PL222060B1 - Farmaceutyczne preparaty donosowe oraz sposoby ich stosowania - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku są farmaceutyczne preparaty donosowe zawierające substancję techniczną posiadającą określony profil rozkładu granulometrycznego. Profil ten zapewnia zwiększoną biodostępność, zwiększoną skuteczność oraz przedłużony skutek terapeutyczny podawanej donosowo substancji technicznej. Preparaty według wynalazku zawierają flutikazon lub jego farmaceutycznie tolerowane pochodne posiadające określony profil rozkładu granulometrycznego. Preparat według wynalazku zawiera wodną zawiesinę odpowiednią do donosowego podawania wymagającemu tego pacjentowi.

Wiadomym jest, że rozmiar cząsteczki substancji technicznej wpływa na biodostępność oraz skuteczność leku. Prowadzone są różne badania nad sposobami wytwarzania teków o odpowiednio małych cząsteczkach oraz kontrolowania rozmiaru cząsteczek oraz zakresów rozmiaru cząsteczek leku w preparatach farmaceutycznych. Niemniej jednak, obecny stan techniki nie ujawnia żadnych substancji technicznych posiadających określone profile rozkładu granulometrycznego, które zapewniłyby zwiększoną biodostępność, zwiększoną skuteczność oraz przedłużony skutek terapeutyczny leku podawanego donosowo.

Wiadomym jest, że wdychane kortykosteroidy są jednymi z najskuteczniejszych teków przeciwzapalnych w leczeniu zaburzeń lub chorób oddechowych charakteryzujących się zapaleniem. Jeden z takich kortykosteroidów, propionian flutikazonu (ang. fluticasone propionate - FP) jest wyjątkowo użyteczny w leczeniu i zapobieganiu sezonowemu lub całorocznemu nieżytowi nosa oraz jest zalecany do łagodzenia jednego lub wielu objawów związanych z sezonowym lub całorocznym alergicznym lub nie alergicznym (naczynioruchowym) nieżytem nosa. Nieżyt nosa jest reakcją ujawniającą się w oczach, nosie i gardle, gdy unoszące się w powietrzu czynniki podrażniające wywołują na przykład uwalnianie histaminy. Histamina powoduje stan zapalny i wytwarzanie płynu w delikatnej tkance wyściełającej kanałów nosowych, zatok i powiek. Zastosowanie kortykosteroidów, takich jak flutikazon może powodować częściowe lub całkowite uwolnienie się od objawów związanych z nieżytem nosa, takich jak kichanie, przekrwienie, cieknący nos, swędzenie nosa, gardła, oczu i uszu. Zastosowanie flutikazonu może także opóźniać powrotne występowanie polipów nosowych u pacjentów po polipektomii nosa. W przypadku tego rodzaju powracających polipów, flutikazon może tłumić proces powiększania rozmiarów polipa.

Tak jak większość kortykosteroidów i innych substancji technicznych, FP jest tytko nieznacznie rozpuszczalny w wodzie. W przypadku donosowego podawania tego rodzaju substancji technicznych, są one najczęściej zawieszane w roztworze wodnym. Niemniej jednak, jeżeli substancje te są podawane donosowo za pomocą konwencjonalnych rozpyla czy donosowych, to błona śluzowa nosa absorbuje mniej niż wynoszą optymalne litości substancji technicznej, przy czym pozostała część substancji technicznej jest połykana lub wydmuchiwana z jamy nosowej. W niektórych przypadkach, cząsteczki nie będące dostatecznie małymi są usuwane z przewodu żołądkowo-jelitowego przed znalezieniem się w obszarze docelowym. Niemożność podania optymalnych litości substancji technicznej skutkuje zmniejszoną biodostępnością i skutecznością takiej substancji technicznej.

Istota wynalazku

Istotą wynalazku jest farmaceutyczny preparat donosowy, charakteryzujący się tym, że zawiera wodną zawiesinę zawierającą od 0,04% do 0,06% wagowych stałych cząsteczek flutikazonu mających następujący profil rozkładu granulometrycznego:

10% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,4 mikrona;

25% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,8 mikrona;

50% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 1,6 mikrona;

75% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 3,0 mikrona;

90% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 5,3 mikronów; przy czym preparat ten jest odpowiedni do podawania donosowego.

Preparat ten jest korzystnie sterylny; korzystnie zawiera dodatkowo środek konserwujący; jest korzystnie trwały.

Korzystne jest, aby preparat ten znajdował się w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.

Preparat ten zawiera korzystnie od 0,04% do 0,045% wagowego flutikazonu.

Istotą wynalazku jest także system do leczenia jednego lub większej liczby objawów nieżytu nosa zawierający:

PL 222 060 B1 (a) wstępnie opakowany preparat zawierający wodną zawiesinę zawierającą od 0,04% do 0,06% wagowych flutikazonu, przy czym cząsteczki flutikazonu mają następujący profil rozkładu granulometrycznego:

(i) 10% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,4 mikrona;

(ii) 25% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,8 mikrona;

(iii) 50% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 1,6 mikrona;

(iv) 75% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 3,0 mikrona;

(v) 90% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 5,3 mikronów; przy czym preparat ten jest odpowiedni do podawania donosowego.

System taki jest korzystnie trwały.

Korzystne może być umieszczenie takiego systemu w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.

Rozpylacz pompowy takiego systemu korzystnie odmierza każdorazowo dawkę co najmniej μg flutikazonu, korzystnie dawkę od 1 μg do 100 μg flutikazonu.

Istotą wynalazku jest także zastosowanie farmaceutycznego preparatu donosowego zawierającego wodną zawiesinę zawierającą od 0,04% do 0,06% wagowych cząsteczek flutikazonu do wytwarzania leku do leczenia jednego lub więcej objawów nieżytu nosa u pacjenta, przy czym cząsteczki flutikazonu mają następujący profil rozkładu granulometrycznego:

(i) 10% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,4 mikrona, (ii) 25% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,8 mikrona;

(iii) 50% cząsteczek fiutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 1,6 mikrona;

(iv) 75% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 3,0 mikrona;

(v) 90% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 5,3 mikronów; przy czym preparat ten jest odpowiedni do podawania na nosową-przynosową błonę śluzową.

W korzystnych wariantach takiego zastosowania rzeczony farmaceutyczny preparat donosowy jest steryny; zawiera dodatkowo środek konserwujący; jest trwały.

W zastosowaniu według wynalazku korzystne może być aby rzeczony preparat znajdował się w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.

W korzystnych przykładach realizacji zastosowania według wynalazku rzeczony farmaceutyczny preparat donosowy zawiera od 0,04% do 0,045% wagowego flutikazonu.

Istotą wynalazku jest także wodny aerozolowy preparat donosowy do leczenia lub łagodzenia jednego lub większej liczby objawów nieżytu nosa zawierający wodną zawiesinę cząsteczek flutikazonu, który charakteryzuje się tym, że preparat ten zawiera od 0,005% do 5% wagowych flutikazonu lub jego dowolnej farmaceutycznie akceptowalnej pochodnej, przy czym cząsteczki flutikazonu mają następujący profil rozkładu granulometrycznego:

10% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,4 mikrona;

25% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,8 mikrona;

50% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 1,6 mikrona;

75% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 3,0 mikrona;

90% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 5,3 mikronów, przy czym preparat ten zawiera co najmniej jeden czynnik tworzący kompleksy wybrany z grupy obejmującej kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), kwas cytrynowy, kwas nitrylotrioctowy, ich sole i edetynian sodu oraz jest odpowiedni do podawania na nosową-przynosową błonę śluzową.

W korzystnych przykładach wykonania preparat taki jest sterylny; zawiera dodatkowo środki konserwujące; jest trwały.

Korzystne może być, aby rzeczony preparat znajdował się w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę

Preparat taki zawiera korzystnie od 0,04% do 0,045% wagowego flutikazonu.

Istotą wynalazku jest wreszcie wodny aerozolowy preparat donosowy, charakteryzujący się tym, że wodną zawiesinę zawierającą od 0,04% do 0,06% wagowych stałych cząsteczek flutikazonu mających następujący profil rozkładu granulometrycznego:

10% cząsteczek substancji technicznej ma rozmiar mniejszy niż 0,4 mikrona;

25% cząsteczek substancji technicznej ma rozmiar mniejszy niż 0,8 mikrona;

50% cząsteczek substancji technicznej ma rozmiar mniejszy niż 1,6 mikrona;

75% cząsteczek substancji technicznej ma rozmiar mniejszy niż 3,0 mikrona,

90% cząsteczek substancji technicznej ma rozmiar mniejszy niż 5,3 mikrona.

PL 222 060 B1

Korzystne jest, aby preparat taki znajdował się w rozpylaczu z ręcznym mechanizmem pompowym odmierzającym określoną dawkę.

Korzystne może być, aby preparat taki zawierał od 0,042% wagowych propionianu flutikazonu obliczonych w fazie suchej, w ośrodku wodnym.

Taki preparat według wynalazku zawiera korzystnie dodatkowo jeden lub więcej następujących związków:

(a) mikrokrystaliczna celuloza;

(b) sód karboksymetylocelulozowy;

(c) dekstroza;

(d) chlorek benzalkoniowy;

(e) polisorbat 80; oraz (f) alkohol fenyloetylowy.

