AT413078B - Verwendung eines puffers auf basis von apfelsäure für die herstellung einer nasal applizierbaren zubereitung - Google Patents

Description

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  Die vorliegende Erfindung betrifft flüssige konservierte pharmazeutische Zubereitungen für die Applikation verschiedener Wirkstoffe an bzw. in der oder über die Nase eines Patienten in Form einer Lösung. 



  Es existiert eine grosse Zahl an Arzneimitteln, welche insbesondere in Form von Lösungen in die Nase eines Patienten appliziert werden können, sei es in Form von Nasentropfen oder in letzter Zeit zunehmend vor allem in Form von Nasensprays. Diese nasal applizierbaren pharmazeutischen Zubereitungen können entweder zur Behandlung bzw. zur Vorbeugung von Erkrankungen an der Nase selbst dienen oder aber sollen zur Aufnahme von Wirkstoffen in den Blutkreislauf führen, damit dieselben ihre Wirkung an anderer Stelle im Körper entfalten. 



  Als Repräsentanten der erstgenannten Gruppe von nasal applizierbaren Arzneimitteln sind vor allem Mittel bzw. Wirkstoffe gegen Schnupfen, wie Allergiemittel, wie z.B. Cromoglicinsäure, oder Sympathomimetika, wie z.B. Xylometazolin, Tetrazolin, Oxymetazolin, Naphazolin, Phenylephrin, zu nennen. 



  Ein Beispiel für die zweite Gruppe derartiger Medikamente stellen etwa peptidische Zubereitungen, wie z.B. solche mit Desmopressin als Wirkstoff dar, welches ein wirksames Mittel für die Behandlung von Diabetes insipidus ist. 



  Die meisten derartigen, als Medikamente vorgesehenen Nasensprays oder Nasentropfen enthalten neben mindestens einem aktiven Wirkstoff - Stoffe zur Einstellung eines bestimmten osmotischen Druckes (z.B.   NaCI)   und/oder benet- zende bzw. oberflächenaktive Stoffe (z. B. Cremophore), weiters - Hilfsstoffe zur Stabilisierung des Wirkstoffes bzw. zur Aufrechterhaltung eines bestimmten physiologisch akzeptablen pH-Wertes in der Nase. Für diesen Zweck kommen bis heute fast ausschliesslich Phosphat- oder Phosphat/Citrat- oder Citrat-Puffer sowie unter Umständen auch Acetat-Puffer zum Einsatz. Des Weiteren enthalten sie in den meisten Fällen - Benzalkoniumchlorid als Konservans. 



  Benzalkoniumchlorid, abgekürzt BAC, wird seit seiner Einführung im Jahre 1935 als wirkungsvolles Antiseptikum bzw. Konservans vielfältig eingesetzt. In der wissenschaftlichen Literatur wird berichtet, dass es auf der Haut und auf den Schleimhäuten gut verträglich sei, da es kaum reizend wirkt, (H. P. T. Ammon, Arzneimittelneben- und -wechselwirkungen, Kapitel 69 : 1211 ; 1991, Mutschier E., Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Kapitel 9: 642; 1997). 



  Daher wird Benzalkoniumchlorid in breitestem Rahmen in Mund- und Rachendesinfizientien sowie als Wund- und Vaginalspülung eingesetzt. Aufgrund der guten antimikrobiellen Wirksamkeit und der guten Verträglichkeit ist es das am häufigsten eingesetzte Konservierungsmittel, das in Nasensprays und Augentropfen in Verbindung mit einer Vielzahl von pharmazeutischen Wirkstoffen zum Einsatz kommt. 



  In zahlreichen Arbeiten wurde jedoch auch darauf hingewiesen, dass durch das Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid die Tätigkeit des Flimmerepithels, also des Ciliarapparates der Nasenschleimhaut, welcher für die Aufrechterhaltung der physiologischen Funktion der Nase überaus wichtig ist, erheblich eingeschränkt wird, zum Teil sogar irreversibel (Klöcker und Rudolph, PZ   145(21)40-42, 2000;   Hofmann, et al. HNO 1998; 46 (2): 146-151 ; Neugebauer et al., Jahrestagung der Dt. Gesellschaft für die Hals-, Nasen, Ohren- Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie, 1998. 



