WO2012163501A1 - Nasale pharmazeutische formulierung enthaltend fluticason - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a nasal formulation containing as active ingredient an intranasal corticosteroid.
- the invention relates to a nasal formulation comprising fluticasone or its pharmaceutically usable esters or salts.
- the invention relates to a nasal formulation containing fluticasone propionate.
- the present invention further relates to a method for prophylaxis or
- nasal Formulation containing as active ingredient an intranasal corticosteroid, preferably fluticasone or its pharmaceutically usable ester or salts.
- the invention relates to a method for the prophylaxis or treatment of seasonal or perennial allergic rhinitis and rhinoconjunctivitis with a nasal formulation containing fluticasone propionate.
- the present invention furthermore relates to a process for the preparation of a nasal formulation containing as active ingredient an intranasal corticosteroid, preferably fluticasone or its pharmaceutically usable esters or salts.
- the invention relates to a method for
- Allergic rhinitis is a global health problem with increasing prevalence. At present, about 500 million people worldwide are affected. Symptoms of allergic rhinitis affect social life, sleep, and learning
- intranasal corticosteroids are the treatment of choice (LaForce J Allergy Clin Immunol 1999; 103: S388-S94; Brozek et al., J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 466-76, Wallace J Allergy Clin Immunol. 2008 Aug; 122 (2 Suppl): S1-84).
- Fluticasone is an active ingredient in the class of corticosteroids and is becoming
- Formulations for nasal application in the market are, for example, Flutide, Flonase or Fluticasone Propionate Nasal Spray 50 pg (Roxane Laboratories).
- the active ingredient fluticasone is microfine dispersed in the liquid.
- the object of the present invention is to provide a corticosteroid-containing drug for the treatment of allergic rhinitis with improved efficacy.
- the object is achieved by a nasal formulation of fluticasone, in particular fluticasone propionate, containing as excipients microcrystalline cellulose +
- Na carboxymethylcellulose (Avicel CL 61 1), disodium edetate, polysorbate 80, glycerol, benzalkonium chloride, phenylethyl alcohol.
- the nominal dose of fluticasone propionate is 50 pg.
- a key parameter for the efficiency of locally applied and locally acting substances is the nominal dose of the drug being administered. In general, it is assumed that medicinal products with the same nominal dose of the same active substance show comparable effects. (Le Souef, Allergy 1999, 54, S93-96)
- the formulation according to the invention has the advantage that the corticoid futicasone is better available locally in the nose despite the same nominal dose (Derendorf, et al., 2012 Br J Clin Pharmacol accepted) and can exert a stronger effect there:
- Table 1 shows the comparison between the formulation according to the invention according to Example 1 and a formulation of the prior art (Fluticasone Propionate Nasal Spray 50 mg (Roxane Laboratories)) with the same nominal dose. The results are given as the baseline difference, if not otherwise
- iTNSS Instantaneous Total Nasal Symptom Score
- TOSS Total Ocular Symptom Score
- Fluticasone values in [pg / ml] are plotted over time in Figure 1 and show the extent of improvement in availability:
- inventions comprise, instead of fluticasone or one of its pharmaceutically usable esters or salts, one or more active substances from the group of intranasal corticosteroids, budesonides,
- Beclomethasone mometasone, triamcinolone, dexamethasone, ciclesonide or their pharmaceutically acceptable salts or esters.
- the formulation optionally contains one or more excipients from the group of suspending agents / thickeners, such as carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, methylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone,
- Na carboxymethylcellulose (Avicel CL 61 1), chelating agents, preferably disodium edetate, wetting agents, such as polyoxyethylene derivatives of fatty acids or
- Polyoxyethylene derivatives of fatty acid partial esters of sorbitol anhydrides preferably polysorbate 80, osmotically active substances, such as sucrose, glucose, sorbitol, Propylene glycol, NaCl preferably glycerol and preservatives, such as thiomersal, benzyl alcohol, alkonium and benzalkonium salts, Chlorhexidinglukonat, preferably benzalkonium chloride and phenylethyl alcohol.
- the preparation of the formulation according to the invention is carried out, for example, by tempering purified water to 30-40.degree. Become one after another
- Disodium edetate and glycerol added and each about 5 min. mixed.
- Microcrystalline cellulose and Na carboxymethyl cellulose are passed through
- Phenylethyl alcohol is added and mixed with stirring for about 10 minutes. After addition of purified water, the suspension for about 30 min.
- the formulation is administered via spray bottles with commercially available pumps, such as those from the companies Aptar or MeadWestvaco
- the formulation according to the invention is applied with a droplet size of not more than 150 ⁇ m, preferably between 50 ⁇ m and 100 ⁇ m, more preferably between 75 ⁇ m and 95 ⁇ m, in half of the droplets in the administered dosage unit.
