DE69819900T2

DE69819900T2 - Wässrige flüssige pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein benzopyranderivat als hauptbestandteil

Info

Publication number: DE69819900T2
Application number: DE69819900T
Authority: DE
Inventors: Shinichi Takarazuka-shi YASUEDA; Tadashi Kobe-shi TERAI; Takahiro Nishinomiya-shi OGAWA; Yoshinori Mishima-gun II
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-07-23
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2018-07-16
Also published as: TW546151B; ES2206956T3; EP0996442A1; DE69819900D1; WO1999004790A1; CA2296562A1; ATE254457T1; US6274609B1; KR20010022113A; EP0996442B1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Endung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Hauptbestandteil 4-Oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4N-1-benzopyran oder sein Hydrat umfaßt. Insbesondere bezieht sie sich auf eine wäßrige, flüssige, pharmazeutische Zubereitung, die das Benzopyranderivat oder sein Hydrat in höherer Konzentration und ein Tensid enthält und gute Eigenschaften aufweist.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
4-Oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran ist ein Antagonist gegenüber Leukotrienen (LTC4, LTD4, LTE4) und von ihm ist bekannt, daß es ein Arzneimittel mit ausgezeichneten pharmakologischen Aktivitäten bei verschiedenen allergischen Erkrankungen einschließlich Asthma ist (JP-A-61-50977). Sein ½-Hydrat wird „Pranlukast" genannt und wird als antiallergisches Arzneimittel verwendet. Weiter ist auf dem Gebiet der Ophthalmologie vorgeschlagen worden, ein derartiges Arzneimittel bei allergischen Augenerkrankungen wie etwa Frühjahrskeratokonjunktivitis usw. anzuwenden.
Im allgemeinen wird beim Herstellen einer wäßrigen, flüssigen, pharmazeutischen Zusammensetzung wie etwa wasserlösliche Augentropfen angenommen, daß ein pharmakologisch aktiver Bestandteil in einer Konzentration von etwa 0,01 bis 0,1% vorhanden sein sollte. 4-Oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran und sein Hydrat (solange nicht anders angegeben werden sie hierin nachstehend alle zusammen als „Pranlukast" bezeichnet) weisen jedoch eine sehr niedrige Wasserlöslichkeit auf, was das Herstellen einer brauchbaren, flüssigen, pharmazeutischen Zusammensetzung daraus sehr erschwert. Weiter ist vorgeschlagen worden, daß die Verwendung von Polyvinylpyrrolidon und β-Cyclodextrin Pranlukast löslich macht (JP-A-8-73353).
Selbst wenn jedoch Polyvinylpyrrolidon verwendet wird, das ein Material ist, von dem bekannt ist, daß es das stärkste Lösevermögen aufweist, löst sich Pranlukast in Wasser in einer Konzentration von höchstens etwa 0,01%.
GEGENSTÄNDE DER ERFINDUNG
Der Hauptgegenstand der Erfindung ist das Fördern des Lösens oder Suspendierens von Pranlukast in Wasser und dadurch Bereitstellen einer wäßrigen, flüssigen, pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine höhere Pranlukastkonzentration enthält und gute Eigenschaften aufweist.
Sowohl dieser Gegenstand als auch andere Gegenstände und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann aus der folgenden Beschreibung unter Bezug auf die angefügten Zeichnungen deutlich.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine graphische Darstellung, die die Beziehung zwischen der Hydroxypropylmethylcellulosekonzentration (HPMC) und der zur Redispersion von Pranlukast erforderlichen Zeit veranschaulicht.
2 ist eine graphische Darstellung, die die Ergebnisse des hierin nachstehenden Tests zur Hemmaktivität auf die Bindehaut-Eosinozyteninfiltration veranschaulicht.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder haben das Fördern des Lösens oder Suspendierens von Pranlukast in Wasser ausgiebig untersucht und haben in der Folge gefunden, daß das gewünschte Lösen oder Suspendieren durch Verwenden wenigstens einer Komponente erhalten werden kann, die aus Tensiden und speziellen Substanzen hohen Molekulargewichts ausgewählt sind. Die Erfinder waren somit beim Herstellen der gewünschten wäßrigen, flüssigen, pharmazeutischen Zubereitung, die eine höhere Pranlukastkonzentration enthält und gute Eigenschaften aufweist, erfolgreich und haben die vorliegende Erfindung vollendet.
Dies heißt, daß gemäß der vorliegenden Erfindung eine wäßrige, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt wird, die 4-Oxo-8-[4-(4-phenyl butoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran oder sein Hydrat und ein Tensid umfasst.
Insbesondere ist die wäßrige, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Endung eine wäßrige Lösung, die Pranlukast und ein Tensid enthält. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung weiter einen Stabilisator.
