CN106470724A - 鼻腔给药 - Google Patents

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Abstract

一种用于递送物质至治疗对象鼻腔的装置或方法，物质例如一种或多种曲坦、鼻用类固醇或二氧化碳气体，尤其是用于治疗头痛，例如，偏头痛或鼻窦炎如慢性鼻窦炎，可选的伴随有鼻息肉。该方法包括以下步骤：将鼻件配合至治疗对象的一个鼻孔，通过鼻件将物质递送至治疗对象的鼻腔的后部区域。

Description

鼻腔给药
技术领域
本发明在一个实施例中涉及鼻部施用物质，特别是药物，并且特别是需要起效迅速的物质，如在疼痛治疗中，包括头痛，例如，丛集性头痛和偏头痛，以及神经性疼痛。本发明在另一个实施例中还涉及鼻部递送二氧化碳气体、鼻部移除NO(一氧化氮)和/或鼻部pH调节作为补充的临床治疗手段，它可以例如提供副交感神经刺激，例如用于治疗疼痛。
发明内容
参照图1(a)，鼻气道1包括由鼻中隔分开的两个鼻腔，其中气道1包括：多个窦口，比如鼻旁窦口3和咽鼓管口5，以及嗅觉细胞，并且气道被鼻粘膜覆盖。鼻气道1与鼻咽7、口腔9和下气道11连通，并且鼻气道1通过口咽软腭13的打开和闭合与鼻咽7的前部和口腔9选择性地连通。软腭13，通常被称为柔软的上颚，以实线示出处于闭合位置，通过在口腔中9提供一定的正压力而实现，比如通过口腔9呼气时在口腔9和鼻气道1中的平衡压力而实现，并以虚线示出处于打开位置。
本发明人已经意想不到地证实了，通过将物质和至少一种气体递送至气道的后部区域，与例如等效物质的常规递送相比较，可以实现快速的全身性吸收和快速的反应率。
鼻气道的后部区域是在鼻阀NV的后部的区域，如图1(b)示出。鼻阀包括含有下鼻甲勃起组织和室间隔勃起组织的前骨空腔，两种组织分别由柔性翼组织和刚性软骨隔支撑(Cole,P(The Respiratory Role of the Upper Airways,a selective clinical andpathophysiological review.1993,Mosby-Year Book Inc.ISBN1.55664-390-X))。这些组成部分结合以形成一个伸展数毫米的动态瓣区，该动态瓣区调节鼻气流，并通过软骨和骨稳定，由随意肌调节并由勃起组织控制。鼻阀的内腔是鼻气道的后部和前部区域之间最窄横截面面积的部分，并且背部比侧部更长和更窄得多，而且此内腔限定了延伸到骨空腔梨状区域的三角形入口。鼻阀在其前部由变移上皮覆盖，在呼吸道上皮后部具有逐步过渡。鼻阀和前庭前部大致限定了鼻子的前三分之一。
鼻气道的后部区域是覆盖有呼吸道上皮和嗅觉上皮的区域，呼吸道上皮是有纤毛的，嗅觉上皮包括从嗅球向下延伸穿过筛板CP的神经，而鼻气道的前部区域是覆盖有鳞状上皮和变移上皮的区域，鳞状上皮是没有纤毛的。嗅觉上皮同时延伸在鼻气道的侧边和内侧，并且通常向下延伸约1.5至2.5厘米。
上后部区域是下鼻道IM以上的区域，如图1(b)所示，并且围绕中鼻甲、漏斗部中的窦口(至上颌窦、额窦和筛窦的窦口)、嗅觉区域以及三叉神经的上分支，并且是包括流至脑周围的脑静脉窦的静脉的区域。
如图1(b)所示，鼻气道的后部区域是位于对应于前鼻棘AnS和后鼻棘PnS之间的四分之一距离的一个位置上的一个虚垂直平面VERT1的后部的鼻区，前鼻棘是上颌骨间缝的前端处的尖突，后鼻棘是硬腭的鼻嵴的尖锐后端并且表示鼻子和鼻咽之间的过渡，其对应于前鼻棘AnS后部约13毫米和约14毫米之间的距离(Rosenberger,H(Growth andDevelopment of the Naso-Respiratory Area in Childhood,PhD Thesis,Laboratoryof Anatomy,School of Medicine,Western reserve University,Presented to theAnnual Meeting of the American Laryngological,Rhinological and OtoloicalSociety,Charleston,South Carolina,USA,1934)限定了前鼻棘AnS和后鼻棘PnS之间的距离，在十八岁的男孩中为56毫米，在十八岁的女孩中为53.3毫米)。又如图1(b)所示，后鼻区域在后部以一个延伸穿过后鼻棘PnS的虚垂直平面VERT2为界。
如图1(b)进一步所示，鼻气道的上部区域是鼻气道的上段，以筛板CP和水平面HORIZ为界，水平面HORIZ位于对应于鼻气道的鼻底NF和筛板CP之间距离的三分之一的位置处，其对应于在鼻底NF上方通常约13毫米和约19毫米之间的高度(Zacharek,M A et al(Sagittal and Coronal Dimensions of the Ethmoid Roof:A Radioanatomic Study,AmJ Rhinol 2005,Vol 19,pages 348to 352)限定了鼻底NF至筛板CP的距离为46+/-4毫米)。上后部区域从而可包括以上述定义的垂直平面和水平面VERT1、HORIZ为界的上后部区域。
气体疗法用于治疗头痛、过敏、哮喘等疾病，以及相关的生理机能在下列参考文献中描述，包括：Casale等人，J Allergy Clin Immunol 121(1):105-109(2008)，Vause等人，Headache 47:1385-1397(2007),Tzabazis等人，Life Science 87:36-41(2010)，和Casale等人，Ann Allergy Asthma Immunol 107:364-370(2011)。
WO-A-2001/064280公开了以气体形式和以二氧化碳溶液(如碳酸水)形式的二氧化碳经皮和经粘膜应用的方法和装置，用于减轻疼痛，包括肌肉骨骼疾病、神经痛、鼻炎和其他疾病。
US-A-2011/0046546公开了用于治疗与常见的疾病，如头痛、鼻炎、哮喘、癫痫、神经伤残等相关的症状的装置、方法和套件。
本发明人已经认识到，治疗物质与pH值、鼻内气体压力和/或NO(一氧化氮)浓度的控制相结合的给药，如通过经鼻气道递送气体的方式，可以提供一种改进的临床治疗。在一个控制pH的实施例中，鼻内气体压力和/或NO(一氧化氮)浓度可提供副交感神经刺激，它可以在递送的治疗物质的吸收中起累加效应或协同效应调节。在一个实例中，可以实现治疗物质的快速起效的作用。
在一个方面，本发明提供一种施用物质至治疗对象的方法，包括：将物质递送到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质之前、期间或之后调节粘膜的pH值，从而使物质的摄取速率增加。
在一个实施例中，粘膜还由蝶腭神经节支配。
在一个实施例中，该物质是通过适配于鼻孔的鼻件递送的，可选地与一个鼻孔流体密封。
在一个实施例中，该物质是通过单个鼻孔递送至一个三叉神经处的粘膜。
在一个实施例中，该物质通过每个鼻孔相继递送到每个三叉神经处的粘膜。
在一个实施例中，pH值通过递送至少一种气体调节。
在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓度的所述至少一种气体。
在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
在一个实施例中，pH值的调节介导三叉神经的V1分支的活性。
在一个实施例中，pH值的调节在对自主神经系统存在副交感神经影响的期间进行，由此三叉神经易感于pH值的调节并且物质的摄取增加。
在一个实施例中，pH值在pH调节中被降低。
在一个实施例中，该方法进一步包括：在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的压力，从而使物质的摄取速率增加。
在一个实施例中，压力为至少约3千帕，可选地从约3至约7千帕。
在一个实施例中，压力通过递送至少一种气体调节。
在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓度的所述至少一种气体。
在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
在一个实施例，压力的调节介导三叉神经的V1分支的活性。
在一个实施例中，压力的调节在对自主神经系统存在副交感神经影响的期间进行，由此三叉神经易感于压力的调节并且物质的摄取增加。
在一个实施例中，压力在压力调节中增加。
在一个实施例中，该方法进一步包括：在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的NO浓度，从而使物质的摄取速率增加。
在一个实施例中，NO浓度通过递送至少一种气体调节。
在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓度的所述至少一种气体。
在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
在一个实施例中，NO浓度的调节介导在三叉神经的V1分支的活性。
在一个实施例中，NO浓度在NO浓度调节中减少。
在一个实施例中，该物质是不通过血脑屏障的物质。
在一个实施例中，该物质是曲坦。在一个实施例中，该物质是舒马曲坦。
在另一个实施例中，该物质是麦角生物碱。在一个实施例中，该物质是麦角胺或其类似物或其衍生物，如双氢麦角胺。
在一个实施例中，该方法用于治疗神经病性或CNS病症。
在一个实施例中，该方法用于治疗头痛，包括丛集性头痛和偏头痛。
在一个实施例中，该方法进一步包括：在递送物质和/或至少一种气体的期间闭合治疗对象的口咽软腭。
在一个实施例中，该方法进一步包括：治疗对象通过衔嘴呼气引以起治疗对象的口咽软腭的闭合。
在一个实施例中，衔嘴与鼻件流体连接，由此从呼气中呼出的空气通过鼻件被递送。
在另一个方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括：递送物质到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔的压力，从而使物质的摄取速率增加。
在一个实施例中，粘膜还由蝶腭神经节支配。
在一个实施例中，该物质通过适配于鼻孔的鼻件被递送，可选地与一个鼻孔流体密封。
在一个实施例中，该物质通过单个鼻孔递送至一个三叉神经处的粘膜。
在一个实施例中，该物质通过每个鼻孔相继递送到在每个三叉神经处的粘膜。
在一个实施例中，压力通过递送至少一种气体调节。
在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓度的所述至少一种气体。
在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
在一个实施例中，压力的调节介导在三叉神经的V1分支的活性。
在一个实施例中，压力的调节在对自主神经系统存在副交感神经影响的期间进行，由此三叉神经易感于压力值的调节并且物质的摄取增加。
在一个实施例中，压力为至少约3千帕，可选地从约3千帕至约7千帕。
在一个实施例中，压力在压力调节中增加。
在一个实施例中，该方法进一步包括：在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的NO浓度，从而使物质的摄取速率增加。
在一个实施例中，NO浓度通过递送至少一种气体调节。
在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓度的所述至少一种气体。
在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
在一个实施例中，NO浓度的调节介导在三叉神经的V1分支的活性。
在一个实施例中，NO浓度在NO浓度调节中减少。
在一个实施例中，该物质是不通过血脑屏障的物质。
在一个实施例中的物质是曲坦。在一个实施例中，该物质是舒马曲坦。
在另一个实施例中，该物质是麦角生物碱。在一个实施例中，该物质是麦角胺或其类似物或其衍生物，如双氢麦角胺。
在一个实施例中，该方法被用于治疗神经病性或CNS病症。
在一个实施例中，该方法被用于治疗头痛，包括丛集性头痛和偏头痛。
在一个实施例中，该方法进一步包括：在递送该物质和/或至少一种气体期间闭合治疗对象的口咽软腭。
在一个实施例中，该方法进一步包括：治疗对象通过衔嘴呼气以引起治疗对象的口咽软腭的闭合。
在一个实施例中，衔嘴与鼻件流体连接，由此从呼气呼出的空气通过鼻件递送。
在另一方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括：递送物质到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的NO浓度，从而使物质的摄取速率增加。
在一个实施例中，粘膜还由蝶腭神经节支配。
在一个实施例中，该物质通过适配于一个鼻孔的鼻件递送，可选地与一个鼻孔流体密封。
在一个实施例中，该物质通过单个鼻孔递送至一个三叉神经处的粘膜。
在一个实施例中，该物质通过每个鼻孔相继递送到每个三叉神经处的粘膜。
在一个实施例中，NO浓度通过递送至少一种气体调节。
在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓度的所述至少一种气体。
在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
在一个实施例中，NO浓度的调节介导在三叉神经的V1分支的活性。
在一个实施例中，NO浓度在NO浓度调节中减少。
在一个实施例中，该方法进一步包括：在递送物质之前、期间或之后调节粘膜的pH值，从而使物质的摄取速率增加。
在一个实施例中，pH值通过递送至少一种气体调节。
在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓度的所述至少一种气体。
在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
在一个实施例中，调节在介导三叉神经的V1分支活性。
在一个实施例中，pH值调节在对自主神经系统存在副交感神经影响的期间进行，由此三叉神经易感于pH值的调节并且物质的摄取增加。
在一个实施例中，pH值在pH调节中降低。
在一个实施例中，该方法进一步包括：在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的压力，从而使物质的摄取速率增加。
在一个实施例中，压力为至少约3千帕，可选地从约3千帕至约7千帕。
在一个实施例中，压力通过递送至少一种气体调节。
在一个实施例中，所述至少一种气体在流中被递送，可选地具有至少5体积％浓度的所述至少一种气体。
在一个实施例中，所述至少一种气体包括二氧化碳。
在一个实施例中，压力调节介导在三叉神经的V1分支的活性。
在一个实施例中，压力调节在对自主神经系统存在副交感神经影响的期间进行，由此三叉神经易感于压力调节并且物质的摄取增加。
在一个实施例中，压力在压力调节中增加。
在一个实施例中，该物质是不通过血脑屏障的物质。
在一个实施例中，该物质是曲坦。在一个实施例中，该物质是舒马曲坦。
在另一个实施例中，该物质是麦角生物碱。在一个实施例中，该物质是麦角胺或其类似物或其衍生物，如双氢麦角胺。
在一个实施例中，该方法被用于治疗神经病性或CNS病症，在一个实施例中被用于治疗头痛，包括丛集性头痛和偏头痛。
在一个实施例中，该方法进一步包括：在递送该物质和/或至少一种气体期间闭合治疗对象的口咽软腭。
在一个实施例中，该方法进一步包括：治疗对象通过衔嘴呼气以引起治疗对象的口咽软腭的闭合。
在一个实施例中，衔嘴与鼻件流体连接，由此从呼气呼出的空气通过鼻件被递送。
在又进一步方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括：递送物质到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质之前、期间或之后调节粘膜的pH值；以及在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的压力，从而使物质的摄取速率增加。
在又一个方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括：递送物质到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质之前、期间或之后调节粘膜的pH值；以及在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的NO浓度，从而使物质的摄取速率增加。
在又另一个方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括：递送物质到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的压力；以及在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的NO浓度，从而使物质的摄取速率增加。
在又另一个方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括：递送物质到治疗对象鼻腔的后部区域，后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；在递送物质之前、期间或之后调节粘膜的pH值；在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的压力；以及在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的NO浓度，从而使物质的摄取速率增加。
在更进一步的方面，本发明提供了一种用于治疗神经病性或CNS病症的物质，其中所述物质被递送到治疗对象的鼻腔的后部区域，所述后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；并且其中在物质的递送之前、期间或之后调节粘膜的pH值，从而使物质的摄取速率增加。
在又更进一步的方面，本发明提供了一种用于治疗神经病性或CNS病症的物质，其中所述物质被递送到治疗对象的鼻腔的后部区域，所述后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；并且其中在物质的递送之前、期间或之后调节鼻腔中的压力，从而使物质的摄取速率增加。
在又另一个方面，本发明提供了一种用于治疗神经病性或CNS病症的物质，其中所述物质被递送到治疗对象的鼻腔的后部区域，所述后部区域包括由三叉神经支配的粘膜；并且其中在物质的递送之前、期间或之后调节鼻腔中的NO浓度，从而使物质的摄取速率增加。
在一个实施例中，该物质是曲坦。在一个实施例中，该物质是舒马曲坦。
在另一个实施例中，该物质是麦角生物碱。在一个实施例中，该物质是麦角胺或其类似物或其衍生物，如双氢麦角胺。
