KR101312311B1

KR101312311B1 - 약학적 코 제형물 및 이의 이용 방법

Info

Publication number: KR101312311B1
Application number: KR1020057019610A
Authority: KR
Inventors: 임티아즈 차우드리
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2003-04-16
Filing date: 2004-03-29
Publication date: 2013-10-10
Also published as: EP1613280B1; PL222060B1; WO2004091574A1; US20080050442A1; CA2522292C; AU2010203026A1; AU2010203026B2; EP1613280A1; JP4680180B2; AU2004229147A1; JP2006523630A; CA2522292A1; PL208784B1; KR20060003010A; CN102319209A; RU2380090C2; US7972626B2; ZA200509239B; CN1805730A; PL377854A1

Abstract

특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 포함하는 약학적 코 제형물이 본 발명에 개시되어 있다. 상기 프로파일은 비강 투여되는 경우 약물의 증가된 생물학적 이용도, 증가된 효능 또는 연장된 치료학적 효과를 제공한다. 본 발명의 제형물은 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 코르티코스테로이드는 비염의 하나 이상의 증후의 치료를 위해 베클로메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다. 바람직하게는, 약물은 베클로메타손 디프로피오네이트이다. 본 발명에서 제형물은 비강 경로를 경유하여 흡입에 적합한 수성 서스펜션으로서 제공될 수 있다.

Description

약학적 코 제형물 및 이의 이용 방법 {NASAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS AND METHODS OF USING THE SAME}

I. 본 발명의 분야

본 발명은 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물(drug substance)을 포함하는 약학적 코 제형물에 관한 것이다. 상기 프로파일은 비강 투여되는 경우 약물의 증가된 생물학적 이용도, 증가된 효능 또는 연장된 치료학적 효과를 제공한다. 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 베클로메타손(beclomethasone) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다. 제형물은 이것이 필요한 대상에게 비강 투여에 적합한 수성 서스펜션으로서 제공된다.

II. 발명의 배경

약물의 입자 크기가 의약의 생물학적 이용도 및 효능에 영향을 미친다는 것은 공지되어 있다. 미세 분할된 의약의 제조 방법이 연구되고 있고 약학적 조성물에서 의약 입자의 크기 및 크기 범위를 조절하기 위해 노력하고 있다. 그러나, 종래 기술은 비강 투여되는 경우 의약의 증가된 생물학적 이용도, 증가된 효능 또는 연장된 치료학적 효과를 제공하는 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 개시하지 않는다.

흡입 코르티코스테로이드(corticosteroid)가 호흡기 질환 또는 염증을 특징으로 하는 질병의 치료에서 사용되는 가장 효과적인 항염증성 약제중 하나임이 공지되어 있다. 일종의 상기 코르티코스테로이드인 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP)는 계절성 또는 통년성 비염의 치료 또는 예방에서 특히 유용하고 또한 계절성 또는 통년성 알러지 및 비(非)알러지 (혈관운동신경) 비염에 관련된 하나 이상의 증후(symptom)의 경감으로 표시된다. 비염은 풍매성 자극원이, 예를 들어, 히스타민의 방출을 유발하는 경우 눈, 코 및 목에서 발생하는 반응이다. 히스타민은 코의 통로, 코 곁동굴(sinus) 및 눈꺼풀의 연약한 라이닝(lining)에서 염증을 일으키고 체액을 만들어 낸다. 코르티코스테로이드 예컨대 베클로메타손의 용도는 비염 관련 증후 예컨대 재채기, 충혈, 콧물, 코간지러움, 목, 눈 및 귀에서 부분적으로 또는 전체적으로 경감시킬 수 있다. 베클로메타손의 용도는 또한 비용 적출술(nasal polyopectomy)를 경험하는 개인에게 비폴립(nasal polyp)의 재발을 지연시킬 수 있다. 재발하는 폴립에서, 베클로메타손은 크기 증가에 있어서 폴립의 성장을 억제시킬 수 있다.

대부분의 코르티코스테로이드 및 기타 약물과 같이, BDP 는 물에서 매우 약하게 가용성이다. 상기 약물을 비강 투여하는 경우, 이들을 전형적으로 수용액에서 현탁시킨다. 그러나, 상기 물질을 종래 코 스프레이를 경유하여 비강 투여하는 경우, 최적량 미만의 약물을 비점막(목표 조직)에 의해 흡수시키고, 나머지를 비동공(nasal cavity)으로부터 삼키거나 방출시킨다. 일부 경우, 충분히 작지 않은 입자를 위장관으로부터 제거시킨 다음 목표 지역에 배치시킨다. 최적량의 약물 투여에 대한 불능은 약물의 생물학적 이용도 및 효능을 감소시킨다.

III. 본 발명의 요약

본 발명은, 비강 투여되는 경우, 약물의 증가된 생물학적 이용도, 증가된 효능 또는 연장된 치료학적 효과를 제공하는 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 포함하는 약학적 코 제형물에 관한 것이다. 구체적으로, 하나의 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물 (예. 활성 구성성분) 을 포함한다: 약 10% 의 약물 입자가 약 0.75 마이크론(micron)의 입자 크기를 갖고; 약 25% 미만의 약물 입자가 1.5 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 의 약물 입자가 2.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 75% 의 약물 입자가 3.5 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 의 약물 입자가 5.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고, 90% 초과 또는 약 100% 의 약물 입자가 10 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다. 하나의 대안적 구현예에서, 약물은 코르티코이드 스테로이드, 바람직하게는 베클로메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이다.

IV. 도면

도 1 은 14일 연구 기간에 걸쳐 ITT 개체군에 있어서 시간 경과에 따라 AM 및 PM 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화를 나타낸다.

도 2 는 14일 연구 기간에 걸쳐 ITT 개체군에 있어서 시간 경과에 따라 AM 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화를 나타낸다.

도 3 은 14일 연구 기간에 걸쳐 ITT 개체군에 있어서 시간 경과에 따라 PM 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화를 나타낸다.

도 4 는 14일 연구 기간에 걸쳐 PP 개체군에 있어서 시간 경과에 따라 AM 및 PM 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화를 나타낸다.

V. 본 발명의 상세한 설명

본 발명에서 제공되는 제형물은 의학적 증상, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증후를 치료, 예방 및/또는 개선시키는데 사용된다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 치료는 증상, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증후를 개선시키거나 달리 유익하게 변경시키는 임의 방식을 의미한다. 치료는 또한 본 발명에서 제형물의 임의 약학적 또는 의약적 용도를 포함한다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 특정 제형물의 투여에 의한 특정 질환의 증후 개선은 제형물의 투여에 기여 또는 관련될 수 있는 임의 단축, 영구적 또는 일시적, 지속 또는 순간적임을 참조한다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, "치료학적 유효량" 은 의학적 증상, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증후를 치료, 예방 및/또는 개선시키기에 충분한 양의 약물을 의미한다. 또한 산업적 및/또는 규제 표준에 근거하여, 안전 및 허용량의 약물을 포함할 수 있다.

하나의 대안적 구현예에서, 본 발명에서 제공된 제형물은 개인에 있어서 호흡기 질환의 하나 이상의 증후를 치료, 예방 및/또는 개선시키는데 사용된다. 또다른 대안적 구현예에서, 본 발명은 비염 또는 기타 관련 질환의 하나 이상의 증후의 치료, 예방 및/또는 개선용 제형물을 제공하고, 여기에서 제형물은 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함한다. 대안적 구현예에서, 약물은 베클로메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체이 다. 바람직하게는, 약물은 베클로메타손 디프로피오네이트이다. 놀랍게도, 본 발명의 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물은, 이것이 필요한 대상에 비강 투여하는 경우, 동일한 약물을 함유하는 종래 제형물과 비교시 약물의 증가된 생물학적 이용도, 뿐만 아니라 증가되고 연장된 효능을 제공한다는 것을 알아내었다. 본 발명에서 사용하기 위한 약물은 본 발명의 입자 크기 분포 프로파일을 갖고 상기 약물을 이것이 필요한 대상에 비강 투여하는 경우 의학적 증상, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증후를 치료, 예방 및/또는 개선시킬 수 있는 임의 약학적 화합물을 포함한다.