Preparat jest korzystnie sterylny; trwały.

Taki wodny aerozolowy preparat donosowy według wynalazku znajduje się korzystnie w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.

Korzystne może być, aby taki preparat według wynalazku zawierał od 0,04% do 0,045% wagowego flutikazonu.

Opis figur rysunku

Rysunek fig. 1 przedstawia zmianę linii bazowej zwrotnego TNSS (ang. Total Masal Symptom

Score - całkowity wynik objawów nosowych) mierzoną rano (ang. AM) i wieczorem (ang. PM) w czasie dla populacji) TT (ang. intent-to-treat - zdecydowanych na leczenie) po 14-dniowym okresie testu.

Rysunek fig. 2 przedstawia zmianę linii bazowej zwrotnego TNSS mierzoną AM i PM w czasie, dla populacji PP po 14-dniowym okresie testu.

Rysunek fig. 3 przedstawia zmianę linii bazowej zwrotnego TNSS mierzoną AM w czasie, dla populacji PP po 14-dniowym okresie testu.

Rysunek fig. 4 przedstawia zmianę linii bazowej zwrotnego TNSS mierzoną PM w czasie, dla populacji PP (ang. per-protocol) po 14-dniowym okresie testu.

Szczegółowy opis wynalazku

Preparaty według wynalazku są stosowane do leczenia, zapobiegania i/lub zmniejszania jednego lub wielu objawów stanu medycznego, zaburzenia lub choroby. Termin „leczenie oznacza według wynalazku dowolny sposób, w którym jeden lub wiele objawów stanu, zaburzenia lub choroby jest łagodzonych lub w innym sensie korzystnie zmienianych. Termin ten obejmuje także dowolne farmaceutyczne lub medyczne zastosowanie preparatów według wynalazku. Termin „łagodzenie objawów określonego zaburzenia przez podawanie określonego preparatu odnosi się do dowolnego ciągłego lub chwilowego, trwałego lub przejściowego zmniejszania objawów przypisywanego lub związanego z podawaniem preparatu. Termin „terapeutycznie skuteczna litość oznacza litość substancji technicznej wystarczającą do leczenia, zapobiegania i/lub łagodzenia jednego lub wiele objawów stanu medycznego, zaburzenia lub choroby. Może on także obejmować bezpieczną i tolerowaną litość substancji technicznej opartą na standardach przemysłowych i/lub regulacyjnych.

W jednym alternatywnym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku są stosowane do leczenia, zapobiegania i/lub łagodzenia jednego lub wielu objawów zaburzenia oddechowego u pacjenta. W innym alternatywnym przykładzie realizacji, wynalazek dostarcza preparatu do leczenia, zapobiegania i/lub łagodzenia jednego lub wielu objawów nieżytu nosa lub innych związanych z nim zaburzeń, przy czym preparat ten zawiera jeden lub wiele kortykosteroidów posiadających określony profil rozkładu granulometrycznego. Substancja techniczna jest flutikazonem lub jego farmaceutycznie tolerowaną pochodną.

Korzystnie, substancja techniczna jest propionianem flutikazonu. Nieoczekiwanie odkryto, że substancja techniczna posiadająca profil rozkładu granulometrycznego według wynalazku podawana W donosowo wymagającemu tego pacjentowi zapewnia zwiększoną biodostępność substancji technicznej, jak również zwiększoną i przedłużoną skuteczność w porównaniu z konwencjonalnymi preparatami zawierającymi taką samą substancję techniczną. Substancja techniczna do zastosowania według wynalazku zawiera dowolny związek farmaceutyczny posiadający profil rozkładu cząsteczek według wynalazku i ma możliwość leczenia, zapobiegania i/lub łagodzenia jednego lub wielu objawów stanu medycznego, zaburzenia lub choroby przy jej donosowym podawaniu wymagającemu tego pacjentowi.

PL 222 060 B1

Sposób podawania

Preparaty według wynalazku mogą być pakowane dla podawania w dowolny konwencjonalny sposób, korzystnie do aplikatora donosowego, korzystnie w sposób umożliwiający dostarczanie stałej dawki substancji technicznej (na przykład składnika aktywnego). Niemniej jednak, preparaty według wynalazku mogą być podawane donosowo w sposób dostarczający różnych dawek substancji technicznej. Rozpylacze aerozolowe dla różnych typów preparatów donosowych są znane i zasadniczo wszystkie one są odpowiednie dla preparatu według wynalazku, zakładając oczywiście, ze materiały, z których wykonano pojemnik rozpylacza są odpowiednie dla preparatów. Ośrodek zawierający substancję techniczną lub inne odpowiednie składniki może być umieszczony w małej butelce lub podobnym pojemniku, z którego może on być rozproszony jako mgiełka skierowana do każdego nozdrza. Przy stosowaniu powietrza atmosferycznego w charakterze gazu pędnego, butelka może być wykonana z estetycznego plastiku tak, aby już niewielkie ściśnięcie boków butelki powodowało wydmuchiwanie aerozolu przez dyszę do jamy nosowej. Powietrze może być także gazem pędnym dla rozpylaczy z pompką, w których użytkownik manipuluje przyciskiem małej pompki, która pompuje powietrze do pojemnika i w czasie skoku powrotnego powoduje wyrzucanie płynnego aerozolu. Alternatywnie, butelka może być napełniona pod ciśnieniem gazem, który jest obojętny dla użytkownika i składników roztworu. Gaz ten może wypełniać cały pojemnik pod ciśnieniem lub może powstawać w wyniku rozkładu lub reakcji materiału stałego, wytwarzającego gaz jako produkt rozkładu lub jako produkt reakcji. Typowymi gazami tego rodzaju mogącymi znaleźć zastosowanie są azot, argon i dwutlenek węgla. Jeśli preparat jest podawany w formie spreju lub aerozolu, to może on również znajdować się w ciśnieniowym pojemniku wypełnionym płynnym gazem pędnym zawierającym ale nie ograniczonym do dichlorodifluorometanu lub chlorotrifluoroetanu, spośród innych gazów pędnych.

W innym alternatywnym przykładzie realizacji, dla podawania w formie spreju, preparaty według wynalazku mogą być umieszczane w odpowiednim urządzeniu rozpylającym, na przykład w rozpylaczu pompowym lub tym podobnym urządzeniu. Rozpylacz taki może być wyposażony w odpowiednie środki dla dostarczania wodnego spreju do nozdrza. Jest on korzystnie wyposażony w środki umożliwiające dostarczanie zasadniczo stałej objętości kompozycji na jedno uruchomienie (to znaczy na jednostkę rozpylenia). W jednym z przykładów realizacji, rozpylacz podaje odmierzaną dawkę. Kompozycja spreju może być zawieszona lub rozpuszczona w płynnym gazie pędnym. Obecne mogą być także czynniki stabilizujące i/lub zawieszające i/lub korozpuszczalniki. W innych przykładach realizacji według wynalazku, preparat według wynalazku jest odpowiedni do podawania donosowego przez pompkę odmierzającą dawkę spreju wymagającemu tego pacjentowi. W tym względzie, preparat według wynalazku może być wstępnie umieszczony w pojemniku z pompką odmierzającą określoną dawkę lub w odmierzającej pompce rozpylającej.

W innym alternatywnym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku mogą być podawane do nosa w formie kropli lub dowolnym innym sposobem skutkującym miejscowym zastosowaniem preparatu na błonę śluzową nosa. Forma dawkowania dla podawania donosowego może obejmować roztwory, zawiesiny lub emulsje składnika aktywnego w płynnym nośniku w formie kropli do nosa. Odpowiednie nośniki płynne obejmują wodę, glikol propylenowy i inne farmaceutycznie tolerowane alkohole. Dla podawania w formie kropli, preparaty mogą być umieszczane w pojemniku wyposażonym na przykład w konwencjonalny zamykany kroplomierz, posiadający na przykład pipetę lub tym podobny element, korzystnie dostarczający zasadniczo stałą objętość kompozycji na kroplę. Jeśli jest to stosowne, takie formy dawkowania mogą być sterylizowane. Jeśli jest to stosowne to tego rodzaju formy dawkowania mogą także zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, emulsyfikatory lub czynniki zawieszające, czynniki zwilżające, sole dla zmieniania ciśnienia osmotycznego lub bufory.

W innym alternatywnym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku mogą być podawane w formie proszku. Przykładowo, donosowe kompozycje proszkowe mogą być stosowane bezpośrednio jako proszek w jednostkowej formie dawkowania. Jeśli jest to stosowne, proszek ten może być umieszczony w kapsułkach, takich jak twarde kapsułki żelatynowe. Zawartość takiej kapsułki lub urządzenia zawierającego jedną dawkę może być podawana z zastosowaniem na przykład wdmuchiwacza. Wdmuchiwacz jest korzystnie wyposażony w środki zapewniające dozowanie zasadniczo stałej ilości kompozycji na jedno uruchomienie.

