5 −4.6%まで減少した。
滅菌することができないという結論が下され得る。
Claims (31)
- 【請求項1】 米国薬局方 23/NF18により無菌である、治療上許容 され得る糖質副腎皮質ステロイド。
- 【請求項2】 プレドナシンドン、デキサメタゾン、およびプレドニゾロン
、並びにそれらの塩、エステル、およびフルオロ誘導体を除き、米国薬局方 2 3/NF18により無菌である、治療上許容され得る糖質副腎皮質ステロイド。 - 【請求項3】 質量中央径(MMD)が10μm未満、好ましくは5μm未満の
乾燥微粉砕化粒子形態である、請求項1または2に記載の糖質副腎皮質ステロイ
ド。 - 【請求項4】 純度が98.5重量%以上、好ましくは99.2重量%以上で
ある、前記請求項のいずれかに記載の糖質副腎皮質ステロイド。 - 【請求項5】 16α,17α−ブチリデンジオキシ、モメタゾンフロエー ト、ベクロメタゾンジプロピオネート、およびフルチカゾンプロピオネート、並
びにそれらのさらなるエステル、アセタール、および塩を含んでなる、不斉アセ
タール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイドよりなる群から選択される、請求項1
〜4のいずれかに記載の糖質副腎皮質ステロイド。 - 【請求項6】 不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイドがブデソ
ニド、ロフレポニド、およびロフレポニドパルミテートよりなる群から選択され
る、請求項5に記載の糖質副腎皮質ステロイド。 - 【請求項7】 水性縣濁液中、米国薬局方 23/NF18により無菌であ る、治療上許容され得る糖質副腎皮質ステロイドを含んでなる無菌医薬品製剤。
- 【請求項8】 糖質副腎皮質ステロイド粒子の少なくとも80%の質量中央
径(MMD)が10μm未満、好ましくは少なくとも60%が4μm未満である、請
求項7に記載の無菌医薬品製剤。 - 【請求項9】 1つまたはそれ以上の医薬的に許容され得る添加剤、希釈剤
、または担体をさらに含んでなる、請求項7または8に記載の無菌医薬品製剤。 - 【請求項10】 界面活性剤、pH調節剤、キレート化剤、縣濁液に等張性 を与える薬剤、および増粘剤よりなる群から選択される少なくとも1つの添加剤
を含んでなる、請求項7〜9のいずれかに記載の無菌医薬品製剤。 - 【請求項11】 約0.05〜約20mg/mlの糖質副腎皮質ステロイド、好 ましくは0.1〜5mg/mlの糖質副腎皮質ステロイドを含んでなる、請求項7〜 10のいずれかに記載の無菌医薬品製剤。
- 【請求項12】 糖質副腎皮質ステロイドが抗炎症性糖質副腎皮質ステロイ
ドである、請求項7〜11のいずれかに記載の無菌医薬品製剤。 - 【請求項13】 糖質副腎皮質ステロイドが16α,17α−ブチリデンジ オキシ、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネート、およびフル
チカゾンプロピオネート、並びにそれらのさらなるエステル、アセタール、およ
び塩を含んでなる、不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイドよりなる
群から選択される、請求項7〜12のいずれかに記載の無菌医薬品製剤。 - 【請求項14】 不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイドがブデ
ソニド、ロフレポニド、およびロフレポニドパルミテートよりなる群から選択さ
れる、請求項13に記載の無菌医薬品製剤。 - 【請求項15】 糖質副腎皮質ステロイドの滅菌方法であって、粉末形態の
糖質副腎皮質ステロイドを100〜130℃の温度で熱処理することを含んでな
る方法。 - 【請求項16】 糖質副腎皮質ステロイドが抗炎症性糖質副腎皮質ステロイ
ドである、請求項15に記載の方法。 - 【請求項17】 糖質副腎皮質ステロイドが16α,17α−ブチリデンジ オキシ、モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネート、およびフル
チカゾンプロピオネート、並びにそれらのさらなるエステル、アセタール、およ
び塩を含んでなる、不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイドよりなる
群から選択される、請求項15または16に記載の方法。 - 【請求項18】 不斉アセタール構造をもつ糖質副腎皮質ステロイドがブデ
ソニド、ロフレポニド、およびロフレポニドパルミテートよりなる群から選択さ
れる、請求項17に記載の方法。 - 【請求項19】 糖質副腎皮質ステロイドを110〜120℃の温度で熱処
理する、請求項15〜18のいずれかに記載の方法。 - 【請求項20】 糖質副腎皮質ステロイドを10時間以下熱処理する、請求
項15〜19のいずれかに記載の方法。 - 【請求項21】 糖質副腎皮質ステロイドを約110〜130℃の温度で8
時間以下、好ましくは4時間以下熱処理する、請求項15〜20のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項22】 糖質副腎皮質ステロイドを約120℃の温度で4時間以下
、好ましくは2時間以下熱処理する、請求項21に記載の方法。 - 【請求項23】 糖質副腎皮質ステロイドが熱処理前に約1%(w/w)未満
の水、好ましくは0.5%(w/w)未満の水を含む、請求項15〜22のいずれ かに記載の方法。 - 【請求項24】 糖質副腎皮質ステロイド粉末の質量中央径(MMD)が10
μm未満、好ましくは5μm未満である、請求項15〜23のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項25】 不活性ガス雰囲気下に行うことを特徴とする、請求項15
〜24のいずれかに記載の方法。 - 【請求項26】 熱耐性胞子の量をlog6以上、好ましくはlog7以上まで減
少させることを特徴とする、請求項15〜25のいずれかに記載の方法。 - 【請求項27】 D値が予め選択しておいた温度T(ここで、Tは100〜 130℃の範囲である。)で約240分未満、好ましくは90分未満であること を特徴とする、請求項15〜26のいずれかに記載の方法。
- 【請求項28】 鼻または肺のアレルギー状態および/または炎症状態の処
置で使用するための薬物の製造における、請求項1〜6のいずれかに記載の糖質
副腎皮質ステロイドまたは請求項7〜14のいずれかに記載の製剤の使用。 - 【請求項29】 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻炎、または喘息の処置で
使用するための薬物の製造における、請求項28に記載の糖質副腎皮質ステロイ
ドまたは製剤の使用。 - 【請求項30】 鼻または肺のアレルギーおよび/または炎症状態の処置方
法であって、そのような状態を患っている哺乳動物に、請求項1〜6のいずれか
に記載の糖質副腎皮質ステロイドまたは請求項7〜14のいずれかに記載の製剤
の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法。 - 【請求項31】 慢性閉塞性肺疾患(COPD)、鼻炎、または喘息の処置方
法であって、そのような状態を患っている哺乳動物に、請求項30に記載の糖質
副腎皮質ステロイドまたは製剤の治療上有効な量を投与することを含んでなる方
法。
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