  Von manchen Behörden in der Europäischen Union wird aus diesem Grund sogar eine massive Einschränkung des Einsatzes dieses Konservierungsmittels vorgeschlagen bzw. gefordert, (Deutsches Bundesinstitut für Arzneimittel, Stufenplanverfahren II, Bundesanzeiger Nr. 120, 

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 3. 7.2002), obwohl neben den den Atemapparat direkt betreffenden Schnupfen- und AllergieErkrankungen heute auch zahlreiche, oft sogar lebenslang chronische Erkrankungen mit mittels Benzalkoniumchlorid konservierten Nasensprays behandelt werden. 



  Als einziger Ausweg aus dieser sich aus der durch die negative Beeinflussung des Ciliarapparates durch BAC ergebenden Problematik werden überhaupt von Konservantien freie pharmazeutische Zubereitungen gefordert. Diese sind jedoch mit erheblichem wirtschaftlichem Aufwand verbunden : Es müssen spezielle Nasenspray-Systeme eingesetzt werden, wobei u.a. alle mit der Nasenspray-Lösung in Kontakt kommenden Packmittel und Sprayerteile einer aufwendigen Sterilisation mit hochgiftigen Chemikalien und/oder radioaktiven Strahlen unterzogen werden müssen, was ja auch nicht gerade erwünscht ist. 



  Im Rahmen eingehender Untersuchungen mit dem Zweck, hier einen gangbaren Ausweg zu finden, hat es sich in durchaus überraschender Weise gezeigt, dass durch Einführung eines ganz bestimmten, spezifischen - als solches an sich bekannten - Puffersystems zumindest ein Grossteil der die Cilien und deren Aktivität schädigenden Wirkung des in seinen sonstigen Eigenschaften als Konservans geschätzten bewährten BAC aufgehoben werden kann. 



  Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung eines Puffers auf Basis von Äpfelsäure für die Herstellung einer nasal applizierbaren pharmazeutischen Zubereitung auf Basis einer, vorzugsweise wässerigen, Lösung oder Emulsion, - enthaltend weiters zumindest einen an sich bekannten schleimhaut-resorbierbaren und/oder lokal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoff, zumindest ein Konservierungsmittel, insbesondere Benzalkoniumchlorid, sowie vorzugsweise weiters zumindest ein Osmotikum und/oder zumindest ein Netzmittel -, zur Verbesserung der Cilienverträglichkeit der Zubereitung. 



  Ein wesentlicher Vorteil der Erfindung besteht darin, dass die Verbesserung der Cilienverträglichkeit der Zubereitung unter Beibehaltung der für die jeweilige pharmazeutische Zubereitung schon bisher vorgesehenen Zusammensetzungs-, Konzentrations- und Mengenverhältnisse von Wirkstoffen, Konservierungsmitteln, Osmotika und Netzmitteln erreicht werden kann, obwohl der Äpfelsäure-Puffer zumindest zum Teil an die Stelle eines in der jeweiligen Zuberei-   tung bisher eingesetzten Puffers auf Basis von Citrat (en), und/oder Acetat(en)   tritt, bevorzugt jedoch denselben vollständig ersetzt. Der pH-Wert der den erfindungsgemäss verwendeten Äpfelsäure-Puffer enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen wird auf 4 bis 6, vorzugsweise auf etwa 5, gehalten. 



  Mit der vorliegenden Erfindung liegt der an sich auf dem Gebiet der pharmazeutischen Zubereitungen nicht so häufige Fall vor, dass das Wesen derselben nicht in einem neuen aktiven Wirkstoff und dessen Einsatz in dem Arzneimittel besteht, sondern vielmehr im wesentlich weniger spektakulären Bereich eines längst zur Routine gewordenen und sich schon lange in der Praxis bewährt habenden Begleitstoffes, wie eben des in einer Arzneimittel-Zubereitung enthaltenen und für dessen Wirksamkeit und Haltbarkeit entscheidenden Puffersystems bzw. in einem in unerwarteter Weise positiven Wechsel weg von bewährten und allgemein breit eingesetzten Puffersystemen für flüssige pharmazeutische Zubereitungen hin zu einem anderen, in Arzneimitteln wesentlich weniger häufig zur Anwendung gelangenden Puffer. 