Ein weiterer Aspekt der wäßrigen, flüssigen, pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist eine wäßrige Suspension, die Pranlukast und ein Tensid und wenigstens eine Komponente enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wasserlöslichen Cellulosederivaten und wasserlöslichen Vinylpolymeren besteht. Vorzugsweise enthält die Suspension eine relativ kleine Menge eines Tensids zusammen mit der wasserlöslichen hochmolekularen Substanz.
Diese wäßrigen, flüssigen, pharmazeutischen Zusammensetzungen weisen über einen langen Zeitraum eine gute Redispergierbarkeit auf und sind stabil. Außerdem können sie eine höhere Pranlukastkonzentration enthalten. Sie können weiter als Augentropfen, Nasentropfen, injizierbare Zubereitungen, inneres Arzneimittel und dergleichen von Nutzen sein und können als Eosinozyteninfiltrationsinhibitor verwendet werden.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende 4-Oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran oder sein Hydrat ist nicht besonders eingeschränkt, aber sein von Ono Pharmaceutical Co., Ltd. als „Pranlukast" erhältliches ½-Hydrat ist für die vorliegende Erfindung geeignet.
Die in der Zusammensetzung zu formulierende Pranlukastmenge ist nicht besonders eingeschränkt, wird aber im Fall einer wäßrigen Lösung in einer Menge von 0,2 Gew./Vol.-% oder weniger, normalerweise 0,001 bis 0,2 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,005 bis 0,1 Gew./Vol.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung und im Fall einer wäßrigen Zusammensetzung 0,01 bis 5,0 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,1 bis 2,0 Gew./Vol.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung als sein ½-Hydrat formuliert.
Die zu verwendenden Tenside sind wenigstens eines, das aus nicht-ionischen Tensiden, kationischen Tensiden und anionischen Tensiden ausgewählt ist. Als nicht-ionische Tenside ist es bevorzugt, die mit einem HLB von 10 bis 18 zu verwenden. Beispiele der nichtionischen Tenside schließen unter anderem Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z. B. Polysorbat 80, Polysorbat 60, Polysorbat 40 usw.), Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl (z. B. Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 60, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 50, Polyoxyethylen-Rizinusöl 40 usw.), Polyoxyethylen-Alkylphenyl-Formaldehyd-Kondensat (z. B. Tyloxapol usw.), Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer (z. B. Poloxamer 188, Poloxamer 403 usw.) und Sucroseester einer Fettsäure (z. B. von Mitsubishi Chemical Foods hergestellter Ryutozuckerester P-1570 und S-1570) ein.
Beispiele der kationischen Tenside schließen unter anderem ein quaternäres Ammoniumsalz (z. B. Benzalkoniumchlorid usw.) ein. Beispiele der anionischen Tenside schließen unter anderem ein Alkylsulfat (z. B. Natriumlaurylsulfat usw.) ein.
Das Tensid kann allein oder in Kombination aus zwei oder mehr davon verwendet werden und normalerweise wird (werden) das (die) Tenside) in einer Menge von 0,5 bis 8 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew./Vol.-%, bevorzugter 2 bis 4 Gew./Vol.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung verwendet. In diesem Fall ist der Anteil des (der) Tensids (Tenside) gegenüber Pranlukast so, daß 5 bis 100 Gewichtsteile, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsteile Tenside) auf 1 Teil Pranlukast (½-Hydrat) formuliert sind.
Im Fall, daß die Zusammensetzung eine wäßrige Suspension ist, wird (werden) das (die) Tenside) normalerweise in einer Menge von 0,0001 bis 0,2 Gew./Vol.%, vorzugsweise 0,001 bis 0,2 Gew./Vol.-%, bevorzugter 0,01 bis 0,2 Gew./Vol.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung zusammen mit der hierin vorstehend beschriebenen, wasserlöslichen Substanz hohen Molekulargewichts formuliert. In diesem Fall ist der Anteil des (der) Tensids (Tenside) gegenüber Pranlukast so, daß 0,0001 bis 0,2 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,001 bis 0,2 Gewichtsteile, bevorzugter 0,01 bis 0,2 Gewichtsteile Tenside) auf 1 Teil Pranlukast (½-Hydrat) formuliert sind.
Wenn in der vorliegenden Erfindung die Zusammensetzung in Form einer wäßrigen Lösung vorliegt, ist der pH der Zusammensetzung normalerweise auf 6 oder höher, vorzugsweise 6 bis 9, bevorzugter 6 bis 8 eingestellt. Weiter ist es bevorzugt, außer den Tensiden wenigstens einen aus Antioxidantien und Chelatisierungsmitteln ausgewählten Stabilisator in einer Menge von 0,001 bis 0,1 Gew./Vol.-% zu formulieren, um dadurch die Stabilität von Pranlukast zu verbessern.