在一方面，该物质用于治疗头痛，包括丛集性头痛和偏头痛。
在进一步的方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括：递送物质至治疗对象；在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的压力，从而物质的摄取速率增加。
在又一个方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括：递送物质至治疗对象；在递送物质之前、期间或之后调节鼻腔中的NO浓度，从而物质的摄取速率增加。
在又进一步的方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括：递送物质至治疗对象；在递送物质之前、期间或之后调节由三叉神经支配的粘膜的pH值，从而物质的摄取速率增加。
在一个实施例中，所述递送是经口的、局部的、经粘膜的、吸入和/或注射、皮下的、鼻腔的和/或口内的。
在进一步的方面，本发明提供一种将物质施用至治疗对象的方法，包括：提供诱发偏头痛的第一物质；并根据上述公开的任一方法递送第二物质。
按照本发明，一个实施例涉及一种临床治疗患者的方法。该方法可以包括：在第一步骤中施用治疗剂，在第二步骤中向患者的鼻通道内部的位置递送治疗量的二氧化碳或pH值调节材料中的至少一种。
另一个实施例涉及用于增加递送至患者的药剂的治疗效果的方法。该方法可以包括递送流体流至患者的鼻通道以递送约5％至约6％体积/体积的二氧化碳至鼻通道的上后部区域。该方法还可以包括施用一剂药剂至患者。
又一实施例涉及一种治疗患者的方法，其包括递送约5％至约6％体积/体积的二氧化碳到患者的鼻孔，以降低鼻通道的上后部区域的pH值至少大约0.1个pH单位，以提供治疗效果。
本发明的其他目的和优点将部分地在下面的描述中阐述，并且部分将从描述中显而易见，或可以通过本发明的实践而得知。本发明的目的和优点可以由在所附权利要求中特别指出的要素和组合实现和获得。
应该理解的是，前述一般描述和以下详细描述都只是示例和说明性的，并不限制本发明，本发明由权利要求限定。
包含在说明书中并构成本说明书的一部分的附图与说明书一起公开了各种具体实施方式，其是实施例的方式，并用于解释本发明的原理。
附图说明
图1(a)示意性地示出了受治人的上呼吸道的解剖结构；
图1(b)示出了根据本发明的一个实施例的鼻腔的分区；
图2(a)和(b)示出了根据本发明一个实施例的呼吸动力TM双向TM鼻部递送装置；
图3(a)和(b)示出了根据本发明另一实施例的呼吸动力TM双向TM鼻部递送装置；
图4(a)和(b)示出了根据本发明又一实施例的呼吸动力TM双向TM鼻部递送装置；
图5示出了实施例#1研究的反应率；
图6示出了对于实施例#2研究，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置鼻内递送舒马曲坦粉剂、20毫克鼻腔喷雾、100毫克片剂和6毫克皮下注射在14小时取样周期内的使用图2(a)和(b)的呼吸动力装置TM给药的舒马曲坦血药浓度-时间曲线图，和20毫克鼻腔喷雾和100毫克片剂在给药后的前30分钟的插图；
图6中的主要部分显示鼻内递送的这两种方法得到的平均血浆舒马曲坦浓度-时间曲线远低于片剂和注射剂所观察到的。图6中的插图示出了在给药后的前30分钟内，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送的舒马曲坦粉剂的血浆舒马曲坦浓度的上升率快于20毫克的鼻腔喷雾或100毫克的片剂。
图7示出，对于实施例#2研究，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置给药舒马曲坦粉剂之后的前4个小时中相较于20毫克鼻腔喷雾的舒马曲坦血药浓度-时间曲线图；
图8示出，对于实施例#2研究，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置鼻内递送的舒马曲坦粉剂相较于20毫克鼻腔喷雾、100毫克片剂和6毫克皮下注射剂的舒马曲坦药代动力学结果；
图9示出对于实施例#2研究，血浆舒马曲坦药代动力学参数的统计比较；
图10示出舒马曲坦血浆药代动力学参数的统计比较，其中包括实施例#3研究的硝酸甘油(GTN)诱发的偏头痛，并针对正常人；
图11(a)显示实施例#3研究中使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置和具有常规鼻腔喷雾泵递送的初始局部鼻沉积(0-2分钟)；
图11(b)实施例#3研究中使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置和具有常规鼻腔喷雾泵递送的初始水平鼻分布(0-2分钟)；
图12显示了实施例#3中来自使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置和常规鼻腔喷雾(6mg鼻腔喷雾或核准的或通用的相等量)进行的两次交叉研究的鼻内舒马曲坦的药物动力学(PK)曲线图，一项研究在GTN挑战期间在偏头痛患者中完成，而另一项研究在健康志愿者中进行；
图13显示实施例#6研究中头痛缓解的患者的比例；
图14显示了包装说明书中报告的两个小时疼痛缓解；
图15显示了，通过活性剂和安慰剂的研究，包装说明书中报告的两小时疼痛反应率；
图16显示了实施例#8研究中，位于鼻腔通道较上部和较下部的pH探头的位置；
图17显示了实施例#8研究中，使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置时pH随呼气量的变化；
图18显示了实施例#8研究中，使用图3(a)和(b)和图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置时，pH随呼气量的变化；
图19显示了实施例#8研究中，使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置时pH随呼气量的变化；
图20显示了实施例#8研究中，使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置时pH随呼气量的变化；
图21显示了来自现有技术参考(Shusterman,2003)的、输送至鼻的常规空气(0％)和15％和45％的二氧化碳的3s脉冲数据；
图22显示实施例#8研究中pH随口腔呼吸、平静鼻呼吸和用3(a)和(b)和图4(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送之前平静鼻呼吸的呼气流量的变化；
图23显示了实施例#9研究的患者的人口统计和基线特征(FAS)；
图24显示了实施例#9研究中使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送舒马曲坦相比于安慰剂的疼痛反应；
图25显示了实施例#9研究中使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置相比于安慰剂在指定的时间点上至给药后120分钟具有头痛缓解和在24及48小时持续缓解的患者的比例(FAS)；
图26显示了实施例#9研究中使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置相比于安慰剂在给药后120分钟具有有意义的缓解的患者的比例(FAS)；
图27显示了实施例#9研究中使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置相比于安慰剂在给药后120分钟疼痛免除的患者的比例(FAS)；
图28表示实施例#10研究的方案；
图29显示了实施例#10研究的在安全评定样本(SAS)中的患者的人口统计和基线特征。
图30和31显示了实施例#10研究中使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送舒马曲坦粉末相比于口服舒马曲坦片(100mg鼻腔喷雾或核准的或通用的相等量)在给药后30分钟(SPID-30)疼痛缓解的主要终点；
图32和33显示了实施例#10研究中使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送舒马曲坦粉末相比于口服舒马曲坦片(100mg鼻腔喷雾或核准的或通用的相等量)在给药后指定时间周期内具有疼痛缓解的患者比例；
图34和35显示了实施例#10研究中使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送舒马曲坦粉末相比于口服舒马曲坦片(100mg鼻腔喷雾或核准的或通用的相等量)在给药后指定时间周期内疼痛免除的患者比例；
图36显示了实施例#10研究中使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送舒马曲坦粉末相比于口服舒马曲坦片(100mg鼻腔喷雾或核准的或通用的相等量)在给药后指定时间周期内疼痛减轻的患者比例；
图37显示了实施例#10研究中使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送舒马曲坦粉末相比于口服舒马曲坦片(100mg鼻腔喷雾或核准的或通用的相等量)在给药后24小时和48小时保持疼痛免除的患者比例；和
图38显示了实施例#10研究中使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送舒马曲坦粉末相比于口服舒马曲坦片(100mg鼻腔喷雾或核准的或通用的相等量)在给药后120分钟具有非典型曲坦感觉的患者比例。
具体实施方式
现在将详细地参考本发明在附图中示出的示例性实施例。只要可能，相同的附图标记将贯穿附图使用来表示相同或相似的部分。
示例性的给药装置
装置#1
图2(a)和(b)示出了第一呼吸动力TM双向TM粉末递送装置，根据一个实施例，其可操作以递送粉末气雾剂。
该递送装置包括壳体15、用于接收胶囊C的胶囊接收单元16、用于嵌合入治疗对象的鼻腔中的鼻件单元17、治疗对象通过其呼气的衔嘴18，和胶囊刺穿机构20，胶囊刺穿机构可操作以刺穿由胶囊接收单元16容纳的胶囊C，并由此填装递送装置以用于操作。
壳体15包括第一的鼻件孔21，在此实施例中在壳体15的上端，其接收鼻件单元17，和第二的侧孔22，在本实施例中该孔在壳体15的端壁上，胶囊刺穿机构20的致动器按钮81从其间延伸穿过，下文中将更详细地描述。
胶囊接收单元16包括胶囊接收件23，在此实施例中为细长、直立的腔室，设置在壳体15中鼻件孔21的对面，用于接收胶囊C，在本实施例中包含在鼻件单元17的胶囊容纳件49内，下文中将更详细地描述。
在本实施例中，胶囊接收件23包括入口24和出口25，用于供空气流过其中，出口25由胶囊接收件23的上、下游端限定，适用于接收鼻件单元17的胶囊容纳件49，使得胶囊容纳件49密封配合在胶囊接收件23内。
鼻件单元17包括主体构件45、鼻件47和胶囊容纳件49，主体构件45构造成配合在壳体15的鼻件孔21中，鼻件47向主体构件45外延伸以用于配合到治疗对象的鼻孔中，胶囊容纳件49向主体构件45内延伸，并包含胶囊C，其内容将被递送到治疗对象的鼻腔。在一个实施例中，胶囊C是羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊，其包含颗粒物质，比如粉状物质，并且通常是药用物质。在其他实施例中，胶囊C可以基本上由另一个纤维素衍生物形成，如羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素。在另一实施例中，胶囊C可由明胶衍生物形成。在一个实施例中，胶囊C可被涂覆有疏水性材料，比如聚对二甲苯。
在本实施例中，鼻件47具有大致截头圆锥形的外段53，用于引导鼻件单元17进入治疗对象的鼻通道，并为鼻孔提供流体密封，并且包括内通道55，在这里为大体圆柱形段，物质通过内通道被递送到治疗对象的鼻通道的后部区域，在本实施例为上后部区域，以位于前鼻棘AnS的后部、在对应于前和后鼻棘AnS、PnS之间四分之一距离处的垂直平面，和位于鼻底上方、在鼻底和筛板之间三分之一距离处的水平面为界。如上文所讨论的，本发明人已经认识到，增加递送粉状物质到鼻通道的上后部区域令人惊讶地提供了非常快速的起效，相比于物质比如常规液体鼻腔喷雾的常规鼻给药来说。
在本实施例中，鼻件47被配置为将物质的大部分递送至鼻通道的上后部区域，在此初始沉积大于30％的递送剂量。
在本实施例中，在为治疗对象的鼻孔提供流体密封时，鼻件47提供了通过治疗对象的鼻气道的双向递送，如在本申请人的较早的WO-A-2000/051672中公开的，引用其全部作为参考。然而，在另一个实施例中，鼻件47不必提供密封配合，从而包括递送至鼻腔，但不一定包括双向递送。
在本实施例中，鼻件47包括捕捉元件57，典型的是穿孔的或网状元件，用于防止任何大于预定大小的治疗对象异物，例如胶囊C的一部分，通过鼻件47并进入治疗对象的鼻腔。
胶囊容纳件49包括细长的流动通道63，在此实施例中为圆柱形，其中胶囊C被轴向沿其定向，以便当空气流被递送通过其中时，可在其内旋转，以及入口孔65，入口孔65与流动通道63的一个下游端流体连通，该入口孔65提供了对于递送穿过其中的空气流的流动限制并在胶囊C被递送穿过流动通道63之前作为胶囊C的一个下端的底座。
胶囊容纳件49进一步包括,在本实施例中，在其侧壁上的多个第一和第二刺穿孔71，73，用于使胶囊C在沿其轴向长度间隔开的位置处被刺穿。在一个实施例中，第一下部的孔71的位置可以使当胶囊C的下端置放在流动通道63的入口孔65中时，胶囊C在由此所容纳的一剂物质的高度上方的位置处被刺穿。以这种方式，由胶囊C容纳的一剂物质直到空气流被递送通过流动通道63时才被释放进入流动通道63。
在本实施例中，鼻件单元17被提供作为可替换单元，其在递送装置的每次操作之后被替换。在本实施例中，鼻件单元17可包装在气密包装中，例如，铝箔包装。
衔嘴单元18包括衔嘴77，在本实施例中被夹持在治疗对象嘴唇中间，通过衔嘴77治疗对象呼气以递送输出空气流通过胶囊接收单元6，和空气室78，在此实施例中为细长管状部分，与嘴件77和胶囊接收单元16流体连接。
在本实施例中，空气室78具有比胶囊接收单元16的胶囊接收件23更大的体积，且在一个实施例中，具有胶囊接收件23的体积的至少两倍的体积。
在一个实施例中，空气室78包括温度调节器79，在此形成为冷凝器，用于冷却呼出的空气流，至少在其上游端。以这样的结构，呼出的空气流在呼气期间被冷却。
在本实施例中，温度调节器79包括迷宫式结构。在另一个实施例中，温度调节器79可以由过滤器元件提供，其还可以用作微生物过滤器。
在一个实施例中，温度调节器79可以包括，当所述递送装置在不使用时，用于干燥收集在其中的冷凝物的装置。
在一个实施例中，空气室78是可拆卸的，以允许进行清洁或更换。
这种布置已被发现提供了递送装置在从胶囊C递送物质时的可靠操作。本发明人已经认识到，潮湿的呼出空气直接递送至胶囊C有时会妨碍胶囊C所需的旋转，并由此妨碍其所含的物质的适当释放。通过提供冷却的空气，以及使该冷却的空气在初始时喷发地被递送，就可反复看到所需的胶囊C的转动。
胶囊刺穿机构20包括致动器按钮81，其延伸穿过壳体15中的侧孔22，以允许由治疗对象操作；多个，在本实施例中，第一和第二刺穿元件83、85，其由致动器按钮81支承并向其前方延伸，使得当按下致动器按钮81从缩回位置到伸出位置时，刺穿元件83、85被驱动通过胶囊容纳件49的侧壁上的相应的侧孔71、73以刺穿胶囊C。
在本实施例中的胶囊刺穿机构20包括弹性元件87，其作用以向外朝向缩回位置偏压致动器按钮81，这样，在按下致动器按钮81以刺穿胶囊C时，致动器按钮81返回到缩回位置。在本实施例中，弹性元件87被形成为致动器按钮81的一个组成部分，但在其它的实施例可以由一个单独的元件来提供，如一个压缩弹簧。
该递送装置的示例性操作将在下文中描述。
首先，将递送装置持于手中，并且鼻件单元17被插入壳体15中，治疗对象按下胶囊刺穿机构20的致动器按钮81，以便刺穿包含在胶囊容纳件49中的胶囊C。
通过按下致动器按钮81，胶囊C由刺穿元件83、85在沿轴向长度上间隔开的两个位置处被刺穿。
然后致动器按钮81被释放，这导致致动器按钮81在偏压元件87的偏压下回到缩回位置。在这种方式中，递送装置被装填并以备使用。
治疗对象然后将鼻件47插入他/她的一个鼻通道，直到鼻件47邻接鼻孔，以便与其建立流体密封，此时，鼻件47的末端延伸进入治疗对象的鼻通道约2厘米，然后抓住衔嘴77置于他或她的嘴唇间。
治疗对象然后开始通过衔嘴77呼气，呼气的作用是闭合治疗对象的口咽软腭并驱动空气流通过治疗对象的鼻气道，空气流通入一个鼻通道，绕鼻中隔的后缘并从另一个鼻道离开，由此实现通过治疗对象的鼻气道的双向空气流。
当治疗对象用足够的力呼气，胶囊C被从底座抬起并且被旋转，底座由胶囊容纳件49的入口孔65所限定，该旋转的作用是使物质从胶囊C中释放，其被呼出的空气流夹带并且递送到治疗对象的鼻腔的后部区域。继续呼气，胶囊C则继续旋转。
此外，在该装置中，胶囊C被配置以振动，并通过由被插入到鼻孔的鼻件单元17所提供的声音传输路径，此振动的作用是促进鼻气道的通气，特别是在鼻腔的后部区域。据推测，这种振动有助于功效，如在下面描述的研究中概述的。
然后，递送装置的这种操作在新的胶囊C上重复，该装置被安装至另一个，第二鼻孔。在本实施例中，整个鼻件单元17被替换，但在其它实施例中，或者是胶囊容纳件49或者仅是胶囊C是可被替换的。
该气体可以在2、3、4、5、6、7、8、9或10千帕的压力下被递送。
装置#2
图3(a)和(b)示出了呼吸动力TM双向TM液体递送装置，其可操作以递送液体气雾剂。
递送装置包括壳体115、用于适配在治疗对象的鼻腔内的鼻件117、衔嘴118和物质供应单元120，在使用中治疗对象向衔嘴118中呼气，以使治疗对象通过衔嘴118呼气时，空气流被递送进入并且通过治疗对象的鼻气道，物质供应单元120是可手动致动的，以递送物质到治疗对象的鼻腔。
壳体115包括本体件121，在此实施例中是基本细长的、管状段，在其一端包括孔123，物质供应单元120的致动部分通过孔123突出，在本实施例中是由物质容纳室151的基座限定的。
壳体115进一步包括阀组件125，阀组件125与鼻件117和衔嘴118流体连接，并且在关闭和打开配置之间可操作，如图3(a)和(b)所示，以提供空气流，在该实施例中是以喷发的空气的形式，触发物质供应单元120的同时通过鼻件117，如将在下面更详细地描述。
阀组件125包括主要的本体元件127和阀元件129，阀元件129在关闭和打开位置之间可滑动地设置在本体元件127上，如图3(a)和(b)中所示。
本体元件127包括阀段131和向内扩口向前段133，阀段131在本实施例中为管状段，阀元件129可滑动地设置在其中，在本实施例中，向内扩口向前段133具有向内锥状段，在阀段131的下游并且与鼻件117流体连接。