투여 방식

본 발명의 제형물은 임의 종래 방식, 바람직하게는 코 면봉(applicator)으로, 그리고 바람직하게는 약물 (예. 활성 구성성분) 의 고정된 용량을 전달시키는 방식으로 투여를 위해 패키징될 수 있다. 그러나, 본 발명의 제형물은 코 적용을 경유하여 약물의 비고정량을 전달하기 위한 방식으로 투여될 수 있다. 다양한 타입의 코 제형물용 스프레이 투여 용기가 과거에 공지되어 왔고, 물론 용기가 만들어지는 재료가 제형물과 상용성인지를 고려하여, 실질적으로 전체는 본 발명의 제형물에 동일하게 적합할 것이다. 약물 및 기타 적합한 구성성분을 함유하는 매질은 소형 병 또는 유사 용기에 함유될 수 있고, 이로부터 각 콧구멍으로 향하게 되는 분진(mist)으로서 분산될 수 있다. 추진제로서 주위 공기를 이용하여, 병의 측면을 간단히 짜냄으로써 노즐을 통해 코 동공에 스프레이를 추진시키도록, 탄력성 플라스틱으로 만들어진 병일 수 있다. 공기도 또한 펌프 스프레이어(sprayer)용 추진제일 수 있고, 여기에서 사용자는 소형 펌프 버튼을 조작하여 공기를 용기에 펌핑시키고 액체 스프레이를 리턴 스트로크 상에서 방출시킨다. 대안적으로, 병을 사용자 및 용액의 구성성분에 불활성인 가스로 가압시킬 수 있다. 가스를 가압하 용기에 용해시킬 수 있거나 용해 생성물 또는 반응 생성물로서 가스를 형성하는 고체 재료의 용해 또는 반응에 의해 발생시킬 수 있다. 사용될 수 있는 전형적인 가스는 질소, 아르곤, 및 이산화탄소를 포함한다. 또한, 제형물을 스프레이 또는 에어로졸로서 투여하는 경우, 제형물은 기타 추진제 중에서 디클로로디플루오로메탄 또는 클로로트리플루오로 에틸렌을 포함하지만 여기에 제한되지 않는 액체 추진제와 함께 가압 용기에 함유될 수 있다.

또다른 대안적 구현예에서, 스프레이로서 투여를 위해, 본 발명의 제형물을 적합한 분무 장치, 예를 들어, 펌프 분무기(pump-atomiser) 등에 배치시킬 수 있다. 분무 장치에는 콧구멍에 수성 스프레이를 전달하기 위해 적합한 수단을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 실질적으로 고정된 부피의 조성물/발동물(actuation) 의 전달을 보증할 수단 (즉, 스프레이 유니트 당) 이 제공된다. 한 구현예에서, 장치는 계량화된 투여량을 투여한다. 스프레이 조성물을 액체 추진제에 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 안정화제 및/또는 서스펜션제 및/또는 보조용매가 존재할 수 있다. 본 발명의 기타 구현예에서, 본 발명의 제형물은 계량화된 용량의 스프레이 펌프를 경유하여 이것이 필요한 대상에 대한 비강 투여에 적합하다. 이에 대해, 본 발명의 제형물을 계량화된 용량의 스프레이 펌프 병 또는 계량 분무 펌프에 예비 패키징시킬 수 있다.

또다른 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물을 코에 액적의 형태로 투여할 수 있거나, 또는 코 점막에 대해 국부 적용하는 임의 기타 방법으로 투여할 수 있다. 비강 투여용 투여의 형태는 점비제(nose drop)의 형태로 액체 담체내 활성 화합물의 용액, 서스펜션 또는 에멀션을 포함할 수 있다. 적합한 액체 담체는 물, 프로필렌 글리콜 및 기타 약학적으로 허용가능한 알콜을 포함한다. 액적 형태로 투여를 위해, 바람직하게는 실질적으로 고정된 부피의 조성물/액적을 전달하는, 예를 들어 피펫 등을 포함하는, 종래 드롭퍼(dropper)/밀폐 장치가 예를 들어 제공된 용기에 제형물을 둘 수 있다. 투여 형상물을 필요시 살균시킬 수 있다. 투여 형상물은 또한 아주반트 예컨대 보존제, 안정화제, 에멀션화제 또는 서스펜션제, 습윤제, 삼투압 가변용 염 또는 버퍼를 필요시 함유할 수 있다.

또다른 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물을 분말의 형태로 투여할 수 있다. 예를 들어, 분말성 코 조성물을 유니트 투여 형태용 분말로서 직접 사용할 수 있다. 만일 원한다면, 분말을 캡슐 예컨대 경질(hard) 젤라틴 캡슐에 충전시킬 수 있다. 캡슐 또는 단일 투여 장치의 내용물을 예를 들어 취분기(insufflator)를 이용하여 투여할 수 있다. 바람직하게는, 실질적으로 고정량의 조성물/발동물의 투여를 보증하는 수단을 제공한다.

약물

본 발명은 증상, 질환 또는 질병의 하나 이상의 증후의 치료, 예방 또는 개선용 제형물에 관한 것이다. 대안적 구현예에서, 본 발명은 비염 또는 임의 기타 호흡기 질환의 히나 이상의 증후의 치료, 예방 또는 개선용 제형물에 관한 것이 다. 예를 들어, 본 발명에 개시된 제형물은 계절성 알러지성 비염 (예. 건초열(hay fever)) 또는 통년성 알러지성 및 비알러지성 (혈관운동신경) 비염의 치료에 유용하다.

본 발명의 제형물에서 사용에 적합한 약물은 임의 약학적으로 허용가능한 화합물 또는 이의 임의 유도체로 이의 임의 염, 에스테르, 에놀, 에스테르, 에놀 에스테르, 산, 염기, 용매화물 또는 수화물을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 상기 유도체는 상기 유도화용 공지된 방법을 이용하여 종래 기술의 당업자에 의해 제조될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 제형물 및 방법에서 사용하기 위한 약물은 (R) 또는 (S) 배열의 키랄 중심을 포함하는 화합물 또는 이의 혼합물 (예. 라세미체) 를 포함한다. 그래서, 본 발명에서 제공되는 조성물에 사용하기 위한 약물은 거울상이성질체성 순수 화합물, 또는 이의 입체이성질체성 또는 부분입체이성질체성 혼합물을 포함한다. 본 발명에 제공되는 약물의 키랄 중심이 생체내 에피머화할 수 있다고 이해되고 있다. 그래서, 종래 기술의 당업자는 이의 (R) 형태의 약물 투여가, 생체내 에피머화하는 화합물에 대해, 이의 (S) 형태의 화합물의 투여와 동등하다고 인식할 것이다.

본 발명의 제형물에서 사용에 적합한 약물은 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손 및 임의의 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 베클로메타손의 약학적으로 허용가능한 유도체는 이의 임의 염, 에스테르, 에놀 에테르, 에놀 에스테르, 산, 염기, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 상기 유도체는 공지된 상기 유도화 방법을 이용하여 종래 기술의 당업자에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 제형물은 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 이의 일수화물을 포함한다. 베클로메타손 디프로피오네이트는 화학명 9-클로로-11b,17,21-트리히드록시-16b-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-도인17,21-디프로피오네이트 및 하기 화학식을 갖는다:

상기 화합물은 분자량 521.25 의 백색 분말일 수 있고; 물에 매우 약간 가용성이며 (Physicians' Desk Reference.RTM), 클로로포름에 매우 가용성이며, 아세톤 및 알콜에 자유롭게 가용성이다.