Als derartige Stabilisatoren gibt es zum Beispiel Antioxidantien wie etwa butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol usw. und Chelatisierungsmittel wie etwa Natriumedetat usw. Sie können allein oder in Kombination aus zwei oder mehr davon verwendet werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten wasserlöslichen Cellulosederivate schließen wenigstens ein aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose ausgewähltes ein.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten wasserlöslichen Vinylpolymeren schließen wenigstens ein aus Polyvinylpyrrolidon K25, Polyvinylpyrrolidon K30, Polyvinylpyrrolidon K90, Polyvinylalkohol und Carboxyvinylpolymer ausgewähltes ein.
Diese wasserlöslichen Substanzen hohen Molekulargewichts können allein oder in Kombination aus zwei oder mehr davon verwendet werden.
Wie vorstehend beschrieben können diese wasserlöslichen Substanzen hohen Molekulargewichts zusammen mit einem oder mehr Tensiden verwendet werden und dadurch die Redispergierbarkeit der wäßrigen Suspension, insbesondere nach der Lagerung, weiter zu verbessern.
In der vorliegenden Erfindung wirken die wasserlöslichen Cellulosederivate und die wasserlöslichen Vinylpolymeren insbesondere als Suspendiermittel der wäßrigen, flüssigen, pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer Suspension. Sie werden dabei in einer Menge von 0,00001 bis 0,1 Gew./Vol.-%, vorzugsweise 0,00005 bis 0,05 Gew./Vol.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung formuliert. Weiter ist der Anteil der wasserlöslichen Substanzen) hohen Molekulargewichts gegenüber Pranlukast derart, daß 0,0001 bis 0,1 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,0005 bis 0,02 Gewichtsteile wasserlösliche Substanzen) hohen Molekulargewichts auf 1 Gewichtsteil Pranlukast (½-Hydrat) formuliert sind.
In einer flüssigen, pharmazeutischen Zusammensetzung wird ein derartiges Suspendiermittel im allgemeinen in einer von 0,1 bis 4 Gew./Vol.-% reichenden Konzentration bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung verwendet. Im Hinblick darauf ist es sehr überraschend, daß das Suspendiermittel selbst in einer derart geringen Menge wie in der vorliegenden Erfindung wirksam ist.
Wenn die wäßrige, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Suspension vorliegt, kann der pH der Zusammensetzung innerhalb zum Beispiel des normalerweise für Augentropfen eingesetzten Bereichs (z. B. pH 4 bis 9, vorzugsweise pH 5 bis 8) liegen.
Nötigenfalls kann die wäßrige, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung weitere geeignete Additive, zum Beispiel ein Isotoniemittel wie etwa ein anorganisches Salz (z. B. Natriumchlorid, Borsäure, Kaliumchlorid usw.) und einen mehrwertigen Alkohol (z. B. Glycerin, Mannit, Sorbit usw.), eine Pufferlösung wie etwa Boratpufferlösung, Phosphatpufferlösung, Acetatpufferlösung, Citratpufferlösung, Trispufferlösung usw. und ein Puffermittel wie etwa eine Aminosäure (z. B. Glutaminsäure, ε-Aminocapronsäure usw.), ein Chelatisierungsmittel wie etwa Natriumedetat, Citronensäure usw., ein Konservierungsmittel wie etwa ein quaternäres Ammoniumsalz (z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid usw.), p-Nydroxybenzoat (Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-phydroxybenzoat, Butyl-p-hydroxybenzoat usw.), Sorbinsäure, Chlorbutanol, Natriumedetat, Borsäure usw. und dergleichen enthalten. Normalerweise kann ein Isotoniemittel in einer Menge von 0,5 bis 6,5 Gew./Vol.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung formuliert sein. Ähnlich können 0,01 bis 1,0 Gew./Vol.-% eines Puffers und 0,001 bis 0,1 Gew./Vol.-% eines Chelatisierungsmittels bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung formuliert sein.
Die wäßrige, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in Form einer wäßrigen Lösung oder Suspension wie etwa Augentropfen, Nasentropfen, injizierbare Zubereitungen, inneres Arzneimittel und dergleichen gemäß einem an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Zusammensetzung kann zum Beispiel durch Zufügen des Lösungsvermittlers und/oder Suspendierungsmittels, eines Puffers, eines Isotoniemittels und eines Konservierungsmittels zu sterilisiertem, gereinigtem Wasser und nötigenfalls Erhitzen zu ihrem Lösen hergestellt werden. Die gewünschte flüssige, pharmazeutische Zubereitung kann durch Lösen oder Suspendieren von Pranlukast in der sich daraus ergebenden Lösung hergestellt werden.