- a dosage unit contains between 10 and 200 g, preferably between 25 and 100 g, more preferably between 40 and 60 pg of the intranasal corticosteroid.
- one unit dose contains 50 pg fluticasone propionate.
- the dosage unit of the intranasal corticosteroid is administered in a volume between 50 and 250 ⁇ , preferably between 100 and 150 ⁇ .
- one unit dose of fluticasone propionate is administered in a volume of 137 ⁇ per puff.
- 1-2 sprays are administered once or twice a day for a total of 2-8 sprays a day, more preferably one for each nostril, 1 spray in the morning and 1 spray in the evening for a total of 4 sprays per day.
- compositions are given by way of example, without the invention being restricted thereby:
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft eine nasale Formulierung enthaltend als Wirkstoff ein intranasales Kortikosteroid sowie eine Methode zur Prophylaxe oder Behandlung der saisonalen oder perennialen allergischen und nicht allergischen Rhinitis und Rhinokonjunktivitis.
Description
NASALE PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNG ENTHALTEND FLUTICASON
Die vorliegende Erfindung betrifft eine nasale Formulierung enthaltend als Wirkstoff ein intranasales Kortikosteroid. In einer bevorzugten Ausführung betrifft die Erfindung eine nasale Formulierung enthaltend Fluticason oder dessen pharmazeutisch einsetzbaren Ester oder Salze. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung eine nasale Formulierung enthaltend Fluticasonpropionat.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Methode zur Prophylaxe oder
Behandlung der saisonalen oder perennialen allergischen und nicht allergischen Rhinitis und Rhinokonjunktivitis sowie zur Behandlung von nasalen Polypen, zur Polyp- Rezidivprohylaxe nach einer operativen Entfernung nasaler Polypen, als adjuvante Therapie bei akuter und chronischer Sinusitis, bei Schlafapnoe, Schnarchen oder entzündungsbedingten obstruktiven Schlafstörungen mit einer nasalen Formulierung enthaltend als Wirkstoff ein intranasales Kortikosteroid, bevorzugt Fluticason oder dessen pharmazeutisch einsetzbaren Ester oder Salze. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Methode zur Prophylaxe oder Behandlung der saisonalen oder perennialen allergischen Rhinitis und Rhinokonjunktivitis mit einer nasalen Formulierung enthaltend Fluticasonpropionat.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer nasalen Formulierung enthaltend als Wirkstoff ein intranasales Kortikosteroid, bevorzug Fluticason oder dessen pharmazeutisch einsetzbaren Ester oder Salze. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung einer nasalen Formulierung enthaltend Fluticasonpropionat
Allergische Rhinitis ist ein globales Gesundheitsproblem mit steigender Verbreitung. Zur Zeit sind ca. 500 Millionen Menschen weltweit davon betroffen. Symptome der allergischen Rhinitis beeinflussen das Sozialleben, den Schlaf, die Lern- und
Arbeitsfähigkeit und werden damit zu einer substanziellen Belastung (Bousquet et al., Allergy. 2008 Apr;63 Suppl 86:8-160).
Für Patienten mit stärkeren Symptomen, insbesondere verstopfter Nase, sind intranasale Kortikosteroide die Behandlung der Wahl (LaForce J Allergy Clin Immunol
1999; 103: S388-S94; Brozek et al., J Allergy Clin Immunol 2010;126:466-76, Wallace J Allergy Clin Immunol. 2008 Aug; 122(2 Suppl):S1-84).
Fluticason ist ein Wirkstoff aus der Klasse der Kortikosteroide und wird zur
Behandlung der saisonalen oder perennialen allergischen Rhinitis eingesetzt.
Formulierungen zur nasalen Applikation auf dem Markt sind beispielsweise Flutide, Flonase oder Fluticasone Propionate Nasal Spray 50 pg (Roxane Laboratories). In den Suspensionen liegt der Wirkstoff Fluticason mikrofein dispergiert in der Flüssigkeit vor.
Analysen zeigen jedoch, dass über 60% der Patienten mit allergischer Rhinitis nicht mit ihrer derzeitigen Behandlung zufrieden sind, insbesondere aufgrund mangelnder Wirksamkeit (Bousquet, J Allergy Clin Immunol. 2009 Sep; 124(3):428-33). Deshalb besteht Bedarf nach verbesserten Arzneimitteln zur Behandlung der allergischen Rhinitis.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Kortikosteroid haltigen Arzneimittels zur Behandlung der allergischen Rhinitis mit verbesserter Wirksamkeit. Die Aufgabe wird gelöst durch eine nasale Formulierung von Fluticason, insbesondere Fluticasonpropionat, enthaltend als Hilfsstoffe Mikrokristalline Cellulose +
NaCarboxymethylcellulose (Avicel CL 61 1), Dinatrium Edetat, Polysorbat 80, Glycerol, Benzalkoniumchlorid, Phenylethylalkohol. Die nominale Dosis von Fluticasonpropionat beträgt 50 pg.