Substancja lecznicza

Wynalazek dotyczy preparatów do leczenia, zapobiegania lub łagodzenie jednego lub wielu objawów stanu, zaburzenia lub choroby. W alternatywnym przykładzie realizacji, wynalazek dotyczy

PL 222 060 B1 leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub wielu objawów nieżytu nosa lub dowolnego innego zaburzenia oddechowego. Ujawnione w wynalazku preparaty mogą być przykładowo użyteczne do leczenia sezonowego alergicznego nieżytu nosa (na przykład kataru siennego) lub całorocznego alergicznego lub nie alergicznego (naczynioruchowego) nieżytu nosa.

Substancje techniczne odpowiednie do zastosowania w preparatach według wynalazku obejmują dowolne farmaceutycznie tolerowane lub ich dowolne pochodne obejmujące ale nie ograniczone do soli, estrów, eterów enolowych, estrów enolowych, kwasów, zasad, solwatów lub hydratów. Pochodne takie mogą być otrzymywane przez znawców dziedziny z zastosowaniem metod takich jak derywatyzowanie. Ponadto, substancje do zastosowania w takich preparatach i sposoby według wynalazku obejmują związki zawierające centra chiralne o konfiguracji (R) lub (S) lub ich mieszaniny (na przykład racemat). Tak więc substancje techniczne do zastosowania w kompozycjach według wynalazku zawierają enancjomerycznie czyste związki lub ich mieszaniny stereoizometryczne lub diastereoizomeryczne. Oczywistym jest, że centra chiralne substancji technicznych według wynalazku mogą być poddawane epimeryzacji in vivo. Tak więc, znawca dziedziny wynalazku zauważy, że dla związków po epimeryzacji in vivo podawanie substancji technicznej w formie (R) jest równoważne podawaniu związku w formie (S).

Substancją techniczną stosowaną w preparatach według wynalazku jest flutikazon i dowolne z jego farmaceutycznie tolerowanych pochodnych. Według wynalazku, termin farmaceutycznie tolerowane pochodne flutikazonu obejmuje jego dowolne sole, estry, etery enolowe, estry enolowe, kwasy, zasady, solwaty lub hydraty. Pochodne takie mogą być otrzymywane przez znawców dziedziny wynalazku metodami znanymi dla takiej derywatyzacji.

Preparaty według wynalazku korzystnie zawierają propionian flutikazonu. Propionian flutikazonu jest kortykosteroidem syntetycznym o wzorze empirycznym C25H31F3O5S. Jego nazwa chemiczna brzmi 17-propionian S-(ftuorometylo)-6a,9-difluoro-11 e-17-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandtosta-1,4-dieno-17e-karbotianu i ma on następujący wzór strukturalny:

Propionian flutikazonu jest proszkiem o kolorze od białego do szarobiałego o ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 500,6 i jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, łatwo rozpuszczalny w sulfotlenku dimetylu i dimetyloformamidzie oraz nieznacznie rozpuszczalny w metanolu i 95,5% etanolu.

Profil rozkładu granulometrycznego

Preparaty według wynalazku mogą zawierać propionian flutikazonu (kortykosteroid) posiadający następujący profil rozkładu granulometrycznego: około 10% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 0,90 mikrona; około 25% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 1,6 mikrona; około 50% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 3,2 mikrona; około 75% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 6,1 mikrona; około 90% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 10,0 mikronów. Nieoczekiwanie odkryto, że preparaty zawierające propionian flutikazonu (kortykosteroid) posiadające profil rozkładu granulometrycznego mieszczący się w podanych powyżej zakresach zapewniają zwiększoną biodostępność w stosunku do preparatów konwencjonalnych przy podawaniu drogą donosową wymagającemu tego pacjentowi, jak również zwiększoną i przedłużoną skuteczność leku.

Termin „rozmiar cząsteczki oznacza według wynalazku średni rozmiar cząsteczki mierzony typowymi technikami do pomiaru rozmiaru cząsteczki znanymi dla znawców dziedziny wynalazku, takimi jak między innymi frakcjonowanie przepływowe w potu grawitacyjnym (ang. sedimentation field flow fractionation), spektroskopia fotonowo-korelacyjna lub wirowanie talerzowe.

PL 222 060 B1

W alternatywnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku zawiera substancję techniczną posiadającą następujący profil rozkładu granulometrycznego: około 10% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 0,70 mikrona; około 25% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 1,30 mikrona; około 50% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 2,5 mikrona; około 75% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 4,0 mikrony; około 90% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 6,0 mikronów; oraz ponad 90% lub około 100% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 10 mikronów. Substancją techniczną jest korzystnie propionian flutikazonu.

Preparaty według wynalazku mogą również obejmować substancje techniczne posiadające następujący profil rozkładu granulometrycznego: około 10% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 0,90, 0,75, 0,70, 0,60, 0,55, 0,50, 0,40, 0,35, 0,30, 0,25, 0,20, 0,15, 0,10 lub 0,05 mikrona; około 25% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 1,6, 1,5, 1,45, 1,40, 1,35, 1,30, 1,25, 1,20, 1,15, 1,10, 1,05, 1,0, 0,95, 0,90, 0,85, 0,80, 0,75, 0,70, 0,65, 0,60, 0,55, 0,50, 0,45, 0,40, 0,35, 0,30, 0,25, 0,20, 0,15 lub 0,10 mikrona; około 50% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 3,2, 3,0, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 0,9, 0,8, 0,7 lub 0,6 mikrona; około 75% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 6,0, 5,5, 5,0, 4,5, 4,0, 3,5, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1, 3,0, 2,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5 lub 1,4 mikrona; około 90% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 10, 9, 8, 7, 6,9, 6,8, 6,7, 6,6, 6,5, 6,4, 6,3, 6,2, 6,1, 6,0, 5,9, 5,8, 5,7, 5,6, 5,5, 5,4, 5,3, 5,2, 5,1, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,6, 4,5, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,5, 3,4, 3,3, 3,2, 3,1, 3,0, 2,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2 lub 2,1 mikrona; oraz ponad 90% lub około 100% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 10, 9,5, 9,0, 8,5, 8,0, 7,5, 7,0, 6,5, 6,0, 5,5, 5,0, 4,5 lub 4,0 mikrony.

W jednym z przykładów realizacji, preparat według wynalazku zawiera substancję techniczną posiadającą następujący profil rozkładu granulometrycznego: około 10% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 0,50 mikrona; około 25% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 0,90 mikrona; około 50% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 1,7 mikrona; około 75% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 3,5 mikrona; około 90% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 5,5 mikrona.

W innym alternatywnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku zawiera substancję techniczną posiadającą następujący profil rozkładu granulometrycznego: około 10% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 0,40 mikrona, około 25% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 0,80 mikrona; około 50% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 1,60 mikrona; około 75% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 3,0 mikrony; około 90% cząsteczek substancji technicznej posiada rozmiar mniejszy niż 5,3 mikrona.

W innym alternatywnym przykładzie realizacji, ponad 90% lub około 100% cząsteczek posiada rozmiar mniejszy niż 15 mikronów, korzystnie mniejszy niż 10 mikronów, korzystniej mniejszy niż 8 mikronów, a najkorzystniej mniejszy niż 7 mikronów.

W jednym z alternatywnych przykładów realizacji, takie preparaty w formie wodnej zawiesiny są odpowiednie do bezpośredniego podawania pacjentowi poprzez kanały nosowe i stanowią ulepszenie względem typowych technik donosowego podawania flutikazonu i jego pochodnych. Specyficznie, z uwagi na specyficzny profil rozkładu granulometrycznego substancji technicznej, preparaty według wynalazku zapewniają zwiększoną biodostępność substancji technicznej, jak również zwiększoną skuteczność i/lub przedłużony skutek terapeutyczny substancji technicznej.

Preparat według wynalazku może być dostarczony w formie wodnej zawiesiny. Według wynalazku, zawiesina taka obejmuje ale nie jest ograniczona do mieszanin drobnych, nie osadzających się cząsteczek ciała stałego w fazie płynnej. W jednym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku jest wodną zawiesiną zawierającą od około 0,005% do około 10% wagowych substancji technicznej, jaką jest flutikazon, bądź jego pochodne.

W innym alternatywnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku jest wodną zawiesiną zawierającą od około 0,005% do około 5% lub od około 0,01% do około 2,5% lub od około 0,01% do około 0,2% lub od około 0,01% do około 0,1% lub od około 0,1% do około 0,75% wagowych substancji technicznej, W korzystnym przykładzie realizacji, preparat jest zawiesiną wodną zawierającą od około 0,025% do około 1,0% wagowych flutikazonu. Jeszcze korzystniej, preparat jest zawiesiną wodną zawierającą od około 0,04% do około 0,06% wagowych substancji technicznej, przy czym substan8

PL 222 060 B1 cją techniczną jest propionian flutikazonu. W korzystnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku jest zawiesin wodna zawierającą od około 0,045% wagowych propionianu flutikazonu, przy czym propionian flutikazonu posiada profil rozkładu granulometrycznego według wynalazku.