  Ganz wesentlich zu betonen ist, dass der Vorteil der vorliegenden Erfindung darin liegt, dass der Wechsel vom bisherigen Puffersystem auf den nunmehr einzusetzenden Äpfelsäure-Puffer ohne Änderung der Mengen-, Konzentrations-Zusammensetzungsverhältnisse der anderen Komponenten einschliesslich der Wirkstoffe in den verschiedenen praxisbewährten ArzneimittelZubereitungen erfolgen kann, wodurch kostspielige Umstellungen und Behördenverfahren eingespart werden können. 



  Was den bisher bekannten Einsatz von Äpfelsäure-Puffern in Zusammensetzungen für pharmazeutische und eventuell auch diagnostische Zwecke betrifft, ist beispielsweise auf die die 

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 Lyophilisate von Biomolekülen betreffende WO 98/47490 hinzuweisen, in welcher neben einer grösseren Anzahl verschiedener Puffer auf Basis von organischen Säuren auch Äpfelsäure genannt ist. Die dort angeführten Puffer dienen zwar zur pH-Einstellung, deren Hauptaufgabe besteht jedoch darin, die Bildung von bei Anwendung an sich bekannter Phosphat- oder CitratPuffer entstehenden störenden Arginin-Phosphat- oder-Citrat-Proteinaggregaten zu verhindern. 



  Weiters ist bezüglich der Anwendung eines Äpfelsäure-Puffers in einer oral, sublingual bzw. nasal anwendbaren, den Wirkstoff Desmopressin enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung die eigene AT 409 081 B1 zu erwähnen, gemäss welcher durch den Einsatz des ÄpfelsäurePuffers, sei es nun zusammen mit wesentlich reduzierten Mengen an Benzalkoniumchlorid als Konservans, sei es unter Ausschluss desselben, eine wesentliche Verbesserung der Stabilität oder pharmazeutischen Zubereitung erzielbar ist. 



  Keine der beiden genannten Druckschriften berührt auch nur im Geringsten die mit der vorliegenden Erfindung gelöste Problematik der anzunehmenderweise hauptsächlich durch das bewährte Konservans verursachten Schädigung des Ciliarapparates der Nasenschleimhaut, die insbesondere dann in hohem Ausmass von Relevanz ist, wenn eine nasal applizierbare Arzneimittelzubereitung über lange Zeit verabreicht werden muss. 



  Was die im erfindungsgemäss zu verwendenden Äpfelsäure-Puffer eingesetzte Äpfelsäure betrifft, kann dieselbe eine racemische oder enantiomerreine Äpfelsäure sein. 



  Bewährt hat sich, wie aus dem Anspruch 2 hervorgeht, die Verwendung eines ÄpfelsäurePuffers, welcher mit Natrium als Gegenion gebildet ist. Zur Bildung dieses Gegenions dient üblicherweise Natronlauge. 



  Bewährte Konzentrationsbereiche des erfindungsgemäss verwendeten Äpfelsäure-Puffers sind im Anspruch 3 angegeben. 



  Der Anspruch 4 nennt NaCI als im Konnex mit der cilien-freundlichen Wirkung des erfindungsgemäss verwendeten Apfelsäure-Puffers in den genannten Arzneimittel-Zubereitungen besonders bewährten osmose-wirksamen Bestandteil. 



  Im Anspruch 5 sind einige Gruppen von pharmazeutischen Wirkstoffen bzw. spezielle Wirkstoffe genannt, welche in den unter der erfindungsgemässen Verwendung des Apfelsäure-Puffers erhältlichen pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden können. 



  Anhand der folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert: Allgemeines Beispiel: In einem Standardtest zur Überprüfung der ciliaren Funktion wurde eine klassische nasal zu verabreichende Zubereitung mit einem Phosphat-/Citrat-Puffer und Benzalkoniumchlorid als Konservans jeweils mit einer Zubereitung unter Verwendung eines Äpfelsäure-Puffers und mit Benzalkoniumchlorid als Konservans verglichen: Bei den dem Vergleich zugrundeliegenden Tests werden Gewebsstücke aus cilien-besetztem Epithel der Trachea von Hühnerembryonen eingesetzt, wobei zu den Einzelheiten des Tests auf S. G. Romejn et al, Int. J. of Pharmac. 135 (1996) 137-145 und van De Donk et al., Rhinology, 20 (1982) 81-87 verwiesen sei. 



  Wirkstofflösung 1 : 0,335 mg/ml Äpfelsäure; 0,168 mg/ml NaOH; 9,115   mg/ml   Natriumchlorid; 0,1 mg/ml Benzalkoniumchlorid; pH : 5,07. 