입자 크기 분포 프로파일

본 발명의 제형물은 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 코코르티코스테로이드(cocorticosteroid) (예. 베클로메타손 디프로피오네이트) 를 포함할 수 있다: 약 10% 이하의 약물 입자가 0.75 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 25% 이하의 약물 입자가 1.5 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 이하의 약물 입자가 2.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 75% 이하의 약물 입자가 3.5 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 이하의 약물 입자가 5.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 90% 초과 또는 약 100% 의 약물 입자가 10 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다. 놀랍게도, 상기 범위내에 해당하는 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 코코르티코스테로이드 (예. 베클로메타손 디프로피오네이트) 를 함유하는 제 형물이 이것이 필요한 대상에 대해 비강 경로를 경유하여 투여되는 경우 종래 제형물보다 증가된 생물학적 이용도, 뿐만 아니라 증가 및 연장된 의약 효능을 제공한다는 것을 알아내었다.

본 발명에서 사용된 바와 같이, 입자 크기는 종래 기술의 당업자에 널리 공지된 종래 입자 크기 측정 기술, 예컨대 기타 기술 중에서 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광양자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 또는 디스크 원심분리로 측정되는 평균 입자 크기를 참조한다.

대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 포함한다: 약 10% 의 약물 입자가 0.35 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 25% 의 약물 입자가 0.70 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 의 약물 입자가 1.25 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 75% 의 약물 입자가 2.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 의 약물 입자가 3.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 90% 초과 또는 약 100% 의 약물 입자가 6.5 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다. 바람직하게는, 약물은 베클로메타손 디프로피오네이트이다.

본 발명의 제형물은 또한 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 포함할 수 있다: 약 10% 의 약물 입자가 0.75, 0.70, 0.60, 0.55, 0.50, 0.40, 0.35, 0.30, 0.25, 0.20, 0.15, 0.10, 또는 0.05 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 25% 의 약물 입자가 1.5, 1.45, 1.40, 1.35, 1.30, 1.25, 1.20, 1.15, 1.10, 1.05, 1.0, 0.95, 0.90, 0.85, 0.80, 0.75, 0.70, 0.65, 0.60, 0.55, 0.50, 0.45, 0.40, 0.35, 0.30, 0.25, 0.20, 0.15, 또는 0.10 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 의 약물 입자가 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 0.9, 0.8, 0.7, 또는 0.6 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다. 약 75% 의 약물 입자가 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 또는 1.4 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 의 약물 입자가 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 또는 2.1 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고 90% 초과 또는 약 100% 의 약물 입자가 10, 9.5, 9.0, 8.5, 8.0, 7.5, 7.0, 6.5, 6.0, 5.5, 5.0, 4.5, 또는 4.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다.

한 바람직한 구현예에서, 본 발명의 제형물은 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 포함한다: 약 10% 의 약물 입자가 0.40 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 25% 의 약물 입자가 0.70 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 의 약물 입자가 1.3 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 75% 의 약물 입자가 2.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 의 약물 입자가 3.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 90% 초과 또는 약 100% 의 약물 입자가 6.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다.

또다른 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물을 포함한다: 약 10% 의 약물 입자가 0.60 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 25% 의 약물 입자가 0.90 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 의 약물 입자가 1.5 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 75% 의 약물 입자가 2.5 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 의 약물 입자가 3.5 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 90% 초과 또는 약 100% 의 약물 입자가 6.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다.

또다른 대안적 구현예에서, 90% 초과 또는 약 100% 의 입자는 15 마이크론 미만, 바람직하게는 10 마이크론 미만, 더욱 바람직하게는 8 마이크론 미만, 가장 바람직하게는 7 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다. 또다른 바람직한 구현예에서, 90% 초과 또는 약 100% 의 입자는 4 내지 7 마이크론 또는 5 내지 6 마이크론의 입자 크기를 갖는다. 또다른 구현예에서, 90% 초과 또는 약 100% 의 입자는 10 마이크론 미만; 바람직하게는 7 마이크론 미만; 6 마이크론 미만; 5 마이크론 미만; 또는 4 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다.

한 대안적 구현예에서, 상기 수성 서스펜션 제형물은 코 통로를 경유하여 대상에 직접 투여에 적합하고 약물, 특히 베클로메타손을 비강 투여하는 종래 기술보다 향상됨을 나타낸다. 특히, 약물의 특정 입자 크기 분포 프로파일로 인해, 본 발명의 제형물은 약물의 증가된 생물학적 이용도 뿐만 아니라 약물의 증가된 효능 및/또는 연장된 치료학적 효과를 제공한다.

본 발명의 제형물은 수성 서스펜션으로서 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 서스펜션은 액상 내에 고체의 미세 비침강 입자의 혼합물을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 한 구현예에서, 본 발명의 제형물은 건조 기준으로 산출하여 약 0.005% 내지 약 10% w/w 의 약물을 포함하는 수성 서스펜션 이다. 대안적 구현예에서, 약물은 베클로메타손이다.

또다른 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 건조 기준으로 산출하여 약 0.005% 내지 약 5%, 또는 0.01% 내지 약 2.5% w/w 의 약물을 포함하는 수성 서스펜션이다. 바람직한 구현예에서, 제형물은 본 발명의 특정 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 건조 기준으로 산출하여 약 0.025% 내지 약 1.0% w/w 의 약물을 포함하는 수성 서스펜션이고, 여기에서 약물은 바람직하게는 베클로메타손이다. 더욱 더 바람직하게는, 제형물은 건조 기준으로 산출하여 약 0.04% 내지 약 0.05% w/w 의 약물을 포함하는 수성 서스펜션이다. 바람직한 구현예에서, 약물은 베클로메타손 디프로피오네이트이다.

바람직한 구현예에서, 본 발명의 제형물은 건조 기준으로 산출하여 약 0.042 중량% 의 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함하는 수성 서스펜션이고, 여기에서 베클로메타손 디프로피오네이트는 하기 입자 크기 분포 범위를 갖는다: 약 10% 의 입자는 0.35 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 25% 의 입자는 0.65 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 50% 의 입자는 1.20 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 75% 의 입자는 1.9 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 약 90% 의 입자는 2.85 마이크론 미만의 입자 크기를 갖고; 90% 초과 또는 약 100% 의 입자는 6.0 마이크론 미만의 입자 크기를 갖는다.

한 대안적 구현예에서, 본 발명의 코 제형물은 보존제, 서스펜션제, 습윤제, 삼투압력제(tonicity agent) 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명에서 제공되는 제형물은 비강 투여시 생리학적으로 허용가능한 약 0.01% 내지 약 90%, 또는 약 0.01% 내지 약 50%, 또는 약 0.01% 내지 약 25%, 또는 약 0.01% 내지 약 10%, 또는 약 0.01% 내지 약 5% 의 하나 이상의 약리학적으로 적당한 서스펜션 유체를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 약리학적으로 적당한 유체는, 히드록실기 또는 기타 극성 기를 함유하는 화합물을 포함하지만 여기에 제한되지 않는 극성 용매를 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 용매는 물 또는 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 그리고 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤 및 폴리옥시에틸렌 알콜을 포함하는 글리콜을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 극성 용매는 또한, 물, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염(들)과의 염류 수용액, 알콜, 글리콜 또는 이들이 혼합물을 포함하지만 여기에 제한되지 않는 양성자성 용매를 포함한다. 한 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물에서 사용하기 위한 물은 흡입 의약에서 사용하기 위한 적용가능한 규제 요건을 충족 또는 능가해야 한다.