W jednym z alternatywnych przykładów realizacji, preparat donosowy według wynalazku może zawierać środek konserwujący, czynnik tworzący zawiesinę, czynnik zwilżający, czynnik regulujący toniczność i/lub rozpuszczalnik. W jednym z przykładów realizacji, preparaty według wynalazku mogą zawierać od około 0,01% do około 90% lub od około 0,01% do około 50% lub od około 0,01% do około 25% lub od około 0,01% do około 10% lub od około 0,01% do około 5% jednego lub wielu farmakologicznie odpowiednich płynów zawieszających, które po podaniu donosowym są fizjologicznie tolerowane. Takie farmakologicznie odpowiednie płyny według wynalazku obejmują ale nie są ograniczone do rozpuszczalników polarnych, które z kolei obejmują ale nie są ograniczone do związków zawierających grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne. Rozpuszczalniki obejmują ale nie są ograniczone do wody lub alkoholi, takich jak etanol, izopropanol lub glikoli obejmujących glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eter glikolowy, glicerol i alkohole polioksyetylenowe. Rozpuszczalniki polarne obejmują również rozpuszczalniki protonowe obejmujące ale nie ograniczone do wody, wodnych fizjologicznych roztworów soli z jednym lub wieloma farmaceutycznie tolerowanymi solami, alkoholami, glikolami lub ich mieszaninami.

W alternatywnym przykładzie realizacji, woda dla zastosowania w preparatach według wynalazku powinien spełniać lub przekraczać stosowane wymagania regulacyjne dla zastosowania w tekach inhalacyjnych.

W pewnych przykładach realizacji według wynalazku, preparaty posiadają pH o wartości od około 2,0 do około 9,0, korzystnie od 4,0 do 7,0, a jeszcze korzystnie od 4,0 do 5,0. Opcjonalnie, preparaty według wynalazku mogą zawierać bufory pH. Bufor może przykładowo zawierać dowolne znane farmakologicznie odpowiednie bufory, które po podaniu donosowym są fizjologicznie tolerowane.

Sterylna lub właściwa konserwacja przeciwbakteryjna może być dostarczona jako część preparatów według wynalazku. Ponieważ pewne preparaty według wynalazku są przeznaczone do podawania donosowego, korzystnym jest, aby nie zawierały one wolnych organizmów chorobotwórczych. Zaletą sterylnej zawiesiny wodnej jest zmniejszenie prawdopodobieństwa wprowadzenia do organizmu zanieczyszczeń w czasie donosowego podawania preparatu zawiesinowego, redukujące szansę wystąpienia infekcji oportunistycznej. Procesy mogące służyć osiągnięciu sterylności mogą obejmować dowolne etapy sterylizacji znane ze stanu techniki. W jednym przykładzie realizacji, flutikazon (substancja techniczna) jest produkowany w warunkach sterylnych, mikronizowanie jest przeprowadzane w środowisku sterylnym oraz mieszanie i pakowanie jest prowadzone w warunkach sterylnych.

W alternatywnym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku mogą być sterylnie filtrowane i umieszczane w ampułkach, w tym w ampułkach zawierających dawkę jednostkową dostarczających preparatów w litości dawki jednostkowej, stosowanych na przykład w donosowych urządzeniach rozpylających. Każda ampułka zawierająca dawkę jednostkową może być sterylna i jest odpowiednio podawana bez zanieczyszczania innych ampułek lub kolejnej dawki.

W jednym z alternatywnych przykładów realizacji, jeden lub wiele składników preparatu może być sterylizowanych parą wodną, promieniowaniem gamma lub gdzie jest to stosowne otrzymywanych z zastosowaniem lub mieszaniem sterylnych proszków steroidowych lub innych składników sterylnych. Preparaty te mogą być także otrzymywane lub sprzedawane w warunkach sterylnych lub mogą być sterylizowane przed lub po pakowaniu.

Dodatkowo lub zamiast sterylizowania, preparaty według wynalazku mogą zawierać farmaceutycznie tolerowane środki konserwujące minimalizujące możliwość zanieczyszczenia mikrobowego. Dodatkowo, farmaceutycznie tolerowane środki konserwujące mogą być stosowane do zwiększania stabilności preparatów. Niemniej jednak natęży zauważyć, że każdy środek konserwujący musi być wybrany z uwzględnieniem bezpieczeństwa inhalacji, ponieważ tkanki, na które będzie oddziaływał mogą być czułe na czynniki drażniące. Odpowiednie według wynalazku środki konserwujące obejmują ale nie są ograniczone do środków chroniących roztwór przed zanieczyszczaniem cząsteczkami chorobotwórczymi, włączając w to alkohol fenyloetylowy, chlorek benzalkonium, kwas benzoesowy lub benzoesany takie jak benzoesan sodu. Według wynalazku korzystnym środkiem konserwującym jest chlorek benzalkonium lub alkohol fenyloetylowy. W pewnych przykładach realizacji, preparaty według wynalazku zawierają od około 0,001% do około 10,0% wagowych chlorku benzalkonium lub od około 0,01% wagowych alkoholu fenyloetylowego. Środki konserwujące mogą również występować w litości

PL 222 060 B1 od około 0,001% do około 1%, korzystnie od około 0,002% do około 0,02%, a najkorzystniej 0,02% wagowych.

Preparaty według wynalazku mogą także zawierać od około 0,001% do około 90% lub od około 0,001% do około 50%, lub od około 0,001% do około 25%, lub od około 0,001% do około 10%, lub od około 0,001% do około 1% wagowych jednego lub wiele czynników emulsyfikujących, czynników zwilżających lub czynników zawieszających. Tego rodzaju czynniki do zastosowania według wynalazku obejmują ale nie są ograniczone do estrów tłuszczowych polioksyetylenosorbitotu lub polisorbatów obejmujących ale nie ograniczonych do monooleinianu polietylenosorbitotu (Polisorbat 80), polisorbatu 20 (monoolaurynianu polioksyetyleno(20)sorbitotu), polisorbatu 65 (tri stearynianu polioksyetyleno(20)sorbitolu), monooleinianu polioksyetyleno(20)sorbitolu; monopalmitynianu polioksyetyleno(20)sorbitolu; monostearynianu polioksyetyleno(20)sorbitolu; lecytyn; kwasu alginowego, alginianu sodu, alginianu potasu; alginianu amonu; alginianu wapnia; alginianu propano-1,2-diolu; agaru; karagenu; chleba świętojańskiego; gumy guarowej; traganku; gumy arabskiej; gumy ksantanowej; gumy karaja; pektyny; pektyny amidowanej; fosfatydów amonu; celulozy mikrokrystalicznej; metylocelulozy; hydroksypropylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy, etylometylocelulozy; karboksymetylocelulozy, soli sodowych, potasowych i wapiennych kwasów tłuszczowych; mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; estrów kwasu octowego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; estrów kwasu mlekowego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; estrów kwasu cytrynowego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczonych; estrów kwasu winnego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczonych; estrów kwasu mono- i diacetylowinnego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczonych; zmieszanych estrów kwasu octowego i winnego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczonych; estrów cukrozy kwasów tłuszczowych, sukroglicerydów; estrów poliglicerolowych kwasów tłuszczowych; estrów poliglicerolowych poliskondensowanych kwasów tłuszczowych oleju rycynowego; estrów propano-1,2-diolowych kwasów tłuszczowych; stearoylo-2-mleczanu sodu; stearoylo-2-mleczanu wapnia; winianu stearoylu; monostearynianu sorbitolu; trostearynianu sorbitolu; monoleurynianu sorbitolu; monooleinianu sorbitolu; monopalmitynianu sorbitolu; ekstraktu Quilltaia, estrów poliglicerolowych dimeryzowanych kwasów tłuszczowych oleju sojowego; utleniająco polimeryzowanego oleju sojowego i ekstraktu pektynowego. W pewnych przykładach wykonania, preparaty zawierają polisorbat 80, celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową karboksymetylocelulozy i/lub dekstrozę.

Preparaty według wynalazku mogą ponadto zawierać od około 0,001% do około 90% lub od około 0,001% do około 50%, lub od około 0,001% do około 25%, lub od około 0,001% do około 10%, lub od około 0,001% do około 1% jednego lub wielu farmakologicznie odpowiednich rozczynników lub substancji dodatkowych. Rozczynniki i substancje dodatkowe nie posiadają zasadniczo żadnej aktywności farmakologicznej lub co najmniej żadnej niepożądanej aktywności farmakologicznej, ich stężenie może zmieniać się w zależności od wybranego czynnika, chociaż ich obecność lub nieobecność, lub ich stężenie nie jest zasadniczą cechą wynalazku. Rozczynniki i substancje pomocnicze mogą obejmować ale nie są ograniczone do surfaktantów, czynników nawilżających, stabilizatorów, czynników tworzących kompleksy, antyutleniaczy lub innych substancji dodatkowych znanych ze stanu techniki. Czynniki tworzące kompleksy obejmują ale nie są ograniczone do kwasu etylenodiaminotetraoctowego (ang. ethylenediaminetetraacetic acid - EDTA) lub jego soli, takich jak sól disodu, kwas cytrynowy, kwas nitrylotrioctowy i jego sole. W innym przykładzie realizacji, zwłaszcza w preparatach zawiesinowych według wynalazku, czynnikiem tworzącym kompleksy jest edetynian sodu. W jednym przykładzie realizacji, kompozycje zawierają edetynian sodu o stężeniu od około 0,05 mg/ml do około 0,5 mg/ml lub od około 0,1 mg/ml do około 0,2 mg/ml. Preparaty według wynalazku mogą również zawierać na przykład od około 0,001% do około 5% wagowych środka zwilżającego do hamowania wysuszania błony śluzowej i do zapobiegania podrażnieniu. Możliwe jest wykorzystanie dowolnego z wielu farmaceutycznie tolerowanych środków zwilżających, w tym na przykład sorbitolu, glikolu propylenowego, glikolu polietylenowego, glicerolu lub ich mieszanin.

