DE60121301T2

DE60121301T2 - Flibanserin zur Behandlung extrapyramidaler Bewegungsstörungen

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Publication number: DE60121301T2
Application number: DE60121301T
Authority: DE
Inventors: Jürgen K. Dr. Beck
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2001-05-11
Filing date: 2001-05-11
Publication date: 2007-07-19
Anticipated expiration: 2021-05-12
Also published as: CA2444062C; DE60121301D1; CA2444062A1; JP4634008B2; CY1105648T1; EP1256343A1; ES2267627T3; JP2004529175A; US20040180904A1; WO2002092088A2; PT1256343E; EP1256343B1; AU2002310813B2; ATE332138T1; DK1256343T3; WO2002092088A3; US8030314B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Anwendung von 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on oder von einem physiologisch verträglichen Säureadditionsalz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung extrapyramidaler Bewegungsstörungen in der Form von Levodopa-induzierten Dyskinesien bei, an idiophatischem Parkinson erkrankten Patienten.
Bei der Verbindung 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on handelt es sich um eine bekannte Substanz mit einer Struktur entsprechend der nachstehenden allgemeinen Formel (I):
Diese Verbindung ist allgemein bekannt unter ihrem internationalen Freinamen (INN) "Flibanserin". Nachstehend wird diese Bezeichnung "Flibanserin" benutzt, um die Verbindung 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on zu bezeichnen.
Es wird gesagt, dass Flibanserin sowohl Aktivitäten als 5-HT_1A-Agonist wie Aktivitäten als 5-HT_2A-Antagonist zeigt; deshalb ist es hinsichtlich seiner zentral-serotonergen Aktivität und seiner Brauchbarkeit zur Behandlung von Krankheiten und Störungen des zentralen Nervensystems (so genannte ZNS-Krankheiten) untersucht worden. Zu typischen ZNS-Krankheiten und -Störungen gehören Gemütsstörungen (beispielsweise Depression und bipolare Störungen), Angstzustände, Schlaf- und sexuelle Störungen, Psychosen, Schizophrenie, Persönlichkeitsstörungen, organische Geisteskrankheiten, und Geisteskrankheiten im Kindheitsalter, Aggressivität, dem Alter assoziierte Gedächtnisschwächung, Schlaganfall und durch Bewegung verursachte Krankheit. Der Begriff "durch Bewegung verursachte Krankheit" wird typischerweise zur Beschreibung von vestibulär bzw. Vorhof-bedingten Störungen verwendet, wie z.B. Reisekrankheit, oder durch Bewegung und physikalische Beschleunigung verursachte Schwierigkeiten.
Aufgrund der erwarteten zentral-serotonergen Aktivität wird Flibanserin zurzeit bei Boehringer Ingelheim als Antidepressivum entwickelt (Firmenmitteilungen vom Mai 1996 und März 1997). Nach Mitteilungen eines pharmazeutischen Datendienstes "aktiviert Flibanserin die 5-HT-inhibierende Reaktion und vermindert die Forskolin-stimulierte cAMP-Akkumulation (EC₅₀ = 913 nM) und wirkt dem 5-HT-induzierten PI-Turnover (Ki = 113 nM) im Rattenkortex entgegen. Hier wird die Impulsaussendung (firing rate) im Rattenkortex dosisabhängig gehemmt. Diese Daten sind ein Hinweis darauf, dass hier eine erste, direkt postsynaptisch wirkende Verbindung vorliegt, welche die 5HT-hemmende Reaktion auf kortikaler Ebene aktiviert [19. CINP (Washington, D.C.) 1994, Abs 0-24-10]. Diese Verbindung hat ein Potential zur Behandlung von Angstzuständen und Psychosen (Company pipeline, Februar 1998)."
Der zum vorliegenden Patent benannte Erfinder hat Untersuchungen, Experimente und andere Forschungsarbeiten mit Flibanserin und mit entsprechenden Derivaten von 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on durchgeführt und hat hierbei neue, brauchbare und nützliche Aktivitäten von Flibanserin festgestellt, welche neue pharmazeutische Anwendungen, jenseits der bekannten Behandlungen von Störungen und Krankheiten des Zentralen Nervensystems, erwarten lassen.
Hiervon ausgehend, besteht das (objektive) technische Problem bzw. die entsprechende Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, neue pharmazeutische Anwendungen von 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, nämlich von Flibanserin und seinen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen bereitzustellen.
Dementsprechend bezieht sich ein erster Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung auf die Verwendung von Flibanserin oder von einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen in der Form von Levodopa-induzierten Dyskenisien bei an idiopathischem Parkinson erkrankten Patienten.
Ein zweiter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche als aktive Bestandteile 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon und wenigstens Levodopa enthält, in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch üblichen Arzneimittelträger(n).
