MX2013013879A - Formulacionn farmaceutica nasal que comprende fluticasona. - Google Patents
Formulacionn farmaceutica nasal que comprende fluticasona.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una formulación nasal que comprende como su ingrediente activo un corlicosteroide nasal y también a un método para profilaxis o tratamiento de rinitis alérgica o no alérgica estacional o perenne o rinoconjuntivitis.
Description
FORMULACIÓN FARMACÉUTICA NASAL QUE COMPRENDE
FLUTICASONA
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere a una formulación nasal que comprende un corticosteroide intranasal como ingrediente activo. En una modalidad preferida, la invención se refiere a una formulación nasal que comprende fluticasona o ésteres farmacéuticamente aceptables o sales del mismo. En una modalidad particularmente preferida, la invención se refiere a una formulación nasal que comprende propionato de fluticasona.
La presente invención además se refiere a un método para la profilaxis o tratamiento de rinitis no alérgica o alérgica estacional o perenne y rinoconjuntivitis y también al tratamiento de pólipos nasales, para la profilaxis de recurrencia de pólipos después de extirpación quirúrgica de los pólipos nasales, como terapia adyuvante para sinusitis aguda y crónica, para la apnea del sueño, ronquidos o trastornos obstructivos del sueño relacionados con inflamación, con una formulación nasal que comprende un corticosteroide intranasal como ingrediente activo, de preferencia la fluticasona o ésteres farmacéuticamente aceptables o sales del mismo. En una modalidad particularmente preferida, la invención se refiere a un método para la profilaxis o el tratamiento de rinitis alérgica estacional o perenne y rinoconjuntivitis con una formulación nasal que comprende propionato de
fluticasona.
La presente invención se refiere a un método para preparar una formulación nasal que comprende corticosteroide intranasal como ingrediente activo, preferiblemente fluticasona o ésteres farmacéuticamente aceptables o sales del mismo. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un método para preparar a formulación nasal que comprende propionato de fluticasona.
La rinitis alérgica es un problema de salud global con prevalencia creciente. En la actualidad, aproximadamente 500 millones de personas en todo el mundo están afectadas por ella. Los síntomas de la rinitis alérgica afectan la vida social, el sueño, la capacidad de aprender y trabajar, y por lo tanto causan gran estrés (Bousquet et al., Allergy. 2008 Apr; 63 Suppl 86:8-160). Para pacientes con síntomas más severos, particularmente congestión nasal, los corticosteroídes nasales son el tratamiento de elección (LaForce J Allergy Clin Immunol 1999; 103; pp. 388-94; Brozek et al., J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 466-76, Wallace J Allergy Clin Immunol. 2008 Aug; 122 (2 Suppl): pp. 1-84).
La fluticasona es un ingrediente activo de la clase de corticosteroídes y se utiliza para el tratamiento de rinitis alérgica estacional o perenne. Las formulaciones en el mercado para aplicación nasal son, por ejemplo, Flutide, Flonase o propionato de fluticasona Atomizador Nasal 50 pg (Roxane Laboratories). En las suspensiones, el ingrediente activo fluticasona está presente como una dispersión microfina en el líquido.
Las investigaciones muestran, sin embargo, que más del 60% de los pacientes con rinitis alérgica no están satisfechos con su tratamiento actual, en particular debido a la falta de eficacia (Bousquet, J Allergy Clin Immunol. 2009 Sep; 124(3): 428-33). Por lo tanto, existe la necesidad de medicamentos mejorados para el tratamiento de rinitis alérgica.
El objetivo de la presente invención es proporcionar un medicamento que contenga corticosteroides para el tratamiento de rinitis alérgica con eficacia mejorada. El objetivo se logra por medio de una formulación nasal de fluticasona, particularmente propionato de fluticasona que comprende celulosa microcristalina + Na carboximetilcelulosa (Avicel CL 611), edetato de disodio, polisorbato 80, glicerina, cloruro de benzalconio y alcohol feniletílico como auxiliares. La dosis nominal de propionato de fluticasona es 50 pg.