Preparaty według wynalazku mogą także zawierać od około 0,001% do około 90% lub od około 0,001% do około 50% lub od około 0,001% do około 25% lub od około 0,001% do około 10% lub od około 0,001% do około 1% jednego lub wielu rozpuszczalników lub korozpuszczalników dla zwiększania rozpuszczalności dowolnego składnika preparatu. Możliwe do zastosowania rozpuszczalniki lub korozpuszczalniki obejmują ale nie są ograniczone do rozpuszczalników hydroksylowanych lub innych farmaceutycznie tolerowanych rozpuszczalników polarnych, takich jak alkohole, włączając w to alkohol izopropylowy, glikole, takie jak glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glikol eterowy, glicerol i alkohole polioksyetylenowe.

PL 222 060 B1

W innym przykładzie realizacji, preparaty mogą zawierać jeden lub wiele rozczynników znanych ze stanu techniki. Korzystnym rozczynnikiem jest woda oczyszczona.

Czynniki regulujące toniczność obejmują ale nie są ograniczone do chlorku sodu, chlorku potasu, chlorku cynku, chlorku wapnia i ich mieszanin, inne czynniki regulujące ciśnienie osmotyczne mogą również obejmować ale nie są ograniczone do mannitotu, glicerolu i dekstrozy oraz ich mieszanin. W alternatywnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku zawiera od około 0,01% do około 8% lub od około 1% do około 6%, korzystnie około 5% wagowych takiego czynnika. Korzystnym czynnikiem regulującym toniczność jest dekstroza, bezwodnik.

W jednym z alternatywnych przykładów realizacji, preparaty są trwałe. Według wynalazku trwałość preparatów odnosi się do okresu czasu przy zadanej temperaturze, w którym ponad 80%, 85%, 90% lub 95% początkowej ilości flutikazonu lub jego pochodnych, występuje w preparacie. Przykładowo, preparaty według wynalazku mogą być przechowywane w temperaturze pomiędzy 15 a 30°C i pozostawać stabilnymi przez co najmniej 1, 2, 12, 18, 24 lub 36 miesięcy. Preparaty mogą być także odpowiednie do podawania wymagającemu tego pacjentowi po okresie przechowywania dłuższym niż 1, 2, 12, 18, 24 lub 36 miesięcy przy temperaturze 25°C. W alternatywnym przykładzie realizacji, z zastosowaniem kinetyki Arrhenius (ang. Arrhenius Kinetics) ponad 80% lub ponad 85%, lub ponad 90%, lub ponad 95% początkowej ilości flutikazonu, bądź jego pochodnych pozostaje po przechowywaniu preparatów przez okres dłuższy niż 1, 2, 12, 18, 24 lub 36 miesięcy w temperaturze pomiędzy 15 a 30°C.

Preparaty według wynalazku mogą być wytwarzane w dowolny typowy sposób poprzez gruntowne wymieszanie opisanych składników w temperaturach otoczenia lub jeśli stosowne w temperaturach wyższych w celu osiągnięcia odpowiedniej rozpuszczalności składników.

Otrzymywanie substancji technicznej posiadającej profil rozkładu granulometrycznego według wynalazku może być przeprowadzone dowolnymi typowymi środkami znanymi ze stanu techniki lub typowymi środkami po ich nieznacznym zmodyfikowaniu. Przykładowo, zawiesiny cząsteczek leku mogą w łatwy sposób być poddawane procesowi redukcji rozmiaru cząsteczkowego w wyniku zastosowania technik „mielenia strumieniowego (cząsteczki o wysokim ciśnieniu w mieleniu cieczowym), inne znane metody zmniejszania rozmiaru cząsteczkowego do zakresu mikrometrowego obejmują techniki mielenia mechanicznego, zastosowania energii ultradźwięków i inne.

W jednym z alternatywnych przykładów realizacji, wynalazek dostarcza sposobu leczenia nieżytu nosa obejmującego podawanie wymagającemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości preparatów według wynalazku. W jednym przykładzie wykonania, sposób według wynalazku obejmuje podawanie wymagającemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości substancji technicznej, przy czym substancją tą jest flutikazon posiadający profil rozkładu granulometrycznego według wynalazku. Substancja techniczna jest korzystnie propionianem flutikazonu. W pewnych przykładach realizacji pacjentem jest ssak. W innych przykładach realizacji pacjentem jest człowiek.

W jednym z przykładów realizacji, wynalazek dostarcza sposobu leczenia nieżytu nosa obejmującego etap podawania wymagającemu tego pacjentowi terapeutycznie skutecznej ilości preparatu według wynalazku, przy czym preparat ten zawiera wodną zawiesinę zawierającą od około 0,005% do około 5% wagowych flutikazonu posiadającego profil rozkładu granulometrycznego według wynalazku. W pewnych przykładach realizacji, preparat ten jest steryny, zawiera środki konserwujące i/lub jest trwały.

W innych przykładach realizacji, wynalazek dostarcza sposobu leczenia nieżytu nosa obejmującego etap donosowego podawania preparatów według wynalazku wymagającemu tego pacjentowi. Preparat ten jest korzystnie podawany pacjentowi jako sprej donosowy, korzystnie poprzez pompkę rozpylającą odmierzającą określoną dawkę. Każde uruchomienie pompki dostarcza pacjentowi jednostkowej dawki substancji technicznej.

W innym alternatywnym przykładzie realizacji wynalazek zawiera jednostkę rozpylającą z pompką odmierzającą dawkę zawierającą mikrokrystaliczną zawiesinę propionianu flutikazonu. W innym alternatywnym przykładzie realizacji, rzeczona zawiesina zawiera mikrokrystaliczną celulozę, sól sodową celulozy karboksymetylowej, dekstrozę, chlorek benzalkonium, polisorbat 80 oraz około 0,25% wagowych alkoholu fenyloetylowego i posiada pH o wartości pomiędzy około 5 a 7. Po wstępnym uruchomieniu aktywującym (3-6 naciśnięć), każde kolejne dostarcza z nakładki donosowej od około 10 do około 1000, od około 100 do około 500, od około 100 do około 200 μg, korzystnie około 50 μg propionianu flutikazonu. Każda butelka zawierająca preparaty według wynalazku ze spreju doPL 222 060 B1 nosowego może dostarczać około 20-600 odmierzonych dawek, korzystnie od 100 do około 300 dawek, a jeszcze korzystniej co najmniej 100 odmierzonych dawek.

W alternatywnym przykładzie realizacji, podawanie preparatów według wynalazku może obejmować 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 podań preparatu według wynalazku do każdego nozdrza raz, dwa, trzy, cztery lub pięć razy dziennie. Każdy wdech może zawierać od około 1 do około 400 μg lub od około 1 do około 100 μg, korzystnie od około 30 do około 100 μg, a jeszcze korzystniej od około 30 do około 80 μg lub około 50 μg. Całkowita dzienna dawka substancji technicznej może zawierać od około 10 do około 1000 μg, od około 10 do około 500 μg lub od około 10 do około 400 μg lub od około 10 do około 300 μg, korzystnie od około 100 do około 200 μg, lub jeszcze korzystniej około 200 μg.

W innym alternatywnym przykładzie wykonania, podawanie preparatów według wynalazku może obejmować jedno i tytko jedno podanie do każdego nozdrza na dzień. W jednym alternatywnym przykładzie realizacji, początkowa dawka preparatu może obejmować jedno i tytko jedno podanie do każdego nozdrza raz dziennie. W innym alternatywnym przykładzie realizacji, taka dawka początkowa jest odpowiednia dla dorosłych. Każde rozpylenie może dostarczać od około 10 do około 200 μg, korzystnie około 100 μg, a jeszcze korzystniej około 50 μg flutikazonu.