Die wäßrige, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung weist eine Eosinozyteninfiltrationshemmaktivität auf und ist als Eosinozyteninfiltrationsinhibitor brauchbar. Sie kann zur Prophylaxe und Therapie saisonaler oder ganzjähriger allergischer Konjunktivitis, Frühjahrskeratokonjunktivitis, atopischer Keratokonjunktivitis, gigantopapillärer Konjunktivitis, Kontaktblepharokonjunktivitis, Keratitis, Skleritis, Uveitis, Augenbrennen, allergischer Rhinitis, Niesen, Nasenbrennen, Nasenüberempfindlichkeit, Nasen-Stirn-Ekzem, Nasenverstopfung und dergleichen verwendet werden. Im allgemeinen wird die Zusammensetzung topisch oder systemisch einmal bis sechs Mal täglich bei einer täglichen Dosis von 20 bis 100 μg/ml Pranlukast verabreicht.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Versuche und Zubereitungsbeispiele weiter veranschaulicht, die vorliegende Erfindung wird durch diese Zubereitungsbeispiele aber nicht eingeschränkt. In den folgenden Versuchs- und Zubereitungsbeispielen ist das verwendete „Pranlukast" das ½-Hydrat und alle „Prozente" sind solange nicht anders angegeben in Gewicht.
Versuch 1
Untersuchung der Löslichmacher für Pranlukast
Verfahren
Pranlukast (hergestellt von Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) wurde in 0,1%igem Boratpuffer (pH 9 oder 8) oder 0,1%igem Phosphatpuffer (pH 8 oder 7) in einer Konzentration von 0,1 Gew./Vol.-% suspendiert. Ähnlich wurde Pranlukast in jeweils 0,5%iger Lösung von Tensiden (Polysorbat 80, Polysorbat 60, Polysorbat 40, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 60, Tyloxapol, Benzalkoniumchlorid und Natriumlaurylsulfat), wasserlöslichen Vinylpolymeren (Polyvinylpyrrolidon K30 und Polyvinylalkohol), Cyclodextrinen (β-Cyclodextrin, γ-Cyclodextrin und 2HP-β-Cyclodextrin) und Coffein in 0,1%igem Phosphatpuffer (pH 7) in einer Konzentration von 0,1 Gew./Vol.-% suspendiert. Jede Suspension wurde in Glasampullen abgefüllt und wurde über Nacht (etwa 15 Stunden lang) bei 25°C geschüttelt. Nach dem Schütteln wurde die Suspension durch ein Membranfilter mit 0,45 μm Porengröße filtriert und das Pranlukast im Filtrat wurde durch HPLC bestimmt.
Ergebnisse
Die Löslichkeit von Pranlukast wird in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Wie aus Tabelle 1 zu ersehen ist, erhöhte sich die Löslichkeit von Pranlukast in dem Puffer mit dem Erhöhen des pH. Weiter wurde die Löslichkeit von Pranlukast durch den Zusatz der Tenside, wasserlöslichen Vinylpolymeren, Cyclodextrin und Coffein erhöht.
Versuch 2
Beziehung zwischen dem Löslichmachen von Pranlukast und dem pH beim Verwenden von Polysorbat 80 als Löslichmachen.
Verfahren
Polysorbat 80 wurde in 0,1%igem Phosphatpuffer und/oder 0,1%igem Acetatpuffer in einer Konzentration von 0,5% gelöst. Pranlukast (hergestellt von Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) wurde in der sich daraus ergebenden Lösung in einer Konzentration von 0,2% suspendiert und der pH wurde mit Natriumhydroxid oder Salzsäure auf 5 bis 8 eingestellt. Jede Suspension wurde in eine Glasampulle abgefüllt und über Nacht (etwa 15 Stunden lang) bei 25°C geschüttelt. Nach dem Schütteln wurde die Suspension durch ein Membranfilter mit 0,22 μm Porengröße filtriert und das Pranlukast im Filtrat wurde durch HPLC bestimmt.
Ergebnisse
Die Löslichkeit von Pranlukast wird in Tabelle 2 dargestellt Beim Erhöhen des pH erhöhte sich die Löslichkeit von Pranlukast. Bei den Puffern wurde kaum ein Unterschied bemerkt.
Tabelle 2
Versuch 3
Beziehung zwischen der Konzentration von Polysorbat 80 und Polyoxyethylenhydriertes Rizinusöl 60 und der Löslichkeit von Pranlukast
Verfahren
Polysorbat 80 oder Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 60 (hierin nachstehend als HCO-60 abgekürzt) wurde in 0,1% Phosphatpuffer in einer Konzentration von 1,0%, 2,0%, 3,0% oder 4,0% gelöst. Pranlukast (hergestellt von Ono Pharmaceutical Co., Ltd.) wurde in der sich daraus ergebenden Lösung in einer Konzent ration von 0,2% suspendiert. Jede Suspension wurde in eine Glasampulle gefüllt und über Nacht (etwa 15 Stunden lang) bei 25°C geschüttelt. Nach dem Schütteln wurde die Suspension durch ein Membranfilter von 0,22 μm Porengröße filtriert und das Pranlukast in dem Filtrat wurde durch HPLC bestimmt.
Ergebnisse
Bezüglich jedes nicht-ionischen Tensids wird die Löslichkeit von Pranlukast bei jeder Konzentration in Tabelle 3 dargestellt
Tabelle 3
Wie aus Tabelle 3 zu ersehen ist, erhöhte sich die Löslichkeit von Pranlukast mit der Zunahme der Menge an Polysorbat 80 und Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 60.
Versuch 4
Stabilitätstest einer wäßrigen Pranlukastlösung
Verfahren
Gemäß den Formulierungen in Tabelle 4 wurden die Lösungen A bis F hergestellt. Jede Lösung wurde in eine 5-ml-Glasampulle abgefüllt und 2 Wochen bei 60°C aufbewahrt. Nach 2 Wochen wurde das Pranlukast in der Lösung durch HPLC bestimmt und seine Restrate wurde berechnet.
Tabelle 4
Ergebnisse
Die Restrate von Pranlukast wird in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5