본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 제형물은 약 2.0 내지 약 9.0 의 pH 를 갖는다. 임의로, 본 발명의 제형물은 pH 버퍼를 함유할 수 있다. 예를 들어, 버퍼는 비강 투여시 생리학적으로 허용가능한 임의 공지된 약리학적으로 적당한 버퍼를 포함할 수 있다. 버퍼를 첨가시켜 제형물의 pH 를, 예를 들어, 약 3.0 내지 약 7.0 으로 유지시킬 수 있다.

살균성 또는 적당한 항균 보존성을 본 발명의 제형물의 일부로서 제공할 수 있다. 본 발명의 임의 제형물이 비강 투여될 목적이므로, 이들은 병원균이 없는 것이 바람직하다. 살균성 액체 서스펜션의 이익은 서스펜션 제형물이 비강 투여되는 경우 개인에게 오염물의 도입 가능성을 감소시키고, 이에 의해 기회주의적 감염의 기회를 감소시킨다는 것이다. 살균성 달성을 위해 고려될 수 있는 방법은 종래 기술에 공지된 임의 적당한 살균화 단계를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 약물 (예. 베클로메타손) 을 살균 조건 하에서 제조하고, 미분화를 살균 환경에서 수행하며, 혼합 및 패키징을 살균 조건 하에서 수행된다. 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 살균 여과될 수 있고, 예를 들어 코 스프레이 장치에서 사용되는 살균 유니트 용량 제형물을 제공하는 유니트 용량 바이알을 포함하여, 바이알에 충전될 수 있다. 각 유니트 용량 바이알은 살균될 수 있고 기타 바이알 또는 후속 용량의 오염 없이 적당히 투여된다. 한 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물내 하나 이상의 구성성분을 스팀, 감마 조사로 살균될 수 있거나 또는 적당한 경우 살균 스테로이드성 분말 및 기타 살균성 구성성분을 사용 또는 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 제형물을 살균 조건 하에서 제조 또는 조작할 수 있거나, 또는 패키징 전후로 살균시킬 수 있다.

살균 이외에 또는 살균 대신에, 본 발명의 제형물은 약학적으로 허용가능한 보존제를 함유시켜 미생물성 오염의 가능성을 최소화시킬 수 있다. 부수적으로, 약학적으로 허용가능한 보존제를 본 발명의 제형물에서 사용하여 제형물의 안정성을 증가시킬 수 있다. 그러나, 처리된 조직이 자극물에 민감해질 수 있기 때문에, 임의 보존제를 흡입 안전성을 위해 선택한다는 것을 주목해야 한다. 본 발명에서 사용에 적합한 보존제는, 페닐에틸 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산 또는 벤조에이트 예컨대 벤조산나트륨을 포함하여, 병원성 입자로의 오염으로부터 용액을 보호하는 것을 포함하지만 여기에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 제형물에서 사용하기 위한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 페닐에틸 알콜이다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 제형물은 약 0.01% 내지 약 1.0% w/w 의 벤즈알코늄 클로라이드, 또는 약 0.01% 내지 약 1% v/w 의 페닐에틸 알콜을 포함한다. 보존제는 또한 조성물의 총 중량 또는 부피로 약 0.01% 내지 약 1%, 바람직하게는 약 0.002% 내지 약 0.02% 의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명에서 제공되는 제형물은 또한 약 0.01% 내지 약 90%, 또는 약 0.01% 내지 약 50%, 또는 약 0.01% 내지 약 25%, 또는 약 0.01% 내지 약 10%, 또는 약 0.01% 내지 약 1% w/w 의 하나 이상의 에멀션화제, 습윤제 또는 서스펜션제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 상기 제제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르 또는 폴리소르베이트를 포함하지만 여기에 제한되지 않고, 하기를 포함하지만 여기에 제한되지 않는다: 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트(Polysorbate) 80), 폴리소르베이트 20 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 65 (폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 트리스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트; 레시틴; 알긴산; 알긴산나트륨; 알긴산칼륨; 알긴산암모늄; 알긴산칼슘; 프로판-1,2-디올 알기네이트(alginate); 아가(agar); 카라기난(carrageenan); 로커스트 빈 검(locust bean gum); 구아검(guar gum); 트라가칸트(tragacanth); 아카시아, 크산검(xanthan gum); 카라야검(karaya gum); 펙틴; 아미드화 펙틴; 암모늄 포스파티드; 미세결정성 셀룰로오스; 메틸셀룰로오스; 히드록시프로필셀룰로오스; 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 에틸메틸셀룰로오스; 카르복시메틸셀룰로오스; 지방산의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염; 지방산의 모노- 및 디글리세리드; 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 아세트산 에스테르; 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 락트산 에스테르; 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 시트르산 에스테르; 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 타르타르산 에스테르; 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 모노- 및 디아세틸타르타르산 에스테르; 지방산의 모노- 및 디글리세리드의 혼합 아세트산 및 타르타르산 에스테르; 지방산의 수크로오스 에스테르; 수크로글리세리드; 지방산의 폴리글리세롤 에스테르; 피마자유의 중축합 지방산의 폴리글리세롤 에스테르; 지방산의 프로판-1,2-디올 에스테르; 나트륨 스테아로일-2락틸레이트; 칼슘 스테아로일-2-락틸레이트; 스테아로일 타르트레이트; 소르비탄 모노스테아레이트; 소르비탄 트리스테아레이트; 소르비탄 모노라우레이트; 소르비탄 모노올레에이트; 소르비탄 모노팔미테이트; 퀼라이아(quillaia)의 추출물; 대두유의 2량체화 지방산의 폴리글리세롤 에스테르; 산화성 중합화 대두유; 및 펙틴 추출물. 본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 제형물은 폴리소르베이트 80, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및/또는 덱스트로오스를 포함한다.

본 발명의 제형물은 추가로 약 0.01% 내지 약 90%, 또는 약 0.01% 내지 약 50%, 또는 약 0.01% 내지 약 25%, 또는 약 0.01% 내지 약 10%, 또는 약 0.01% 내지 약 1% 의 약리학적으로 적당한 하나 이상의 부형제 및 첨가제를 포함할 수 있다. 부형제 및 첨가제는 일반적으로 약리학적 활성을 갖지 않거나, 또는 적어도 바람직 하지 않은 약리 활성을 갖지 않는다. 상기 제제의 존재 또는 부재에도 불구하고, 이들의 농도는 선택된 제제에 따라 다양할 수 있거나, 또는 이들의 농도는 본 발명의 필수적인 특징이 아니다. 부형제 및 첨가제는 계면활성제, 가습제, 안정화제, 착물화제, 산화방지제, 또는 종래 기술에 공지된 기타 첨가제를 포함할 수 있으나, 여기에 제한되지 않는다. 착물화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 또는 이의 염, 예컨대 2나트륨염, 시트르산, 니트릴로트리아세트산 및 이의 염을 포함하지만, 여기에 제한되지 않는다. 또다른 구현예에서, 특히 본 발명에 제공된 서스펜션 제형물에서, 착물화제는 나트륨 에데테이트(edetate) 이다. 한 구현예에서, 조성물은 나트륨 에데테이트를 약 0.05 mg/mL 내지 약 O.5 mg/mL, 또는 약 0.1 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL 의 농도로 함유한다. 또한, 예를 들어, 본 발명의 제형물은 점막의 건조를 막고 자극을 예방하기 위해 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량% 의 휴멕턴트(humectant)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 또는 이들의 혼합물을 포함하여 임의 다양한 약학적으로 허용가능한 휴멕턴트를 사용할 수 있다.

본 발명에서 제공되는 제형물은 또한 본 발명의 제형물의 임의 성분의 용해도를 증가시키기 위해 약 0.01% 내지 약 90%, 또는 약 0.01% 내지 약 50%, 또는 약 0.01% 내지 약 25%, 또는 약 0.01% 내지 약 10%, 또는 약 0.01% 내지 약 10% 의 하나 이상의 용매 또는 보조 용매를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 용매 또는 보조 용매는 하기를 포함하지만 여기에 제한되지 않는다: 히드록실화 용매 또는 기타 약학적으로 허용가능한 극성 용매, 예컨대 이소프로필 알콜을 포함하 는 알콜, 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤, 및 폴리옥시에틸렌 알콜. 또다른 구현예에서, 본 발명의 제형물은 종래 기술에 공지된 하나 이상의 종래 희석제를 포함할 수 있다. 바람직한 희석제는 물이다.

