DE602004003955T2 - Nasale pharmazeutische zusammensetzung von piribedil - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung zur nasalen Verabreichung von Piribedil.
- Piribedil ist ein dopaminergischer Agonist, welcher die Rezeptoren des Dopamins und die zerebralen und peripheren dopaminergischen Wege stimuliert.
- Piribedil wird derzeit auf oralem Wege in Form von Tabletten mit verzögerter Freisetzung, die mit einem halben Glas Wasser genommen werden müssen, gegeben. Diese Piribedil-Tabletten sind nützlich zur Behandlung des pathologischen kognitiven und chronischen neurosensoriellen Defizits von älteren Patienten, für die ergänzende Behandlung von intermittierenden Gehstörungen durch chronische verödete Arteriopathien der unteren Gliedmaßen und bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit.
- Piribedil kann auch durch Injektion verabreicht werden, um die schmerzenden Manifestationen von Arteriopathien in stark ischämischem Zustand zu mildern, gegebenenfalls in Kombination mit einer chirurgischen Behandlung.
- Pharmakokinetische Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass die biologische Verfügbarkeit von Piribedil bei oraler Verabreichung gering ist im Vergleich zur parenteralen Verabreichung und dass sie beträchtlich von einem Individuum zum anderen variiert.
- Die derzeit im Handel vertriebene Form von Piribedil ist eine Verabreichungsform mit verlängerter Freisetzung, welche eine progressive Absorption und Freisetzung des Wirkstoffs ermöglicht. Kinetische Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass bei einer Dosis von 50 mg eine therapeutische Behandlung ermöglicht wird, welche die Tag/Nacht-Dauer übersteigt.
- Im Hinblick auf die Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und insbesondere der geringen biologischen Verfügbarkeit von Piribedil sowie die inter- und intra-individuellen Konzentrationsschwankungen wurden Untersuchungen bezüglich einer neuen Formulierung durchgeführt, welche diese Nachteile zu überwinden ermöglicht. Andererseits wäre es für diese Parkinson-Kranken besonders interessant, wenn den Ärzten eine Verabreichungsform mit schneller Wirkung zur Verfügung stünde zur Behandlung der häufigen akuten Perioden bei diesen Patienten, insbesondere zur schnellen Beseitigung der Akinesie.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung ermöglichen nicht nur die Überwindung der bekannten Nachteile der Verabrei chungsformen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, sondern auch eine bessere medizinische Versorgung, insbesondere eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Die stark mit Gefäßen durchzogene Nasenschleimhaut ist besonders gut geeignet zur schnellen Absorption von Piribedil, vorausgesetzt, dass die pharmazeutische Zubereitung an die Eigenschaften dieses Wirkstoffs angepasst ist.
- Insbesondere sind die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass sie Piribedil oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, gegebenenfalls ein Cyclodextrin und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthalten.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung liegen in Form von wässrigen Lösungen oder von Pulvern vor, die mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung, welche mit jedem Zerstäubungsstoß die notwendige Menge von Piribedil zur Erzeugung des geeigneten therapeutischen Effekts abgibt, an den Menschen verabreicht werden können.
- In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen liegt Piribedil in Form der Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salze vor.
- Piribedil wird vorzugsweise in Form der Base verwendet.
- Die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen verwendbaren Cyclodextrine sind insbesondere die β-Cyclodextrine. Als β-Cyclodextrine kann man die methylierten oder teilweise methylierten β-Cyclodextrine, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin oder Sulfobutylether-β-cyclodextrin nennen. Die bevorzugten Cyclodextrine sind die teilweise und in statistischer Weise methylierten Cyclodextrine. Das teilweise und statistisch methylierte Cyclodextrin ist vorzugsweise das Cyclodextrin, dessen Substitutionsgrad durch Methylgruppen etwa 1,7 beträgt (RAMEB). Die Cyclodextrine werden vorzugsweise in die nasal zu verabreichenden Lösungen eingebracht.
- In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen in Form einer Lösung variiert die Menge von Piribedil (als Base gerechnet) von 10 bis 500 mg, vorzugsweise von 100 bis 400 mg, während die Menge des Cyclodextrins von 75 bis 3750 mg, vorzugsweise 750 bis 3000 mg bei einer wässrigen Lösung mit einem Endvolumen von 10 ml variiert.
- Vorzugsweise beträgt bei einer wässrigen Lösung mit einem Endvolumen von 10 ml die Menge des Piribedils (als Base gerechnet) 100 mg, während die Menge des teilweise methylierten Cyclodextrins (RAMEB) 750 mg beträgt.
- Die wässrigen Lösungen können durch Zugabe von beispielsweise Natriumchlorid isotonisch eingestellt werden. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wird vorzugsweise durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf einen Wert von 6 eingestellt.
- In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen in Form eines Pulvers variiert die Menge von Piribedil von 0,1 bis 20 mg, vorzugsweise von 1 bis 10 mg und die Menge des Cyclodextrins von 7,5 bis 75 mg.