Podawanie jeden i tytko jeden raz dziennie jest bardzie korzystne i zalecane bardziej niż konwencjonalne harmonogramy podawania znane ze stanu techniki, które wymagają większej liczby podawań do każdego nozdrza na dzień. Przykładowo, inne znane spreje donosowe, na przykład produkty flutikazonowe, wymagają 1 lub 2 rozpyleń (od 42 do 84 μg) do każdego nozdrza dwa razy na dzień (całkowita dawka 168-336 μg/dzień). Dla porównania, preparaty według wynalazku mogą wymagać 1 i tytko 1 rozpylenia do każdego nozdrza na dzień. Ograniczając dawkę i ilość rozpyleń na dzień możliwe jest również osiągnięcie regularnego przestrzegania harmonogramu przyjmowania leku przez pacjenta pozwalającego na osiągnięcie właściwego złagodzenia objawów, polepszając tym samym jakość życia pacjenta w porównaniu z typowymi sposobami leczenia. Ponadto, mniejsza liczba inhalacji zapewnia pacjentowi większą możliwość przyjmowania innych teków podczas terapii, takich jak na przykład steroidy doustne lub wdychane, redukując w ten sposób możliwość przedawkowania lub reakcji pomiędzy lekami. Dodatkowo, rzadsze inhalacje zmniejszają prawdopodobieństwo uzależnienia od substancji technicznej zawartej w preparacie donosowym. Ponadto, stosowanie mniejszej liczby inhalacji może redukować toksyczność i niekorzystne skutki związane z dwoma lub większą liczbą inhalacji konkretnej substancji technicznej do każdego nozdrza na dzień. Stosowanie jednego i tytko jednego rozpylenia dziennie będzie także korzystne dla pacjentów nadwrażliwych na 2 lub więcej dawek określonej substancji technicznej.

Preparaty według wynalazku mogą być pakowane jako zestawy lub systemy zawierające opcjonalnie inne składniki, w tym instrukcje użycia tych preparatów. Artykuły te obejmują materiał opakowania i preparaty według wynalazku, które są użyteczne do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub więcej objawów stanu medycznego, zaburzenia lub choroby (na przykład nieżytu nosa) i etykietę wskazującą, że preparat jest użyteczny do leczenia, zapobiegania lub łagodzenia jednego lub więcej objawów chorób lub zaburzeń związanych z niepożądanym i/lub niekontrolowanym nieżytem nosa.

P r z y k ł a d

Poniższy przykład służy wyłącznie celom ilustracyjnym i nie ogranicza w żaden sposób zakresu ochrony wynalazku.

W celu oszacowania bezpieczeństwa i skuteczności preparatu donosowego Dey Fluticasone Propionate Nasal Spray 50 μg przeprowadzono podwójnie ślepe, losowo dobierane, wieloośrodkowe testy z kontrolą placebo na młodocianych i dorosłych pacjentach z sezonowym alergicznym nieżytem nosa. Pierwszym celem takich badań było określenie bezpieczeństwa i skuteczności preparatu donosowego Dey Fluticasone Propionate Nasal 50 μg (Dey-FP) w porównaniu z placebo w czasie 2 tygodniowego leczenia młodocianych i dorosłych pacjentów z sezonowym alergicznym nieżytem nosa (ang. seasonal alergic rhinitis - SAR) w czasie pylenia cedru górskiego. Drugim celem testów było _® dokonanie porównania między Dey-FP a preparatem FLONASE Nasal Spray 50 μg w czasie 2 tygodniowego leczenia młodocianych i dorosłych pacjentów z sezonowym alergicznym nieżytem nosa SAR spowodowanym pylenie cedru górskiego.

Testy były przeprowadzane na przełomie roku 2001/2002 w czasie sezonu alergicznego z pyleniem cedru górskiego podwyższonego zagrożenia alergicznego w Stanach Zjednoczonych, były losowo dobierane, wieloośrodkowe (7 ośrodków) i obejmowały leczenie trzema preparatami (Dey-FB, _®

FLONASE^® i placebo), przy czym pomiary dla leczenia z kontrolą placebo były powtarzane i prowa12

PL 222 060 B1 dzone na dwóch poziomach (dawka wysoka i niska). Czas trwania testów wynosił 3 tygodnie i obejmował 2 fazy: 1 tydzień stanowił okres badania wstępnego linii bazowej dla danych z dziennika, po którym następował 2 tydzień stanowiący fazę ślepego leczenia losowo wybranego pacjenta i losowo wybranego preparatu (ang. patient and rater-blind treatment phase). Pacjenci znajdowali się poza szpitalem, a na badania pojawiali się w szpitalu w dniu -7, dniu 1, dniu 7 i dniu 14. Wstępne oszacowanie linii bazowej dla okresu badania wstępnego dla danych z dziennika rozpoczynano 1 tydzień (dzień -7 ± 2 dni) przed losowym dobraniem do leczenia. Pacjentom spełniającym kryteria zakwalifikowania (kryteria włączenia/wyłączenia oraz wypełnienie procedur testu linii bazowej (w przeciągu 30 dni do dnia -7) przypisywano odpowiednie numery identyfikujące oraz podawano typową doustną antyhistaminę jako lek ratunkowy i prowadzono dziennik zawierający wyniki całkowitych objawów nosowych pacjenta (ang. Total Nasal Symptom Score - TNSS). Pacjenci zapisywali codziennie swój wynik TNSS (sumę oznak i objawów dla cieknącego nosa, przekrwienia nosa, kichania i swędzenia nosa) w dzienniku klasyfikując objawy w skali od 0 do 3, przy czym 0 oznaczało nie występowanie żadnych objawów, a 3 oznaczało występowanie ciężkich objawów oraz ilość przyjętej doustnej antyhistaminy.

Jeden tydzień później, po zakończeniu okresu szacowania linii bazowej, pacjenci powracali na miejsce badania i ponownie oceniano ich przydatność do testu. Pacjenci z nieuzupełnionym dziennikiem lub nie spełniający już kryteriów włączenia do testu byli odrzucani z dalszej części testu. Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia byli następnie losowo kwalifikowani do 1 z 6 grup leczenia: wysoka dawka Dey-FP, niska dawka Dey-FP, wysoka dawka FLONASE^®, niska dawka FLONASE^®, wysoka dawka placebo lub niska dawka placebo. Faza ślepego leczenia losowo dobranego pacjenta i osoby wzorcowej (od dnia 1 do dnia 14) obejmowała leczenie za pomocą samodzielnego podawania przez pacjenta jednej dawki dziennie (1-2 rozpylenia do każdego nozdrza na podanie). W dniu 7 oraz 14 (lub w dniu wcześniejszego zakończenia testu) pacjenci przybywali na miejsce testu dla celów analizy. Szacowania skuteczności obejmowały zwrotne oraz bezpośrednie informacje dotyczące dziennej wartości TNSS z dziennika, ogólne szacowania pacjenta przez lekarza oraz zastosowanie leku ratunkowego. Szacowania bezpieczeństwa obejmowały rozmiar skutków ubocznych, kliniczne testy laboratoryjne, wyniki badań fizycznych, pomiary oznak witalności oraz wyniki elektrokardiografii ECG (zobacz rysunek). Poza tym, w każdym miejscu badania monitorowano i zapisywano liczbę pyłków, zewnętrzną temperaturę powietrza, opady deszczu oraz wilgotność.

Pacjenci włączeni do badania musieli mieć zdiagnozowany SAR oraz musieli spełniać następujące kryteria włączenia:

- co najmniej dwuletnią historię od średniozaawansowanego do ciężkiego SAR spowodowanego opadającymi pyłkami;

- wiek - co najmniej 12 lat;

- potwierdzona nadwrażliwość na pyłki cedru górskiego pośredniczona przez IgE w ciągu ostatnich 12 miesięcy (wymagany wynik pozytywny);

- minimalna wartość TNSS wnosząca 8 z maksimum wynoszącym 12 (przy 12-godzinnym oszacowaniu AM lub PM) przez co najmniej 3 dni w czasie okresu linii bazowej, przy czym jedna z nich musiała występować w czasie 3 dni do dnia 1;

- w przypadku przechodzenia immunoterapii, stabilnie utrzymywany tryb jej stosowania przez 30 dni przed rejestracją uczestników testu;

- dobry ogólny stan zdrowia oraz brak chorób lub prowadzonego równolegle leczenia, które mogłyby ingerować w interpretację wyników testu;

- pisemna zgoda/zezwolenie pediatryczne; oraz

- zgoda na przestrzeganie procedur testu.

Pacjenci spełniający wszystkie te kryteria byli następnie randomizowani do 1 z 6 grup leczenia: (1) niska dawka (100 μg) Dey-FP 50 μg - 1 rozpylenie do każdego nozdrza raz dziennie; (2) wysoka dawka (100 μg) Dey-FP 50 μg - 1 rozpylenie do każdego nozdrza dwa razy dziennie; (3) niska dawka _® (100 μg) FLONASE Nasal Spray - 1 rozpylenie do każdego nozdrza raz dziennie; (4) wysoka dawka _® (100 μg) FLONASE Nasal Spray - 1 rozpylenie do każdego nozdrza dwa razy dziennie; (5) placebo - 1 rozpylenie do każdego nozdrza raz dziennie; oraz (6) placebo - 1 rozpylenie do każdego nozdrza dwa razy dziennie.

Pierwszym punktem końcowym takiego testu była zmiana linii bazowej 12-godzinnego połączonego (łącznie AM oraz PM) zwrotnego TNSS pacjenta w czasie 2-tygoniowego okresu leczenia. Analizowanie pierwszego punktu końcowego polegało na porównaniu wyników dla wysokiej dawki Dey-FP

PL 222 060 B1 z wynikami dla wysokiej i niskiej dawki placebo dla całego okresu (od dnia 2 do dnia 14) oraz dla dnia 7 i 14. TNSS obejmowało sumę 12-godzinnych pomiarów AM i PM dla cieknącego nosa, przekrwienia nosa, kichania i swędzenia nosa zapisywanych dwa razy dziennie na karcie dziennika TNSS pacjenta. Linię bazową definiowano jako średnią ze zwrotnych wartości TNSS dla następujących po sobie co 12 godzin pomiarów (AM plus PM łącznie) otrzymanych dla 7 ± 2 dni kalendarzowych poprzedzających dzień 1.