삼투압력제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화아연, 염화칼슘 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있지만 여기에 제한되지 않는다. 기타 삼투압 조절제는 또한 만니톨, 글리세롤, 및 덱스트로오스 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나 여기에 제한되지 않는다. 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 약 0.01% 내지 약 10% w/w, 또는 약 1% 내지 약 8% w/w, 또는 1% 내지 약 6% w/w, 바람직하게는 약 5.0% w/w 를 포함할 수 있다. 바람직한 삼투압력제는 덱스트로오스 무수물이다.

한 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물은 안정성이다. 본 발명에서 사용된 바와 같이, 본 발명에서 제공되는 제형물의 안정성은 80%, 85%, 90% 또는 95% 초과의 약물, 예를 들어, 베클로메타손의 개시량이 제형물에 존재하는 제공 온도에서 시간의 길이를 참조한다. 예를 들어, 본 발명에서 제공되는 제형물은 약 15 ℃ 내지 약 30 ℃에서 저장될 수 있고, 적어도 1, 2, 12, 18, 24 또는 36 개월 동안 안정하게 잔류한다. 또한, 제형물은 25 ℃ 에서 1, 2, 12, 18, 24 또는 36 개월 이상 저장 후 이것이 필요한 대상에게 투여하는데 적합할 수 있다. 또한, 또다른 대안적 구현예에서, 아레니우스 동력학(Arrhenius Kinetics)을 이용하여, 80% 초과, 또는 85% 초과, 또는 90% 초과, 또는 95% 초과의 개시량의 약물 (예. 베 클로메타손) 이 1, 2, 12, 18, 24 또는 36 개월 이상 동안 약 15 ℃ 내지 약 30 ℃ 에서 저장후 잔류한다.

본 발명의 제형물은, 적당한 구성성분의 용해도를 달성하기 위해, 주위 또는 상승 온도에서 본 발명에 기재된 구성성분을 철저히 혼합시킴으로써 임의 종래 방식으로 제조할 수 있다.

본 발명의 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약물의 제조는 종래 기술에 공지된 임의 종래 수단, 또는 상기 수단의 적은 변형으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 의약 입자의 서스펜션은 "제트 밀링(jet milling)" (액체 밀링에서 고압 입자) 기술이 적용되는 경우 신속하게 미립자 크기가 감소될 수 있다. 입자 크기를 마이크로미터 범위로 감소시키기 위한 기타 공지된 방법은 기계적 밀링, 초음속 에너지 및 기타 기술의 적용을 포함한다.

한 대안적 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 제형물의 치료학적 유효량을 이것이 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함하는 비염의 치료 방법을 제공한다. 한 구현예에서, 본 발명의 방법은 약물의 치료학적 유효량을 이것이 필요한 대상에 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 약물은 베클로메타손이며, 약물은 본 발명에 기재된 입자 크기 분포 프로파일을 갖는다. 바람직하게는, 약물은 베클로메타손 디프로피오네이트이다. 특정 구현예에서, 대상은 포유류이다. 기타 구현예에서, 대상은 인간이다.

한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 제형물의 치료학적 유효량을 이것이 필요한 대상에 투여하는 단계를 포함하는 비염 치료 방법을 제공하고, 여기에서 제형 물은 본 발명에서 기재된 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 약 0.005 중량% 내지 약 5 중량% 의 베클로메타손을 포함하는 수성 서스펜션을 포함한다. 특정 구현예에서, 제형물은 살균성이며, 보존제를 함유하고/거나 안정성이다.

기타 구현예에서, 본 발명은 본 발명에서 개시된 제형물을 이것이 필요한 대상에 비강 투여하는 단계를 포함하는 비염 치료 방법을 제공한다. 바람직하게는, 제형물을 대상에 코 스프레이, 바람직하게는 계량화된 용량 스프레이 펌프를 경유하여 투여된다. 계량화된 용량 스프레이 펌프를 상호 작동시켜, 펌프의 각 발동물은 약물의 단일 투여량을 대상에 전달한다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 제형물은 코 스프레이 펌프 또는 분무화 스프레이 펌프를 경유하여 투여될 수 있다.

또다른 대안적 구현예에서, 코 스프레이는, 수성 매질에서, 건조 기준으로 산출하여, 0.02 % 내지 약 2.0%, 바람직하게는 약 0.10% 내지 약 0.05%, 더욱 바람직하게는 약 0.042% w/w 베클로메타손 디프로피오네이트에 해당하는 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 미세결정성 서스펜션을 포함하는 계량화된 용량 수동 펌프 스프레이 유니트 (예. 계량화 분무 펌프) 를 포함한다. 또다른 대안적 구현예에서, 상기 서스펜션은 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 덱스트로오스, 벤즈알코늄 클로라이드, 폴리소르베이트 80, 및 0.25% v/w 페닐에틸 알콜을 포함한다. 산, 바람직하게는 염산을 첨가시켜 pH 를 조정할 수 있다. pH 는 4.5 내지 7.0 일 수 있다. 초기 프라이밍(priming) (3-4 발동물) 후, 수동 펌프의 각 발동물은, 건조 기준으로 산출하여, 약 10 mcg 내지 약 500 mcg, 또는 약 10 mcg 내지 약 100 mcg, 또는 약 30 mcg 내지 약 60 mcg, 바람직하게는 약 40 mcg 내지 약 50 mcg, 더욱 바람직하게는 약 42 mcg 의 베클로메타손 디프로피오네이트에 해당하는 약 10 mg 내지 약 1,000 mg, 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 500 mg, 가장 바람직하게는 약 100 mg 의 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물을 함유하는 서스펜션을 코 어댑터로부터 전달할 수 있다. 본 발명의 코 스프레이의 제형물을 함유하는 각 병은 약 20-600 계량화된 용량, 바람직하게는 100 내지 약 300 용량, 더욱 바람직하게는 200 계량화된 용량 이상을 제공할 수 있다.

대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물의 투여는 하루에 1, 2, 3, 4 또는 5회로 각 콧구멍에서 본 발명의 제형물의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 흡입을 포함할 수 있다. 각 흡입은 약 1 mcg 내지 약 400 mcg, 또는 약 1 mcg 내지 약 100 mcg, 바람직하게는 약 30 mcg 내지 약 1OO mcg, 더욱 바람직하게는 약 30 mcg 내지 약 80 mcg, 또는 약 30 mcg 내지 약 50 mcg, 가장 바람직하게는 약 42 mcg 을 포함할 수 있다. 약물의 1일당 총 용량은 약 10 mcg 내지 약 4000 mcg, 약 10 mcg 내지 약 1000 mcg, 약 10 mcg 내지 약 500 mcg, 또는 약 100 mcg 내지 약 900 mcg, 바람직하게는 약 100 mcg 내지 약 5OO mcg, 또는 더욱 바람직하게는 약 150 mcg 내지 약 400 mcg 를 포함할 수 있다.

또다른 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물의 투여는 하루에 각 콧구멍에서 단 1회 흡입을 포함할 수 있다. 한 대안적 구현예에서, 본 발명의 제형물의 출발 투여량은 1일 1회 각 콧구멍에서 단 1회 흡입을 포함할 수 있다. 또다른 대안적 구현예에서, 상기 출발 투여량은 성인용으로 적당하다. 각 흡입은 건조 기준으로 산출하여 약 5 mcg 내지 약 100 mcg, 바람직하게는 약 30 mcg 내지 70 mcg, 더욱 바람직하게는 약 42 mcg 의 베클로메타손을 포함할 수 있다.