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  Wirkstofflösung 2 :   1,7 mg/ml Zitronensäure ; 3 mg Di-Natriumphosphat-dihydrat ; 7,5mg/ml Natriumchlorid;   0,1 mg/ml Benzalkoniumchlorid; pH : 5,04. 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Zubereitung <SEP> mit <SEP> Cilienschlagfrequenz <SEP> nach <SEP> Reversibilität <SEP> des <SEP> Effektes <SEP> in
<tb> Desmopressin <SEP> als <SEP> 15 <SEP> min. <SEP> Inkubation, <SEP> % <SEP> der <SEP> Ringerlösung <SEP> (45 <SEP> min), <SEP> % <SEP> der
<tb> Wirkstoff <SEP> (n= <SEP> 6) <SEP> Ursprungsfrequenz;

   <SEP> Standard- <SEP> Ursprungsfrequenz <SEP> ;
<tb> ' <SEP> abweichung <SEP> in <SEP> Klammern <SEP> abweichung <SEP> in <SEP> Klammern
<tb> Lösung <SEP> 1 <SEP> mit <SEP> 33 <SEP> (13) <SEP> 74 <SEP> (15)
<tb> Apfelsäure-Puffer <SEP> 33 <SEP> (13) <SEP> 74 <SEP> (15)
<tb> Lösung <SEP> 2 <SEP> mit <SEP> 6 <SEP> (7) <SEP> 48 <SEP> (18)
<tb> üblichem <SEP> Puffer <SEP> (7) <SEP> 48 <SEP> (18)
<tb> Kontrolle <SEP> mit <SEP> Ringer- <SEP> 101 <SEP> (6) <SEP> 102
<tb> Lösung <SEP> 101 <SEP> @ <SEP> ' <SEP> 102 <SEP> (3)
<tb> 
 Nach 15 min Einwirkung wird die Schlagfrequenz der Cilien durch die Lösung 1 mit ÄpfelsäurePuffer deutlich weniger gesenkt als durch die Lösung 2 mit dem üblichen Puffer. Danach wird die Selbstreinigung der Nasenschleimhaut simuliert durch Auswaschen der jeweiligen Lösungen und Zugabe von Ringer-Lösung über 45 min.

   Danach wird bei der Lösung 1 mit dem Äpfelsäure-Puffer eine deutlich, von 48 auf 74 % gesteigerte Wiedererlangung der CilienSchlagfrequenz erreicht. 



  Beispiel 1: In einem 5 I-Becherglas werden 4900 g Aqua dest. vorgelegt und darin werden 45,58 g Natriumchlorid, 0,5 g Benzalkoniumchlorid, 1,675 g Äpfelsäure und 5 g Xylometazolinhydrochlorid unter Rühren gelöst. Der pH-Wert wird mit 1 N NaOH auf 5,5 eingestellt. Es wird mit Aqua dest. auf 5 I aufgefüllt und die erhaltene Lösung wird zu Nasentropfen bzw. zu einem Nasenspray weiter verarbeitet. 



  Beispiel 2 : In einem 5 I-Becherglas werden 4900 g Aqua dest. vorgelegt und darin werden 45,58 g Natriumchlorid, 0,5 g Benzalkoniumchlorid, 1,675 g Äpfelsäure und 2,5 g Xylometazolinhydrochlorid unter Rühren gelöst. Der pH-Wert wird mit 1 N NaOH auf 5,5 eingestellt. Es wird mit Aqua dest. auf 5 I aufgefüllt und die erhaltene Lösung wird zu Nasentropfen bzw. zu einem Nasenspray weiter verarbeitet. 



  Beispiel 3 : In einem 5 I-Becherglas werden 4900 g Aqua dest. vorgelegt und darin werden 45,58 g Natriumchlorid, 0,5 g Benzalkoniumchlorid, 1,675 g Äpfelsäure und 12,5 g Phenylephrinhydrochlorid unter Rühren gelöst. Der pH-Wert wird mit 1 N NaOH auf 5 eingestellt. Es wird mit Aqua dest. auf 5 I aufgefüllt und die erhaltene Lösung wird zu Nasentropfen bzw. zu einem Nasenspray weiter verarbeitet. 