- Die an Parkinson-Erkrankungen durchgeführten klinischen Untersuchungen mit den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen haben eine ausgezeichnete Toleranz beim Menschen, eine bessere biologische Verfügbarkeit und eine gesteigerte Wirksamkeit im Vergleich zu der derzeit im Handel erhältlichen oralen Verabreichungsform gezeigt.
- Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. BEISPIEL 1: Lösungsformulierung:
Piribedil-Base 100 mg RAMEB 750 mg Natriumchlorid 68 mg 1N Chlorwasserstoffsäure qs. pH 6 Gereinigtes Wasser qs. 10 ml - Man verabreicht diese pharmazeutische Zubereitung mit Hilfe einer Dosierpumpe, die mit jedem Sprühstoß 100 μl Lösung, das heißt 1 mg Piribedil-Base, abgibt. BEISPIEL 2: Lösungsformulierung:
Piribedil-Base 400 mg RAMEB 3000 mg Natriumchlorid 65 mg 1N Chlorwasserstoffsäure qs. pH 6 Gereinigtes Wasser qs. 10 ml - Diese pharmazeutische Zubereitung wird mit Hilfe einer Dosierpumpe verabreicht, die mit jedem Sprühstoß 100 μl der Lösung, das heißt 4 mg Piribedil-Base, abgibt. BEISPIEL 3: Pulverformulierung:
Piribedil-Base 2 mg RAMEB 15 mg Mannitol 3 mg - Diese pharmazeutische Zubereitung wird mit Hilfe einer Pulver-Sprüheinrichtung verabreicht, die mit jedem Sprühstoß 20 mg des Pulvers, das heißt 2 mg Piribedil-Base, abgibt. BEISPIEL 4: Pulverformulierung:
Mikronisierte Piribedil-Base 10 mg Mannitol 5 mg - Diese pharmazeutische Zubereitung wird mit Hilfe einer Pulver-Sprühvorrichtung verabreicht, die mit jedem Sprühstoß 15 mg Pulver, das heißt 10 mg Piribedil-Base, abgibt. BEISPIEL 5: Pulverformulierung:
Piribedil-Monomethansulfonat 2,65 mg Lactose 17,35 mg - Diese pharmazeutische Zubereitung wird mit Hilfe einer Pulver-Sprüheinrichtung verabreicht, die mit jedem Sprühstoß 20 mg Pulver, das heißt 2 mg Piribedil-Base, abgibt.
- KLINISCHE UNTERSUCHUNGEN
- UNTERSUCHUNG DER KINETIK, DER VERTRÄGLICHKEIT UND DER BIOLOGISCHEN VERFÜGBARKEIT AN GESUNDEN FREIWILLIGEN
- Es wurde eine Untersuchung durchgeführt an 24 gesunden Freiwilligen zur Bewertung der lokalen Verträglichkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung sowie der Kinetik dieser Formulierung.
- Diese Untersuchung wurde mit der in Beispiel 1 beschriebenen Formulierung durchgeführt, die mit Hilfe einer Dosierpumpe verabreicht wurde, die mit jedem Sprühstoß 100 μl der Lösung abgibt. Die untersuchten Dosierungen von Piribedil waren die folgenden: 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg und 2 mg. Sie wurden mit Hilfe von zwei Sprühstößen zu jeweils 100 μl gegeben.
- Mit dieser Untersuchung konnte gezeigt werden, dass die lokale Verträglichkeit der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung bis zu einer Dosis von 2 mg sehr gut ist. Die Ergebnisse der Parameter der Kinetik haben gezeigt, dass:
- – die maximale Konzentration (C max) bei einer Dosis von 2 mg etwa 14 ng/ml beträgt. Diese Dosis entspricht der minimalen wirksamen Plasmakonzentration, die man zur Erzielung eines therapeutischen Effekts auf das Zittern von Parkinson-Kranken beobachtet, wenn diese durch Injektion behandelt werden.
- – diese maximale Konzentration 15 bis 25 Minuten nach der Verabreichung erreicht wird.
- – Diese Ergebnisse zeigen, dass die biologische Verfügbarkeit von auf nasalem Wege verabreichtem Piribedil zwischen 50 und 70 % beträgt.
Claims (6)
- Pharmazeutische Zubereitung in Form einer wässrigen Lösung oder eines Pulvers für die nasale Verabreichung von Piribedil, dadurch gekennzeichnet, dass sie: – Piribedil oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, – gegebenenfalls ein Cyclodextrin, – ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe enthält.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Piribedil in Form der Base vorliegt.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin ein teilweise methyliertes β-Cyclodextrin ist.
- Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin ein β-Cyclodextrin ist, dessen Methylgruppen-Substitutionsgrad etwa 1,7 beträgt.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass für eine wässrige Endlösung von 10 ml die Piribedil-Menge zwischen 10 und 500 mg beträgt bei einer Cyclodextrin-Menge zwischen 75 und 3750 mg.
- Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass für den Fall, dass diese Zubereitung in Form eines Pulvers vorliegt, die Piribedil-Menge zwischen 0,1 mg und 20 mg beträgt bei einer Cyclodextrin-Menge zwischen 7,5 und 75 mg.
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