阀部131的本体元件127和阀元件129各自包括阀孔137、139，当阀元件129处于关闭位置时，阀孔在流动性上是分离的，而当阀元件129处于打开位置时，是流体连通的。
鼻件117包括本体件141，其限定了外密封表面143，用于提供鼻件117和治疗对象的鼻腔之间的密封匹配，和内递送通路145，其与衔嘴119选择性地流体连通，使得当治疗对象通过衔嘴119呼气时，空气流被选择性地递送进入并通过治疗对象的鼻气道，和出口单元147，用于递送物质到鼻治疗对象的鼻气道，其设置在递送通路145内。
在本实施例中，出口单元147包括喷嘴149，用于递送物质到治疗对象的鼻气道。在本实施例中，喷嘴149设置在递送通路145中，并与递送通路同轴。
在一个实施例中，出口单元147的末端配置可以延伸进入治疗对象的鼻腔至少约2厘米，至少约3厘米，或约2厘米至约3厘米。
在本实施例中，物质供应单元120是泵单元，其包括物质容纳室151和机械递送泵153，物质容纳室151容纳物质并从壳体115上的孔123延伸，作为物质供应单元120的致动部分，机械递送泵153是可致动的，在此通常通过治疗对象的手指或拇指按下物质容纳室151，以从物质容纳腔室151递送一定剂量的物质到出口单元147并从其喷嘴出口149递送，在此作为气雾喷雾器。
本实施例中，物质容纳腔室151连接至阀组件125的阀元件129，以便与其一起移动，并且同时提供物质供应单元120的致动并打开阀组件125，由此物质，在此以喷雾的形式，和空气流，在此作为喷发的空气，被同时递送到治疗对象的鼻腔。
在本实施例中，机械递送泵153是液体递送泵，用于递送一定剂量的物质，但在另一实施例中，机械递送泵153可以是粉末递送泵，其在被致动时递送一定剂量的粉状物质。
在本实施例中，物质供应单元120是多剂量单元，用于在连续递送操作中递送多个剂量的物质。
装置#3
图4(a)和(b)示出了根据另一实施例的第二呼吸动力TM双向TM粉末递送装置，其可操作以递送粉末气雾剂。
所述传送装置包括壳体215、用于接收胶囊C的胶囊接收单元216、用于嵌合入治疗对象的鼻腔中的鼻件单元217、治疗对象通过其呼气的衔嘴218、将衔嘴218连接至壳体215的弹性连接219、和胶囊刺穿机构220，胶囊刺穿机构220可操作以刺穿由胶囊接收单元216容纳的胶囊C，并由此填装递送装置以用于操作。
壳体215包括第一的鼻件孔221，在此实施例中在壳体215的上端，其接收鼻件单元217，和第二的侧孔222，在本实施例中该孔在壳体215的端壁上，胶囊刺穿机构220的致动器按钮281从其间延伸穿过，以下将更详细地描述。。
胶囊接收单元216包括胶囊接收件223，在本实施例中为细长、直立的腔室，设置在壳体215中鼻件孔221的对面，用于接收胶囊C，在本实施例中包含在鼻件单元217的胶囊容纳件249内，以下将更详细地描述。
在本实施例中，胶囊接收件223包括入口224和出口225，用于供空气流过其中，出口225由胶囊接收件223的上、下游端限定，适用于接收鼻件单元217的胶囊容纳件249，使得胶囊容纳件249密封配合在胶囊接收件223内。
鼻件单元217包括主体构件245、鼻件247和胶囊容纳件249，主体构件245构造成配合在壳体215的鼻件孔221中，鼻件247向主体构件245外延伸以用于配合到治疗对象的鼻孔中，胶囊容纳件249向主体构件245内延伸，并包含胶囊C，其内容将被递送到治疗对象的鼻腔。在本实施例中，胶囊C由明胶形成。在一个实施例中，胶囊C可被涂覆有疏水性材料，比如聚对二甲苯。
在本实施例中，鼻件247具有大致截头圆锥形的外段253，用于引导鼻件单元217进入治疗对象的鼻通道，并为鼻孔提供流体密封，并且包括内通道255，在这里为大体圆柱形段，物质通过内通道255被递送到治疗对象的鼻通道的后部区域，在本实施例为上后部区域，以位于前鼻棘AnS的后部、在对应于前和后鼻棘AnS、PnS之间四分之一距离处的垂直平面，和位于鼻底上方、在鼻底和筛板之间三分之一距离处的水平面为界。如上文所讨论的，本发明人已经认识到，增加递送粉状物质到鼻通道的上后部区域令人惊讶地提供了非常快速的起效，相比于物质例如常规液体鼻腔喷雾的常规鼻给药来说。
在本实施例中，鼻件247被配置为将物质的大部分递送至鼻通道的上后部区域，在此初始沉积大于30％的递送剂量。
在本实施例中，在为治疗对象的鼻孔提供流体密封时，鼻件247提供了通过治疗对象的鼻气道的双向递送，如在本申请人的较早的WO-A-2000/051672中公开的，引用其全部作为参考。然而，在另一个实施例中，鼻件247不必提供密封配合，从而包括递送至鼻腔，但不一定包括双向递送。
胶囊容纳件249包括细长的流动通道263，在本实施例中为圆柱形，其中胶囊C被轴向沿其定向，以便当空气流被递送通过其中时，可在其内旋转，以及入口孔265，入口孔265与流动通道263的一个下游端流体连通，该入口孔265提供了对于递送穿过其中的空气流的流动限制并在递送穿过流动通道263的空气流之前作为胶囊C的一个下端的底座。
胶囊容纳件249进一步包括，在本实施例中，在其侧壁上的多个第一和第二刺穿孔271、273，用于使胶囊C在沿其轴向长度间隔开的位置处被刺穿。
在本实施例中，鼻件单元217被提供作为可替换单元，其在递送装置的每次操作之后被替换。在本实施例中，鼻件单元217可包装在气密包装中，例如，铝箔包装。
衔嘴218在本实施例中被夹持在治疗对象嘴唇之间，通过衔嘴218治疗对象呼气以递送输出空气流通过胶囊接收单元216，衔嘴218包括管状部分275，在本实施例中为刚性或半刚性材料。
弹性连接220为弹性组件，它允许衔嘴218相对于鼻件247活动，在本实施例中，衔嘴218相对于鼻件247不对称平移。
本申请发明人确定，当衔嘴218移动时，提供衔嘴218相对于鼻件247的不对称平移，具体地，以一种在沿鼻件247轴向中比在鼻件247横向中提供更大运动的方式，这种不对称平移提供了可以改进患者顺应性和疗效的布置。
在本实施例中，衔嘴218的末端D配置成在平行于鼻件247的轴向比在垂直于鼻件247的轴向的X向中多移动最少1.5倍的距离Y。更优选地，衔嘴218的末端D被配置成在平行于鼻件247轴向的Y向比在垂直于鼻件247轴向的X向中多移动最少1.75倍或最少2倍的距离。
在本实施例中，弹性连接220包括环形连接件277，环形连接件277的一部分连接至壳体215，另一部分连接至衔嘴218的管状部分275，以使呼气经衔嘴218递送空气流进入胶囊接收单元216。
在本实例中，连接件277被配置成提供至其一个上侧的铰链部分279，贴近鼻件247，当通过施加偏压力F使其周围的衔嘴218向上或向下被偏压时，衔嘴218优先被铰接。
在本实施例中，连接件277具有至一个上侧的较小尺寸，从而保证衔嘴218铰接在所述一个上侧周围，连接件277具有至鼻件247另一个下侧末端的逐渐增大的尺寸。
在本实施例中，连接件277具有弓形弯曲轮廓280，弓形弯曲轮廓280向另一下侧变大，如果衔嘴218被向上偏压时允许伸长，如果衔嘴218被向下偏压时压缩。
在本实施例中，轮廓部分280是弓形的，使得需要向上偏压衔嘴218的偏压力比需要向下偏压衔嘴218的偏压力小。
在本实施例中，连接件277配置成在相对于鼻件247的轴约50度的角度提供衔嘴218的轴，并允许衔嘴218向上移动经过约12度的角度以绕过相对于鼻件247的轴约38度的角度，向下移动经过约7度的角度以绕过相对于鼻件247的轴约57度的角度。
在一个替代实施例中，连接件277，被替代或除了具有弓形弯曲轮廓280外，可由梯级材料形成，这样连接件277的材料在一个上侧比在另一个下侧具有较小的弹力。
在本实施例中，连接件277由热塑性弹性体(TPE)制成，优选具有50硬度。
胶囊刺穿机构220包括致动器按钮281，其延伸穿过壳体215中的侧孔222，以允许由治疗对象操作；多个，在本实施例中，第一和第二刺穿元件283、285，其由致动器按钮281支承并向其前方延伸，使得当按下致动器按钮281从缩回位置到伸出位置时，刺穿元件283、285被驱动通过胶囊容纳件249的侧壁上的相应的侧孔271、273以刺穿胶囊C。
在本实施例中的胶囊刺穿机构220包括弹性元件287，其作用以向外朝向缩回位置偏压致动器按钮281，这样，在按下致动器按钮281以刺穿胶囊C时，致动器按钮281返回到缩回位置。在本实施例中，弹性元件287被形成为致动器按钮281的一个组成部分，但在其它的实施例可以由一个单独的元件来提供，如一个压缩弹簧。
该装置的示例性操作将在下文中描述。
首先，将递送装置持于手中，并且鼻件单元217被插入壳体215中，治疗对象按下胶囊刺穿机构220的致动器按钮281，以便刺穿包含在胶囊容纳件249中的胶囊C。
通过按下致动器按钮281，胶囊C由刺穿元件283、285在沿轴向长度上间隔开的两个位置处刺穿。
然后致动器按钮281被释放，这导致致动器按钮281在偏压元件287的偏压下回到缩回位置。在这种方式中，递送装置被装填并以备使用。
治疗对象然后将鼻件247插入他/她的一个鼻通道，直到鼻件247邻接鼻孔，以便与其建立流体密封，此时，鼻件247的末端延伸进入治疗对象的鼻通道约2厘米，然后抓住衔嘴277置于他或她的嘴唇间。
治疗对象然后开始通过衔嘴218呼气，呼气的作用是闭合治疗对象的口咽软腭并驱动空气流通过治疗对象的鼻气道，空气流通入一个鼻通道，绕鼻中隔的后缘并从另一个鼻道离开，由此实现通过治疗对象的鼻气道的双向空气流。
当治疗对象用足够的力呼气，胶囊C被从底座抬起并且被旋转，底座由胶囊容纳件249的入口孔265所限定，该旋转的作用是使物质从胶囊C中释放，其被呼出的空气流夹带并且递送到治疗对象的鼻腔的后部区域。继续呼气，胶囊C则继续旋转。
此外，在该装置中，胶囊C被配置以振动，并通过由被插入到鼻孔的鼻件单元217所提供的声音传输路径，此振动的作用是促进鼻气道的通气，特别是在鼻腔的后部区域。据推测，这种振动有助于功效，如在下面描述的研究中概述的。
递送装置的这种操作然后用新的鼻件单元217重复，装置被安装至另一个，第二鼻腔通道。在本实施例中，整个鼻件单元217被替换，但在其它实施例中，或者是胶囊容纳件249或者仅是胶囊C是可被替换的。
该气体可以在2、3、4、5、6、7、8、9或10千帕的压力下被递送。
本发明现在将参考以下非限制性实施例进行说明。
实施例#1
本研究的主要目的是研究施用舒马曲坦后头痛缓解的起效。本研究还评估舒马曲坦治疗后的功效、安全性和耐受性。头痛缓解定义为，根据头痛疾病国际分类标准(第二版)，从中度(2级)或重度(3级)至无头痛(0级)或轻微(1级)疼痛的下降。
研究样本包括436位治疗对象。研究治疗中包括了(i)16毫克舒马曲坦粉剂用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置在鼻腔通道鼻内部给药，和口服片剂安慰剂，和(ⅱ)100mg口服舒马曲坦片剂(100mg片剂或校准的或通用的相等量)给药，其中100mg舒马曲坦口服给药，与使用呼吸动力TM给药系统结合但不含活性物质。
该研究比较了在单一偏头痛发作的急性治疗中，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置鼻内递送16毫克剂量的舒马曲坦和口服100毫克舒马曲坦的给药在给药后30分钟时的疼痛缓解。
图5总结了在给药后30分钟和120分钟的反应率。如可以看到的，100毫克舒马曲坦的口服给药与安慰剂装置的组合提供了在30分钟时39％的反应率。用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置施用16毫克舒马曲坦和口服片剂安慰剂给药的结合提供了在30分钟时67％的反应率。
舒马曲坦作用较早出现的潜在机理可能是由于这样的事实，二氧化碳可以抑制感觉神经的激活和降钙素基因相关肽(CGRP)的释放，而二氧化碳和药物的流动模式也起到的作用。3至7千帕的高空气压力通过本发明的装置被递送，这可以允许药物和二氧化碳到达鼻腔的后部区域，并特别地瞄准三叉神经V1。二氧化碳的曝露和粘膜压力的组合可以是有利的。二氧化碳可能会抵消NO效果并促进CGRP的释放。当暴露于较高压力和浓度的二氧化碳时，鼻粘膜的pH值也可能改变。
实施例#2
本研究包括在健康的治疗对象中随机的、开放标记、单剂量、交叉比较的生物利用度研究。
研究样本包括18-55岁之间的20名男性和女性治疗对象，他们被调查者判断为健康的，通过病史、体格检查、血液化学、血液学(包括全血细胞计数)、尿液分析、生命体征和心电图(ECG)确定没有任何临床相关的异常。合格的治疗对象具有18-32千克/平方米的体重指数(BMI)和不小于50公斤的体重。在此之前，治疗对象同意在每次施用研究药物之前的48小时起和限制期间杜绝酒精摄入，并在研究之前7天限制咖啡因/甲基黄嘌呤摄入量少于300毫克/天，而在给药之前24小时和整个禁闭期间不能有任何摄入。治疗对象还同意在研究日-1前72小时不食用含葡萄柚、塞维利亚橙子或奎宁(如奎宁水)的食物或饮料，直到最后一个药代动力学样品已收集，而且在研究期间不食用含罂粟籽的食品。治疗对象已核实了通过两个鼻孔的气流、闭合软腭的能力(例如，给气球充气的能力)，并能正确使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置。
有偏头痛病史、过敏史，或者对任何药物包括舒马曲坦或任何其组成部分，或磺酰胺过敏的对象都被排除在外。如果治疗对象在筛选时有低于正常值的血红蛋白水平、筛选之前3个月内有过献血或有显著失血(>500毫升)的，或计划在本研究完成后2个月内献血的，是不合格的。给药前28天内使用药物代谢酶(CYP-450)诱导剂或给药前14天内使用抑制剂的，给药前28天内使用的任何单胺氧化酶抑制剂的，使用任何处方药/产品的，除了有生育能力的女性治疗对象服用激素避孕药外，以及研究开始14天内使用任何非处方制剂(除了按推荐剂量使用的布洛芬和对乙酰氨基酚)，都将被排除。孕妇及哺乳期女性被排除在外。呼吸系统疾病或已知的鼻塞，包括过敏性鼻炎，鼻中隔偏曲，息肉病，严重的粘膜肿胀，鼻腔溃疡，鼻创伤，或任何其他原因，有慢性鼻出血病史的，当前有鼻咽疾病的，和已知的软腭不足也会被排除。
这项研究包括六次会面。在第一次会面，对治疗对象是否合格进行筛选。在体格检查之后，指导治疗对象使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置。一旦治疗对象证明有能力适当地使用装置，就可进行剩余的筛选程序(生命体征，心电监护记录，血液和尿液取样临床实验室检查，酒精和药物滥用测试，血清妊娠试验[限女性])。
符合条件的治疗对象去诊所参加四次额外的会面(会面2-5)。每次会面，治疗对象在给药前一天晚上到研究现场签到并留在那里，直到取得最后血样用于测定舒马曲坦浓度。随机化由Celerion生物分析实验室(美国内布拉斯加州林肯)产生。在第一次治疗会面(会面2)中，治疗对象被随机分配到使用4×4拉丁方设计的治疗序列中。这些研究治疗是(i)20毫克的舒马曲坦粉剂用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置在鼻内进行给药，产生16mg的递送量；(ii)20毫克的舒马曲坦鼻腔喷雾剂(20mg鼻腔喷雾或核准的或通用的相等量)；(iii)100毫克口服片剂(100mg片剂或核准的或通用的相等量)；和(iv)6毫克皮下注射剂(6mgSC或核准的或通用的相等量)。每个治疗对象在每次会面的大致相同时间的四个独立周期接受四个治疗中的每一个，每次治疗之间有7天的清除时间。治疗对象在给药前禁食至少8小时，给药后禁食最多4个小时。
对于用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置进行舒马曲坦粉剂的给药，治疗对象先从第一鼻件单元17(胶囊C含11mg舒马曲坦游离碱，其中7-8mg为平均递送剂量)自我给药第一剂量物质至一个鼻孔中，然后从第二鼻件单元17(胶囊C同样含11mg舒马曲坦游离碱，其中8mg为平均递送剂量)自我给药第二剂量物质到另一个，第二鼻孔。对于用鼻腔喷雾剂给药，治疗对象先在指导下适当给药，然后治疗对象自我给药20毫克单剂量的舒马曲坦至一个鼻孔。口服片剂由治疗对象用240毫升水服下。对于皮下注射剂，研究者或指定人员在治疗对象的腹部注射6毫克剂量的舒马曲坦。
在用于测定舒马曲坦浓度的最后抽血之后3至10天之间，治疗对象在最后一次会面(会面6)中返回以便后续评估。安全评估基于不良反应的报告(AEs)、体格检查、临床实验室测试、生命体征和ECG测量。
在给药前(时间0)和给药后2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时和14小时将血液样品(5毫升)收集在含K2EDTA的试管中。通过将收集管放置到冷冻离心机(2-8℃)中以1，500×g持续10分钟，分离血浆成分。所有血浆样品冷冻贮存在-20℃直至运送到生物分析设备。血浆样品在Celerion生物分析实验室(美国内布拉斯加州林肯)进行舒马曲坦分析，使用经过验证的LC-MS/MS方法。定量的下限(LLOQ)为0.1纳克/毫升，且低于LLOQ的所有浓度在描述性统计和PK参数的计算中被视为0。使用非房室方法在WinNonlin版本5.2(Mountain View，CA，USA)和(发布版本9.1.3，SAS研究所，Cary，北卡罗来纳州，美国)中计算出所有PK参数。计算的PK参数列于下。
Cmax：观察到的最大药物浓度；
tmax：达到Cmax的时间；
AUC0-t：从时间0至时间t的药物浓度-时间曲线下的面积，其中t是最后可测量的浓度[Cp]的时间，AUC0-t使用线性梯形法计算；
AUC0-∞：从时间0至无限的药物浓度-时间曲线下的面积，根据 计算；
AUC0-15min：从时间0至15分钟时的药物浓度-时间曲线下的面积；
AUC0-30min：从时间0至30分钟时的药物浓度-时间曲线下的面积；
t1/2：终点消除半衰期，根据计算，其中为表观一级终点消除速率常数，通过线性最小二乘法回归分析从浓度vs时间曲线的半对数图表计算；
终点消除速率常数；
AUC：从Cp至无限外推的AUC0-∞的百分数，根据100×[1-(AUC0-t/AUC0-∞)]计算。
样本量是基于现实的考虑，而不是统计功效。20个治疗对象的样本规模在每个序列中提供至少5个副本，使用4乘-拉丁方设计，并且被判断以提供PK参数的稳健评价。
血药浓度和PK参数值被导入到用于计算所有描述性统计数据。对经自然对数转换的(In-transformed)PK参数AUC0-∞，AUC0-t，AUC0-30，以及舒马曲坦的Cmax的方差分析(ANOVA)被用来比较这些治疗。ANOVA模型包括序列、治疗和周期作为固定效应和嵌套在序列中的治疗对象作为随机效应。序列效应的测试使用了治疗对象(序列)作为在5％的显着性水平的误差项。每个ANOVA包括最小二乘(LS)法的计算、治疗LS法之间的差异、标准误差，以及与此差异相关联的90％置信区间(CI)。LS法、LS法间的差异以及每个差异的90％CI被指数化到原来的标度。两种疗法只有在治疗差异的90％CI完全包含在80-125％的接受范围之内时才被认为是生物等效的。