Vorzugsweise liegt die 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on-Verbindung (Flibanserin) in Form ihres physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes vor, das mit Salzsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure oder mit Fumarsäure gebildet ist.
Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung mehr im Einzelnen beschrieben.
Die bei den zugrunde liegenden Untersuchungen und Forschungsarbeiten erhaltenen Ergebnisse bestätigen eine therapeutische Wirksamkeit von Flibanserin bei extrapyramidalen Bewegungsstörungen. Als extrapyramidales motorisches System (EPS) wird ein bestimmter Bereich außerhalb des Zentralen Nervensystems bezeichnet, der in die Steuerung von Bewegungen involviert ist. Die Zielstrukturen von Flibanserin, das sind die 5-HT_1A und 5-HT_2A-Rezeptoren befinden sich in diesem Hirnbereich. Zu typischen EPS-bedingten Störungen gehören idopathische Parkinson-Krankheit, schädliche Nebenwirkungen der Verabreichung von üblichen anti-Parkinson-Arzneimitteln und neuroleptischen Arzneimitteln, von Mitteln gegen Erbrechen und Seekrankheit, sowie von prokinetisch wirksamen Arzneimitteln und Toxinen; weiterhin werden hierzu gezählt Parkinson-ähnliche und Parkinson-bezogene Syndrome, wie etwa dyskinetische Syndrome, dystonische Syndrome (einschließlich Gesichts- und Muskelzucken (so genannte Tic-Krankheiten Blepharospasmus, Meige-Syndrom, spastischer Schiefhals und dergleichen); weiterhin gehören hierzu Chorea-Syndrome und Chorea-artige Syndrome, die verschiedenen Formen von Tremor, das Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, Ballismus, Myoklonus, das Restless-legs-Syndrom oder die Wilson-Krankheit und andere Formen und Arten extrapyramidaler motorischer Störungen. Die bekannten Anwendungen von Flibanserin beziehen sich auf psychiatrische Krankheiten und Leiden. Im Gegensatz dazu bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Anwendung von Flibanserin bei neurologischen Indikationen.
Deswegen wird mit der vorliegenden Erfindung eine neue Anwendung von Flibanserin oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels bereitgestellt, die für die Behandlung extrapyramidaler Bewegungsstörungen vorgesehen ist, wie das mit Anspruch 1 beansprucht ist.
Insbesondere zeigt Flibanserin Wirksamkeit gegen extrapyramidale Bewegungsstörungen, die von der Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit verursacht werden. Deshalb wird mit der vorliegenden Erfindung bereitgestellt die Anwendung von 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1- yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on- oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, wie in Anspruch 1 beansprucht.
Zu typischen anti-Parkinson-Wirkstoffen gehören L-Dopa (Levodopa), Amantadin, Biperiden, Metixen, Budipin, Metoclopramid, Selegilin und dergleichen, ferner Dopamin-Agonisten, wie etwa Apomorphin, Bromocriptin, α-Dihydroergocriptin, Cabergolin, Lisurid, Pramipexol, Ropinirol und Pergolid. Levodopa wird durch Dopa-decarboxylase abgebaut. Eine Anzahl bekannter anti-Parkinson-Arzneimittel enthalten Levodopa zusammen mit Dopa-decarboxylase hemmenden oder blockierenden Mitteln, wie etwa Carbidopa und Benserazid. Die Verabreichung von Levodopa und solchen Dopa-decarboxylase hemmenden oder blockierenden Mitteln liefert eine ausreichende Besserung der motorischen Störungen in frühen Zuständen der Parkinson-Krankheit. Jedoch induziert eine langfristige Anwendung über mehrere Jahre hinweg schädliche Nebenwirkungen. Zu typischen schädlichen Nebenwirkungen dieser Art gehören verschiedene Formen und Arten von Dyskinesien, wie etwa Chorea-artige, dystonische, ballistische und myoklonische Dyskinesie, sowie gewisse Bewegungsschwankungen. Häufig beruht der, eine anti-Parkinson-Behandlung mit Levodopa und/oder Dopamin-Agonisten begrenzende Faktor auf diesen Dyskinesien. Flibanserin lindert die schädlichen Nebenwirkungen dieser anti-Parkinson-Arzneimittel und dieser Dopa-decarboxylase hemmenden bzw. blockierenden Mittel.
Um die Wirksamkeit von Flibanserin bei der Behandlung von Levodopa-induzierten Dyskinesien zu untersuchen sind Experimente nach einem Primatenmodell der Parkinson-Krankheit durchgeführt worden. Sechs typische Pinseläffchen (Marmoset bzw. callithrix jacchus), die nach Verabreichung von MPTP die bei chronischem Parkinson auftretenden Bewegungsstörungen entwickeln, ist drei Wochen lang oral Levodopa plus Carbidopa verabreicht worden, entsprechend dem von Pearce et al. (1995) beschriebenen Verfahren. Nach mehreren Tagen beginnen die Tiere Anzeichen von Dyskinesien zu zeigen. Die Schwere der Dyskinesien wird gemessen durch Abschätzung des Ausmaßes der chorea-artigen und dystonischen Bewegungen in allen Teilen des Körpers. Eine Verabreichung von Flibanserin zusätzlich zu Levodopa reduziert signifikant diese Dyskinesien. Bei einigen Affen mit weniger schweren Dyskinesien verschwanden diese Symptome vollständig. Überraschenderweise wurde die Wirkung von Levodopa auf Rigidität und Bradykinesie nicht geschwächt.