Ein entscheidender Parameter für die Effizienz lokal applizierter und lokal wirkender Substanzen ist die nominale Dosis des Wirkstoffs, die verabreicht wird. Generell wird davon ausgegangen, dass Arzneimittel mit der gleichen nominalen Dosis desselben Wirkstoffs vergleichbare Wirkung zeigen. (Le Souef, Allergy 1999, 54, S93-96)
Die erfindungsgemäße Formulierung hat gegenüber dem Stand der Technik den Vorteil, dass das Kortikoid Futicason trotz gleicher nominaler Dosis besser lokal in der Nase verfügbar wird (Derendorf, et al, 2012 Br J Clin Pharmacol accepted) und dort eine stärkere Wirkung entfalten kann:
Tabelle 1 zeigt den Vergleich zwischen der erfindungsgemäßen Formulierung gemäß Beispiel 1 und einer Formulierung aus dem Stand der Technik (Fluticasone Propionate Nasal Spray 50 Mg (Roxane Laboratories))mit gleicher nominaler Dosis. Dabei werden die Ergebnisse als Differenz zur Baseline angegeben, wenn nicht anders
gekennzeichnet (rTNSS: reflective Total Nasal Symptom Score; iTNSS: instantaneous Total Nasal Symptom Score; TOSS: Total Ocular Symptom Score)
Tabelle 1
Im Vergleich zu vor der Behandlung gehen der nasale und okulare Symptom-Score sowie auch die einzelnen Beschwerden deutlicher zurück als unter herkömmlichen Fluticason Nasensprays in gleicher nominaler Dosierung. Während herkömmliches Fluticason den Summenscore aus den vier relevanten nasalen Symptomen (Nasale Verstopfung, Niesen, laufende Nase, Nasenjucken) auf einer Skala von 0 bis 24 unter 14-tägiger Therapie im Mittel lediglich um 3.8 Punkte verändert (Hampel et al Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 105:S168-73), gelingt dies unter der neuen
Formulierung mit 5.1 Punkten deutlich besser (Carr et al. J Allergy Clin Immunol 129(5) 2012 S1282-1289).
Wie oben erwähnt, beruht die bessere Wirksamkeit auf der besseren lokalen
Verfügbarkeit des Wirkstoffs, die sich in der besseren systemischen Bioverfügbarkeit reflektiert. Das systemisch verfügbare Fluticason muss im Wesentlichen über die Nasenschleimhaut resorbiert worden sein, da die orale Resorption bei nur etwa 1 % liegt. Die bessere Bioverfügbarkeit wurde in der Studie von Derendorf, et al, 2012 gezeigt.
In einer der beiden randomisierten, 3-Perioden, 6-Sequenzen, 3-Behandlungen Cross- over Studie wurde 19 gesunden Probanden jeweils einmalig 200 [ig Fluticason intranasal (nominal 50 Mg, 2 Sprays in jedes Nasenloch) verabreicht, als
herkömmlicher Standard (Fluticasone Propionate Nasal Spray 50 g (Roxane
Laboratories)) und in der erfindungsgemäßen Formulierung (New) gemäß Beispiel 1. Serum Fluticason wurde über 24 Stunden gemessen. Die durchschnittlichen
Fluticasonwerte in [pg/ml] sind in Figur 1 über die Zeit aufgetragen und zeigen das Ausmaß der Verbesserung in der Verfügbarkeit:
Weitere Ausführungsformen der Erfindung enthalten an Stelle von Fluticason oder einem seiner pharmazeutisch einsetzbaren Ester oder Salze eines oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der intranasalen Kortikosteroiden Budesonide,
Beclomethason, Mometason, Triamcinolon, Dexamethason, Ciclesonid oder ihren pharmazeutisch einsetzbaren Salzen oder Estern.