각 콧구멍에서 단 1회 흡입 투여는 1일당 각 콧구멍에서 더 많은 흡입을 요구하는 종래 기술의 종래 요법보다 더욱 유익하고 유리하다. 예를 들어, 기타 공지된 코 스프레이 생성물, 예를 들어, 베클로메타손 생성물은 1일당 2회 각 콧구멍에서 1 또는 2 흡입 (42 내지 84 mcg) 을 필요로 한다 (총 투여량, 168 - 336 mcg/일). 대조로, 본 발명의 제형물은 하루에 각 콧구멍에서 단 1 회 흡입을 요구할 수 있다. 투여량, 또는 1일당 흡입량을 제한함으로써, 개인들은 적합한 경감을 달성하기 위해 요법 또는 규칙적 투여량에 순응하기 쉬울 것이고, 이에 의해 기타 종래 치료와 비교시 환자의 삶의 질을 향상시킨다. 더욱이, 더 적은 횟수의 흡입 투여는 개인들에게 치료 동안 기타 약물, 예를 들어, 기타 구강 또는 흡입 스테로이드를 섭취할 더 많은 기회를 제공하고, 그래서 치료 동안 과잉복용 또는 교차 반응의 가능성을 감소시킨다. 더욱이, 더 적은 횟수의 흡입 제공은 코 제형물에서 약물에 대한 중독 가능성을 감소시킬 것이다. 더욱이, 더 적은 횟수의 흡입 투여는 1일 당 각 콧구멍에서 특정 약물의 2 회 이상의 흡입에 관련된 부작용 및 독성을 감소시킬 수 있다. 또한, 특정 약물의 2 회 이상의 투여에 과민성인 개인은 1일당 단 1회 용량을 수용하는 것이 유익할 것이다.

본 발명의 제형물은, 제형물의 사용 지시를 포함하여, 임의로 기타 성분을 함유하는, 키트 또는 시스템으로서 패키징될 수 있다. 본 발명에서 제공되는 패키징 재료 및 제형물을 포함하는 제조 항목은 의학적 증상, 질환 또는 질병 (예. 비염) 의 하나 이상의 증후의 치료, 예방 또는 개선에 유용하고 제형물이 바람직하지 않고/거나 조절되지 않는 비염과 관련된 질병 또는 질환의 하나 이상의 증후의 치료, 예방 또는 개선에 유용하다.

VI. 실시예

하기 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한할 의도는 아니다.

이중 맹검, 이중 위약, 랜덤화, 위약 조절된 연구를 수행하여, 계절성 알러지성 비염을 가진 청년 및 성인 환자에 있어서, 본 발명의 제형물 (Dey BD) 의 안전성 및 효능을 평가하였다. 상기 연구의 목적은 (1) 계절성 알러지 비염 (SAR) 을 가진 성인 및 청년 환자에 있어서 2주의 치료 동안 위약과 비교하여 Dey BD 의 안전성 및 효능을 측정하고; (2) 성인 및 청년 환자에 있어서 2주의 치료 동안 Dey BD 와 베코나아제 AQ(R) 코 스프레이 (Beconase AQ(R) Nasal Spray) 와의 상용성을 수립하는 것이었다. 일반적으로, 베코나아제 AQ? 은 글락소스미스클라인(GlaxoSmith Klein)으로부터 이용가능하다.

양측 Dey 및 베코나아제 AQ? 은 수성 매질에서 건조 기준으로 산출하여 0.042% w/w 베클로메타손 디프로피오네이트에 해당하는 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 미세결정성 서스펜션을 포함하였다. 그러나, Dey BD 코 스프레이에서 사용된 베클로메타손은 베코나아제 AQ? 에서 사용된 것으로부터의 상이한 공급원으로부터 유도되고/거나 구입되었다. 달리, 양측 코 스프레이는 동일한 부형제 및 첨가제를 동일량으로 함유하였다. 또한, Dey BD 코 스프레이 및 베코나아제 AQ? 을 동일 계량화된 용량의 수동 펌프 스프레이로 투여하였다. 양측 BD 코 스프레이 및 베코나아제 AQ? 에 대해, 수동 펌프의 각 발동물은 약 42 mcg 의 베클로메타손 디프로피오네이트를 전달시켰다.

연구를 2001년 가을 알러지 계절 (국지적 가을 꽃가루) 동안 미국에서 수행하였다. 연구 기간은 3주였고 2 단계로 이루어졌다: 제1주 기준 선별검사 주기 후 제2주 랜덤화 이중 맹검 처리 단계. -7일째, 1일째, 7일째 및 14일째 외래환자 기준으로 환자를 관찰하였다. 초기 기준 평가가 제1주 실시 후 (-7 ± 2 일째) 랜덤화처리시켰다. 환자를 먼저 환자 수로 할당하고 연구 개시 특징 및 기준 평가의 완성에 기초하여 적격성에 대해 선별검사하였다. 적격이라면, 구제 약제로서 표준 구강 항히스타민 및 환자 코 증후 총점 (Patient Total Nasal Symptom Score (TNSS)) 일지를 환자에게 제공하였다.

환자는 매일 TNSS (콧물, 코 충혈, 재채기 및 코 간지러움에 대한 신호 및 증후의 합) 을 자신의 일지에서 각각 0 내지 3 (0 은 증후가 존재하지 않는 것이고 3 은 심각한 증후가 존재함이다) 으로 등급을 매기며 기록하고, 뿐만 아니라 섭취한 구강 항히스타민의 양을 기록하였다. 일주일 후, 기준 평가의 마지막에, 환자는 연구실로 복귀하고 적합성에 대해 재평가 받았다. 일지를 완성하지 못하거나 더 이상 포함/배제 특징을 충족시키지 못한 환자는 무시하였다.

연구에 포함되기 위해, 환자는 SAR 로 진단받아야 하고 하기 포함 특징을 충족시켜야 한다:

· 가을 꽃가루로 인한 2년 이상의 중등증 내지 중증 SAR 병력;

· 12세 이상의 개인;

· 지난 12개월 내에 국부적 가을 꽃가루에 대해 확인된 IgE 매개 과민성

(긍정적 결과가 요구됨);

· 기준 기간 동안 3일 이상에서 최소 8 최대 12 의 TNSS

(이들중 하나는 1일째의 3일내이어야 한다);

· 면역요법을 수용하면, 연구 등록에 앞서 30 일 동안 안정한 유지 처방;

· 연구 결과의 해석을 방해할 수 있는 일반적 양호 건강 및 무질병 또는 부수적 치료;

· 서면으로 제공된 승낙/소아과 동의; 및

· 연구 과정에 순응할 의지.

전체 특징을 충족시키는 환자를 5 처리군중 하나로 랜덤화시켰다: (1) Dey BD 코 스프레이 (0.042%) 저 용량 - 각 콧구멍에 병 1 (Dey BD) 의 1 스프레이 이후 각 콧구멍에 매일 2회 (아침 및 저녁) 병 2 (위약) 의 1 스프레이; (2) Dey BD 코 스프레이 (0.042%) 고 용량 - 각 콧구멍에 병 1 (Dey BD) 의 1 스프레이 이후 각 콧구멍에 매일 2회 (아침 및 저녁) 병 2 (Dey BD) 의 1 스프레이, (3) 베코나아제 AQ? 저 용량 - 각 콧구멍에서 병 1 (베코나아제 AQ?) 의 1 스프레이 이후 각 콧구멍에서 매일 2회 (아침 및 저녁) 병 2 (위약) 의 1 스프레이; (4) 베코나아제 AQ? 고 용량 - 각 콧구멍에서 병 1 (베코나아제 AQ?) 의 1 스프레이 이후 매일 2회 (아침 및 저녁) 병 2 (베코나아제 AQ?) 의 1 스프레이; 및 (5) 위약 - 각 콧구멍에서 병 1 (위약) 의 1 스프레이 이후 각 콧구멍에서 매일 2회 (아침 및 저녁) 병 2 (위약) 의 1 스프레이.