Un parámetro crítico para la eficiencia de sustancias localmente aplicadas y que actúan localmente es la dosis nominal del ingrediente activo administrado. En- general se asume que los fármacos con la misma dosis nominal del mismo ingrediente activo muestran efectos comparables (Lesouef, Allergy 1999, 54, pp. 93-96).
La formulación de acuerdo con la invención tiene la ventaja, en comparación con la técnica anterior, de que la fluticasona corticoide tiene una mejor disponibilidad local en la nariz a pesar de la misma dosis nominal (Derendorf et al., 2012 Br J Clin Pharmacol accepted) u puede tener un efecto más fuerte ahí.
El cuadro 1 muestra una comparación entre la formulación inventiva de acuerdo con el ejemplo 1 y una formulación de la técnica anterior (propionato de fluticasona Atomizador Nasal 50 pg (Roxane Laboratories)) con la misma dosis nominal. Los resultados se reportan como la diferencia de la línea basal a menos que se indique de otra forma (rTNSS: Escala Total de Síntomas Nasales Reflectivos; iTNSS: Escala Total de Síntomas Nasales instantáneos; TOSS: Escala Total de Síntomas Oculares Puntuación Total).
CUADRO 1
Con respecto a antes del tratamiento, las escalas de síntomas nasales y oculares y también las quejas individuales disminuyen más claramente que con el atomizador nasal de fluticasona convencional a la misma dosis nominal. Aunque la fluticasona convencional altera toda la escala de los cuatro síntomas nasales relevantes (congestión nasal,
estornudos, secreción nasal, prurito nasal) en promedio sólo 3.8 puntos en una escala de 0 a 24 durante una terapia de 14 días (Hampel et al., Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 105: pp. 168-73), la nueva formulación se desempeña claramente mejor a 5.1 puntos (Carr et al., J Allergy Clin Immunol 129(5) 2012 pp. 1282-1289).
Como se mencionó anteriormente, la eficacia superior depende de la mejor disponibilidad local del ingrediente activo que se refleja en la mejor biodisponibilidad sistémica. La fluticasona sistemáticamente disponible debe haberse absorbido principalmente a través de la mucosa nasal, ya que la absorción oral es de sólo aproximadamente 1 %. La biodisponibilidad mejorada se ha demostrado en el estudio de Derenforf et al., 2012.
En uno de los dos estudios cruzados aleatorizados, de 3-períodos, 6-secuencias, 3-tratamientos, 19 voluntarios sanos fueron cada uno administrado intranasalmente con 200 ig de fluticasona (nominalmente 50 g, 2 atomizaciones en cada fosa nasal) como estándar convencional (propionato de fluticasona Atomizador Nasal 50 pg (Roxane Laboratories) y en la formulación inventiva (nueva) de acuerdo con el ejemplo 1. La fluticasona en suero se midió por más 24 horas. Los niveles promedio de fluticasona en [pg/ml] se trazan contra el tiempo en la figura 1 y muestran el grado de mejora en la disponibilidad.
Modalidades adicionales de la invención comprenden, en lugar de la fluticasona o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno o más ingredientes activos del grupo de corticosteroides intranasales que
consisten en budesonida, beclometasona, mometasona, triamcinolona, dexametasona, ciclesonida o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La formulación comprende opcionalmente uno o más auxiliares del grupo de agentes de suspensión/espesantes, tales como carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, metilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona, polietilen glicol, alcohol polivinílico, preferiblemente celulosa microcristalina + carboximetilcelulosa de Na (Avicel CL 611), agentes quelantes, preferiblemente edetato de disodio, agentes humectantes tales como derivados de polioxietileno de ácidos grasos o derivados de polioxietileno de ésteres de ácido graso parcial de anhídridos de sorbitol, preferiblemente polisorbato 80, sustancias osmóticamente activas tales como sacarosa, glucosa, sorbitol, propilen glicol, NaCI, preferiblemente glicerol, y también conservadores tales como tiomersal, alcohol bencílico, sales de alconio y benzalconio, gluconato de clorhexidina, preferiblemente cloruro de benzalconio y alcohol feniletílico.