Drugi punkt końcowy testu był określany następująco:

- zmiany linii bazowej całkowitego 12-godzinnego połączonego (AM plus PM łącznie) zwrotnego TNSS pacjenta (dni 2-14);

- zmiany linii bazowej całkowitego 12-godzinnego połączonego (AM plus PM łącznie ) zwrotnego TNSS pacjenta w dniu 7 oraz 14;

- zmiany linii bazowej 12-godzinnego zwrotnego TNSS AM pacjenta;

- zmiany linii bazowej 12-godzinnego zwrotnego TNSS PM pacjenta,

- procentowej zmiany linii bazowej 12-godzinnego połączonego (AM plus PM łącznie) zwrotnego TNSS pacjenta;

- procentowej zmiany linii bazowej 12-godzinnego zwrotnego TNSS AM pacjenta;

- procentowej zmiany linii bazowej 12-godzinnego zwrotnego TNSS PM pacjenta;

- zmiany linii bazowej na występującą po 1 tygodniu i 2 tygodniach linię bazową 12-godzinnego połączonego (AM plus PM łącznie) zwrotnego TNSS pacjenta w obszarach pod krzywymi stężeń (ang.

area under the concentration curve - AUC);

- zmiany linii bazowej na występującą po 1 tygodniu i 2 tygodniach linię bazową 12-godzinnego zwrotnego TNSS AM pacjenta w obszarach pod krzywymi stężeń (AUC);

- zmiany linii bazowej na występującą po 1 tygodniu i 2 tygodniach linię bazową 12-godzinnego zwrotnego TNSS PM pacjenta w obszarach pod krzywymi stężeń (AUC)s;

- zmiany linii bazowej połączonego (AM plus PM łącznie) chwilowego TNSS;

- zmiany linii bazowej chwilowego TNSS AM pacjenta,

- zmiany linii bazowej chwilowego TNSS PM pacjenta;

- ogólnego stwierdzenia przez pacjenta zmiany w oznakach i objawach SAR;

- ogólnego stwierdzenia przez lekarza zmiany w oznakach i objawach SAR; oraz

- zastosowania leku ratującego.

Drugie punkty końcowe skuteczności były porównywane dla wszystkich grup.

W odniesieniu do skuteczności, zarówno zwrotna, jak i chwilowa zmiana linii bazowej 12-godzinnego TNSS (AM i PM łącznie bądź osobno) dla pierwszych i drugich zmiennych w tygodniu 1 oraz 2 była porównywana w grupach z zastosowaniem modelu analizy wariancji (ANOVA) dla wyniku otrzymanego z połączenia, traktując wyniki leczenia dla jednego dnia oraz interakcje pomiędzy wynikami leczenia dla kolejnych dni jako czynniki stałe a pacjentów jako czynnik losowy. Pole pod krzywą AUC 12-godzinnego zwrotnego TNSS (AM i PM łącznie lub osobno) było obliczane dla okresu linii bazowej oraz linii bazowej po 1 oraz 2 tygodniu z zastosowaniem metody trapezów. Zmianę linii bazowej dla wartości AUC porównywano pomiędzy grupami z zastosowaniem podobnego modelu ANOVA, jak opisano pierwszej zmiennej skuteczności. Ogólne oceny pacjentów i lekarzy dotyczące zmiany linii bazowej objawów SAR porównywano pomiędzy grupami z zastosowaniem jednoczynnikowego modelu ANOVA. Częstotliwość stosowania leku ratującego jak również odsetek pacjentów wymagających leku ratującego porównywano pomiędzy grupami z zastosowaniem dokładnego testu Fischera. Średnią liczbę tabletek leku ratującego porównywano z zastosowaniem modelu ANOVA. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzano dla populacji zdecydowanych na leczenie (ITT) oraz populacji zaprotokołowanych (PP). Brakujące obserwacje wartości TNSS w populacji ITT otrzymywano metodą przenoszenia ostatniej obserwacji (ang. last observation carried forward - LOCF). Wszystkie statystyki do celów indukcyjnych przeprowadzano dla sprawdzenia dwustronnie alternatywnej hipotezy przy poziomie istotności 0,05.

Wszyscy 774 pacjenci zostali zapisani do badania i randomizowani do 1 z 6 grup umiejscowionych w 7 ośrodkach badania w Stanach Zjednoczonych na przełomie roku 2001/2002 w czasie trwania sezonu alergicznego pylenia cedru górskiego, przy czym jeden pacjent został zapisany w dwóch miejscach (numer 02-044 oraz numer 05-056 oznaczał tego samego pacjenta). Dane dla pacjenta numer 02-044 wyłączono ze wszystkich analizowanych populacji za wyjątkiem populacji pacjentów randomizowanych, ponieważ pacjent ten otrzymywał lek testowy. Dane pacjenta numer 05-056 zostały włączone do analizowanych populacji, ponieważ zapisanie w ośrodku 5 nastąpiło przed zapisaniem

PL 222 060 B1 w ośrodku 2. Z tego powodu populacja ITT składała się z 773 pacjentów (774 pacjentów randomizowanych minus pacjent numer 02-044).

Poszczególne grupy obejmowały następującą ilość pacjentów: 129 pacjentów w grupie wysokiej dawki Dey-FP, 129 pacjentów w grupie niskiej dawki Dey-FP, 127 pacjentów w grupie wysokiej dawki FLONASE, 129 pacjentów w grupie niskiej dawki FLONASE, 131 pacjentów w grupie wysokiej dawki placebo oraz 128 pacjentów w grupie niskiej dawki placebo. Ostatecznie, z całkowitej liczby 774 pacjentów testy zakończyło 752 (97,3%) pacjentów, a 22 (2,8%) przerwało test przedwcześnie, z tego 8 z powodu AEs. Pacjenci byli przeważnie rasy białej (> 90%) z tego większość stanowiły kobiety (> 59%). Średnia wieku w grupach leczenia zawierała się pomiędzy 37,55 a 42,01 lat (wiek minimalny/maksymalny = 12,1 do 78,9 lat). Pacjenci posiadali średni wynik wywołany antygenem skóry zawierający się pomiędzy 7,5 a 8,5 mm. Ponad połowa pacjentów (> 58%) nie była wcześniej leczona z zastosowaniem flutikazonu.

We wszystkich grupach poddawanych aktywnemu leczeniu (Dey-FP oraz FLONASE) zaobserwowano zmniejszenie TNSS po 2-tygodniowym okresie leczenia. Bez względu na rozpatrywany punkt końcowy skuteczności (to znaczy 12-godzinne zwrotne TNSS, chwilowe TNSS, zmiana AUC) skutek leczenia był bardzo znaczny, tak jak i skutek dzienny (w czasie trwania leczenia) (p = 0,0000) wskazujący na polepszenie TNSS. Grupy niskiej dawki Dey-FP, jak i grupy niskiej dawki FLONASE wykazywały statystycznie znacznie lepsze właściwości w porównaniu z grupami placebo dla analiz zarówno pierwszego, jak i drugiego punktu końcowego skuteczności, podobnie jak grupy leczone wysoką dawką Dey-FP oraz grupy leczone wysoką dawką FLONASE.

Wyniki interakcji leczenia dla każdego dnia (przez cały czas od dnia 2 do 14) oraz wyniki interakcji leczenia dla każdego tygodnia (tydzień 1 i tydzień 2) nie miały znaczenia statystycznego wskazując, że grupy leczenia zachowywały się podobnie przez czas trwania testu, za wyjątkiem wielkości polepszenia TNSS.

Nie występowała żadna statystyczna różnica pomiędzy grupami wysokiej i niskiej dawki Dey-FP i FLONASE dla żadnej analizy punktów końcowych skuteczności (złagodzenie oznak i objawów SAR). Ponadto, wszystkie grupy aktywnego leczenia konsekwentnie przewyższały statystycznie zarówno grupy wysokiej jak i niskiej dawki placebo.

Wyniki analiz dla populacji zaprotokołowanej PP odpowiadały wynikom dla populacji ITT dla wszystkich zmiennych skuteczności.

Na rysunkach fig. 1-4, skuteczność preparatu donosowego jest wyrażana jako zmiana linii bazowej (przed leczeniem) w złożonym wyniku objawów nosowych (na przykład cieknącego nosa, kichania, swędzenia i przekrwienia nosa) w odniesieniu do całkowitych wyników objawów nosowych (TNSS).

Zmiana linii bazowej w wynikach TNSS jest wyrażana w jednostkach bezwzględnych (zamiast zmiany stosunkowej względem linii bazowej).

Wykorzystując model analizy wariancji (ANOVA), otrzymywana była średnia najmniejszych kwadratów (średnia LS, ang. least square mean) dla linii bazowej (wartość dodatnia) i zmiana linii bazowej (wartość ujemna w przypadku polepszenia symptomów).