이중 맹검 처리 단계 (1 내지 14일째) 는 매일 2회 자가 투여 처리 (투여 당 각 콧구멍에 각 병으로부터의 1 스프레이) 로 이루어진다. 7일째 및 14일째에 (또는 이른 간격에서), 환자는 연구실에 복귀하고 평가받았다. 효능 평가는 반사적(reflective) 및 순간적(instantaneous) TNSS 일일 일지 정보, 환자 및 의사의 포괄적 평가, 및 구제 약제의 용도를 포함하였다.

상기 연구에 대한 일차 종점은 2주 처리 기간에 걸쳐 환자의 12 시간 (AM 및 PM 조합) 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화였다. 일차 종점 분석은 Dey BD 고 용량 대 위약의 비교였다. TNSS 는 환자의 TNSS 일지 카드상에 매일 2회 기록된 콧물, 코 충혈, 재채기 및 코 간지러움에 대한 12 시간 평가 점수의 합으로 이루어졌다. 기준은 1일째에 앞서 7 캘린더 일 ± 2 일로부터 런인(run-in) 주기 12 시간 (AM + PM 조합) 반사적 TNSS 의 평균으로서 정의하였다.

상기 연구용 이차 종점은 하기와 같았다:

· 환자의 조합된 AM + PM 12 시간 반사적 TNSS 전체 (2 - 14일째) 에서 기준으로부터의 변화;

· 7일째 및 14일째에 환자의 조합된 AM + PM 12 시간 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화;

· 환자의 AM 12 시간 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화;

· 환자의 PM 12 시간 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화;

· 환자의 조합된 AM + PM 12 시간 반사적 TNSS 의 농도 곡선하 면적 (AUC)에서 기준으로부터 1주 및 2주 후기준까지의 변화;

· 환자의 AM 12 시간 반사적 TNSS 의 AUC 에서 기준으로부터 1주 및 2주 후기준까지의 변화;

· 환자의 PM 12 시간 반사적 TNSS 의 AUC 에서 기준으로부터 1주 및 2주 후기준까지의 변화;

· 환자의 AM 및 PM 조합된 순간적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화;

· 환자의 AM 순간적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화;

· 환자의 PM 순간적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화;

· SAR 신호 및 증후의 변화에서 환자의 포괄적 평가;

· SAR 신호 및 증후의 변화에서 의사의 포괄적 평가; 및

· 구제 약제의 용도.

2차 효능 종점을 전체 처리군을 통해 비교하였다.

효능에 대해, 1주째 및 2주째에서 일차 및 이차 변수용 12 시간 (AM + PM, 조합 및 개별) TNSS 에서 기준으로부터 양측 반사적 및 순간적 변화를 가변 (ANOVA) 모델의 혼합 효과 분석을 이용한 군을 통해 비교하였다. 12 시간 (AM + PM, 조합 및 개별) 반사적 TNSS 의 곡선하 면적 (AUC) 을 사다리꼴 방법을 이용하여 기준 기간 및 1주째 및 2주째 (2 - 14일째에 걸쳐) 후기준에 대해 산출하였다. 기준으로부터의 변화를 유사한 ANOVA 모델을 이용한 군을 통해 비교하였다. SAR 증후에서 기준으로부터 변화의 환자 및 의사의 포괄적 평가를 일방적 ANOVA 모델을 이용한 군들 사이에서 비교하였다. 구제 약제 사용 빈도, 뿐만 아니라 구제 약제가 필요한 환자의 백분율을 피셔 정확 검정 (Fisher's exact test) 을 이용한 군을 통해 비교하였다. 구제 약제의 평균 정제 수는 ANOVA 모델을 이용하여 비교하였다. 전체 통계적 분석을 양측 치료 목적 (Intent-to-Treat; ITT) 및 퍼프로토콜(per-protocol) 개체군에 대해 수행하였다. ITT 개체군에서 결측 관측을 최후 관찰 선행 방법(last observation carried forward (LOCF))을 이용하여 투입하였다. 전체 추측 통계를 중요도 0.05 수준에서 2측면 대안적 가설에 대해 수행하였다.

총 674 환자를 5 처리군 (136 Dey BD 고용량, 136 Dey BD 저용량, 135 베코나아제 AQ? 고용량, 129 베코나아제 AQ? 저용량, 또는 138 위약 군) 의 하나로 랜덤화시키고; 661 (98.07%) 환자가 연구를 완성하였고 13 (1.93%) 환자가 중단되었다. 중단에 대한 가장 공통적인 이유는 AE 및 승낙 철회였다 (4/13 환자 각각, 30.77%). 환자 개체군의 85% 초과는 백인이었고, 60% 초과는 33.62 내지 36.79 세 범위에 걸친 평균 연령 및 8.6 내지 9.4 mm 범위의 평균 항원 도전 결과를 갖는 여성이었다. 대부분의 환자들은 베클로메타손의 사용에 대한 부정적 병력을 가졌다 (평균 범위 = 82.61 - 87.60%).

전체 활성 처리군 (Dey BD 및 베코나아제 AQ?) 은 2주 처리 기간에 걸쳐 TNSS 의 감소를 증명하였다. 효능 종점을 시험한 것과 상관없이 (즉, 12 시간 반사적 TNSS, 순간적 TNSS, AUC 의 변화), 처리 효과는 TNSS 의 향상을 나타내는 일(Day) 효과 (p=0.0000) 인 것과 같이 매우 중요하였다. 양측 Dey BD 및 베코나아제 AQ? 고용량 군은, Dey BD 저용량 및 베코나아제 AQ? 저용량 처리군인 것과 같이, 양측 일차 및 이차 효능 종점 분석에 대해 위약보다 통계적으로 우수하였다. 일 상호작용에 의한 처리(Treatment-by-Day interaction) (전체 2-14일째) 및 주(week) 상호작용 효과에 의한 처리는, TNSS 에서의 향상 크기를 제외하고, 처리 군이 연구 기간 동안 유사하게 행동한다는 것을 나타내어 통계적으로 중요하지 않았다. 임의 효능 종점 분석에 대한 Dey BD 와 베코나아제 AQ? 고용량 사이의 통계적 차이가 없었다. 그러나, Dey BD 저용량 군은 SAR 의 증후를 경감하는데 있어서 베코나아제 AQ? 저용량 군보다 통계적으로 우수함이 일치되는 것을 알아내었다. 퍼프로토콜 개체군에 대한 분석 결과는 전체 효능 변수에 대한 ITT 개체군의 것과 평행하였다.

도 1 은 14일 연구 기간에 걸쳐 ITT 개체군에 있어서 시간 경과에 따라 AM 및 PM 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화를 나타낸다. 도 2 는 14일 연구 기간에 걸쳐 ITT 개체군에 있어서 시간 경과에 따라 AM 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화를 나타낸다. 도 3 은 14일 연구 기간에 걸쳐 ITT 개체군에 있어서 시간 경과에 따라 PM 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화를 나타낸다. 도 4 는 14일 연구 기간에 걸쳐 PP 개체군에 있어서 시간 경과에 따라 AM 및 PM 반사적 TNSS 에서 기준으로부터의 변화를 나타낸다.

도 1 - 4 에서, 코 제형물의 효능을 코 증후 총점(TNSS)로 참조되는 코 증후(예. 콧물, 재채기, 코 간지러움 및 충혈)의 복합 점수에서 기준(전처리)로부터의 변화로서 표현된다. TNSS 점수에서 기준으로부터의 변화는 (기준으로부터의 백 분율 변화 보다는) 절대 유니트로 표현된다. 분산 모델 (ANOVA) 의 분석을 이용하여, 기준에 대한 최소 자승 평균 (LS 평균) (양수) 및 기준으로부터의 변화 (증후가 향상되면 음수) 를 수득한다. LS 평균에서 음수가 더 높을수록, TNSS 에서 변화(향상)은 더 커졌다.