Bei dieser, typischerweise vorteilhaften und günstigen Wirkung von Flibanserin zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, und hier bei diesem besonderen, Dyskinesien reduzierenden Effekt von Flibanserin zusammen mit üblichen anti-Parkinson-Wirkstoffen bei bereits über lange Zeit behandelten Parkinson-Patienten handelt es sich um einen neuen und zusätzlichen Effekt, der unterschiedlich und ganz anders ist, als der Anti-psychotische Effekt, der für Flibanserin aufgrund seiner 5-HT_2A-antagonistischen Wirkung zu erwarten ist.
Eine pharmakologische ZNS-Wirkung, wie etwa eine anti-psychotische Wirkung ist für eine Anzahl neuroleptischer, gegen 5-HT_2A antagonistisch wirkender Arzneimittel festgestellt und beschrieben worden, wie zum Beispiel für Clozapin (Meltzer 1994). Ferner ist eine antipsychotische (ZNS) Wirksamkeit bei Parkinson-Krankheit ebenfalls nachgewiesen worden (Meltzer et al., 1995). In Analogie dazu, kann der gleiche antipsychotische (ZNS) Effekt bei der Behandlung mit Flibanserin erwartet werden, zusätzlich zu dessen vorteilhaften anti-dyskinetischen Eigenschaften.
Darüber hinaus liefert das vorklinische Profil von Flibanserin Anzeichen dafür, dass diese Verbindung zusätzlich als Anti-Depressivum und als Anxiolytikum eingesetzt werden kann (Rueter L.E. et al., 1998, Synapse 29; 392-405). Diese und andere zu erwartende ZNS-Wirkungen von Flibanserin liefern Hinweise auf zusätzliche pharmakologische Aktivitäten zusätzlich und jenseits der extrapyramidalen Bewegungsstörungen lindernden oder verbessernden Wirkung von Flibanserin entsprechend der vorliegenden Erfindung.
Die Ursache für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit ist ein chronischer Prozess, der zu einem Verlust an dopaminergen Neuronen in einem bestimmten Bereich des extrapyramidalen Systems bzw. EPS (Substantia nigra) führt. Dieser Prozess kann in einem Experiment simuliert werden, der mit kultivierten dopaminergen Zellen (aus fötalem Rattengewebe aus dem Mittelhirn) arbeitet, die einem ausgewählten Toxin (6-Hydroxy-dopamin) ausgesetzt worden sind. Die Experimente werden entsprechend dem Verfahren von Michel und Hefti, 1990 durchgeführt. Wenn das Toxin dem Zellkulturmedium zugesetzt worden ist, wird die Überlebensdauer der Neuronen merklich vermindert. Wenn jedoch das Toxin gemeinsam mit Flibanserin verabreicht wird, dann ist die Überlebensdauer in einer konzentrationsabhängigen Weise erhöht und erreicht übliche Überlebensdauern bei Konzentrationen von 0,1 bis 1 μM Flibanserin. Dieses Ergebnis deutet zusätzlich auf neuroprotektive Eigenschaften von Flibanserin hin. Auf der Basis dieser Experimente kann erwartet werden, dass, mit Flibanserin behandelte Patienten ebenfalls Nutzen aus diesem neuroprotektiven Effekt ziehen, indem das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt oder völlig gestoppt wird. Sofern darüber hinaus Flibanserin in frühen Stadien der Krankheit verabreicht wird, wird ein stetig fortschreitender Prozess, der zu schwereren Stadien der Krankheit führt, verzögert oder sogar vermieden. Insbesondere kann das Auftreten von Levodopa-induzierten Dyskinesien verhindert werden. Insoweit ist ein synergistischer Effekt bei der gemeinsamen Verabreichung von üblichen anti-Parkinson-Wirkstoffen und -Arzneimitteln zusammen mit Flibanserin bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit zu erwarten, weil verlängerte "ON"-Perioden und verkürzte "OFF"-Perioden erhalten werden können.
Deshalb weist Flibanserin einen günstigen therapeutischen Effekt bei der Behandlung von Levodopa-induzierten Dyskinesien bei, an Parkinson erkrankten Patienten auf, der bislang nicht erkannt worden war. Der Mechanismus dieser Wirkung beruht auf einer synergistischen Wechselwirkung zwischen zwei verschiedenen Typen von serotonergen Rezeptoren. Vermutlich ermöglicht dieser Mechanismus zusätzlich die vorteilhaften Effekte für die Patienten, indem auch die anderen am häufigsten auftretenden Komplikationen bei der langfristigen Behandlung mit anti-Parkinson-Wirkstoffen, wie beispielsweise Halluzinationen, Depressionen und Angstzustände vermindert werden.
Deshalb wird mit der vorliegenden Erfindung bereitgestellt die Verwendung von 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on oder von einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen, die auf die Verabreichung und den Stoffwechsel des herkömmlichen anti-Parkinson-Arzneimittels Levodopa zurückgeführt werden.