  Beispiel 4 : In einem 5 I-Becherglas werden 4900 g Aqua dest. vorgelegt und darin werden 45,58 g Natriumchlorid, 0,5 g Benzalkoniumchlorid, 0,67 g Äpfelsäure und 6,25 g Phenylephrinhydrochlorid unter Rühren gelöst. Der pH-Wert wird mit 1 N NaOH auf 5 eingestellt. Es wird mit Aqua dest. auf 5 I aufgefüllt und die erhaltene Lösung wird zu Nasentropfen bzw. zu einem Nasenspray 

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 weiter verarbeitet. 



  Zusammenfassung der mit den Zubereitungen gemäss den Beispielen 1 bis 4 erzielten Ergebnisse im Hinblick auf die wesentliche Verbesserung der Cilien-Verträglichkeit: Die Zusammensetzung der Referenzlösungen für die Beispiele 1 bis 4 zeigt die folgende Tabelle 1: Tabelle 1: 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Referenz <SEP> 1 <SEP> Referenz <SEP> 2 <SEP> Referenz <SEP> 3 <SEP> Referenz <SEP> 4
<tb> Xylometazolinhydrochlorid <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb> Phenylephrinbase <SEP> 2,5 <SEP> mg <SEP> 1,25 <SEP> mg
<tb> Natriumdihydrogenph.

   <SEP> -Dihydrat <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Natriummonohydrogenphosphat- <SEP> 1,7 <SEP> 1,7
<tb> Dodecahydrat <SEP> 1,7 <SEP> mg
<tb> Dinatriumhydrogenphosphat <SEP> 4,6 <SEP> mg <SEP> 2,3 <SEP> mg
<tb> Zitronensäure.H20 <SEP> 2,6 <SEP> mg <SEP> 1,3 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Dinatriumedetat <SEP> 0,45 <SEP> mg <SEP> 0,45 <SEP> mg
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0,1 <SEP> mg <SEP> 0,1 <SEP> mg <SEP> 0,1 <SEP> mg <SEP> 0,1 <SEP> mg
<tb> Sorbit <SEP> 21, <SEP> mg <SEP> 21, <SEP> mg <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Natriumchlorid <SEP> 5, <SEP> mg <SEP> 5, <SEP> mg
<tb> Wasser <SEP> Ad <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Ad <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Ad <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Ad <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> 
 Die vergleichenden Ergebnisse bezüglich Cilien-Verträglichkeit sind in der Tabelle 2 zusammengefasst. 



  Tabelle 2 : 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Cilienschlagfrequenz <SEP> nach <SEP> Reversibilität <SEP> des <SEP> Effektes <SEP> in
<tb> Zubereitung <SEP> 15 <SEP> min. <SEP> Inkubation, <SEP> % <SEP> der <SEP> Ringerlösung <SEP> (45 <SEP> min), <SEP> % <SEP> der
<tb> Ursprungsfrequenz <SEP> ; <SEP> Standard- <SEP> Ursprungsfrequenz <SEP> ;

  
<tb> abweichung <SEP> in <SEP> Klammern <SEP> abweichung <SEP> in <SEP> Klammern
<tb> Lösung <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> 29 <SEP> (16) <SEP> 71 <SEP> (16)
<tb> Lösung <SEP> Referenz <SEP> 1 <SEP> 12 <SEP> (5) <SEP> 36 <SEP> (15) <SEP> ¯¯¯¯¯
<tb> Lösung <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> 34 <SEP> (12) <SEP> 79 <SEP> (19) <SEP> 
<tb> Lösung <SEP> Referenz <SEP> 2 <SEP> 18 <SEP> (6) <SEP> 41 <SEP> (11)
<tb> Lösung <SEP> Beispiel <SEP> 3 <SEP> 36 <SEP> (11) <SEP> 68 <SEP> (18)
<tb> Lösung <SEP> Referenz <SEP> 3 <SEP> 17 <SEP> (7) <SEP> 29 <SEP> (13) <SEP> 
<tb> Lösung <SEP> Beispiel <SEP> 4 <SEP> 38 <SEP> (14) <SEP> 77 <SEP> (16)
<tb> Lösung <SEP> Referenz <SEP> 4 <SEP> 15 <SEP> (8) <SEP> 40 <SEP> (14) <SEP> 
<tb> 
 Nach 15 min Einwirkung wird die Schlagfrequenz der Cilien durch die Beispiellösungen mit Äpfelsäure-Puffer deutlich weniger gesenkt als durch die Referenz-Lösungen.