四种治疗的每一个都被很好地表征了舒马曲坦的血药浓度-时间曲线(图6)。来自两种鼻内给药的舒马曲坦治疗的总体暴露显著地低于通过口服或皮下途径递送的舒马曲坦。对于两种鼻内治疗，在通过图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置(图7)递送之后，给药后长达4小时的平均血药浓度-时间曲线表现出明显不同的曲线：在给药后的前30分钟，与常规液体舒马曲坦鼻腔喷雾剂相比较，来自图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置的舒马曲坦粉剂产生更快的血浆舒马曲坦浓度的上升以及实质上更大的暴露。
对四种治疗的PK参数的概要示于图8。对于所有治疗，没有第一点tmax值并且平均残余面积(定义为AUC％外推面积)约为5％或更少。使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置的舒马曲坦粉剂鼻内给药导致相对于舒马曲坦鼻腔喷雾得到27％更高的峰值暴露(Cmax)，和75％更高的早期暴露(AUC0-15)，尽管递送剂量降低了20％。在剂量调节的基础上，这表示59％更高的峰值暴露和119％更高的早期暴露。通过超过14小时的AUC0-t和AUC0-∞测量的全身性暴露程度，对于图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置和鼻腔喷雾液舒马曲坦来说是类似的。与此相反，用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送的舒马曲坦粉剂相对于100毫克口服舒马曲坦片剂和6毫克皮下舒马曲坦注射剂两者产生基本上较低的峰值和总体全身性暴露量。虽然这两种鼻内产品的吸收曲线的特征是与早期鼻腔吸收随后后期胃肠道吸收的组合一致的双峰峰，这些产品没有表现出相同的模式(图7)。使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送的早期峰值更高，而鼻腔喷雾给药的后期峰值更高。
表观末端消除半衰期大约为3至4小时，在两种鼻内治疗和口服片剂之后是有可比性的，但皮下注射的更短，为约2小时。
使用几何平均值的血浆舒马曲坦PK参数的统计比较总结于图9。虽然使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送舒马曲坦粉剂和常规液体鼻腔喷雾剂的全身性暴露的整体程度(未调节剂量)是类似的，峰值暴露和累积暴露在给药后前30分钟分别为约20％和52％，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送的舒马曲坦粉剂的更高，表明更多的舒马曲坦在给药后较早地到达全身循环，尽管递送剂量低了约20％(16毫克vs 20毫克)。相对于口服片剂和皮下注射这两者，图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置进行鼻内递送舒马曲坦粉剂后的峰和总体暴露实质上更低。
使用过的图2(a)和(b)呼吸动力TM装置内残留物的定量测定表明，该装置在每个鼻孔中递送8±0.9毫克(平均值±标准偏差)的舒马曲坦粉剂(提供平均总递送剂量为16毫克)。虽然使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送16毫克舒马曲坦粉剂和使用液体舒马曲坦鼻腔喷雾剂给药20毫克舒马曲坦(AUC0-∞64.9纳克*小时/毫升vs 61.1纳克*小时/毫升)施药后14小时内全身性暴露的程度相似，舒马曲坦粉剂的当时剂量在前30分钟内相比于常规液体鼻腔喷雾(AUC0-30分钟5.8纳克*小时/毫升vs 3.6纳克*小时/毫升)，尽管剂量低了20％，但产生了27％更高的峰值暴露(Cmax 20.8纳克/毫升vs 16.4纳克/毫升)和61％更高的暴露。差异程度在每毫克的基础上更大，允许相等剂量以降低的风险被递送或降低的剂量在显著降低的风险被递送。标准鼻腔喷雾剂的吸收曲线显示双峰峰，与较低的早期吸收然后接着较高的后期吸收是一致的。与此相反，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送的曲线图显示较高的早期吸收和较低的后期吸收。
相对于100毫克口服片剂(Cmax 70.2纳克/毫升，AUC0-∞，308.8纳克*小时/毫升)和6毫克注射剂(Cmax 111.6纳克/毫升，AUC0-∞128.2纳克*小时/毫升)，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置鼻内递送舒马曲坦粉剂的峰值和总体暴露大幅地更低。
使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送的舒马曲坦粉剂的PK性质在目前的研究中显示，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置给药舒马曲坦粉剂后的血药浓度升高的初始速率更快于以鼻腔喷雾方式递送20毫克舒马曲坦或以口服片剂方式递送100毫克舒马曲坦。
舒马曲坦的各种口服和非肠道制剂的比较表明，在吸收的初期期间的血药浓度上升的速率给出了很好的疗效指示，并且可以部分解释尽管血浆水平差异很大，以常规鼻腔喷雾方式递送20毫克舒马曲坦与以口服片剂给药100毫克舒马曲坦的临床功效相似。这也可以解释对偏头痛患者用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送舒马曲坦粉剂在60分钟时观察到的功效。
对两种形式鼻腔给药的平均吸收曲线的评估揭示了一些关键的差异。不同于目前可用的生物等效的舒马曲坦注射产品系列，PK曲线证明图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置和常规液体鼻腔喷雾剂不是生物等效的。使用液体鼻腔喷雾剂，会有明显的具有双峰的混合吸收模式，这表明在比例上较低的鼻内吸收后有较高程度的最可能的胃肠道吸收，与吞咽所递送的剂量的大部分是一致的。与此相反，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送舒马曲坦粉剂后早期峰更明显，这表明了递送剂量的大部分在鼻内吸收。如图8所示，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送舒马曲坦粉剂和标准液体鼻腔喷雾剂间的差异分别在几个表征吸收曲线的指标上同样明显，甚至在为递送剂量进行剂量调节之前，包括Cmax(20.8vs 16.4纳克/毫升)，AUC0-30(5.8纳克*小时/毫升vs 3.6纳克*小时/毫升)和AUC0-15(2.1纳克*小时/毫升vs 1.2纳克*小时/毫升)。相对于使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送的舒马曲坦粉剂(中值tmax1.5小时vs 0.75小时，分别地)，与常规的鼻腔喷雾剂有关的达到最大浓度的延时同样与产生较高比例的早期鼻腔吸收的呼吸动力TM递送装置是一致的。然而，中值tmax在双峰吸收曲线情况下应谨慎地阐释。
值得注意的是，舒马曲坦粉剂施用至两个鼻孔而鼻腔喷雾剂施用到单个鼻孔。在两个鼻孔之间以分剂量施用液体舒马曲坦鼻腔喷雾剂对药代动力曲线的影响在之前已有研究并发现较之单鼻孔给药，其不会影响吸收速率或吸收程度。。因此，在给药步骤中的这种差异不可能解释目前研究的发现。
使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送的装入药物胶囊对的舒马曲坦粉剂的量为大约20毫克。然而，测得的平均递送剂量为16毫克，比常规鼻腔喷雾剂递送的20毫克舒马曲坦低20％。较小的递送剂量突出了在两种不同的鼻内递送方法之间观察到的速率和吸收程度两者的差异。
舒马曲坦液体鼻腔喷雾剂还没有得到广泛的应用。这可能部分反映出与鼻腔喷雾剂相关的较少的可知益处而导致的意愿不足，这是由鼻腔喷雾剂给药的内在不足而限制的。鉴于在许多治疗对象中，药物的大部分被从胃肠道吸收，鼻内递送和口服递送之间的差异在许多病人中可能观察不到。通过将粉末分布在鼻阀外的区域，本研究的呼吸动力TM装置避免了典型喷雾递送的不足之处，产生的吸收曲线与比例上更多的鼻内和更少的胃肠道吸收相一致。在治疗后所产生的在最早时间点处的吸收速度和程度的大差异可能是由于从鼻腔的吸收更广泛。这项研究评估了健康的志愿者；然而，对于偏头痛患者的临床治疗，向比例上更大的鼻腔吸收的偏移可能是特别重要的，其中口服给药和使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置给药之间的差异可能比健康志愿者更明显。多项研究表明了偏头痛患者的胃排空延迟，表明对于口服给药后药物吸收的可靠性和速度的风险，以及这些患者口服的PK曲线的“向右偏移”。因为舒马曲坦血液水平的快速上升速率被推测会对治疗功效产生更快的起效速度或更大的程度，需要注意的是，与口服给药或鼻腔喷雾剂给药相比，使用本研究的呼吸动力TM装置递送与更快的初始上升速率相关联。与通过呼气产生的正压获得增强的真正的鼻内沉积相关的额外的理论益处还包括将药物和二氧化碳递送至三叉神经第一支和副交感神经蝶腭神经节，和可能相关的相同刺激。
耐受性或安全性问题有时与使用注射和口服曲坦类药物有关。本研究发现使用本研究的呼吸动力TM装置与片剂或注射相比，有显著较低的峰值和总体全身性暴露。减少的暴露转化为更好的安全性和耐受性，即对于给定的剂量具有较低的关联风险。研究发现，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送舒马曲坦粉剂是安全的，并且健康治疗对象的耐受性良好，无全身不良反应，只有一个治疗对象报告味觉改变。与此相反，4名治疗对象皮下注射后经历了潮红，3名治疗对象接受片剂和注射后各自出现恶心症状。
可以得出结论，当与鼻腔喷雾剂相比较使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM鼻内递送装置递送舒马曲坦粉剂产生了更快和更有效的吸收曲线，并且暴露水平比片剂或注射剂低得多。
实例#3
本研究调查分析相比较于健康治疗对象，在具有硝酸甘油(GTN)诱发偏头痛的治疗对象中使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置和常规鼻腔喷雾剂(20mg鼻腔喷雾剂或核准的或通用的相等量)递送舒马曲坦。
图10至图12显示了硝酸甘油(GTN)诱发偏头痛的舒马曲坦PK参数与健康对象的舒马曲坦PK参数的比较，该参数使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置和20mg鼻腔喷雾剂获得。
据信，自主神经系统的变化可通过单侧递送至偏头痛侧提供更好的吸收和效果。三叉神经的单侧激活可以调整鼻粘膜，以提供增加的鼻腔吸收和延迟的胃肠道吸收。三叉神经的自主激活也可以使二氧化碳的施用更加有效率并且进一步的，粘膜可能变得更易受压力的影响。如从图10中可以看出，在偏头痛患者的GNT发作期间使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送到偏头痛侧的7.5毫克舒马曲坦导致27％的生物利用度。偏头痛侧的给药的Cmax是11，而鼻腔喷雾仅为9.7。使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置给药的7.5毫克舒马曲坦施用至每个鼻孔并不见得提供更高的生物利用度。
使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送舒马曲坦粉剂是药物递送的一个更有效的形式，以比常规鼻腔喷雾剂更低的递送剂量产生更高的峰值和更早的暴露，比常规鼻腔喷雾剂或者口服给药产生更快的吸收。它也产生一个比口服片剂或皮下注射剂明显低的峰值和总体全身性暴露。
实例#4
这项研究是一项双盲研究，比较使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置双侧递送标称剂量20毫克的舒马曲坦和100毫克的口服舒马曲坦片(100mg片剂或核准的或通用的相等量)。
该研究是一种交叉设计，其中每个入选的患者将以每种治疗方法来治疗头痛。具体地，患者以一种治疗方法治疗多达五次头痛，然后切换到另一种治疗方法来治疗多达五次头痛。对于每种头痛，患者使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置，并服用片剂，其中只有一个将含有活性物质舒马曲坦。
从超过400次未揭盲的头痛数据，在30分钟时间点(服用药物30分钟后的头痛缓解)获得的中度或重度头痛的结果是54％。
该文献表明，口服100毫克舒马曲坦片剂后30分钟时的反应应该是大约9-14％。这表明，用安慰剂装置观察到的反应率比之前仅服用口服片剂观察到的高得多。
实例#5
甲磺酸双氢麦角毒碱(DHE)，舒马曲坦，佐米曲坦，布托啡诺，辣椒素异构体(civamide)和利多卡因的鼻内制剂都被使用/研究用于偏头痛和/或丛集性头痛的治疗。Civamide和利多卡因已通过鼻滴管施用以中断神经传输，并且虽然有临床疗效的一些证据，两者都未获得美国食品药品管理局批准用于头痛的治疗。而且，蝶腭神经节(SPG)的神经刺激在终止丛集性头痛中已经显示出有希望的结果，强烈支持对可从鼻腔到达的神经的局部治疗的潜力。
DHE，舒马曲坦，佐米曲坦，和布托啡诺已获得监管机构的用于治疗偏头痛的批准，并且可以由患者使用常规的鼻腔喷雾剂的形式给药。DHE是已知的当从静脉内给药时非常有效的药物。不幸的是，当口服时，它的生物利用度小于1％。然而，鼻内给药时，它具有约40％的生物利用度，使之能够在门诊中使用。除了鼻内制剂，舒马曲坦可作为皮下注射剂，口服片剂，栓剂，和快速溶解片剂(在美国以外)。除了鼻内制剂，佐米曲坦可作为口服片剂和速溶制剂。两种药物的鼻内制剂被用作口服制剂的替代，以克服头痛期间因胃肠蠕动减慢导致的起效慢、胃肠吸收降低的问题，以及患者对于采取口服药物会产生恶心症状的抵触。
鼻内舒马曲坦和鼻内佐米曲坦两者都已证明在提供缓解偏头痛的症状方面超过安慰剂的优越性，并且鼻内佐米曲已被证明比相同剂量的佐米口服片剂提供更早的缓解。各自提供了比相应的口服的片剂更快速的吸收。然而，两者相对于口腔的施药都未在整体生物利用度上产生显着的增加。
这些曲坦常规鼻腔喷雾剂显示出双峰吸收模式，其具有较小的早期峰，主要归因于跨鼻粘膜的吸收，接着是稍后更明显的峰，其代表了药物绕过鼻子后被吞咽的大量药物的胃肠吸收。对于佐米曲坦，鼻内部分已经在一项研究中被定量，发现占总吸收的约30％。舒马曲坦鼻腔喷雾没有进行类似的研究，但研究了舒马曲坦液体鼻腔喷雾剂的药代动力学。要非常注意的是，佐米曲坦经鼻递送的核准剂量与片剂的最高剂量是相同的(5毫克)，而核准的常规舒马曲坦鼻腔喷雾的剂量范围(5、10和20毫克)比批准的口服剂量(25、50和100毫克)低五倍。因此，与口服制剂相比，舒马曲坦鼻腔喷雾剂的剂量范围的全身性暴露明显更低，然而鼻部佐米曲坦是类似的或甚至略微更高。递送较低剂量的可能性突出了鼻部递送舒马曲坦(vs佐米曲坦)的潜在优势，因为全身的和GI相关的相对于口服制剂的副作用风险可以通过降低全身性暴露而减少。
尽管鼻内药物给药有理论优势，广泛采用以治疗偏头痛还是有伤残。对于患者来说，用常规鼻腔喷雾剂获得的对于目标粘膜的沉积不足的结果可能是导致较之口服治疗缺乏预期临床受益的关键因素。前瞻性研究表明，患者宁愿选择鼻腔喷雾剂的一个关键因素是起效的速度。此外，其他提供更快吸收潜力的制剂可能比简单地增加口服制剂的剂量更受欢迎。相对于口服制剂增强的耐受性和安全必然增加患者的选择意愿，如果它们具有类似于提高的起效速度的核心药效益处的话。
使用鼻腔喷雾剂的常规喷雾泵导致在越过称为鼻阀的窄三角形狭窄处的目标区域有限的药物沉积，鼻阀位于离鼻孔的入口约2厘米处。与复杂的鼻腔通道相配合的狭窄的鼻阀的目的是过滤和调节吸入的空气、增强嗅觉、优化呼气过程中气体交换和体液潴留。鼻子这些重要的功能特性产生那些常常被忽略的、对于高效鼻腔给药的重要的限制。
例如，来自喷雾瓶的膨胀的凸状喷雾缕流和高颗粒速度将在很大程度上冲击在鼻前庭的壁上。提高鼻部递送的推进力不会改变基本的解剖学限制，因为缕流冲击在它到达的第一个表面上，而“嗅吸”如后所述加剧了这一问题。鼻腔的前部部分，鼻前庭，主要覆有无纤毛鳞状上皮，比越过鼻阀的纤毛呼吸上皮对于药物吸收的效率较低。因为鼻子的前部区域和喷雾缕流的几何形状之间的这种不匹配，只有一小部分喷雾穿透越过鼻阀，很大一部分喷雾量被留在前庭。
在鼻子前庭中的大体积的液体可能会滴出或被擦去。递送期间嗅吸进一步使鼻阀变窄，而递送之后避免滴出的反射性嗅吸不仅将进一步缩小已经特别窄的鼻阀，而且缩小已经是缝状的更深的鼻通道。这往往会削弱对较宽鼻腔表面区域预期的定位以及更高的沉积的任何潜在的益处，而且往往引导任何穿透鼻阀的药物沿鼻底而被吞咽。位于舌根感知苦味的味蕾迅速暴露于高浓度液体，导致这些鼻腔喷雾剂经常引起的强烈苦味。只有较小的比例的喷雾到达高度血管化的呼吸道粘膜，其占据了早期鼻腔吸收的大部分。通过常规的鼻腔喷雾剂递送的药物的相当一部分被吞下，而不是被经鼻吸收，其中胃肠道吸收的药物比鼻腔吸收的量更大。对舒马曲坦观察所得的现象如下，其中用常规鼻腔喷雾给药产生了双峰吸收曲线：一个较低的早期峰，可能与鼻内吸收相关，在20分钟后产生并且伴随着90分钟左右与GI吸收一致的较高吸收峰。
使用常规鼻内喷雾递送后主要经口服吸收这点减少了鼻腔递送的预期优点。因此，与口服片剂相比缺乏显著的区别，导致仅在一些患者中起效稍微更快，这可能是造成市场上鼻腔喷雾剂产品的占有份额有限的一个原因。
值得注意的是，偏头痛和其他头痛的病理生理学所涉及的三叉神经的感觉和副交感神经分支支配越过鼻阀的粘膜表面，也即是SPG所在之处。在某种程度上，这些结构都参与头痛病理生理学，鼻腔的后部和上部将是使用当前或将来的药物介入治疗的目标；然而，用标准鼻腔喷雾不能有效地到达。
对鼻滴剂和喷雾泵相关的沉积模式进行全面审查的结论是，常规的递送装置对递送至越过鼻阀的呼吸道粘膜并非是最理想的。几个试图改善常规喷雾泵的药物递送方法多年来已经提出并测试，但一般是不切实际、不理想，或尚未在重复的人体鼻内沉积研究中得到证明。通过改进使用的方法来优化常规鼻腔喷雾剂的努力已经同样收效甚微：一项研究采用传统的鼻腔喷雾剂测试了7种不同的头部和身体的位置，得出的结论是“没有最好的方法”。
本文中所描述的呼吸动力TM双向TM递送机构可以在简单的装置中实施，而无需机电成本或复杂性，并且克服了传统鼻递送的许多不足之处。液体和粉末药物两者都可以使用这样的装置来递送。这种鼻递送概念包括具有灵活的嘴件和成形的、密封鼻件的装置。它设计的目的是利用鼻腔解剖学和生理学的独特方面来改善药物递送至鼻内越过鼻阀的目标位置的程度和可复制性，同时避免肺吸入的风险。