Das klinische Erscheinungsbild von einerseits Levodopa-induzierten Dyskinesien und von andererseits spät eintretenden Dyskinesien sind sehr häufig ähnlich. Spät eintretende bzw. tardive Dyskinesien werden häufig bei, an chronischer Schizophrenie leidenden Patienten nach der lang andauernden Behandlung mit Neuroleptika beobachtet. Kürzlich ist von Eyles et al., 2000 ein Tiermodell für die tardive Dyskinesie entwickelt worden. Lange bestehende Dyskinesien wurden in 6 Pavianen induziert durch eine 41-Wochen lange Anwendung eines Derivates von Haloperidol, bis die Tiere anomale orofaziale Anzeichen entwickelten, die mit einer tardiven Dyskinesie übereinstimmen. Diese Symptome haben sich auch während der arzneimittelfreien Periode fortgesetzt. Das Ausmaß der Dyskinesien ist anhand eines Maßstabs abgeschätzt worden, der von demjenigen Maßstab abgeleitet ist, der auch am Menschen angewandt wird (Maßstab der anormalen unwillkürlichen Bewegung). Nach Verabreichung von Flibanserin trat eine signifikante Verbesserung der Dyskinesien um mehr als 50 % auf. Das bedeutet, Flibanserin ist auch hilfreich bei der Behandlung von tardiven Dyskinesien, bei an chronischer Schizophrenie erkrankten Patienten.
Wie in der Fachwelt bekannt ist, können die Verabreichung und der Stoffwechsel von bestimmten neuroleptischen Arzneimitteln, welche über eine Blockierung der D2-Rezeptoren wirken, wie beispielsweise Haloperidol, Risperidon, Olanzapin, Amisulpride, Sulpirid, Chlorpromazin, Promazin, Levoprosucazin, Perphenazin, Pluphenazin, Thioridazin und/oder von bestimmten antimetischen prokinetischen Arzneimitteln, die gegen Beschwerden bei Reisekrankheit verabreicht werden, wie beispielsweise Metoclopramid typischerweise ähnliche Formen von extrapyramidalen Bewegungsstörungen hervorrufen, die häufig als Parkinson-artige bzw. Parkinson-oide Symptome bezeichnet werden.
Flibanserin zeigt auch Wirkung gegen diese Parkinson-artigen bzw. Parkinson-oiden extrapyramidalen Bewegungsstörungen, welche auf die Verabreichung dieser neuroleptischen Arzneimittel und antimetischen/prokinetischen Arzneimittel zurückzuführen sind.
Weiterhin gibt es eine Anzahl Parkinson-artiger oder Parkinson-zugeordneter Syndrome, wie zum Beispiel dyskinetische Syndrome, dystonische Syndrome, Ausprägung von motorischen Störungen und anderen Formen motorischer Unausgeglichenheiten, vielgestaltige Atrophy, supranukleare Lähmung und Paralyse, kortikobasale Degeneration, zerebellare Atrophy nach Olivio-Ponto und/oder Shy-Drager-Syndrom, welche ähnliche extrapyramidale Bewegungsstörungen verursachen. Flibanserin zeigt Wirksamkeit gegen diese Parkinson-artigen oder Parkinson-zugeordneten Syndrome, wie etwa dyskinetische Syndrome, dystonische Syndrome, Ausprägung von motorischen Störungen und anderen Formen motorischer Unausgeglichenheiten, vielgestaltige Atrophy, progressive nukleare Lähmung und Paralyse, kortikobasale Degeneration, zerebellare Atrophy nach Olivio-Ponto und/oder Shy-Drager-Syndrom.
Weiterhin ist Flibanserin hilfreich die schädlichen Effekte von anti-Parkinson-Wirkstoffen und -Arzneimitteln sowie ähnlichen Arzneimittel zu lindern, welche zur Behandlung der vorstehend genannten Parkinson-artigen oder Parkinson-zugeordneten Syndrome verabreicht werden.
Nach einer anderen unerwarteten Feststellung zeigt Flibanserin Wirksamkeit gegen extrapyramidale Bewegungsstörungen, die mit Chorea und chorea-artigen Syndromen verbunden sind, wie etwa Nuntington-chorea bzw. Huntington-Krankheit, Chorea minor, und mit Schwangerschaft verbundener Chorea bzw. Chorea gravidarum.
Nach einer anderen unerwarteten Feststellung zeigt Flibanserin bemerkenswerte Effekte bei der Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen auslösenden Symptomen, wie etwa bei verschiedenen Arten und Formen von Tremor und/oder Symptomen, welche dem Gilles-de-la-Tourette-Syndrom, dem Restless-legs-Syndrom, dem Ballismus, dem Myoklonus und der Wilson-Krankheit zugeordnet werden.
Wie oben dargelegt gibt es eine Anzahl konventioneller anti-Parkinson-Wirkstoffe und -Arzneimittel, welche aktive Bestandteile wie etwa Levodopa, Amantadin, Biperiden, Metixen, Budipien, Metoclopramid, Selegilin und dergleichen enthalten, weiterhin Dopamin-Agonisten, wie beispielsweise Apomorphin, Bromocriptin, α-Dihydro-ergocriptin, Cabergolin, Lisurid, Pramipexol, Ropinirol und Pergolid. Weiterhin ist bekannt, derartige anti-Parkinson-Arzneimittel in der Form von Kombinationspräparaten bereitzustellen, welche zusätzlich zu diesem aktiven anti-Parkinson-Wirkstoff wenigstens eine weitere zusätzliche Verbindung enthalten, wie beispielsweise Decarboxylase-inhibitoren, wie etwa Benserazid oder Carbidopa. Wie bereits oben ausgeführt, mildert Flibanserin die schädlichen Effekte oder bringt eine Verbesserung gegen diese schädlichen Effekte, welche durch die Verabreichung dieser anti-Parkinson-Arzneimittel und/oder durch die Verabreichung dieser Dopa-decarboxylase blockierenden Mittel verursacht werden.
Deshalb betrifft ein zweiter und bevorzugter Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung eine
pharmazeutische Zusammensetzung,
die als aktive Bestandteile enthält:

– (I) 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon; und
– (II) wenigstens einen anti-Parkinson-Wirkstoff, nämlich Levodopa in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch üblichen Arzneimittelträger(n).

Vorzugsweise wird mit der vorliegenden Erfindung ein pharmazeutisches Kombinationspräparat bereitgestellt, das Flibanserin in einer gegebenen pharmazeutischen Zusammensetzung zusammen mit einem üblichen anti-Parkinson-Wirkstoffe enthält, welcher das Potential hat, dyskinetische Nebeneffekte auszulösen oder bereits vorhandene Dyskinesien zu verstärken, die durch eine lang andauernde Verabreichung dieses anti-Parkinson-Wirkstoffes verursacht werden. Der zusätzliche Gehalt an Flibanserin in diesem pharmazeutischen Kombinationspräparat gewährleistet:

– entweder, die Wirksamkeit des anderen Wirkstoffs bzw. Arzneimittels auf die Parkinson-Symptome zu verbessern ohne dass signifikante dyskinetische Nebenwirkungen auftreten, und/oder
– die dyskinetischen Nebenwirkungen zu vermindern, die bei einer solchen Dosis des anderen Wirkstoffes bzw. des anderen Arzneimittels auftreten, die zur Kontrolle der Parkinson-Symptome erforderlich ist.