La preparación de la formulación de acuerdo con la invención se lleva a cabo, por ejemplo, al calentar agua purificada de 30 - 40°C. Edetato de disodio y glicerol entonces se agregan sucesivamente y ambos se mezclan durante aproximadamente 5 min. Celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de Na se tamizan a través de un tamiz de malla 40 y a continuación se agregan con agitación y la mezcla se agita además durante aproximadamente 30 min.
En un recipiente separado, se agita polisorbato 80 con agua purificada durante aproximadamente 5 min. Se agrega propionato de fluticasona con más agitación y la mezcla se agita más durante aproximadamente 30 min.
Las dos dispersiones se combinan y se mezclan además durante aproximadamente 10 min. Se agrega una solución de cloruro de benzalconio al 10% (p/v) y la mezcla se mezcla por agitación durante aproximadamente 10 min.
Se agrega alcohol feniletílico y la mezcla se mezcla por agitación durante aproximadamente 10 min. Después de la adición de agua purificada, la suspensión es homogeneizada durante aproximadamente 30 min. y se pasa a través de un tamiz de malla 200.
La administración de la formulación se realiza por medio de botellas de atomización con bombas comercialmente disponibles, como las de Aptar o MeadWestvaco Corporation. La bomba VP3/140F CS20-AG de Aptar se prefiere particularmente.
La formulación de acuerdo con la invención se aplica con un tamaño de gota de no más de 150 µ??, preferiblemente entre 50 pm y 100 µ?t?, en particular preferiblemente entre 75 pm y 95 µ?t?, en la mitad de las gotas en la unidad de dosis administrada.
Una unidad de dosis comprende entre 10 y 200 pg, preferiblemente entre 25 y 100 pg, en particular preferiblemente entre 40 y 60 pg de corticosteroide intranasal. Una unidad de dosis comprende, por ejemplo,
50 pg de propionato de fluticasona.
La unidad de dosis del corticosteroide intranasal se administra en un volumen entre 50 y 250 µ?, preferiblemente entre 100 y 150 µ?. Una unidad de dosis de propionato de fluticasona se administra, por ejemplo, en un volumen de 137 µ? por atomización.
1-2 atomizaciones por fosa nasal se administran una vez o dos veces al día y, por lo tanto, en total 2-8 atomizaciones por día, y en particular se da preferencia a la administración de 1 atomización en la mañana y 1 atomización en la tarde por fosa nasal y, por tanto, en total 4 atomizaciones por día.
EJEMPLOS
Las siguientes composiciones se enumeran a modo de ejemplo sin restringir la invención.
EJEMPLO 1
5
EJEMPLO 2
15
Claims (11)
1.- Una formulación farmacéutica nasal que comprende fluticasona o un éster farmacéuticamente aceptable o sal del mismo y, opcionalmente uno o más auxiliares.
2 - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se utiliza propiohato de fluticasona.
3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque uno o más auxiliares están presentes del grupo que consiste en agentes de suspensión, agentes quelantes, agentes humectantes, sustancias osmóticamente activas y conservadores.
4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente de suspensión presente es celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de Na (Avicel CL 611).
5. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente quelante presente es edetato de disodio.
6. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente humectante presente es polisorbato 80.
7. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la sustancia osmóticamente activa es glicerol.
8. - La formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque por lo menos un conservador está presente del grupo que comprende cloruro de benzalconio y alcohol feniletílico.
9. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque la formulación se adapta para ser administrable por medio de una bomba de atomización.
10. - El uso de una formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para preparar un medicamento para la profilaxis o tratamiento de rinitis alérgica estacional o perenne o rinoconjuntivitis.
11. - La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usarse para la profilaxis o tratamiento de rinitis alérgica estacional o perenne o rinoconjuntivitis
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