在一个操作中，使用者将一定形状的鼻件滑入一个鼻孔，形成与鼻部组织的密封，将衔嘴插入打开的唇之间，深吸一口气，闭上绕衔嘴的嘴唇，然后用力地对着衔嘴呼气。进入装置的口腔呼气会在口咽部产生正压力，自然地抬升并密封软腭并且完全隔开鼻腔和口腔。因为密封的鼻件，气流和动态正压力由装置传送到鼻腔中，在鼻腔中使鼻阀和窄缝状通道扩张。由于装置和鼻通道的阻力，鼻内压力相比于口腔内驱动压力比被略微降低，鼻内压力平衡跨软腭的压力以大致避免过度提升软腭。这大致上保持了两个鼻孔间的流通路径的通畅，流通路径位于鼻中隔后方鼻腔的深处，允许呼出气体从对侧鼻孔逸出同时减轻鼻腔中的过剩压力。
专用的多用途呼吸动力TM粉剂装置具有可重复使用的装置本体和一次性鼻件，为偏头痛患者的使用而开发。将11毫克剂量的舒马曲坦粉剂的填充到标准的呼吸胶囊并在一次性鼻件的胶囊腔室提供给患者。在腔室的底部可以有一个小的气流入口，并且在顶部有一个较大的开口。在使用该装置前，一个新的鼻件可以卡入装置的顶部，并且所述胶囊可以通过按压在装置本体上的一个按钮而被刺穿。呼气进入装置后，被刺穿的胶囊可以随着呼出的气流震动和/或旋转，释放粉末进入气流。药物颗粒在后方被生理温热的空气扩张流携带进入一个鼻孔并越过鼻阀，并且在空气反向并且从前方通过另一个鼻孔逸出之前可以在整个深鼻腔广泛地沉积，提供双向递送。
实施了多个评估个体之间的人体测量差异的研究，目的是为了开发该装置的适当设计，以适应个体鼻孔大小和嘴与鼻子之间距离和角度的差异。目前的设计已在可用性测试以及临床试验中被发现在舒适性和易用性方面的效果很好。
过去几十年使用闪烁测量技术来研究体内鼻腔的液体沉积和粉末制剂，其相对粗糙并且对局部鼻腔沉积和清除模式得不到可靠的绝对或相对定量。一种改进的系统允许在人类治疗对象中可靠地定量放射性标记颗粒的局部鼻沉积，其已被引入并在临床沉积试验中使用，对液体和粉末药物进行传统鼻腔喷雾装置与呼吸动力TM装置的比较。
在最近的研究中，使用呼吸动力TM粉装置递送Tc99m标记的乳糖粉。使用了类似于舒马曲坦粉剂的胶囊填充和粒度分布。为了测量沉积的差异，鼻子被分成3个水平线区段并且垂直分隔线被定位在下鼻甲的头部，并且在给药后对每个区段内的放射线计数值进行定量。
呼吸动力TM粉末装置在鼻腔粘膜被纤毛呼吸道上皮覆盖的区域(特别是上和中后部区域，但上前部和中前部区域同样)表现出更广泛的沉积，在无纤毛的鼻前庭的沉积较少，越过鼻阀的上后部区域的初始沉积显著大于常规喷雾递送(约54％vs 16％)(图11a)。与此相反，液体喷雾剂大部分的剂量(约60％vs约17％)都沉积在鼻下部的有限区域中(图11a，b)。
沉积和清除的局部分析清楚地表明，呼吸动力TM粉末装置对于越过鼻阀的高度血管化的呼吸道粘膜提供更广泛的暴露，并且特别是提高了至鼻腔的中部和上部区域的递送。这应合理地被预期解释为比标准鼻腔喷雾剂递送实现了适宜药物更快速和更广泛的吸收。这种差异应该是可以客观地测量的，因为它应该反映在改进的PK并最终反映在改善的功效上。这样的研究现已用来评估以这种方式递送舒马曲坦的结果。
两项研究评估了用呼吸动力TM装置递送舒马曲坦的PK。一项是在12位偏头痛患者中进行的交叉研究，在使用已知会诱发偏头痛的硝酸甘油挑战(GTN-challenge)之前，使用皮下(SC)注射舒马曲坦，或用呼吸动力TM装置递送舒马曲坦粉剂。40更大的第二项研究是在健康志愿者中的四交叉研究，将用呼吸动力TM装置递送舒马曲坦粉剂(在鼻孔之间分隔15毫克剂量)与20毫克舒马曲坦鼻腔喷雾剂(1个鼻孔)、100毫克舒马曲坦片剂和6毫克舒马曲坦SC注射剂进行比较。在两项研究中，呼吸动力TM递送出现了代表初始鼻吸收随后GI吸收的双峰吸收模式(图12)。在这两项研究中观察到的初始峰值比用标准鼻腔喷雾观察到(第二项研究中测得的)的峰值更加明显，连同其他PK参数表明了用呼吸动力TM装置的更有效和更快速的全身吸收(图12)。吸收也比片剂递送发生更早，但是比口服片剂或皮下注射剂具有显著较低的峰值和总全身性暴露。
舒马曲坦粉剂的鼻部峰在两项PK研究中是相似的，一项在偏头痛患者中，一在健康志愿者中，在这两个群体中都在早期发生。然而，在对偏头痛患者进行的研究中的GTN挑战期间,被认为主要代表了GI吸收的较晚峰则小得多(图12)。这可能反映了偏头痛患者中观察到的自主神经功能伤残造成的延迟和减少的GI吸收，其在发作期间被进一步加剧。
应当指出的是，舒马曲坦粉剂在两个鼻孔之间被分隔，而鼻腔喷雾剂是施用到单个鼻孔。在鼻孔之间分隔液体喷射剂量对PK曲线的影响以前已经研究过，并发现相较于单鼻孔给药不会提高吸收速率或者程度。因此，在给药程序上的差异不太可能解释在健康对象中的PK研究的发现。
在评价药代动力学数据时要记得，用呼吸动力TM递送装置递送的总的舒马曲坦剂量比舒马曲坦20毫克液体喷雾剂低20-25％。相比于用舒马曲坦喷雾剂，用呼吸动力TM递送的舒马曲坦向更大的鼻腔吸收偏移，减少了舒马曲坦绕过鼻子的部分，并且剂量在两鼻孔间分隔(图12)。呼吸动力TM递送后较低的递送剂量、更广泛的鼻腔分布和显著改变的清除模式(注意，软腭在递送时通常基本上是闭合的)进一步降低了到达舌头底部味蕾的药物的量和浓度，这很可能减轻了苦味感的强度。结果表明，由呼吸动力TM装置产生的增强的鼻腔沉积确实与药代动力学的优点相关联。
可以合理假设，增加的早期吸收可以在改善的功效方面，特别是更快速起效缓解疼痛方面提供优势，而且，低剂量可以增强耐受性或安全性。使用SC和呼吸动力TM粉末递送后，在含GTN-挑战的研究中防止偏头痛发作的能力结合类似脑电图的结果仍表明，尽管血药水平低得多，其具有潜在的临床相关的优点。这些发现提供了使用呼吸动力TM舒马曲坦递送装置进行随机安慰剂对照试验的理论依据。
在急性偏头痛(总患者数117)的第一项安慰剂对照、平行组、3臂试验中，使用呼吸动力TM装置递送两种剂量的舒马曲坦粉剂，并与使用虚设装置的“安慰剂”对照组比较。两种活性剂量都观察到疼痛缓解的快速起效，早期疼痛缓解速率类似于皮下注射剂的历史数据，尽管全身性暴露低得多。也观察到在120分钟时两种剂量的疼痛减轻的显著益处，并且选择较高的剂量用于进一步发展。在2小时时，较高剂量产生了80％的反应vs安慰剂产生了44％的反应(P<.01)，并且在60分钟时(74％vs 38％，P<.01)以及在30分钟时(54％和31％；NS)产生了很高的早期反应率。
最近用呼吸动力TM装置递送的舒马曲坦粉剂进行了三期、安慰剂对照、平行组、在212名患者中的2臂研究。如以下所讨论的和所示的，在给药后2小时，显著比例的患者经历了疼痛缓解，相比于安慰剂(68％vs 45％，P<.01)，这对于曲坦治疗是很高的值。然而又一次的，最引人注目的结果是疼痛缓解的快速起效，在30分钟有非常高的反应率(42％vs27％，P<.05)。鉴于曲坦药物非常低的剂量，这是特别值得注意的。所报告的不良反应比较轻微和短暂，而且一般受限于给药部位。得出的结论是使用呼吸动力TM装置递送鼻腔舒马曲坦粉剂有效、安全、耐受性好，并且对于成人急性偏头痛可以提供快速的疼痛缓解。
实例#6
本研究的目的是比较在治疗有中度至重度偏头痛的患者中使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送舒马曲坦粉剂相对于匹配的安慰剂装置的功效和安全性。
口服曲坦的患者通常提到起效缓慢、疼痛缓解不足以及不良反应作为不满意的原因；恶心或呕吐也是使用的伤残。称为“曲坦药物效应”的负面效果(AEs)总是与产生较高的血药水平的制剂和剂量有关。
在一小型试验中，低剂量舒马曲坦粉剂通过图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置产生的头痛缓解率接近先前用注射舒马曲坦得到的，而没有随之而来的副作用。这些结果支持了更大型试验的实施。
本研究是单剂量、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究。患者在加入之前具有>1年的偏头痛病史并且报告的头痛天数为每月>1但<15。患者被随机分配图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置，第一和第二剂量用第一和第二鼻件单元17(每个包括含11mg舒马曲坦粉剂(产生平均7.5mg的释放剂量)的胶囊C或安慰剂)递送至各自的鼻腔通道，提供总平均递送剂量15mg。患者达到中度或重度的强度时治疗发作并在预定的时间记录症状。
该结果在图13中大致示出。具体而言，212名患者接受治疗(108使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送舒马曲坦粉剂和104使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送安慰剂)。平均年龄为42岁；85％为女性。
作为主要结果，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置接受舒马曲坦粉剂组患者的68％的人在120分钟时报告了疼痛缓解vs.使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置接受安慰剂组中的45％(p<.01)。疼痛缓解曲线较早分叉，在30分钟时达到统计显著性(42％vs.27％，P<.05)，图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置提供了痛疼缓解的快速起效，在30分钟时有显著的高反应率。在120分钟时，37％使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置接受舒马曲坦粉剂的患者报告完全缓解vs.使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置接受安慰剂组的17％(P<.01)，而70％vs.45％的人报告有意义的缓解(P<.001)。
在120分钟时疼痛缓解的患者中，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置接受舒马曲坦粉剂的65％和使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置接受安慰剂(ns)的53％的在24小时时具有持续的疼痛缓解。
两组中都报告了大大减少恶心、畏声和畏光；组间差异在统计上不显著。没有多于一个患者报告全身不良反应。只有一个患者报告手和头部轻微和短暂的刺痛感。最常报告的(>5％)的不良反应是产品的口感(22％)、鼻部不适(13％)和鼻炎(6％)；都是短暂的且总体轻微的。
这项研究重复了以前的发现，即与安慰剂以及口服治疗的历史比率相比，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送低剂量舒马曲坦粉剂在大部分患者中产生了早期头痛缓解，而且头痛缓解率很高。治疗的耐受性也良好，几乎没有全身不良反应。
这些结果与已发表的数据的比较表明，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送舒马曲坦粉剂的疼痛缓解的起效速度比口服治疗快得多并且接近皮下注射得到的起效速度，但具有相当低的全身性暴露以及伴随的不良反应的风险。
在用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置的临床试验中，观察到了相当高的安慰剂反应率。在这些试验中，对照组患者未接受“不处理”，而是使用与安慰剂相同的图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置。虽然在这些“安慰剂”患者中高的反应可能是由于偶然、长期趋势，或其它因素，但有趣的是，还存在着直接与使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置有关的可能的解释。
在正常呼吸期间，在鼻子的上部狭窄部分中的空气交换最少。图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置以约30升/分钟或更大的流速吹出含大约5-6％的二氧化碳的大量呼出空气，持续约2至约3秒，贯通鼻子上部窄段，这种特别的空气动力学能够提供的治疗效果部分类似于递送100％的二氧化碳所报告的，虽然该二氧化碳递送的持续时间短并在低流量(10毫升/秒)和低体积下完成。在本研究的呼吸动力TM递送装置中，可推测振荡胶囊和气流可显著提高在鼻子的上部狭窄部分的空气交换，如部分地在对于蜂鸣脉动喷雾器的反应所观察到的。此外，有理由假设，由正空气压力介导的潜在正面效果、由摆动的胶囊产生的快速振动以及NO的去除都可能在缓解偏头痛中起到作用。这些因素中的一个或多个，或是其它与装置相关的机制可能促成了当使用本研究的呼吸动力TM递送装置时在安慰剂组中得到了高反应率。
与图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置相关联的深鼻腔沉积能使药物具有更广泛地递送到由三叉神经支配的粘膜组织以及递送到SPG的潜力，这可能被证明有利于一系列头痛病症的治疗，这一系列头痛病症至少部分通过三叉神经或SPG调节，其中刺激可以引起副交感神经起作用。呼吸动力TM装置本身的空气动力学特性可以提供替代的作用和/或协同机制。
除了预先阻止或预防偏头痛的可能性，丛集性头痛和三叉神经痛也可以作为单独或组合地递送许多新的或目前药物的目标适应症，药物包括例如曲坦、DHE、利多卡因、非类固醇消炎药(NSAID)、局部作用皮质类固醇，以及潜在的CGRP拮抗剂。未满足的需求很大，并且可以改进当前装置来优化那些旨在特别定位最接近于SPG区域的治疗以求优化的功效。其他潜在的适应症包括慢性偏头痛，其中以这种方式递送非常小每日剂量的曲坦或其他药物可能提供足够的受体阻断以减少急性发作的次数。即使是单独的或作为辅助治疗的外用类固醇可能会被证明对于丛集性头痛或窦性头痛是有价值的。
鼻部药物递送早已成为已知的在头痛和其他疾病的治疗中有用的给药途径。然而，鼻内递送的典型方法在其药物的广泛递送和至鼻腔后部/上部区域的递送方面相对无效，在那些地方快速和有效的药物吸收和其它好处能够有效地累积。因此，鼻腔给药的前景并没有被完全实现。结合本发明公开的呼吸动力TM递送装置的人体γ-沉积研究已证实，这种新颖的装置机构能够产生显著改善的鼻腔药物沉积模式。
评估这种改善的沉积的结果的药代动力学研究采用低剂量舒马曲坦粉剂递送执行，并且表明，该改进的递送与鼻粘膜上的提高的吸收速度和效率相关联，相对于标准鼻腔喷雾剂具有比例减小的胃肠吸收。在重复的临床试验中，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送低剂量至靶标至少部分被三叉神经支配和/或SPG调节，现已已证明产生实质性的反应率，早期缓解疼痛比其他形式递送更类似于SC注射，但比口服或SC治疗具有低得多的暴露。这个新的鼻部递送的形式可以提供许多令人感兴趣的治疗选择，用于在未来治疗一系列病症。
实例#7
本研究的目的是比较使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送舒马曲坦粉剂和在常规鼻腔喷雾剂中递送液体舒马曲坦。
本研究中，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送20毫克舒马曲坦干粉，该递送使用第一和第二鼻件单元17(每个含10mg标称剂量的舒马曲坦游离碱，提供8mg的平均递送剂量)以两个剂量进行，在鼻孔中产生了16mg的总递送剂量
这意味着使用本研究的呼吸动力TM递送装置的舒马曲坦的总暴露比片剂、鼻腔喷雾剂或注射剂的总毫克剂量更低。然而，直接比较药代动力学的研究表明，使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送的16毫克舒马曲坦粉剂比20毫克常规液体舒马曲坦鼻腔喷雾(20mg鼻腔喷雾剂或核准的或通用的相等量)(20.8毫克vs 16.4毫克，剂量未调节)产生更高的峰值浓度(Cmax纳克/毫升)。两种鼻内制剂都产生比舒马曲坦片剂(100mg片剂或核准的或通用的相等量)(100毫克片剂＝70.2，6纳克/毫升或皮下注射剂(6mg SC或核准的或通用的相等量)(6毫克注射剂＝111.6纳克/毫升)低得多的峰浓度(Cmax，纳克/毫升)。类似地，由曲线下面积(AUC0-∞纳克*小时/毫升)测量的总药物暴露，鼻内制剂(本研究的呼吸动力TM递送装置＝64.9ng.hr/mL，常规20mg舒马曲坦液体鼻腔喷雾剂＝61.1纳克*小时/毫升，剂量未调节)比100毫克片剂(308.8纳克*小时/毫升)或6mg注射剂(128.2纳克*小时/毫升)低得多。用本研究的呼吸动力TM递送装置递送的舒马曲坦粉剂与任何经测试的舒马曲坦产品不是生物等效的。特别值得注意的是，用图2(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送的舒马曲坦的药物动力学表现出比常规液体鼻腔喷雾吸收更快和更有效的模式，产生大于60％的更高的早期血浆暴露，本研究的呼吸动力TM递送装置的AUC0-15分钟为2.1vs液体舒马曲坦鼻腔喷雾的1.2，本研究的呼吸动力TM递送装置的AUC0-30分钟为5.8vs常规喷雾的3.6，尽管减少了20％的药物递送。
公布于2010年的对BPPSIT的二期随机对照试验包括有发作性偏头痛的117名成年患者。有3臂，舒马曲坦粉剂标称10毫克臂，舒马曲坦粉剂标称20毫克臂，和安慰剂。所有治疗组，包括安慰剂，使用呼吸动力TM递送装置。如随后在三期的试验中讨论的，治疗对象被指示在当偏头痛是中度或重度的时候进行治疗。三期试验仅使用20毫克标称剂量，如提到的在鼻子中递送16毫克，因此只有那些数据被评价。
在二期试验中，两小时疼痛的免除发生于57％的20毫克治疗对象中和25％的安慰剂组中(P<.05)。两小时头痛缓解，定义为中度至重度头痛转至零或轻度，对20毫克组为80％，以及安慰剂组为44％，这是相当高的且具有统计显著性。两种剂量对于60分钟的头痛缓解都与安慰剂组在统计上区分开。最常见的与治疗相关的不良反应是金属味，发生在13％的20毫克治疗对象中。
在对BPPSIT 20毫克的三期调控关键性研究中，“目标”研究中，共有223名随机化接受治疗的治疗对象(112名使用BPPSIT且111名使用装载安慰剂的装置)。主要结果测量为两小时头痛缓解，发生在67.6％的BPPSIT组的治疗对象中vs 45.2％的安慰剂组(P<.01)。对于头痛缓解，BPPSIT在统计上达到与安慰剂组的显著区分早于二期试验，这次在30分钟(41.7％vs 26.9％，P<.05)。疼痛的免除在2小时时发生在34％的BPPSIT治疗对象中vs17％的安慰剂组(P<.01)。
不良反应发生>5％，包括味觉异常(22％)、鼻腔不适(13％)，和鼻炎(6％)。在关键性试验中无严重不良反应。
关于BPPSIT数据，有许多问题值得探讨。这些问题包括二期和三期研究之间的功效差异、整体功效、早期反应，和安慰剂反应及治疗增益(TG)。来自二期的数据是戏剧性的，在2小时约有80％的头痛缓解，但在三期，2小时的数字没有那么高，接近传统的曲坦范围的高端，在67％左右，在30分钟的数字为42％，显著高于口服治疗所报告的并且在可注射曲坦的范围中。这大概可以简单地用治疗对象的数量来解释，三期的数量多于二期的两倍。有许多临床医生将它们对药物的评估从二期修改成三期的情况，因为结果的差异随着更大数量的治疗对象(N)变得更明显。对于较少数量的治疗对象，结果更受随机变化的摆布。