Wie aus Tabelle 5 zu ersehen ist, war wenn Tyloxapol und Polyoxyethylenhydriertes Rizinusöl 60 als Löslichmacher (Formulierung A, B und C) verwendet wurden, die Restrate von Pranlukast größer als 98% und war stabil. Wenn Poly sorbat 80 als Löslichmacher verwendet wurde (Formulierung D), wurde durch Zufügen des Stabilisators BHT oder Natriumedetat (Formulierung E und F) eine Stabilität von mehr als 95% erhalten, obschon die Stabilität von Pranlukast im Vergleich mit den anderen Tensiden etwas verringert war.
Bei jeder Lösung wurde keine Abscheidung eines unlöslichen Materials beobachtet.
Versuch 5
Beziehung zwischen der Konzentration des Suspendiermittels und der Redispergierbarkeit
Verfahren
Lösungen von Hydroxypropylmethylcellulose (hierin nachstehend als HPMC abgekürzt), deren Konzentration von 0,0001 bis 0,5% reichte, wurden hergestellt und Pranlukast wurde in einer Konzentration von 0,5% hinzugefügt. Nach 4 Tagen Stehen bei 25°C wurde die zum Redispergieren erforderliche Zeit mit einem veränderbaren Mischrotor VMR-5 (60 Upm, hergestellt von Iuch Co., Ltd.) gemessen.
Ergebnisse
1 veranschaulicht die Beziehung zwischen der HPMC-Konzentration und der zur Redispersion erforderlichen Zeit.
Wie aus 1 zu ersehen ist, war, als die HPMC-Konzentration (x-Achse) innerhalb des Bereichs von 0,00075 bis 0,1% lag, die zur Redispersion suspendierter Pranlukastteilchen erforderliche Zeit (y-Achse) verhältnismäßig kürzer. Außerdem wurde innerhalb dieses Konzentrationsbereichs keine Aggregation oder Verbacken suspendierter Pranlukastteilchen beobachtet.
Versuch 6
Test auf Augenreizung
Verfahren
Gemäß den Formulierungen von Tabelle 6 wurden wäßrige Lösungen (Formulierung G und H) und eine Suspension (Formulierung J) von Pranlukast hergestellt. Augentropfen aus jeder Lösung oder Suspension wurde auf weiße, männliche, japanische Kaninchen 8 Mal täglich (0,05 ml auf einmal) aufgebracht und die Augenreizung wurde gemäß dem Draize-Verfahren mit bloßem Auge bewertet.
Tabelle 6
Ergebnisse
Bei allen Formulierungen wurde keine Augenreizung beobachtet.
Versuch 7
Bindehaut-Eosinozyteninfiltrationshemmaktivität
Verfahren
1. Tiere
Es wurden von Japan SLC erworbene männliche Hartley-Meerschweinchen (Körpergewicht: etwa 300 bis 500 g) verwendet. Die Tiere wurden unter Bedingungen einer Temperatur von 23 ± 2°C und 55 ± 15% Feuchtigkeit gehalten. Sie wurde bei Pellets (von Nihon Nosan Kogyo hergestellter, strahlensterilisierter Labo-G-Standard) und sterilisiertem Wasser für Tiere ad libitum gehalten.
2. Testarzneimittel
Pranlukast wurde in einem 0,1% Natriumdihydrogenphosphat, 0,9% Natriumchlorid und 0,1% Polysorbat 80 (pH 7) enthaltenden Träger in einer Konzentration von 1,0% suspendiert. Als Kontrolle wurde physiologische Kochsalzlösung verwendet.
3. Verfahren
Die Meerschweinchen wurden durch intraperitoneales Verabfolgen eines Gemischs von 10 μg Ovalbumin (hierin nachstehend als OA bezeichnet) und 30 mg Aluminiumhydroxidgel sensibilisiert. 14 Tage nach der Sensibilisierung wurden 10 μl 2,5%ige OA-Antigenlösung in beide Augen der Meerschweinchen eingeträufelt, um eine Konjunktivitis hervorzurufen (primäre Reizung). Ähnlich wurde 24 Stunden nach der primären Reizung 2,5%ige OA-Antigenlösung eingeträufelt, um erneut eine Konjunktivitis hervorzurufen (sekundäre Reizung).
Nach 6 Stunden wurde jedes Meerschweinchen getötet, die Ober- und Unterlider wurden aus dem Periost entfernt und die Lider wurden zusammen mit dem Augapfel entnommen. Auf herkömmliche Weise wurde der Augapfel fixiert und in Paraffin eingebettet, um eine Probe für die Untersuchung mit einem optischen Mikroskop herzustellen und wurde in Schnitte von 3 μm Dicke geschnitten. Der sich daraus ergebende pathologische Schnitt wurde durch Luna-Färbemittel angefärbt, sein Teil, bei dem die größte Bindehaut-Eosinozyteninfiltration beobachtet wurde, wurde ausgewählt und die Anzahl der Eosinophilen auf 5 Feldern, die sich nicht überlappten, wurde unter einem optischen Mikroskop (Vergrößerung: 400) gezählt. Das Mittel der Auszählungen von 5 Feldern wurde berechnet (Zellen/0,04 mm²), um das Arzneimittel zu bewerten. Das Arzneimittel wurde in ein Auge in einer Dosierung von 10 μl 3, 2, 1 beziehungsweise 0,5 Stunden vor der Reizung eingeträufelt.
Ergebnisse
Die Ergebnisse werden in 2 dargestellt.
2 ist eine graphische Darstellung, die die Hemmwirkung von Pranlukast auf die Bindehaut-Eosinozyteninfiltration bei der allergischen Konjunktivitis des Meerschweinchens veranschaulicht. Die Werte in der graphischen Darstellung stellen die mittlere Standardabweichung ± dar. Das Symbol ** stellt die signifikante Differenz zu physiologischer Kochsalzlösung, p < 0,01, dar. Wie aus 2 zu erse hen, zeigte Pranlukast eine bedeutende Hemmwirkung auf die Bindehaut-Eosinozyteninfiltration bei der Reaktion des verzögerten Typs.
Herstellungsbeispiel 1
Wäßrige Lösung

Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Lösung für Augentropfen und Nasentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.

Bestandteil	Menge
Pranlukast	0,1 g
Natriumdihydrogenphosphat-2-hydrat	0,2 g
Polysorbat 80	4,0 g
butyliertes Hydroxytoluol	0,01 g
Natriumedetat	0,01 g
Benzalkoniumchlorid	0,01 g
Natriumchlorid	0,9 g
0,1 N Natriumhydroxid	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	7,0

Herstellungsbeispiel 2
Wäßrige Lösung

Bestandteil	Menge
Pranlukast	0,1 g
Natriumdihydrogenphosphat-2-hydrat	0,2 g
Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 60	2,0 g
Natriumedetat	0,01 g
Benzalkoniumchlorid	0,01 g
Borsäure	1,5 g
0,1 N Natriumhydroxid	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	7,0

Herstellungsbeispiel 3
Wäßrige Lösung

Bestandteil	Menge
Pranlukast	0,1 g
Natriumdihydrogenphosphat-2-hydrat	0,2 g
Natriumedetat	0,01 g
Benzalkoniumchlorid	0,01 g
Tyloxapol	4,0 g
Natriumchlorid	0,9 g
0,1 N Natriumhydroxid	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	7,0

Herstellungsbeispiel 4
Wäßrige Lösung

Bestandteil	Menge
Pranlukast	0,1 g
Natriumdihydrogenphosphat-2-hydrat	0,2 g
Polysorbat 80	4,0 g
butyliertes Hydroxytoluol	0,01 g
Natriumedetat	0,01 g
Benzalkoniumchlorid	0,01 g
Borsäure	1,5 g
Borax	0,3 g
0,1 N Natriumhydroxid	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	7,0

Zubereitungsbeispiel 5
Wäßrige Suspension

Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Suspension für Augentropfen und Nasentropfen mit der folgenden Formulierung hergestellt.