   Danach wird die 

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 Selbstreinigung der Nasenschleimhaut simuliert durch Auswaschen der Testlösungen und Zugabe einer Ringerlösung über 45 min. Dadurch wird bei den Beispiellösungen mit ÄpfelsäurePuffer eine deutlich bessere Wiedererlangung der Cilienschlagkraft erzielt, die bis über % der Ausgangsschlagkraft (von 100%) erreicht. Dies ist ein sehr guter Wert, zumal selbst bei Inkubation der Cilien in physiologischer Kochsalzlösung nach 45 min nur 55% der CilienAusgangsschlagfrequenz erhalten werden. 



  Beispiel 5 : Zur Herstellung eines Nasensprays mit Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel zur Behandlung von diuretischen Störungen und Blutungskrankheiten werden in einem 1 I-Becherglas 990 g Aqua ad. inj. vorgelegt und darin werden 9,115 g Natriumchlorid, 0,1 g Desmopressinacetat, 0,1 g Benzalkoniumchlorid und 0,335 g Äpfelsäure gelöst. Der pH-Wert wird mit 4,2 ml 1 N NaOH auf 5 eingestellt, dann wird auf 1 I aufgefüllt, die Lösung wird durch ein Millipak-Filter filtriert und in Braunglasflaschen abgefüllt, die mit Pumpenaufsätzen verschlossen werden. Die Herstellung der Lösung und deren Abfüllung erfolgt in pharmazeutischen Produktionsräumen unter keimarmen Bedingungen. 



  Bei orientierenden Tests mit der Wirkstofflösung des Beispieles 5 wurden zu den in in der obigen Tabelle 2 angeführten Resultaten durchaus analoge Ergebnisse hinsichtlich wesentlich weniger herabgesetzter Cilien-Aktivität und verbesserter Regeneration der Cilien erhalten. 



  Bei weiteren, ebenfalls orientierenden Tests liessen sich ähnliche Ergebnisse mit den Wirkstoffen Calcitonin (vom Lachs) zur Behandlung der Osteoporose und Cromoglicinsäure zur Behandlung von allergischem Schnupfen erzielen. 



  Patentansprüche : 1. Verwendung eines Puffers auf Basis von Äpfelsäure für die Herstellung einer nasal appli- zierbaren pharmazeutischen Zubereitung auf Basis einer, vorzugsweise wässerigen, Lö- sung oder Emulsion, - enthaltend weiters zumindest einen an sich bekannten schleimhaut- resorbierbaren und/oder lokal wirkenden pharmazeutischen Wirkstoff, zumindest ein Kon- servierungsmittel, insbesondere Benzalkoniumchlorid, sowie vorzugsweise weiters zumin- dest ein Osmotikum und/oder zumindest ein Netzmittel -, zur Verbesserung der Cilien- verträglichkeit der Zubereitung.

Claims (1)

1. 2. Verwendung eines Äpfelsäure-Puffers gemäss Anspruch 1 mit der Massgabe, dass er mit Natrium als Gegenion gebildet ist.

   3. Verwendung eines Äpfelsäure-Puffers gemäss Anspruch 1 oder 2 mit der Massgabe, dass er in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 5 mM/I, bezogen auf die Gesamtmenge der pharmazeutischen Zubereitung, eingesetzt wird.

   4. Verwendung eines Äpfelsäure-Puffers gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3 mit der Mass- gabe, dass er zusammen mit Natriumchlorid als Osmotikum eingesetzt wird.

   5. Verwendung eines Äpfelsäure-Puffers gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 mit der Mass- gabe, dass er zusammen mit - zumindest einem Antiallergikum, wie vorzugsweise Levocabastin, Azelastin oder Cromo- glicinsäure, - zumindest einem Sympathomimetikum bzw. Nasenschleimhaut-abschwellenden Mittel, wie vorzugsweise Xylometazolin, Tetrazolin, Indanazolin, Phenylephrin, Naphazolin, Tramazolin, Oxymetazolin, - zumindest einem Corticoid, wie vorzugsweise Beclometason oder Triamcinolon, <Desc/Clms Page number 7> und/oder - zumindest einem Peptid bzw. Hormon, wie vorzugsweise Calcitonin, Desmopressin, Gonadorelin, Buserelin, Nafarelin oder Oxytocin.