然而，可能的是，用BPPSIT反应率确实更高，且一种可能性是，装置是原因。也就是说，当舒马曲坦递送至鼻子高处，靠近抵接含有蝶腭神经节和三叉神经上颌分支的翼腭管的侧缘时，可能获得更高的反应。对于偏头痛和丛集性头痛的这些关键结构上的直接的曲坦效应的可能性可能值得进一步探讨。
虽然在2小时处的头痛缓解已经成为大多数三期偏头痛临床试验的标准主要结果变量，因为它是单个时间点，它并不提供被患者认为是临床上重要的有关早期作用的信息。对于BPPSIT，在30分钟时的反应在42％和49％之间。这对于该早期时间点是很高的反应率。包含在食品药品管理局批准的用于几乎所有批准的曲坦的处方信息中的来自于随机对照调控试验的数据，提供了描述头痛反应的合并功效数据的图形。对这些图形的评论显示，对于舒马曲坦注射剂，在30分钟时的头痛反应是在50％的范围内，而30分钟的疼痛缓解对于口服制剂为10-20％，而对于常规鼻腔喷雾制剂为20至30％之间。这些数据表明，BPPSIT早期反应率可能会比其它非肠道递送形式报告的更接近使用注射剂所观察到的。
有趣的是，16毫克这种低实际剂量可以具有早期就接近注射剂的功效，以及在2小时相比6倍剂量的片剂的同等功效。通常情况下，考虑不良反应的可能性，暴露于具有同等功效的低剂量是有吸引力的。
进一步检查BPPSIT三期试验，安慰剂率显得相当高，在两小时头痛缓解为45.2％；它在二期的试验中也高达44％。与此相反，在Ryan和同事的总结了传统舒马曲坦液体鼻腔喷雾剂的2个三期试验的论文中，两小时头痛缓解安慰剂率分别为29和35％。安慰剂率出现了一种趋势，在曲坦随机对照试验中随着时间的推移而攀升。例如，在用于批准舒马曲坦口服片剂的试验中，安慰剂反应率为17％。已经有许多假说来解释该上升的安慰剂反应率，包括缺乏对曲坦伴随有不断升高的期望值的此前未接受过曲坦治疗的患者，以及改变研究人群，因为患者的背景池受曲坦药物的广泛可用性的影响。
在BPPSIT的情况下，装置本身可以是高安慰剂反应率的原因。许多研究者指出在装置试验的设定中安慰剂率更高。如同一组研究者指出的，“对使用装置的假治疗的安慰剂/反安慰剂反应类似于先前报道的长期药物治疗”。在三期试验中，一种高安慰剂反应率的可能原因是装置本身的新颖性和其使用。
高安慰剂反应的一个技术原因可能是，该三期试验有显著低的重度头痛比例，基线为17％，在之前的曲坦研究通常都表现出比例较高的重度头痛。给定标准计分标度和分析方法，相对于中度较低的重度基线分数预计将导致更高安慰剂反应。
安慰剂臂有可能提供了积极的治疗。BPPSIT试验的安慰剂是使用呼吸动力TM装置处理(二氧化碳压力和乳糖粉末)的治疗。虽然有人会认为这是一个明显的假治疗，事实上还有二氧化碳对偏头痛的有益影响的文献。Spierings和同事在只能获得摘要形式的初步试验中发现，用于急性治疗发作性偏头痛的连续二氧化碳的输注导至两小时无痛反应，与安慰剂组相比具有高度的统计显著性(25.0％vs 4.8％)(P＝.006)。
事实证明，二氧化碳可能是疼痛调控体系的一部分。Vause和同事们在2007年写了一篇关于他们在培养大鼠三叉神经节细胞中的发现，“三叉神经节原代培养物在pH6.0或5.5下的培养被证明显著刺激降钙素基因相关肽(CGRP)的释放...等氢离子条件下培养物的二氧化碳处理...显著抑制KCl、辣椒素和一氧化氮对CGRP分泌的刺激作用，等氢离子条件下的二氧化碳处理导致降低...辣椒素介导的细胞内钙增加[提供]独特的调控机制的第一个证据，二氧化碳通过其抑制感觉神经激活，和随后神经肽的释放。此外，观察到的二氧化碳对CGRP分泌的抑制作用可能涉及钙通道活性的调节和细胞内pH值的改变”。
因此，有可能BPPSIT的“假”二氧化碳已实现了部分治疗，因此不是真正的安慰剂反应。二期和三期研究都显示44-45％的高安慰剂的反应率，这一事实表明了这种可能性。然而，已有在新型曲坦递送试验中的高安慰剂率的先例。在第一项利扎曲坦口服可溶解片剂试验中，安慰剂率为47％。我们不知道在Spierings装置中的二氧化碳浓度以与BPPSIT比较，这进一步限制了我们目前探索这种可能性的机会。
另一个要考虑的关于BPPSIT三期数据的问题是治疗增益(TG)，定义为从活性反应减去安慰剂反应所获得的差。二期、两小时头痛缓解、20毫克的TG为36；在三期为22。此第二个TG起初似乎对于曲坦是在低端。如果要选择使用TG交叉研究(以及随后对其更多的研究)，事实上，此2个BPPSIT TG似乎与舒马曲坦液体鼻腔喷雾的相当。常规液体舒马曲坦鼻腔喷雾剂的5个试验中的TG分别为25，25，29，35和36。
Sheftell及其同事评估了将曲坦的疗效数据转换到TG是否有用。TG的意图是要弄清在面对安慰剂变异时的真正药物效果。令我们惊讶的是，事实证明，TG与安慰剂反应相关性比活性反应更强。我们表明TG不应该被用来比较曲坦，并警告，偏头痛的治疗只能使用精心设计的头对头研究来比较，而不是由荟萃分析进行比较。
为了分析目的，重新考虑这个问题，并通过研究主动和安慰剂组应答(见图14和15)比较在包装说明书中报告的两小时头痛缓解。TG的理论是，活性对安慰剂反应率应是正相关的，比活性对活性相关更好。活性治疗观察到的反应必须与观察到的安慰剂的反应率相称地上升或下降，以使TG在偏头痛试验的解释中成为一个有用的概念。
然而，也许不像TG概念的其它应用，很显然，安慰剂反应率是广泛可变的，但对活性反应率几乎没有或没有影响。跨曲坦种类的数据表明，对于一个给定的药物，其研究之间的安慰剂反应有很大的变化性，见于图15X轴上。对于给定的活性治疗的研究之间，变化性低的多，见于图15中的Y轴上对整个安慰剂率相对平坦的线。在安慰剂组和活性组中观察到的反应之间没有明显的相关性。对于所进行的研究，活性：安慰剂R2＝0.02。
活性反应率是比TG对于真实治疗效果的更优越的反映，在偏头痛中似乎不是一个有用的概念，但如在2001年指出的，精心设计的头对头研究仍然是比较的标准。正如前面提到的，这么说可能是公平的，BPPSIT的头痛缓解率在2小时与其他之前的曲坦治疗一致，并有可能接近之前报告的关于可注射舒马曲坦在30分钟时的反应率。这种快速起效对于患者是重要的，尤其是那些如前所述有快速起效需求的患者。并且要重复，值得注意的是，这个反应是用16毫克的如此低剂量的递送实现。再次，这表明相比于更高剂量的治疗其有期望的安全性或耐受性的潜力，而且还强调了关于对鼻腔中的装置或药物的独特活性的功效的可能有贡献的有趣问题。
偏头痛的急性治疗需要为个别患者的需求匹配药物和制剂。特别是，恶心和呕吐，快速时间达到峰强度，以至偏头痛患者共同的胃轻瘫，所有这些都要求各种非口服制剂用于治疗发作。由于一般的曲坦变得可用，在新制剂中使用它们的尝试在不断增加。一种新颖的BPPSIT提供的改进至少是在药代动力学上超过了传统的液体鼻腔舒马喷雾。
本研究中使用的用于鼻腔舒马曲坦递送的呼吸动力TM装置利用天然鼻腔解剖结构来闭合软腭和推进低剂量粉剂舒马曲坦到鼻腔一侧的高处。这种方法可以减少不良反应并且提高功效。
为已知有效的偏头痛药物创造新的递送系统当然是有价值的努力。对于快速起效的非口服鼻部制剂的临床作用将会在于，如所指出的，为那些片剂必定无效的患者，也就是说，考虑到口腔药物不可预测的和更慢的吸收曲线，在恶心和呕吐的情况下，或者当达到中枢敏感化、异常性疼痛和致残性偏头痛的时间对于患者对片剂做出反应来说太短。进一步的研究应该阐明这种新的系统是否在临床上能够提供起效速度和有效性的预期收益，以及相较于较早的非口服配方具有减少的不良反应。
实例#8
在本研究中，使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置对鼻部pH测量进行分析。在一些方面，这些数据可以被认为是真实的并且提供可用的方法来验证体内“装置效果”。但是，对在鼻子中NO和二氧化碳水平的测量通常不是可行的，因为它们需要从鼻子吸取恒定地空气，而这将改变流动模式。
盲式数据来自头对头(H2H)结果，使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置以递送15-16mg的粉剂形式的舒马曲坦和口服舒马曲坦片剂(100mg片剂或核准的或通用的相等量)，它们普遍表现出很高的反应率，即从重度/中度偏头痛降至轻微或没有，在30分钟时揭盲后的潜在情况显示出一个或多个“装置效果”。
假设口服舒马曲坦100片剂(100mg片剂或核准的或通用的相等量)在30分钟时的最高活性反应率(13％)加上递送15-16毫克舒马曲坦粉剂的在30分钟时的最高安慰剂率(31％)，总和成为在30分钟时44％。此数据表明递送15-16毫克舒马曲坦粉剂和安慰剂片剂在30分钟时的反应率为70％，这是非常高的。对于174例重度发作，95％在30分钟时得到改善。同样的，这是两个治疗方案都非常高的反应率(最低90％反应)。
对于“盲式”数据，有1556例发作。其中，在30分钟时病例的反应显示：在治疗时713例发作是温和的，治疗时669例发作是中度的，治疗时174例发作是重度的。对于轻度的发作，117(16.4％)在30分钟时变成无。对于中度发作，288例(43％)在30分钟时变成轻度以及101例(15.1％)变成无。对于重度的发作77例(44.3％)变成中度，65例(37.4％)变成轻度，22例(12.6％)变成无。对于所有的发作，提高1点为43％而疼痛的免除为15.4％。对于中度/重度发作(N＝843)，57％变成轻度/无而14.6％达到疼痛的免除。
对双向流动模式的某些生理方面进行了评价。通常这样的流动模式提供呼出的二氧化碳暴露至鼻粘膜的范围从约5至约6％的二氧化碳。此外，pH值可在鼻粘膜(Djupesland2014年)中局部地改变。从鼻子的上部(Djupesland 1999)去除NO也可能发生，并且正压力可以施加到鼻粘膜(捏鼻鼓气并缓解疼痛)。此外，振动的气流可以提高从狭窄缝隙状通道和鼻窦的气体交换。Humming和其它出版物描述了鼻腔NO、振动筛网和脉冲雾化器。
有几种对于上述潜在装置效果的可能的解释。这种效果的证据来自于二期和三期中观察到的较高安慰剂率，甚至在较早时间点。盲式H2H数据也表明“额外的装置效果”。
一种假设是，双向递送呼出的大约5-6％的二氧化碳的空气产生对鼻粘膜的二氧化碳暴露类似于以非常低流速的100％的二氧化碳或以低流速的15-45％的二氧化碳(见Shusterman，2003)的低流量递送。
在二期偏头痛试验中(Spierings，2008年-Capnia)，二氧化碳被动地递送，以10毫升/秒、持续90秒(900毫升)或5×15(1050毫升)伴随45秒的暂停，在前面2小时最短3.5分钟的偏头痛息止期间有多达七个给药周期。这大约等于每秒10毫升的二氧化碳。二氧化碳的大量稀释是可预期的，因为递送期间鼻子是开放的以及可能的鼻部吸入或呼出。
在二期急性鼻炎(AR)试验中(Casale，2008年-Capnia)，二氧化碳被动地递送,以10毫升/秒的速率为治疗对象鼻内施用60秒的气体两次，大约1200毫升的总剂量。以小于5分钟的间隔分隔剂量并施用到不同鼻孔。治疗对象通过用口呼吸避免过量吸入气体，使得气体流入一个鼻孔、通过鼻子和鼻窦腔，并通过另一个鼻孔离开。同样的，流速为每秒10毫升二氧化碳。二氧化碳的大量稀释是可预期的，因为递送期间鼻子是开放的以及可能的鼻部吸入或呼出。
Schusterman，2003的文章还介绍了与雾化吸入同步的，以5升/分钟15％×3秒递送二氧化碳。这等于250毫升×0.15，提供37.5毫升的二氧化碳，或每秒12.5毫升。通过比较，图4(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置(Djupesland 2014)提供了30升/分钟持续3秒的5％的二氧化碳，提供500毫升/秒的约5-6％的二氧化碳，反过来提供25-30毫升/秒或在3秒内75-90毫升的二氧化碳。
二氧化碳已经显示在偏头痛过敏性鼻炎中的效果，此外，二氧化碳被认为通过粘膜中降低的局部pH值作用于局部，例如三叉神经结构，触发使神经不敏感的细胞间活动。而且二氧化碳递送到鼻部可引起鼻粘膜pH值的变化(Schusterman，2003)。
二氧化碳通过改变pH值在偏头痛和AR中至少部分起作用。最近的出版物描述了在刺激性刺激物，如二氧化碳作用下，从三叉神经感觉纤维释放的CGRP抑制了嗅觉受体神经元的气味反应。Vause和Spierings的论文申明“本研究的结果提供了独特的调控机制的第一个证据，二氧化碳通过该调控机制抑制感觉神经的激活以及随后的神经肽的释放。此外，观察到的二氧化碳对CGRP分泌的抑制作用可能涉及钙通道活性的调节和改变细胞内pH值”。
看起来是细胞内pH值的变化介导了效果，并且胞外pH值的变化在很大程度上被鼻粘液分泌所缓冲。在一个最近的研究以及Schusterman，2003的研究已经通过将直径在1.5和2毫米之间的探头插入到鼻腔通道检测鼻腔内pH值的微小变化。这些探头已被用来测量食道和心室中的pH值，并且可以直接结合到提供详细曲线的软件(见下例)。
从这些研究中，看起来二氧化碳浓度必须>15vol％以产生鼻腔pH的变化。但是，如下文将详细描述的，本研究已经确信，使用呼吸动力TM递送装置，鼻腔pH的变化可以在5-6vol％的二氧化碳浓度时获得。
以前的文献描述了具有高灵敏度嗅觉受体的大鼠可以感知或闻到1-3％量级甚至更低的二氧化碳浓度。这种二氧化碳检测的高灵敏度模式取决于催化碳酸等的合成的碳酸酐酶的活性。所得的酸化诱导一小部分嗅觉受体神经元的活性，其位于嗅觉上皮的最背侧凹部。
在人类中，不存在这样的高灵敏度的二氧化碳的检测，并且二氧化碳对于我们来说没有气味。然而在更高的二氧化碳浓度，三叉神经纤维被激活，同样是通过酸化。重要的是，诱导三叉神经活性的氢离子不是那些在嗅觉粘液或组织间液中释放的，而是那些在三叉神经纤维的轴浆内释放的。三叉神经节神经元中TRPA1通道门控的研究最近显示，该通道是通过细胞内酸化打开的(Wang等，2010)。
由于二氧化碳容易跨质膜扩散，在感觉末梢内的碳酸酐酶反应会引发纤维内pH值下降。此细胞内酸化的精确程度尚未测定，而且碳酸酐酶的纤维内浓度是未知的。但是，考虑到纤维内的可进入体积很小，预计纤维内的酸化将比在具有大得多的体积的周围液体中更显著。
在人类治疗对象中，Schusterman，2003，用细胞外pH电极在二氧化碳刺激期间测量鼻粘膜pH值的酸化，其类似于本研究(5升/分钟，3秒持续时间，20％二氧化碳)中使用的，且每个二氧化碳脉冲期间的二氧化碳效果是细胞外pH值从7.4的基础水平仅减低0.05-0.1pH单位。细胞外pH值的这些微小减缩反映了细胞外介质的有效pH缓冲。通过细胞内酸化的二氧化碳检测的优点在于，可以通过轴浆内二氧化碳触发更大的pH变化。对于细胞外基质，三叉神经纤维似乎不充当pH电极，而是作为二氧化碳电极，独立于周围流体的体积和pH缓冲能力。
即使人类没有对二氧化碳的高灵敏度，最近的研究表明，人类可以区分大约5-6％CO2的二氧化碳水平。此外，鼻粘膜在鼻子的前部更敏感。
一个或多个因素可能影响上述使用图2(a)和(b)、图3(a)和(b)、图4(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置产生的反应数据。一个假设是，通过使用呼吸动力TM递送技术，所实现的特定的气流和压力特性提供各自的优势，可至少部分解释我们已经在以前的研究中看到的较高的安慰剂效应和当安慰剂呼吸动力TM递送装置与口服舒马曲坦片剂结合时在30分钟时的高反应。我们预测，一个或多个因素可能产生影响而这些因素可能包括压力、从鼻子除去NO，或呼出的二氧化碳的暴露。在这些因素中，二氧化碳具有最显著的影响。
如上所述，已知二氧化碳对偏头痛和过敏性鼻炎具有效果。很可能是通过在局部pH的小变化介导的。一项先前的研究表明，在15％和45％浓度的5升/分钟的二氧化碳暴露都能产生0.1-0.2个pH单位的粘膜pH值的降低。该研究推测，这样小的pH变化可能对三叉神经具有影响，并改变三叉神经的灵敏度和传导性。其它的研究表明，它可对CGRP的释放有影响，从而对偏头痛产生影响。
在本研究中，当使用图3(a)和(b)、图4(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置但没有递送活性物质测量鼻中pH值，得到了意想不到的结果。没有任何物质释放的通过这些呼吸动力TM装置的吹气产生了重复的并且一般可重现的(受制于传感器位置中小的、不可避免的震动)0.1-0.2个pH单位的pH值降低。这个数据类似于3秒喷发的15％和45％的二氧化碳所观察到的。在本究中，传感器被放置在鼻底和靠近鼻顶。在许多情况下，相较于鼻底，当传感器靠向鼻顶放置时，观察到更大的“下降”。
如上述假设的，以及部分基于对NO的先前测量，以二氧化碳的非常低的流速，当二氧化碳被递送到鼻底时，在鼻子的上部实现并增加二氧化碳的浓度需要时间。即使如先前研究应用的约45％至约100％的高浓度，所需的时间可能大于10秒脉冲以获得大约6％的浓度，这可以通过使用如前文描述的呼吸动力TM装置立即获得。这可以解释当使用这些呼吸动力TM装置时观察到的“装置效果”。
值得注意的是，我们能够检测直接响应于使用如前文描述的呼吸动力TM装置的pH值的“降低”。这些数据为高安慰剂效应和非常高反应率提供了科学和逻辑的解释。
这里所描述的数据提供了对装置效果假设的支持。用图3(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送液体和用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送粉剂两者的测量都产生类似的数据。因此，是双向TM的方法具有显著效果，而不是特定的装置。值得注意的是，二氧化碳还在过敏性鼻炎中具有效果。
本研究中，鼻腔的pH测量使用Digitrapper pH 1.6毫米pH传感器和软件AccuView进行，如挪威的WinMed提供的。在实施例中，一个或多个探头P可以位于如图16中总体所示出的，也可以位于任一鼻通道中。
显示pH的数据以呼气流量的函数形式显示在图17示中，传感器探头P位于靠向鼻顶的相同侧，使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置。图18中示出使用图3(a)和(b)和图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置以呼气流量的函数显示的pH数据，pH传感器放置在离鼻孔开口约4-5厘米靠向鼻顶。图19示出与图4(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置相关联的以呼气流量的函数显示的pH数据，传感器位于鼻内约4-5厘米、在鼻子的底部和中间部分。图20示出与图4(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置相关联的以呼气流量的函数显示的pH的额外数据，同样的，传感器位于鼻内约4-5厘米、在鼻子的底部和中间部分。