Bestandteil	Menge
Pranlukast	1,0 g
Natriumacetat	0,1 g
Hydroxypropylmethylcellulose	0,005 g
Natriumchlorid	0,9 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,026 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,014 g
0,1 N Salzsäure	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	5,0

Zubereitungsbeispiel 6
Wäßrige Suspension

Bestandteil	Menge
Pranlukast	1,0 g
Natriumacetat	0,1 g
HCO-60	0,1 g
Natriumchlorid	0,9 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,026 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,014 g
0,1 N Salzsäure	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	5,0

Zubereitungsbeispiel 7
Wäßrige Suspension

Bestandteil	Menge
Pranlukast	1,0 9
Natriumacetat	0,1 g
Tyloxapol	0,1 g
Natriumchlorid	0,9 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,026 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,014 g
Chlorbutanol	0,3 g
0,1 N Salzsäure	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	5,0

Zubereitungsbeispiel 8
Wäßrige Suspension

Bestandteil	Menge
Pranlukast	0,5 g
Natriumacetat	0,1 g
Hydroxypropylmethylcellulose	0,0025 g
Natriumchlorid	0,9 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,026 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,014 g
0,1 N Salzsäure	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	5,0

Zubereitungsbeispiel 9
Wäßrige Suspension

Bestandteil	Menge
Pranlukast	0,1 g
Natriumacetat	0,1 g
Hydroxypropylmethylcellulose	0,0005 g
Natriumchlorid	0,9 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,026 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,014 g
0,1 N Salzsäure	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	5,0

Zubereitungsbeispiel 10
Wäßrige Suspension

Bestandteil	Menge
Pranlukast	1,0 g
Natriumacetat	0,1 g
Methylcellulose	0,005 g
Natriumchlorid	0,9 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,026 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,014 g
0,1 N Salzsäure	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	5,0

Herstellungsbeispiel 11
Wäßrige Lösung

Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Lösung für eine injizierbare Zubereitung mit der folgenden Formulierung hergestellt.

Bestandteil	Menge
Pranlukast	0,1 g
Polysorbat 80	2,0 g
Natriumedetat	0,01 g
Mannit	5,0 g
Citronensäure	0,1 g
0,1 N Natriumhydroxid	q.s.
injizierbares, destilliertes Wasser	auf 100 ml
pH	7,0

Herstellungsbeispiel 12
Wäßrige Lösung

Bestandteil	Menge
Pranlukast	0,1 g
Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 60	2,0 g
Glycerin	2,6 g
Torometamol	0,1 g
0,1 N Salzsäure	q.s.
injizierbares, destilliertes Wasser	auf 100 ml
pH	7,0

Herstellungsbeispiel 13
Wäßrige Suspension
Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Suspension für ein inneres Arzneimittel mit der folgenden Formulierung hergestellt.

Bestandteil Menge

Pranlukast 5,0 g

Polyvinylpyrrolidon 0,025 g

Sorbinsäure 0,2 g

Wasser auf 100 ml
Herstellungsbeispiel 14
Wäßrige Suspension
Gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde eine wäßrige Suspension für ein inneres Arzneimittel mit der folgenden Formulierung hergestellt.

Pranlukast 5,0 g

Hydroxypropylmethylcellulose 0,025 g

Methyl-p-hydroxybenzoat 0,026 g

Propyl-p-hydroxybenzoat 0,014 g

Wasser auf 100 ml
Zubereitungsbeispiel 15
Wäßrige Suspension

Bestandteil	Menge
Pranlukast	1,0 g
Natriumacetat	0,1 g
Hydroxypropylmethylcellulose	0,005 g
Ryutozuckerester S-1570	0,005 g
Natriumchlorid	0,9 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,026 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,014 g
0,1 N Salzsäure	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	5,0

Zubereitungsbeispiel 16
Wäßrige Suspension

Bestandteil	Menge
Pranlukast	1,0 g
Natriumacetat	0,1 g
Hydroxypropylmethylcellulose	0,005 g
Natriumlaurylsulfat	0,1 g
Natriumchlorid	0,9 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,026 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,014 g
0,1 N Salzsäure	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	5,0