Nach einer bevorzugten Ausgestaltung kann diese pharmazeutische Zusammensetzung als aktive Bestandteile enthalten:

– (I) 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon, und
– (II) wenigstens einen üblichen anti-Parkinson-Wirkstoff, nämlich Levodopa, und
– (III) ein übliches Dopamin-decarboxylase blockierendes Mittel,

Vorzugsweise liegt Flibanserin, das ist 1-(2-{4-[3-Trifluoromethylphenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on in Form seines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes vor, das mit Salzsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure gebildet ist.
Wie bereits oben ausgeführt, handelt es sich bei der Verbindung -(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, die eine Struktur gemäß der nachfolgenden allgemeinen Formel (1) aufweist:
und die im Rahmen dieser Unterlagen aufgrund ihres registrierten internationalen Freinamens (INN) kurz als "Flibanserin" bezeichnet wird, um eine bekannte Substanz. Geeignete Verfahren zur Herstellung und zur Reinigung, um die Substanz in einer für die pharmazeutische Anwendung geeigneten Reinheit zu erhalten, sind in der Fachwelt gut bekannt.
Die, der allgemeinen Formel (I) entsprechende Substanz, die nach diesen bekannten Verfahren hergestellt worden ist, kann wahlweise mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in nicht-toxische, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden, beispielsweise mit Hilfe bekannter Verfahren, etwa durch Umsetzung der, als freie Base vorliegenden Substanz mit einer Lösung der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösemittel. Zu Beispielen für nicht-toxische, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze gehören solche, die gebildet sind mit Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Glycinsäure, Äpfelsäure, Muconsäure, Glutaminsäure, Isethionsäure, Ascorbinsäure und Sulfaminsäure. Besonders bevorzugte Säuren sind hier Salzsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure und Fumarsäure.
Wie bereits oben ausgeführt, betrifft eine bevorzugte Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die in der Form eines Kombinationspräparates vorliegt, und die als aktive Bestandteile enthält je eine wirksame Menge an:

– (I) der Substanz entsprechend der allgemeinen Formel (I) oder von einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon;
– (II) einem üblichen anti-Parkinson-Wirkstoff, nämlich Levodopa, und wahlweise eine wirksame Menge an
– (III) einem üblichen Dopa-decarboxylase blockierenden Mittel;

Die aktiven Bestandteile können in Arzneimittelträger eingearbeitet sein, die üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen benutzt werden, wie beispielsweise in Talk, Gummiarabikum, Lactose, Gelatine, Magnesiumstearat, Maisstärke, wässrige oder nicht-wässrige Träger, Polyvinylpyrrolidon, semisynthetische Glyceride von Fettsäuren, Natriumphosphat, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und Polysorbat 80. Um die Löslichkeit der Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (I) oder von deren physiologisch verträglichen Salzen zu erhöhen, können zusätzlich oberflächeaktive Mittel bzw. Tenside, nicht-ionische Tenside, wie etwa Polyethylenglykol 400 (PEG 400), Cyclodextrine, metastabile segmentkernige Zellen und Körper sowie absorbierende Substanzen, wie etwa Bentonit eingearbeitet werden.
Die Zusammensetzung ist vorteilhafterweise in solchen Dosiseinheiten formuliert, dass jede Dosiseinheit geeignet ist, eine Einzeldosis an Flibanserin bereitzustellen. Typischerweise kann jede Dosiseinheit 0,01 mg bis 100 mg Flibanserin oder mehr bevorzugt 0,1 mg bis 50 mg Flibanserin enthalten; noch mehr bevorzugt sind Dosiseinheiten, die zwischen angenähert 1 mg und 20 mg Flibanserin enthalten. Die Zusammensetzung kann einmal täglich oder mehrmals täglich verabreicht werden, beispielsweise 2, 3 oder 4 Mal täglich. Die bestimmte Dosis für einen bestimmten Patienten hängt von allen Arten der hier zu berücksichtigenden Faktoren ab, beispielsweise vom Alter, vom Körpergewicht, vom generellen Gesundheitszustand, vom Geschlecht, von einer Diät, vom Zeitpunkt und vom Weg der Verabreichung, vom Ausmaß der Ausscheidung, von der Kombination der pharmazeutischen Substanzen, und von der Schwere der besonderen, hier betroffenen Krankheit, gegen welche sich die Therapie richtet. Bevorzugt ist die orale Verabreichung, jedoch können parenterale Wege der Verabreichung (beispielsweise intravenös oder transdermal oder nasal) gewählt werden.
Die nachfolgenden Beispiele beziehen sich auf typische pharmazeutische Zusammensetzungen.
Beispiel 1:

Flibanserin enthaltende Tabletten.

Es werden die nachstehenden Komponenten bereitgestellt:

– 15 Gew.-Teile Flibanserin-hydrochlorid,
– 182 Gew.-Teile Lactose,
– 50 Gew.-Teile Maisstärke und
– 3 Gew.-Teile Magnesiumstearat.

Zuerst werden Flibanserin-hydrochlorid, Lactose und Maisstärke miteinander vermischt und homogen mit Wasser befeuchtet. Nachdem die feuchte Masse ein Sieb passiert hat, wird sie in einem Trockenschrank oder Plattentrockner getrocknet. Anschließend wird das trockene Gemisch erneut durch ein Sieb geführt; daraufhin wird Magnesiumstearat zugesetzt. Schließlich wird das so erhaltene Gemisch zu Tabletten geformt und gepresst, die je ein Gewicht von 250 mg aufweisen. Jede Tablette enthält 15 mg Flibanserin-hydrochlorid.
Beispiel 2:

Flibanserin, Levodopa und Benserazid enthaltende Tabletten.

Die nachfolgenden Komponenten

– 1 Gew.-Teil Flibanserin-hydrochlorid,
– 50 Gew.-Teile Levodopa,
– 10 Gew.-Teile Benserazid,
– 200 Gew.-Teile Lactose,
– 10 Gew.-Teile Talk,
– 5 Gew.-Teile Magnesiumstearat,

Beispiel 3:

Kapseln.

Aus den nachfolgenden Bestandteilen

– 15 Gew.-Teile Flibanserin-hydrochlorid,
– 183 Gew.-Teile Lactose,
– 2 Gew.-Teile Magnesiumstearat,

Beispiel 4:

Suppositorien.

Die nachfolgenden Komponenten

– 1 Gew.-Teil Flibanserin-hydrochlorid, und
– 49 Gew.-Teile semisynthetische Glyceride von Fettsäuren

Hier relevante wissenschaftliche Literatur:

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Claims

Verwendung von 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Flibanserin) oder von einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen in der Form von Levodopa-induzierten Dyskinesien bei, an idiopathischem Parkinson erkrankten Patienten.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei dieses Arzneimittel zusätzlich wenigstens einen konventionellen anti-Parkinson-Wirkstoff enthält.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei dieser wenigstens eine anti-Parkinson-Wirkstoff ausgewählt ist aus einer Gruppe, die umfasst: Levodopa, Amantadin, Biperiden, Metixen, Budipin, Metoclopramid, Selegilin und/oder wenigstens einen konventionellen Dopamin-Agonist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei dieser konventionelle Dopamin-Agonist ausgewählt ist aus: Apomorphin, Bromocriptin, α-Dihydroergocriptin, Cabergolin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol und Ropinirol.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei zu diesem konventionellen anti-Parkinson-Wirkstoff ein Dopa-Decarboxylase-Hemmer gehört, wie beispielsweise Benserazid oder Carbidopa.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Flibanserin) in Form seines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes vorliegt, das mit Salzsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure oder mit Fumarsäure gebildet ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktive Bestandteile enthält: – (I) 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Flibanserin) oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon; und – (II) wenigstens einen anti-Parkinson-Wirkstoff, nämlich Levodopa in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch üblichen Arzneimittelträger(n).
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei 1-(2-{4-[3-Trifluoromethyl-phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (Flibanserin) in Form seines physiologisch verträglichen Säureadditionsalzes vorliegt, das mit Salzsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure oder mit Fumarsäure gebildet ist.