Wyższa wartość ujemna dla średniej LS oznaczała większą zmianę (polepszenie) TNSS.

Tabela 1 przedstawia rozkład rozmiaru cząsteczek flutikazonu w Dey-FP, przy czym rozmiar cząsteczek jest podawany w mikronach.

Tabela 2 przedstawia rozkład rozmiaru cząsteczek flutikazonu w innej porcji Dey-FP, przy czym rozmiar cząsteczek jest podawany w mikronach.

Tabela 3 przestawia ilościowy skład preparatu Dey-FP.

T a b e l a 1

Dane rozmiaru cząsteczek spreju donosowego Dey-FP

	Rozkład 1	Rozkład 2	Rozkład 3	Średnia
D (v, 0,10)	0,38	0,38	0,41	0,39
D (v, 0,25)	0,75	0,75	0,78	0,76
D (v, 0,50)	1,50	1,51	1,56	1,52
D (v, 0,75)	2,93	2,94	3,05	2,97
D (v, 0,90)	5,22	5,21	5,42	5,28

PL 222 060 B1

T a b e l a 2

Dane rozmiaru cząsteczek spreju donosowego Dey-FP

	Rozkład 1	Rozkład 2	Rozkład 3	Średnia
D (v, 0,10)	0,38	0,42	0,37	0,39
D (v, 0,25)	0,76	0,79	0,72	0,76
D (v, 0,50)	1,53	1,57	1,40	1,50
D (v, 0,75)	3,00	3,08	2,64	2,91
D (v, 0,90)	5,34	5,50	4,53	5,12

T a b e l a 3

Skład ilościowy spreju donosowego z propionianem flutikazonu

Składnik	Funkcja	Stężenie w produkcie leczniczym	Zawartość w jednym rozpyleniu	Zawartość w pojemniku
Propionian flutikazonu, USP	Składnik aktywny	0,050% w/w	0,050 mg	8,00 mg
Roztwór chlorku benzalkonium 50%, NF	Środek konserwujący	0,020% w/w	0,0388 mg	6,21 mg
Celuloza mikrokrystaliczna/sól sodowa karboksymetylocelulozy, NF	Czynnik zawieszający	1,50% w/w	1,50 mg	240,0 mg
Polisorbat 80, NF	Czynnik zwilżający	0,0050% w/w	0,005 mg	0,80 mg
Alkohol fenyloetylowy, USP	Środek konserwujący	0,25% v/w	0,255 mg	40,80 mg
Dekstroza, bezwodnik, USP	Czynnik regulujący osmolarność	5,00% w/w	5 mg	800,0 mg
Kwas chlorowodorowy, 1N	Regulator pH	Jeśli stosowne	Jeśli stosowne	Jeśli stosowne
Woda oczyszczona, USP	Rozczynnik	Niedostępne	93,15 mg	14,90 g

Dla znawców dziedziny wynalazku oczywiste będą różnego rodzaju zmiany i modyfikacje opisanych tutaj korzystnych przykładów realizacji wynalazku. Przykłady te nie ograniczają zatem w żaden sposób zakresu ochrony wynalazku, zdefiniowano w zastrzeżeniach patentowych.

Claims (31)

1. Farmaceutyczny preparat donosowy, znamienny tym, że zawiera wodną zawiesinę zawierającą od 0,04% do 0,06% wagowych stałych cząsteczek flutikazonu mających następujący profil rozkładu granulometrycznego: 10% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,4 mikrona; 25% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,8 mikrona; 50% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 1,6 mikrona; 75% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 3,0 mikrona; 90% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 5,3 mikronów; przy czym preparat ten jest odpowiedni do podawania donosowego.

2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest sterylny.

3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatkowo środek konserwujący.

4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jest trwały.

5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, znajduje się w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.

6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera od 0,04% do 0,045% wagowego flutikazonu.

7. System do leczenia jednego lub większej liczby objawów nieżytu nosa zawierający:

(a) wstępnie opakowany preparat zawierający wodną zawiesinę zawierającą od 0,04% do 0,06% wagowych flutikazonu, przy czym cząsteczki flutikazonu mają następujący profil rozkładu gra16

PL 222 060 B1 nulometrycznego: (i) 10% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,4 mikrona; (ii) 25% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,8 mikrona, (iii) 50% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 1,6 mikrona; (iv) 75% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 3,0 mikrona; (v) 90% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 5,3 mikronów; przy czym preparat ten jest odpowiedni do podawania donosowego.

8. System według zastrz. 7, znamienny tym, że jest trwały.

9. System według zastrz. 7, znamienny tym, że znajduje się w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.

10. System według zastrz. 7, znamienny tym, że rozpylacz pompowy odmierza każdorazowo dawkę co najmniej 1 μg flutikazonu.

11. System według zastrz. 7, znamienny tym, że rozpylacz pompowy odmierza każdorazowo dawkę od 1 μg do 100 μg flutikazonu.

12. Zastosowanie farmaceutycznego preparatu donosowego zawierającego wodną zawiesinę zawierającą od 0,04% do 0,06% wagowych cząsteczek flutikazonu do wytwarzania leku do leczenia jednego lub więcej objawów nieżytu nosa u pacjenta, przy czym cząsteczki flutikazonu mają następujący profil rozkładu granulometrycznego: (i) 10% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,4 mikrona; (ii) 25% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,8 mikrona; (iii) 50% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 1,6 mikrona; (iv) 75% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 3,0 mikrona; (v) 90% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 5,3 mikronów; przy czym preparat ten jest odpowiedni do podawania na nosową-przynosową błonę śluzową.

13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że farmaceutyczny preparat donosowy jest sterylny.

14. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że farmaceutyczny preparat donosowy zawiera dodatkowo środek konserwujący.

15. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że farmaceutyczny preparat donosowy jest trwały.

16. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że rzeczony preparat znajduje się w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.

17. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że farmaceutyczny preparat donosowy zawiera od 0,04% do 0,045% wagowego flutikazonu.

18. Wodny aerozolowy preparat donosowy do leczenia lub łagodzenia jednego lub większej liczby objawów nieżytu nosa zawierający wodną zawiesinę cząsteczek flutikazonu, znamienny tym, że preparat ten zawiera od 0,005% do 5% wagowych flutikazonu lub jego dowolnej farmaceutycznie akceptowalnej pochodnej, przy czym cząsteczki flutikazonu mają następujący profil rozkładu granulometrycznego: 10% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,4 mikrona; 25% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 0,8 mikrona; 50% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 1,6 mikrona; 75% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 3,0 mikrona; 90% cząsteczek flutikazonu ma rozmiar mniejszy niż 5,3 mikronów; przy czym preparat ten zawiera co najmniej jeden czynnik tworzący kompleksy wybrany z grupy obejmującej kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), kwas cytrynowy, kwas nitrylotrioctowy, ich sole i edetynian sodu oraz jest odpowiedni do podawania na nosową-przynosową błonę śluzową.

19. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że jest sterylny.

20. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera dodatkowo środki konserwujące.

21. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że jest trwały.

22. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że znajduje się w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.

23. Preparat według zastrz. 18, znamienny tym, że zawiera od 0,04% do 0,045% wagowego flutikazonu.

24. Wodny aerozolowy preparat donosowy, znamienny tym, że zawiera wodną zawiesinę zawierającą od 0,04% do 0,06% wagowych stałych cząsteczek flutikazonu mających następujący profil rozkładu granulometrycznego: 10% cząsteczek substancji technicznej ma rozmiar mniejszy niż 0,4 mikrona; 25% cząsteczek substancji technicznej ma rozmiar mniejszy niż 0,8 mikrona; 50% cząsteczek substancji technicznej ma rozmiar mniejszy niż 1,6 mikrona; 75% cząsteczek substancji technicznej ma rozmiar mniejszy niż 3,0 mikrona; 90% cząsteczek substancji technicznej ma rozmiar mniejszy niż 5,3 mikrona.

PL 222 060 B1

25. Wodny aerozolowy preparat donosowy według zastrz. 24, znamienny tym, że znajduje się w rozpylaczu z ręcznym mechanizmem pompowym odmierzającym określoną dawkę.

26. Wodny aerozolowy preparat donosowy według zastrz. 24, znamienny tym, że zawiera od 0,042% wagowych propionianu flutikazonu obliczone w fazie suchej, w ośrodku wodnym.

27. Wodny aerozolowy preparat donosowy według zastrz. 24, znamienny tym, że zawiera dodatkowo jeden lub więcej następujących związków:

(a) mikrokrystaliczna celuloza;

(b) sód karboksymetylocelulozowy;

(c) dekstroza;

(d) chlorek benzalkoniowy;

(e) polisorbat 80; oraz (f) alkohol fenyloetylowy.

28. Preparat według zastrz. 24, znamienny tym, że jest sterylny.

29. Preparat według zastrz. 24, znamienny tym, że jest trwały.

30. Wodny aerozolowy preparat donosowy według zastrz. 24, znamienny tym, że znajduje się w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.

31. Wodny aerozolowy preparat donosowy według zastrz. 24, znamienny tym, że zawiera od

0,04% do 0,045% wagowego flutikazonu.