Schusterman，2003，递送3秒脉冲的常规空气(0％)和15％和45％的二氧化碳至鼻。pH传感器被沿着鼻底放置。采样频率为每秒10(10Hz)。本研究的数据示于图21中。
通过比较的方式，本研究比较了口腔呼吸、平静鼻呼吸和用图3(a)和(b)和图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置递送之前的平静鼻呼吸，传感器位于右鼻孔内约4-5厘米处，并且装置插入到左鼻孔。与该方法相关的数据示于图22中。
综上所述，相比于在偏头痛和过敏性鼻炎中显示出锥形效应的试验中递送的100％二氧化碳(Capnia-Casale2008和Spierings 2008)，呼吸动力TM递送装置提供了更高的生理活性和功效。相比于15％和45％的二氧化碳两者在1分钟间隔的3秒脉冲中被递送，呼吸动力TM递送装置还显示了直接响应于通过该装置的呼气的pH水平的相似的降低。这些结果表明，呼吸动力TM装置可产生对鼻粘膜类似的二氧化碳暴露，因为在试验中使用的100％递送显示了在偏头痛和常年性过敏性鼻炎中的效果。当使用呼吸动力TM装置时，与二氧化碳有关的效果可以结合于使用该呼吸动力TM装置有关的一个或多个其他因素，包括正空气压力、高流速和变化的流动模式、改进的穿过鼻气道的气流、操作这些装置中的振动效果、一氧化氮的去除，这些会在三叉神经和肥大细胞上产生刺激或中介效应。
实例#9
二期试验用小剂量舒马曲坦粉剂使用闭合腭呼吸动力TM装置产生的头痛缓解接近之前通过注射剂所报道的水平，但没有曲坦效应。
进行了另外的研究评估在中度至重度的急性偏头痛患者中，这种递送机制相比于使用安慰剂的功效和安全性。
本研究为三期、多中心、随机的、双盲、安慰剂对照、单剂量、平行组研究，在筛选前12个月间经历了1-8次偏头痛/月的患者中进行。每个患者使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置或匹配装载安慰剂的对应装置(安慰剂装置)治疗用两个剂量(每个鼻孔一个)治疗单个中度或重度的偏头痛，所述两个剂量来自含有11毫克舒马曲坦粉剂的胶囊(胶囊一共提供22毫克的总剂量)。本研究中，每个胶囊的标称剂量为11mg游离碱，其产生7.5mg的平均递送剂量，从两个胶囊中提供15mg的总平均递送剂量。
下面是测得的疗效结果：
-头痛反应(评为轻微或无的疼痛)，在120分钟时(主要的)，和多达120分钟的多个时间点，
-在多达120分钟的多个时间点完全无痛(免于头痛)，
-到达有意义的缓解的时间(患者报告说明头痛反应)，
-临床伤残和偏头痛相关症状(畏光、畏声、恶心和呕吐)，
-救援药物的使用，和
-持续反应/持续无疼痛(在120分钟时头痛反应/完整无疼痛，以及用药后长达24小时和48小时无复发或无急救药物的使用。
总共有212例患者(平均年龄42；85％为女性)接受治疗(108例舒马曲坦粉剂；104例安慰剂)。患者的人口统计资料和基线特性示于图23中。
在120分钟时(主要结果)头痛反应为68％vs.45％(P<.01)。头痛反应曲线在早期分叉，在30分钟时达到统计显著性(42％vs.27％；P<.05)。在一般情况下，对于完全缓解和持续反应，本发明的递送方案统计上优于安慰剂，并在24和48小时依然保持。在伤残和偏头痛相关症状中也观察到减轻。
结果示于图25中。总的来说，完全疼痛消除(120分钟)为37％vs.17％(P<.01)并且有意义的缓解(120分钟)为70％vs.45％(P<.001)。对于持续反应，在24小时时，为44％vs.24％(P<.01)，而在48小时时，为34％vs.20％(P＝.01)。对于持续无疼痛，在24小时时，为28％vs.12％(P＝0.005)，而在48小时时，为20％vs.9％(P＝.02)。此外，恶心、畏声和畏光的减少在两组中都有报告(不显著vs.安慰剂)。相比本递送方案，明显更多的使用安慰剂的患者(52％)需要急救药物(37％；P＝.02)。
对于主要终点，使用本递送方案的患者68％在施药后120分钟时报告头痛缓解vs.使用安慰剂装置的45％(P<.01；图26)。使用本递送方案的头痛缓解在早期实现，相比于使用安慰剂在30分钟时达到统计显著性(42％vs.27％，P<.05；图26)。根据头痛疾病国际分类标准(第二版)，头痛缓解被定义为从疼痛重度(3级)或中度(2级)减低至轻度(1级)或无(0级)。
相比于安慰剂装置，显著更少的使用本递送方案的患者需要急救药物(37％vs.52％，P<.05)。
此外，使用本递送方案的更多患者在24小时和48小时经历了持续的疼痛缓解vs.安慰剂装置(图26)。并且，使用本递送方案的更多患者(28％)在24小时保持不用急救药物的疼痛免除vs.使用安慰剂的12％(P<.01)。对那些具有疼痛缓解和彻底疼痛缓解患者，分别地，在120分钟，计算了在24小时或48小时的保持的疼痛缓解，这些患者在2-24小时和2-48小时时间段没有头痛再发生且不需要急救药物
与头痛缓解测量的结果一致，在120分钟终点时相较于使用安慰剂，显著更多使用本递送方案的患者经历了有意义的缓解(图27-显示患者施药剂后在120分钟时使用本递送方案治疗后的有意义的缓解的比例(FAS))和疼痛完全缓解(图28–在120分钟终点时达到疼痛免除的患者的比例(FAS))。有意义的缓解是患者报告的解释。疼痛免除是指没有头痛痛苦，由从严重(3级)或中度(2级)头痛痛苦降低至没有(0级)来确定。
使用本递送方案治疗的患者相比于安慰剂在45和120分钟之间(含45分钟和120分钟)(P<.05)临床伤残评分显著改善。在120分钟终点时(本递送方案vs.安慰剂装置：恶心19％vs.21％，呕吐2％vs.0％，畏光48％vs.60％，畏声32％vs.44％)偏头痛相关症状的发生率显著降低。这些降低没有在组间达到显著性。
很少有全身性不良反应(AE)并且只有一个患者报告。某些AE被称为“曲坦效应”，与产生高血药浓度的制剂和剂量相关。也有最小曲坦感知。具体而言，没有胸部压力/胸闷，只有一个患者报告轻度、短暂的感觉异常。报告的AE最常见的(>5％)是产品口感(22％)、鼻腔不适(13％)和鼻炎(6％)。
不同于传统的鼻腔喷雾剂，本递送方案采用新颖的呼吸动力TM装置以递送粉末状的舒马曲坦深入到鼻腔结构，在其中它可以被迅速吸收。此较深的区域也广泛覆有三叉神经和嗅觉神经，在理论上提供了直接效果或鼻至脑运输的潜力。所述呼吸动力TM装置局部递送二氧化碳，并去除一氧化氮(NO)，与正空气压力和胶囊的震动结合。这种效果可能有助于本研究中观察到的安慰剂反应。高安慰剂反应也可与在鼻腔内的三叉神经末梢递送二氧化碳和/或去除NO的神经化学效果相关。NO已知会刺激来自三叉神经神经元的CGRP的释放，在偏头痛的病理生理学中是关键的介质，而二氧化碳抑制CGRP的释放，并且有益于偏头痛的调节。
总之，相比于具有最小曲坦感知的匹配的安慰剂装置，尽管对安慰剂装置自身的高反应，利用本递送方案治疗能产生快速且持续的偏头痛缓解。这些数据与来自较早二期试验的结果相一致，并表明，本递送方案对于急性偏头痛的治疗可以提供一个重要的治疗和实用的选择。
实例#10
实施例#10接着实施例#9，表示该研究的延伸，获得的数据为揭盲数据。
本研究为多中心、双模拟、活性-口服-比测、交叉研究，具有两个高达12周的双盲周期，如图29所示。
患者18-65岁，在筛选前至少一年根据头痛疾病国际分类标准(第二版)诊断为有或没有预兆的偏头痛诊断预兆，他们在过去的十二12个月经历了2-8次偏头痛发作/月。共275名偏头痛患者被随机抽取，其中185名(67.3％)名在两个周期内都被治疗1–5次偏头痛，包括全分析组(FAS)。对FAS中的患者在研究期间总共进行了1531次偏头痛评定。平均地，患者年龄为40.1岁，女性(85％)，在基线上每月有4.9次偏头痛发作。患者样本的人口统计资料示于图30中。
患者按1:1随机分配：
1)图4(a)和(b)的呼吸动力TM给药装置(使用两个胶囊每个含11mg舒马曲坦粉剂，每个平均递送约8mg，提供22mg总标称剂量的舒马曲坦粉剂且平均总递送剂量16mg的舒马曲坦粉剂)加口服安慰剂片剂；和
2)相同的安慰剂装置(但含有乳糖粉剂)加100mg口服舒马曲坦片剂(100mg片剂或核准的或通用的相等量)。
在双盲阶段的每个周期(高达至12周期间)中，高达5个合格的的患者用研究药物(装置加口服片剂)治疗患者高达5个合格的偏头痛。合格的偏头痛符合头痛疾病国际分类标准(第二版)的至少轻度(1级)强度，治疗在合格的偏头痛发作1小时内施加给药。
在给药前即刻和在给药后10、15、30、45、60、90和120分钟，以及24和48小时，患者在电子日志上记录以下内容：
●头痛严重程度记分(疼痛强度：0＝没有，1＝轻微，2＝中度，3＝严重)
●临床伤残记分(每日活动能力：0＝没有损失能力；1＝轻微受损，2＝中度受损，3＝严重受损)
●恶心、畏声、畏光或呕吐的出现/消失。
120分钟后，患者记录了非典型感觉(由麻、暖/热感觉、烧灼感、沉闷感、压力、绷紧感组成，包括头中的绷紧感、麻木感和感觉奇怪)的出现/消失和严重程度。
第一剂量研究药物之后120分钟时间点至24小时的所有日志评估完成之后，如果没有缓解，头痛恶化或者头痛再发生，可使用第二剂量研究药物。头痛严重程度评估也在24小时和48小时进行。
第二剂量之后，如果在第二剂量研究药物之后120分钟没有缓解，头痛恶化或者头痛再发生，可使用急救药物。
主要终点，SPID-30，根据头痛疾病国际分类标准(第二版)利用所有头痛严重程度记分从给药至经过30分钟评定总计的疼痛强度差别(SPID)。
通过ANCOVA(治疗，周期，和治疗顺序作为固定影响，治疗对象作为随机影响)使用末次观察推进法(LOCF)进行数据分析。
次要终点包括在每个时间点的头痛缓解、疼痛减轻和疼痛免除的评价。
如图31和32中所示，主要终点(SPID-30)显示，在给药后的开始30分钟期间，使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置鼻腔内递送舒马曲坦粉剂相比于口服舒马曲坦片剂(LS平均值10.80vs.7.41，P<.001)，获得了显著更大的疼痛缓解。
如图33和34中所示，起始于15分钟且贯穿90分钟，通过使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置鼻内递送舒马曲坦粉剂获得了统计学上更大的给药后疼痛缓解比率(P<.05)。在30分钟，通过使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置鼻内递送舒马曲坦粉剂在针对严重或中度发作的发作次数的54％中获得疼痛缓解vs口服片剂与安慰剂装置结合的39％(P<.001)。头痛缓解比率甚至超过在15、30、60和120分钟的时间间隔皮下给药6mg舒马曲坦(6mgSC或核准的或通用的相等量)的头痛缓解，为10、45、71和78％。头痛缓解定义为从重度(3级)或中度(2级)头痛降低至轻微(1级)头痛或无(0级)头痛。
此外，本递送方案在24小时和48小时提供了相似的保持头痛缓解vs.安慰剂装置。尤其显著的是，使用约16mg的递送剂量相比于使用安慰剂装置时100mg的片剂获得相同的头痛缓解的保持。
如图35和36中所示，在15分钟开始且贯穿90分钟，通过使用呼吸动力TM装置鼻内递送舒马曲坦粉剂获得了统计学上更大的给药后疼痛免除比率(P<.01)。在30分钟，使用呼吸动力TM装置鼻内递送舒马曲坦粉剂获得了18％的发作的疼痛免除vs.口服舒马曲坦片剂的11％(P<.001)。疼痛免除是指免于头疼痛苦，定义为从重度(3级)、中度(2级)或轻度(1级)头痛降低至无(0级)头痛。
此外，使用呼吸动力TM装置鼻内递送舒马曲坦粉剂具有较短的时间，达到有意义的疼痛缓解，25th百分位(95％CI)20分钟(16-30分钟)vs 31分钟(95％CI不可估值)，和45分钟(32-46分钟)vs 49分钟(46-61分钟)的中值，以及达到疼痛免除，25th百分位(95％CI)46分钟(95％CI不可估值)vs.60分钟(46-91分钟)和91分钟(95％CI不可估值)vs 121分钟(91-121分钟)的中值。
此外，如图36中所示，使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置鼻内递送舒马曲坦粉剂显示了显著更大数量发作的疼痛减轻。在30分钟，用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置鼻内递送舒马曲坦粉剂的疼痛减轻为49％vs.35％(P<.001)。疼痛减轻为具有重度(3级)、中度(2级)或轻度(1级)头痛痛苦的患者在基线的疼痛强度降低至少一个点。
如图37所示，使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置鼻内递送舒马曲坦粉剂和口服舒马曲坦片剂的疼痛缓解和疼痛免除在120分钟是相当的，并保持贯穿24小时和48小时。
被治疗的患者中(n＝262，安全性评价数据集)小于2％的患者经历了导致中止的不良事件(AE)，没有严重的AEs被报告。
使用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置舒马曲坦给药和安慰剂片剂给药相比于100mg舒马曲坦片剂和安慰剂装置(16％vs.1％和26％vs.4％)，更经常地被报告鼻腔不适和异常产品味道，但这些在接近90％的情况下被认为是温和的，仅导致一个研究中止。
此外，非典型曲坦反应，由绷紧、暖/热感觉、烧灼感、沉闷感、压力、绷紧感组成，包括头中的绷紧感、麻木感和感觉奇怪，在用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置舒马曲坦粉剂给药治疗的患者中显著较低，(2％vs 5％,P＝.02)，如图38所示。尽管非典型反应在使用图2(a)和(b)的呼吸动力TM装置舒马曲坦粉剂和其他舒马曲坦剂型治疗的患者(n＝20)的阶段1的药代动力学交叉试验中没有明确测定，治疗相关的脸红的比率(发生率最高的AE)对6mg SC为20％，但对用呼吸动力TM装置舒马曲坦粉剂治疗的患者，没有发生。相比于6mg SC，比率显著更低，比如，对于麻感，为14％。用图4(a)和(b)的呼吸动力TM装置舒马曲坦粉剂治疗的患者中的非典型曲坦反应的低水平临床上与患者有关，可以是使用呼吸动力TM装置鼻内递送的潜在优点。
还应注意的是，对于100mg口服舒马曲坦片剂和安慰剂装置的疼痛缓解比率远超过当常规服用不使用鼻腔给药装置(100mg片剂或核准的或通用的相同量)时的100mg口服舒马曲坦片剂标记的疼痛缓解，在30、60和120分钟时间间隔上，为39、63和77vs12、35和60％。
实施例#11
在以上提供和讨论的实施例中，二氧化碳已经被描述为提供一种机制，以提供和/或增强治疗或药代动力学效应和/或调节鼻通道内的区域的pH值。二氧化碳可以在鼻通道内反应至较低的pH值。如上所述，递送的二氧化碳的浓度范围可以从约5至约6％体积/体积。在其它方面，二氧化碳的治疗量可以包括超过约1％体积/体积的二氧化碳和低于约10％体积/体积的二氧化碳。
二氧化碳以外的气体或液体也可用于提供pH调节，例如，如提高pH值。还可以设想，一个或多个固体材料可用于鼻通道内调节pH，带有或不带有二氧化碳或另一种气体或液体。例如，细颗粒物可以用于调节鼻通道内的组织周围的细胞外环境的pH值。
在一些实施例中，pH调节材料可包括酸性或碱性气体或缓冲溶液。pH调节材料也可以形成制剂的一部分，其含在治疗剂中或与治疗剂分开。pH调节材料可以已知量调节pH值。已知量可以基于个人或一群人、治疗剂、剂组，或一种或多种药剂的预期表现的需求来确定。已知量可为约0.01至约0.5个pH单位，或约0.1至约0.2个pH单位。
可使用各种机制来雾化或是产生包含pH调节材料的气流。例如，pH调节材料的粉末可以与在胶囊或泡罩包装中的治疗剂相结合。在另一个实施例中，一个或多个单独的胶囊或泡罩包装可以位于邻近于、上游于，或下游于治疗剂，以先于、同时于或后于治疗剂的空气传播提供pH调节，。机械的、电的或化学振动机制也可用于释放pH调节材料。
实例#12
本研究的目的是调查分析使用氟替卡松治疗具有伴随鼻息肉的慢性鼻窦炎(CRS)患者。
在109位有鼻息肉的慢性鼻窦炎(CRS)患者中进行的三个月的安慰剂对照研究中，用图3(a)和(b)的呼吸动力TM递送装置递送氟替卡松(400微克每日两次b.i.d.)被报告可以很好地被耐受，并产生大幅度的症状和总体息肉评分的减少。
有关于标准鼻腔喷雾给药的预期，特别值得注意的是，在三个月后报告了接近20％的治疗对象的息肉完全消除。在总计的息肉评分中使用本递送方案的有改进的治疗对象的比例显著更高，相比于在4、8和12周的安慰剂(22％vs.7％，p＝0.011，43％vs.7％，P<0.001，57％vs.9％，P<0.001)。
尽管12周后基线息肉评分相对较低，活性治疗组中总计的息肉评分显著地从2.8降低到1.8，而在安慰剂组中观察到息肉评分有少量增加(-0.98vs.+0.23，P<0.001)。
峰值鼻吸气流量(PNIF)在用本递送方案治疗过程中逐渐地增加(P<0.001)。综合症状评分、鼻塞、不适、鼻炎症状和嗅觉均显著改善。
无论基线息肉评分，观察到本递送方案的高度显著的渐进治疗效果。之前的鼻窦手术对功效没有影响。与许多有小息肉的患者完全去除息肉相结合，这表明用本研究的呼吸动力TM递送装置实现的对目标位置的改进的沉积可以解释为真正的临床益处和可能减少的对手术的需求。
实例#13
使用与实例#12相同的药物-装置组合产品，在术后顽固的CRS无息肉的患者中进行小的安慰剂对照研究(N＝20)，在客观指标和主观症状上产生临床上显著的改进。
水肿的内窥镜得分显著和逐步改善[12周(分数中值)：本递送方案-4.0vs.安慰剂-1.0，P＝0.015]。
峰值鼻吸气流量(PNIF)与安慰剂相比，用本递送放案在治疗期间显著增加(4周：p＝0.006；8周：p＝0.03)。12周后，接受本递送方案组中的MRI评分的针对基线改进(p＝0.039)，并且发现vs.安慰剂的非显著趋势。
使用本递送方案治疗的鼻RSOM-31分量表也显著改进(4周：p＝0.009，8周：p＝0.016，12周：NS)。嗅觉、鼻腔不适和综合评分都显著改进(P<0.05)。值得注意的是，这是以近期许多阴性安慰剂对照试验为标志的情况。这种情况，除了与类似患者样本的历史数据进行比较，再次表明，使用呼吸动力TM递送装置能够在临床实践中产生优良的深鼻沉积(在此例中改进了对中鼻道的定位)，可解释成改进的临床疗效。
如上所述，本发明提供了一种治疗患者的方法。该治疗可以包括一个或多个步骤，其中，第一步骤可以包括施用治疗剂。第二步骤可包括递送二氧化碳或pH调节材料至鼻通道的一个或多个区域，如上所述。步骤的顺序可以互换，所以第二步骤在第一步骤之前发生。还可以设想，这两个步骤，或更多个步骤，可同时发生。