Zubereitungsbeispiel 17
Wäßrige Suspension

Bestandteil	Menge
Pranlukast	1,0 g
Natriumacetat	0,1 g
Hydroxypropylmethylcellulose	0,005 g
Polysorbat 80	0,01 g
Natriumchlorid	0,9 g
Methyl-p-hydroxybenzoat	0,026 g
Propyl-p-hydroxybenzoat	0,014 g
0,1 N Salzsäure	q.s.
sterilisiertes, gereinigtes Wasser	auf 100 ml
pH	5,0

Claims

Wässrige flüssige pharmazeutische Zusammensetzung, die 4-Oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4N-1-benzopyran oder dessen Hydrat und ein Tensid umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die weiterhin wenigstens eine Komponente umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wasserlöslichen Cellulosederivaten und wasserlöslichen Vinylpolymeren besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Tensid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus nichtionischen Tensiden, kationischen Tensiden und anionischen Tensiden besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei das nichtionische Tensid einen HLB-Wert von 10 bis 18 hat.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei das nichtionische Tensid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-hydriertem-Ricinusöl, Polyoxyethylen-Alkylphenylformaldehyd-Kondensat, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer und einem Saccharoseester einer Fettsäure besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei das kationische Tensid aus quartären Ammoniumsalzen ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei das anionische Tensid aus Alkylsulfaten ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das wasserlösliche Cellulosederivat aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das wasserlösliche Vinylpolymer aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und Carboxyvinylpolymer besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, bei der es sich um eine wässrige Lösung handelt, die das Benzopyranderivat oder dessen Hydrat und das Tensid umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, die höchstens 0,2% (w/v) des Benzopyranderivats oder seines Hydrats enthält.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, die 0,5 bis 8% (w/v) des Tensids enthält.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, die 5 bis 100 Gewichtsteile des Tensids pro Gewichtsteil des Benzopyranderivats oder seines Hydrats enthält.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, wobei der pH-Wert wenigstens 6 beträgt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, die weiterhin einen Stabilisator umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, wobei der Stabilisator aus Antioxidantien und einem Chelatisierungsmittel ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, wobei das Antioxidans butyliertes Hydroxytoluol ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 16, wobei es sich bei dem Chelatisierungsmittel um Natriumedetat handelt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um eine wässrige Suspension handelt, die das Benzopyranderivat oder dessen Hydrat und ein Tensid umfasst und die weiterhin wenigstens eine Komponente umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wasserlöslichen Cellulosederivaten und wasserlöslichen Vinylpolymeren besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die 0,01 bis 5,0% (w/v) des Benzopyranderivats oder seines Hydrats enthält.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die 0,00001 bis 0,1% (w/v) der Komponente enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wasserlöslichen Cellulosederivaten und wasserlöslichen Vinylpolymeren besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die 0,0001 bis 0,1 Gewichtsteile der Komponente, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wasserlöslichen Cellulosederivaten und wasserlöslichen Vinylpolymeren besteht, pro Gewichtsteil des Benzopyranderivats oder seines Hydrats enthält.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, wobei das Tensid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus nichtionischen Tensiden, kationischen Tensiden und anionischen Tensiden besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, wobei das nichtionische Tensid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-hydriertem-Ricinusöl, Polyoxyethylen-Alkylphenylformaldehyd-Kondensat, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer und einem Saccharoseester einer Fettsäure besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, wobei das anionische Tensid aus Alkylsulfat ausgewählt ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die 0,0001 bis 0,2% (w/v) des Tensids enthält.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die eine hemmende Wirkung auf die Eosinocyteninfiltration aufweist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, die für die Behandlung einer allergischen Konjunktivitis des verzögerten Typs verwendet wird.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 in Form von Augentropfen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 in Form von Nasentropfen.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 in Form eines injizierbaren Präparats.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 in Form einer internen Medizin.
Verwendung von 4-Oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran oder seines Hydrats für die Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Hemmung der Eosinocyteninfiltration.
Verwendung von 4-Oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4N-1-benzopyran oder seines Hydrats für die Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung einer allergischen Konjunktivitis des verzögerten Typs.
Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit von 4-Oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran oder seines Hydrats, das die Mitverwendung eines Tensids umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 35, das weiterhin die Mitverwendung wenigstens einer Komponente umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus wasserlöslichen Cellulosederivaten und wasserlöslichen Vinylpolymeren besteht.
Verfahren gemäß Anspruch 35, wobei das Tensid aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus nichtionischen Tensiden, kationischen Tensiden und anionischen Tensiden besteht.