표 1 은 Dey BD 에서 베클로메타손 입자의 입자 크기 분포를 나타내고, 여기에서 입자 크기는 마이크론이다. 표 2 는 Dey BD 의 정량적 조성물을 나타낸다.

Dey BD 코 스프레이 입자 크기 데이터
	운행 1	운행 2	운행 3	평균
D (v, 0.10)	0.29	0.27	0.32	0.29
D (v, 0.25)	0.58	0.54	0.58	0.57
D (v, 0.50)	1.15	1.10	1.06	1.10
D (v, 0.75)	1.84	1.81	1.81	1.82
D (v, 0.90)	2.73	2.60	2.75	2.69
D (v, 1.00)	5.69	5.69	--	5.69

베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물 코 스프레이의 정량적 조성물, 0.042%
성 분	기능	의약물에서 농도	스프레이당 양^*	병당 양^**	kg 당 양
베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물, USP	활성 성분	0.042% w/w^·	42 ㎍	11 ㎎	0.42 g^·
벤즈알코늄 클로라이드 용액, 50%, NF	보존제	0.020% w/w^‥	20 ㎍	5.3 ㎎^‥	0.20 g^‥
미세결정성 셀룰로오스/ 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, NF	서스펜션제	1.50% w/w^·	1.50 ㎎^·	398 ㎎^·	15.0 g^·
폴리소르베이트 80, NF	습윤제	0.0050% w/w	5.0 ㎍	1.3 ㎎	0.050 g
페닐에틸 알콜, USP	보존제	0.25% v/w	255 ㎍^‥	68 ㎎^…	2.6 g^…
덱스트로오스, 무수물, USP	삼투압력제	5.000% w/w	5.000 ㎎	1.325 g	50.00 g
염산, 1N	pH 조절용	필요시	필요시	필요시	필요시
정제수, USP	희석제	N/A	93.18 ㎎	24.69 g	931.5 g
V/w ≡ 부피 대 중량; w/w ≡ 중량 대 중량 · 건조 기준 ‥ 벤즈알코늄 클로라이드로 표시 … 밀도 1.019 g PEA/mL 에 근거 * 목표 스프레이 중량 = 100 ㎎ ** 목표 충전 = 26.5 g 병당

본 발명에서 도면 및 첨부물을 단지 예증적 목적으로 나타낸다. 이들은 본 발명의 범위를 제한할 의도는 아니다. 더욱이, 본 발명에서 기재된 현재 바람직한 구현예에 대한 다양한 변화 및 변종은 종래 기술의 당업자에게 명백할 것임을 이해해야 한다. 상기 변화 및 변종은 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어남 없이 그리고 이의 의도된 이점을 감소시킴 없이 될 수 있다. 그러므로 상기 변화 및 변종은 첨부된 청구범위에 의해 포함될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명에 기재된 원소 또는 단계를 적당히 포함하거나, 이것으로 이루어지거나 또는 이것으로 필수적으로 이루질 수 있다. 더욱이, 상기 기재된 본 발명은 본 발명에서 구체적으로 개시하지 않은 임의 원소 또는 단계를 포함할 수 있거나 또는 이들의 부재하에 실시될 수 있다. 더욱이, 본 발명에 기재된 하나 이상의 단계를 또다른 단계와 동시에 수행할 수 있다.

Claims

고체 베클로메타손 입자의 수성 서스펜션을 포함하는 약학적 코 제형물로서, 고체 베클로메타손 입자가 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 제형물:

(i) 10 부피 % 의 입자가 0.3 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고,

(ii) 25 부피 % 의 입자가 0.6 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;

(iii) 50 부피 % 의 입자가 1.1 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;

(iv) 75 부피 % 의 입자가 1.8 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;

(v) 90 부피 % 의 입자가 2.7 ㎛ 미만의 입자 크기를 가짐.
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제 1 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 살균성인 제형물.
제 1 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 추가로 보존제를 포함하는 제형물.
제 1 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 15 내지 30℃ 의 온도에서 12 개월 동안 저장한 후에도, 제형물 내에 원래 존재하는 베클로메타손의 80 중량 % 초과가 여전히 남아있는 정도의 안정성인 제형물.
제 1 항에 있어서, 계량화된 용량 스프레이 펌프 병 안에 있는 제형물.
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제 1 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 건조 중량으로 계산하여 0.04 중량% 내지 0.045 중량% 의 베클로메타손을 포함하는 제형물.
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베클로메타손 입자의 수성 서스펜션을 포함하는 수성 코 스프레이 제형물로서, 상기 제형물이 건조 중량으로 계산하여 0.05 중량% 내지 10 중량% 의 베클로메타손을 포함하고, 베클로메타손 입자가 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 제형물:

(i) 10 부피 % 의 입자가 0.3 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고,

(ii) 25 부피 % 의 입자가 0.6 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;

(iii) 50 부피 % 의 입자가 1.1 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;

(iv) 75 부피 % 의 입자가 1.8 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;

(v) 90 부피 % 의 입자가 2.7 ㎛ 미만의 입자 크기를 가짐;

(vi) 상기 제형물이 에틸렌디아민테트라아세트산, 시트르산, 니트릴로트리아세트산, 이들의 염 및 나트륨 에데테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 착물화제를 포함함.
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제 28 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 살균성인 제형물.
제 28 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 추가로 보존제를 포함하는 제형물.
제 28 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 15 내지 30℃ 의 온도에서 12 개월 동안 저장한 후에도, 제형물 내에 원래 존재하는 베클로메타손의 80 중량 % 초과가 여전히 남아있는 정도의 안정성인 제형물.
제 28 항에 있어서, 계량화된 용량 스프레이 펌프 병 안에 있는 제형물.
제 28 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 0.01 중량% 내지 1 중량% 의 베클로메타손을 포함하는 제형물.
제 28 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 0.04 중량% 내지 0.045 중량% 의 베클로메타손을 포함하는 제형물.
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고체 베클로메타손 입자의 수성 서스펜션을 포함하는 수성 코 스프레이 제형물로서, 상기 제형물이 건조 중량으로 계산하여 0.042 중량% 의 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함하고, 베클로메타손 입자가 하기 입자 크기 분포 프로파일을 갖는 제형물:

(i) 10 부피 % 의 입자가 0.3 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고,

(ii) 25 부피 % 의 입자가 0.6 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;

(iii) 50 부피 % 의 입자가 1.1 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;

(iv) 75 부피 % 의 입자가 1.8 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖고;

(v) 90 부피 % 의 입자가 2.7 ㎛ 미만의 입자 크기를 가짐.
제 50 항에 있어서, 계량화된 용량의 수동 펌프 스프레이 유니트에 배치된 수성 코 스프레이 제형물.
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제 50 항에 있어서, 추가로 하나 이상의 하기 화합물을 포함하는 수성 코 스프레이 제형물:

(a) 미세결정성 셀룰로오스;

(b) 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨;

(c) 덱스트로오스;

(d) 벤즈알코늄 클로라이드;

(e) 폴리소르베이트 80; 및

(f) 페닐에틸 알콜.
제 50 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 살균성인 제형물.
제 50 항에 있어서, 약학적 코 제형물이 15 내지 30℃ 의 온도에서 12 개월 동안 저장한 후에도, 제형물 내에 원래 존재하는 베클로메타손의 80 중량 % 초과가 여전히 남아있는 정도의 안정성인 제형물.
제 50 항에 있어서, 계량화된 용량 스프레이 펌프 병 안에 있는 제형물.
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