如上所讨论的，假定二氧化碳的效果，特别是在pH值和NO的浓度方面，以及通过鼻腔内的装置在三叉神经和蝶腭神经节上产生的增加的压力导至了较高的总反应率，特别是口服片剂组在早期时间点。
最后，可以理解的是，本发明已经在各种实施例中进行了描述，并且可以以许多不同的方式修改而不脱离由所附权利要求所限定的本发明的范围。
例如，本发明已经对于舒马曲坦例举，但是应当理解，本发明可以应用到许多其它物质，包括其它曲坦，如利扎曲坦、那拉曲坦、依立曲坦、夫罗曲坦和佐米曲坦，和其他止痛剂，如麦角胺，包括甲磺酸双氢麦角毒碱、马来酸麦角和麦角胺酒石酸盐与咖啡因、芬太尼、羟考酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因、凯托米酮、可卡因和总称为阿片样的物质。
本发明还具有对苯并二氮类，如咪达唑仑的应用。
本发明还具有关于非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸和酮洛芬的应用。
从参考研究的结果，明显地，本发明还具有关于递送蛋白质和肽的应用，尤其是荷尔蒙制剂和其衍生物及其类似物，特别是具有大于1000克/摩尔的分子量，其通常具有非常低的口服生物利用度，常常低于1％。具体的实例包括胰岛素，包括其类似物和衍生物，去氨加压素和降钙素。其他实施例包括生长激素和其类似物及衍生物，催产素和其类似物及衍生物，以及食欲素(下视丘分泌素)和其类似物及衍生物，包括食欲素-A(下视丘分泌素-1)和其类似物及衍生物。
本发明还进一步具有关于粉末疫苗、免疫调节剂和免疫刺激剂的应用。
综上所述，本发明具有关于下列广泛定义的分子的应用。
具有比较快的鼻腔吸收和高鼻腔生物利用度(BA)的小分子(<1000)，如芬太尼，咪达唑仑和羟考酮。相对于现有技术的鼻部给药系统，本发明显示出更快的CNS效果，这可能是由于动脉和静脉间的浓度差，其中动脉吸收高于静脉吸收约25％至50％，可能的“逆流”转运至窦海绵体和颈动脉，其必须通过血脑屏障，这已被证明在动物研究中约高出25％，可能的沿着嗅觉神经和三叉神经的直接N2B转运(Einer-Jensen,N et al,Pharmacol.Toxicol.,87(6),2000，276～278页，Einer-Jensen，N et al,Exp.Brain Res.,130(2),2000,216～220页，and Dale，O et al,Intranasal Midazolam:a comparison oftwo delivery devices in human volunteers,J.Pharmacy and Pharmacology,58，2006，1311～1318页)。然而，经由三叉神经的N2B转运和临床效果都未必反映在传统的PK曲线中。
具有相对较差生物利用度(BA)的中小尺寸的分子，如舒马曲坦和佐米曲坦。对于本发明的舒马曲坦粉剂，舒马曲坦相对较差地通过血脑屏障，但动物的研究表明，舒马曲坦可以通过直接N2B机制(Gladstone,J P,Newer formulations of triptans:Advances inmigraine treatment,Drugs,63，2003，2285-2305页)直接递送到大脑。本发明提供了增加的吸收，这在可期望快速吸收和快速起效的情况下是特别相关的。本发明显示出更迅速的CNS效果，这可能是因为可能的直接N2B摄取，可能的“逆流”转运到窦海绵体和颈动脉，其中该分子能够通过血脑屏障，并可能沿嗅觉神经和三叉神经直接N2B转运。
较大的分子(>1000)，包括肽和蛋白质，具有低的鼻部生物利用度(BA)，一般在约3至15％之间，其具有非常差的口服生物利用度(BA)，通常小于1％，因为在胃肠道的降解。本发明，提供了一种粉末制剂，特别适合于肽和蛋白质的递送，其中该粉末可以提供改进的鼻腔吸收，而且还具有改善的稳定性。对于这些物质，假定可能存在沿着嗅觉神经和三叉神经直接到脑结构的专用的转运机制，且不通过脑脊液(CSF)。这样，来自CSF的测量可能不显示活性物质的存在，但实质的效果可能存在于大脑中并发挥临床效果，如列举在最近的研究(Thorne,R G et al,Delivery of insulin-like growth factor-I to the rat brainand spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasaladministration,Neuroscience,127(2),2004，481-496页)。
虽然本发明的原理参照用于特定应用的说明性实施例在本文中描述，但是应该理解的是，本发明并不限于此。本领域及获得本文教导的技术人员将认识到另外的修改、应用、实施例和等效物的取代均落在本文所述的实施例的范围之内。因此，本发明不应被视为受限于前面的描述。
本文所列的所有参考文献通过引用以其全文并入本文。出版物和专利或专利申请通过引用并入本文的程度与本文包含的公开相抵触的，说明书将取代任何抵触材料。
本文使用的术语“安慰剂”以指比较性给药，它可以或不可以包括药物制剂的给药。但是，这些“安慰剂”治疗本身可以是有疗效的，例如，二氧化碳的鼻递送，没有或没有更多药学制剂的给药。

Claims (80)

1.一种用于临床治疗患者的装置或方法，包括：
在第一步骤中施用治疗剂，或其机构；及
在第二步骤中，向位于患者鼻通道内部的位置递送一定治疗量的二氧化碳或pH调节材料中的至少一个，或其机构，其中所述第一步骤在所述第二步骤之前、之后、之前和之后和在同一时间中的至少一个执行。
2.如权利要求1所述的装置或方法，其中所述第一步骤在所述第二步骤之前执行。
3.如权利要求1所述的装置或方法，其中所述第一步骤在所述第二步骤之后执行。
4.如权利要求1所述的装置或方法，其中所述第二步骤在所述第一步骤之前和之后，和与所述第一步骤同一时间中的至少一个执行。
5.如权利要求1所述的装置或方法，其中所述位置包括鼻通道的上后部区域。
6.如权利要求1所述的装置或方法，其中所述治疗剂包括曲坦，可选地舒马曲坦，可选地以琥珀酸舒马曲坦的形式，可选地作为粉末气雾剂施用。
7.如权利要求6所述的装置或方法，其中所述治疗剂以不超过30mg的量递送，可选地不超过25mg，可选地不超过20mg，可选地每日进行。
8.如权利要求6所述的装置或方法，其中所述胶囊每个包含从7至15mg，可选地从10至12mg，可选地大约11mg的舒马曲坦游离碱，可选地每个产生从5至10mg，可选地从6至9mg，可选地从7至9mg，可选地大约8mg的平均递送剂量。
9.如权利要求1所述的装置或方法，其中所述机构或施用包括从第一胶囊递送第一剂量的治疗剂进入第一鼻孔，且随后从第二胶囊递送第二剂量的治疗剂进入第二鼻孔。
10.如权利要求1所述的装置或方法，其中所述治疗剂包括局部类固醇，可选地是氟替卡松，可选地以丙酸氟替卡松的形式，可选地作为液体气雾剂施用。
11.如权利要求10所述的装置或方法，其中所述治疗剂以每日至少75μg、每日至少100μg、每日至少200μg、每日至少400μg或每日至少800μg的量递送，可选地以两剂量递送，可选地至少37.5μg每日两次、至少50μg每日两次、至少100μg每日两次、至少200μg每日两次或至少400μg每日两次。
12.如权利要求10所述的装置或方法，其中所述机构或递送包括：
将衔嘴放入所述患者的口中并将鼻件放入所述患者的鼻孔中，所述衔嘴与所述鼻件流体连接；及
所述患者向所述衔嘴中呼气以产生自所述鼻件离开的流体流；
其中当在鼻内施用时，所述治疗剂具有的全身生物利用度或药代动力学(PK)参数相当于或不大于当不使用所述递送在鼻内施用50微克所述治疗剂时的全身生物利用度。
13.如权利要求1所述的装置或方法，其中所述第二步骤以约0.01至约0.5个pH单位的范围的量调节在鼻通道位置中的pH值。
14.如权利要求13所述的装置或方法，其中所述量为约0.1至约0.2个pH单位。
15.如权利要求1所述的装置或方法，其中第二步骤包括递送二氧化碳的浓度为约1％体积/体积至约10％体积/体积的二氧化碳。
16.如权利要求15所述的装置或方法，其中所述二氧化碳的浓度为约5％至约6％体积/体积的二氧化碳。
17.如权利要求1所述的装置或方法，其中所述机构或递送包括：
将衔嘴放入所述患者的口中并将鼻件放入所述患者的鼻孔中；
所述患者向所述衔嘴中呼气以产生自所述鼻件离开的流体流；及
引导所述流体流至所述鼻通道内的所述位置。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述机构或递送进一步包括：
通过控制所述流体流调节在所述位置处的pH值，或其机构。
19.如权利要求18所述的装置或方法，其中控制所述流体流或其机构包括控制持续时间、速率、压力、和流体流的组分中的至少一个。
20.如权利要求19所述的装置或方法，包括将所述流体流的持续时间控制在约2秒至约3秒的范围内，或其机构。
21.如权利要求20所述的装置或方法，包括将所述流体流的速率控制在至少10升/分钟，可选地至少20升/分钟，并且可选地在约30升/分钟，或其机构。
22.如权利要求17所述的装置或方法，其中所述机构或递送进一步包括：
将所述鼻件放入所述患者的第二鼻孔；
所述患者向所述衔嘴中呼气以产生自所述鼻件离开的第二流体流；及
引导所述第二流体流至第二鼻通道内的第二位置。
23.一种用于提高递送至患者的药剂的治疗效果的装置或方法，包括：
递送流体流至患者的鼻通道以将约5％至约6％体积/体积的二氧化碳递送至鼻通道的后部区域，或其机构；及
给所述患者施用一剂药剂，或其机构。
24.如权利要求23所述的装置或方法，进一步包括降低所述鼻通道的所述后部区域的pH值，或其机构。
25.如权利要求23所述的装置或方法，其中所述药剂包括曲坦，可选地舒马曲坦，可选地以琥珀酸舒马曲坦的形式。
26.如权利要求25所述的装置或方法，其中所述药剂以不超过30mg的量递送，可选地不超过25mg，可选地不超过20mg，可选地每日进行。
27.如权利要求25所述的装置或方法，其中所述胶囊每个包含从7至15mg，可选地从10至12mg，可选地大约11mg的舒马曲坦游离碱，可选地每个产生从5至10mg，可选地从6至9mg，可选地从7至9mg，可选地大约8mg的平均递送剂量。
28.如权利要求23所述的装置或方法，其中所述机构或施用包括从第一胶囊递送第一剂量的治疗剂进入第一鼻孔，且随后从第二胶囊递送第二剂量的治疗剂进入第二鼻孔。
29.如权利要求23所述的装置或方法，其中所述药剂用于治疗疼痛缓解。
30.如权利要求23所述的装置或方法，其中所述药剂包括局部类固醇，可选地为氟替卡松，可选地以丙酸氟替卡松的形式。
31.如权利要求30所述的装置或方法，其中治疗剂以每日至少75μg、每日至少100μg、每日至少200μg、每日至少400μg或每日至少800μg的量递送，可选地以两剂量递送，可选地至少37.5μg每日两次、至少50μg每日两次、至少100μg每日两次、至少200μg每日两次或至少400μg每日两次。
32.如权利要求30所述的装置或方法，所述机构或递送包括：
将衔嘴放入所述患者的口中并将鼻件放入所述患者的鼻孔中，所述衔嘴与所述鼻件流体连接；及
所述患者向所述衔嘴中呼气以产生自所述鼻件离开的流体流；
并且其中当在鼻内施用时，所述药剂具有的全身生物利用度或药代动力学(PK)参数相当于或不大于当不使用所述递送在鼻内施用50微克所述药剂时的全身生物利用度或药代动力学(PK)。
33.如权利要求23所述的装置或方法，其中所述机构或递送调节所述药剂的吸收。
34.如权利要求23所述的装置或方法，其中所述药剂以粉末气雾剂施用。
35.如权利要求23所述的装置或方法，其中所述药剂以液体气雾剂施用。
36.如权利要求23所述的装置或方法，其中所述药剂口服给药，可选地以片剂形式。
37.如权利要求23所述的装置或方法，其中所述药剂静脉注射给药。
38.如权利要求23所述的装置或方法，其中所述药剂皮下给药。
39.一种治疗患者的装置或方法，包括递送浓度约5％至约6％体积/体积的二氧化碳至患者的鼻孔以降低鼻通道的后上部区域的pH至少约0.1个pH单位以提供治疗或药代动力学效果，或其机构。
40.如权利要求39所述的装置或方法，进一步包括通过口服、鼻腔、静脉注射和皮下中的至少一种给所述患者施用治疗剂，或其机构。
41.如权利要求39所述的装置或方法，其中所述机构或递送包括：
将衔嘴放入所述患者的口中并将鼻件放入所述患者的鼻孔中，所述衔嘴与所述鼻件流体连接；及
所述患者向所述衔嘴中呼气以产生自所述鼻件离开的流体流。
42.如权利要求39所述的装置或方法，其中除了呼出气体外没有物质或药剂被递送至所述鼻通道。
43.如权利要求39所述的装置或方法，进一步包括向所述患者施用一剂量的药剂，或其机构，和递送调节所述药剂的吸收，或其机构。
44.如权利要求43所述的装置或方法，其中所述药剂通过鼻腔施用。
45.如权利要求44所述的装置或方法，其中所述药剂以粉末气雾剂施用。
46.如权利要求44所述的装置或方法，其中所述药剂以液体气雾剂施用
47.如权利要求43所述的装置或方法，所述药剂口服施用，可选地以片剂形式。
48.如权利要求43所述的装置或方法，其中所述药剂静脉注射施用。
49.如权利要求43所述的装置或方法，其中所述药剂皮下施用。
50.如权利要求43所述的装置或方法，其中所述药剂包括曲坦，可选地舒马曲坦，可选地以琥珀酸舒马曲坦的形式。
51.如权利要求50所述的装置或方法，其中所述药剂以不超过30mg、可选地不超过25mg、可选地不超过20mg的量递送，可选地每日进行。
52.如权利要求50所述的装置或方法，其中所述胶囊每个包含从7至15mg，可选地从10至12mg，可选地大约11mg的舒马曲坦游离碱，可选地每个产生从5至10mg，可选地从6至9mg，可选地从7至9mg，可选地大约8mg的平均递送剂量。
53.如权利要求50所述的装置或方法，其中所述药剂以至少50mg、100mg、150mg或200mg，可选地不超过200mg、150mg或100mg的量递送。
54.如权利要求43所述的装置或方法，其中所述机构或施用包括从第一胶囊递送第一剂量的药剂进入第一鼻孔，且随后从第二胶囊递送第二剂量的药剂进入第二鼻孔。
55.如权利要求43所述的装置或方法，所述药剂用于治疗疼痛缓解。
56.如权利要求43所述的装置或方法，其中所述药剂为局部类固醇，可选地是氟替卡松，可选地以丙酸氟替卡松的形式。
57.如权利要求56所述的装置或方法，其中治疗剂以每日至少75μg、每日至少100μg、每日至少200μg、每日至少400μg或每日至少800μg的量递送，可选地以两剂量递送，可选地至少37.5μg每日两次、至少50μg每日两次、至少100μg每日两次、至少200μg每日两次或至少400μg每日两次。
58.如权利要求56所述的装置或方法，其中所述机构或递送包括：
将衔嘴放入所述患者的口中并将鼻件放入所述患者的鼻孔中，所述衔嘴与所述鼻件流体连接；及
所述患者向所述衔嘴中呼气以产生自所述鼻件离开的流体流；
其中当在鼻内施用时，所述类固醇具有的全身生物利用度或药代动力学(PK)参数相当于或不大于当不使用所述递送在鼻内施用50微克所述类固醇时的全身生物利用度或药代动力学(PK)。
59.如权利要求43所述的装置或方法，其中所述治疗或药代动力学效果是治疗疼痛、头痛、偏头痛和过敏性鼻炎中的至少一种。
60.如权利要求43所述的装置或方法，进一步包括递送过程中基本上闭合患者的软腭，或其机构。
61.一种治疗患者偏头痛的装置或方法，包括：
在第一步骤中鼻腔施用曲坦，或其机构；及
在第二步骤中，向位于患者鼻通道内部的位置递送一定治疗量的二氧化碳或pH调节材料中的至少一个，或其机构，其中所述第一步骤在所述第二步骤之前、之后、之前和之后和在同一时间中的至少一个执行；
其中低于2％的治疗患者表现非典型曲坦感觉，所述非典型曲坦感觉包括麻、暖/热感觉、烧灼感、沉闷感、压力、绷紧感，包括头中的绷紧感、麻木感和感觉奇怪。
62.如权利要求61所述的装置或方法，其中所述第一步骤在所述第二步骤之前执行。
63.如权利要求61所述的装置或方法，其中所述第一步骤在所述第二步骤之后执行。
64.如权利要求61所述的装置或方法，其中所述第二步骤在所述第一步骤之前和之后，和与所述第一步骤同一时间中的至少一个执行。
65.如权利要求61所述的装置或方法，其中所述位置包括所述鼻通道的上后部区域。
66.如权利要求61所述的装置或方法，其中所述曲坦包括舒马曲坦，可选地以琥珀酸舒马曲坦的形式。
67.如权利要求66所述的装置或方法，其中递送小于30mg，可选地小于25mg，可选地小于20mg的舒马曲坦至所述鼻通道，可选地每日进行。
68.如权利要求66所述的装置或方法，其中所述胶囊每个包含从7至15mg，可选地从10至12mg，可选地大约11mg的舒马曲坦游离碱，可选地每个产生从5至10mg，可选地从6至9mg，可选地从7至9mg，可选地大约8mg的平均递送剂量。
69.如权利要求61所述的装置或方法，其中所述机构或鼻腔施用包括从第一胶囊递送第一剂量的所述曲坦进入第一鼻孔，且随后从第二胶囊递送第二剂量的所述曲坦进入第二鼻孔。
70.如权利要求61所述的装置或方法，其中所述第二步骤以约0.01至约0.5个pH单位的范围的量调节在所述鼻通道位置中的pH值。
71.如权利要求70所述的装置或方法，其中所述量为约0.1至约0.2个pH单位。
72.如权利要求61所述的装置或方法，其中第二步骤包括递送二氧化碳的浓度为约1％体积/体积至约10％体积/体积的二氧化碳。
73.如权利要求72所述的装置或方法，其中所述二氧化碳的浓度为约5％至约6％体积/体积的二氧化碳。
74.如权利要求61所述的装置或方法，其中所述机构或递送包括：
将衔嘴放入所述患者的口中并将鼻件放入所述患者的鼻孔中；及
所述患者向所述衔嘴中呼气以产生自所述鼻件离开的流体流；
引导所述流体流至所述鼻通道内的所述位置。
75.如权利要求74所述的装置或方法，其中所述机构或递送还包括：
通过控制所述流体流调节在所述位置处的pH值，或其机构。
76.如权利要求75所述的装置或方法，其中所述机构或控制所述流体流包括控制持续时间、速率、压力、和流体流的组分中的至少一个。
77.如权利要求76所述的装置或方法，包括将所述流体流的持续时间控制在约2秒至约3秒的范围内，或其机构。
78.如权利要求77所述的装置或方法，包括将所述流体流的速率控制在至少10升/分钟，可选地至少20升/分钟，并且可选地在约30升/分钟，或其机构。
79.如权利要求74所述的装置或方法，其中所述机构或递送进一步包括：
将所述鼻件放入所述患者的第二鼻孔；
所述患者向所述衔嘴中呼气以产生自所述鼻件离开的第二流体流；及
引导所述第二流体流至第二鼻通道内的第二位置。
80.如权利要求61所述的装置或方法，其中在施用后10分钟时获得的疼痛缓解为至少12％、可选地至少13％，和/或在施用后15分钟时获得的疼痛缓解为至少22％、可选地至少25％，和/或在施用后30分钟时获得的疼痛缓解为至少45％、可选地至少50％，和/或在施用后60分钟时获得的疼痛缓解为至少65％、可选地至少70％。
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