Die Formulierung enthält gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe der Suspensionsvermittler/Verdickungsmitteln, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Methylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon,
Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol, bevorzugt Mikrokristalline Cellulose +
NaCarboxymethylcellulose (Avicel CL 61 1), Chelatbildner, bevorzugt Dinatriumedetat, Benetzungsmittel, wie Polyoxyethylenderivate von Fettsäuren oder
Polyoxyethylenderivate von Fettsäureteilestern von Sorbitolanhydriden, bevorzugt Polysorbat 80, osmotisch aktiven Substanzen, wie Saccharose, Glukose, Sorbitol,
Propylenglykol, NaCI bevorzugt Glycerol sowie Konservierungsstoffe, wie Thiomersal, Benzylalkohol, Alkonium-und Benzalkoniumsalze, Chlorhexidinglukonat, bevorzugt Benzalkoniumchlorid und Phenylethylalkohol.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierung erfolgt beispielsweise, indem gereinigtes Wasser auf 30 - 40°C temperiert wird. Nacheinander werden
Dinatriumedetat und Glycerin zugegeben und jeweils ca. 5 min. gemischt.
Mikrokristalline Cellulose und NaCarboxymethylcellulose werden durch ein
40 Maschensieb gesiebt und dann unter Rühren zugegeben und ca. 30 min weiter gerührt.
In einem separaten Gefäß wird Polysorbat 80 mit gereinigtem Wasser ca. 5 min. gerührt. Unter weiterem Rühren wird Fluticasonproionat zugegeben und weiter für ca. 30 min. gerührt.
Beide Dispersionen werden zusammengeführt und für weitere ca.10 min. gemischt. Benzalkoniumchloridlösung 10% (w/v) wird zugegeben und unter ca. 10 minütigem Rühren gemischt.
Phenylethylalkohol wird zugegeben und unter ca. 10 minütigem Rühren gemischt. Nach Zugabe von gereinigtem Wasser wird die Suspension für ca. 30 min.
homogenisiert und durch ein 200 Maschensieb gegeben.
Die Verabreichung der Formulierung erfolgt über Sprühflaschen mit handelsüblichen Pumpen, wie sie beispielsweise von den Firmen Aptar oder MeadWestvaco
Corporation bekannt sind. Besonders bevorzugt wird die Pumpe VP3/140F CS20-AG von Aptar.
Die erfindungsgemäße Formulierung wird mit einer Tröpfchengröße von nicht mehr als 150 pm, bevorzugt zwischen 50 pm und 100 pm, besonders bevorzugt zwischen 75 pm und 95 pm bei der Hälfte der Tröpfchen in der verabreichten Dosiseinheit appliziert.
Eine Dosiseinheit enthält zwischen 10 und 200 g, vorzugsweise zwischen 25 und 100 g, besonders bevorzugt zwischen 40 und 60 pg des intranasalen Kortikosteroids. Beispielsweise enthält eine Dosiseinheit 50 pg Fluticasonpropionat.
Die Dosiseinheit des intranasalen Kortikosteroids wird in einem Volumen zwischen 50 und 250 μΙ, bevorzugt zwischen 100 und 150 μΙ verabreicht. Beispielsweise wird eine Dosiseinheit Fluticasonpropionat in einem Volumen von 137 μΙ pro Sprühstoß verabreicht.
Pro Nasenloch werden 1-2 Sprühstöße einmal oder zweimal täglich verabreicht, damit insgesamt 2-8 Sprühstöße am Tag, besonders bevorzugt wird pro Nasenloch 1 Sprühstoß am Morgen und 1 Sprühstoß am Abend verabreicht, damit insgesamt 4 Sprühstöße am Tag.
Beispiele:
Die folgenden Zusammensetzungen sind beispielhaft aufgeführt, ohne dass die Erfindung dadurch eingeschränkt werden soll:
Beispiel 1 :
Claims
1. Nasale pharmazeutische Formulierung enthaltend Fluticason oder eines seiner pharmazeutisch verwendbaren Ester oder Salze und gegebenenfalls einen oder mehrere Hilfsstoffe.
2. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
Fluticasonpropionat eingesetzt wird.
3. Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe der Suspensionsvermittler, Chelatbildner, Benetzungsmittel, osmotisch aktiven Substanzen, Konservierungsstoffe enthalten sind.
4. Formulierung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als
Suspensionsvermittler Mikrokristalline Cellulose und Na Carboxymethylcellulose (Avicel CL 611) enthalten ist.
5. Formulierung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als
Chelatbildner Dinatriumedetat enthalten ist.
6. Formulierung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als
Benetzungsmittel Polysorbat 80 enthalten ist.
7. Formulierung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als osmotisch aktive Substanz Glycerol enthalten ist.
8. Formulierung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als
Konservierungsstoffe mindestens einer aus der Gruppe enthaltend
Benzalkoniumchlorid und Phenylethylalkohol enthalten ist.
9. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie über eine Sprühpumpe verabreicht wird.
10. Verwendung einer Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Prophylaxe oder Behandlung der allergischen saisonalen oder perennialen Rhinitis oder Rhinokonjunktivitis .
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