CN102178647B - 普仑司特注射制剂 - Google Patents

Abstract

普仑司特注射制剂。在药物中可以接受的醇类溶剂中含有有效量的普仑司特和能使其充分转变为水溶性盐所需的药物中允许使用的碱性成分，普仑司特与醇类溶剂的重量比为1∶7～70，注射制剂的pH值为3～10。该注射制剂有效解决了普仑司特溶解度低和彻底克服了传统口服制剂生物利用度低的问题，注射剂中普仑司特的浓度可达1％，可大大减少用药剂量，且制备方便，降低了用药成本。

Description

普仑司特注射制剂

技术领域

本发明涉及一种普仑司特注射制剂，特别是一种小容量的注射制剂。

背景技术

普仑司特(Pranlukast)，化学名称为4-氧代-8-(4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基)-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃及其水合物，是一种白三烯受体拮抗药，适用于各种哮喘，包括特应型、混合型、感染型、发作型、慢性型和非季节的支气管哮喘，还可用于过敏性鼻炎、过敏性眼病。普仑司特是白三烯受体拮抗剂(LTRA)，对LTC4、LTD4、LTE4均有显著抑制，特别是对LTD4(引起人体气管平滑肌收缩的主要成分)有抑制作用，可减轻淋巴细泡在支气管黏膜的浸润，降低支气管的高反应性，预防高剂量吸入糖皮质激素减量时哮喘的恶化等。

普仑司特的显著特点是几乎不溶于水，并且在口服给药时的生物利用度低。这就严格限制了普仑司特药物剂型的种类及其在治疗上的应用。

目前，普仑司特的剂型主要集中在固体制剂上，包括片剂、固体分散体、胶囊等，主要通过添加特定的附加剂、包衣、控制药物粒度等方式来改善药物的溶出率、崩解时限、粘性等，以提高普仑司特的生物利用度。如CN1954803中披露的一种包含普仑司特、水溶性聚合物以及表面活性剂的喷雾干燥颗粒，其中普仑司特的平均粒度为0.5-20μm，实验证明服用该颗粒制备的片剂(含普仑司特100mg)比服用市售的普仑司特制剂(Onon胶囊：一次两粒胶囊，含225mg普仑司特)的AUC(药时曲线下面积)高20％或更多，显示出较高的生物利用率，即达到Onon胶囊一样的药效，只需普仑司特的剂量为80mg或更少。在固体制剂中，该文献方案使用的普仑司特量固然较少，但与注射剂相比(血浆药物浓度可直接达到100％)，普仑司特的需用量仍很巨大。

JP08-073353和WO99/04790分别公开了两种普仑司特含水药物组合物。JP08-073353中公开了一种包含聚乙烯吡咯烷酮或β-环糊精为助溶剂的普仑司特水溶性制剂，其中给出了0.1％普仑司特浓度的滴眼液配方。WO99/04790中披露了包含表面活性剂、纤维素衍生物、水溶性乙烯聚体的普仑司特含水药物组合物，其中含水药液的浓度可达0.2％。此两者同样存在药物中普仑司特浓度低的问题，使用时的单位剂量应达几百毫升。

发明内容

鉴于此，本发明提供了一种普仑司特注射制剂，特别是一种小容量的注射制剂，能有效解决普仑司特溶解度低和彻底克服传统口服制剂生物利用度低的问题。

本发明的普仑司特注射制剂，是在药物中可以接受的醇类溶剂中含有有效量的普仑司特和能使其充分转变为水溶性盐所需的药物中允许使用的碱性成分，普仑司特与醇类溶剂的重量比为1∶7～70，优选的重量比为1∶10～40。注射制剂的pH值为3～10，优选pH值为7.0～7.6。

在上述的普仑司特注射制剂中，所说的药物中可以接受的醇类溶剂可以有多种选择，如常用的乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG300、PEG400等)、甘油、甘露醇中的至少一种。使用的醇的分子量越大，得到的药液黏度相应也越大。为进一步增加药液的稳定性，还可添加药物中的常用稳定剂，如甘氨酸、肌酐等。在所说醇类溶剂中，优选为乙醇、丙二醇或其组合，有利于进一步提高药物的安全性和降低成本。

上述制剂中所说的药物中可以接受的碱性成分，可以选择在药物中允许和常用的含胺基的有机碱性成分，或是无机碱性成分。例如，乙胺、二乙胺、三乙胺或苯胺等药物中可以接受和常用含胺基的有机碱性成分，或选择如氨水、钠或钾的氢氧化碱、钠或钾的碳酸盐、钠或钾的碳酸氢盐等药物中可以接受和常用无机碱性成分。试验显示，为保证普仑司特能充分成盐，以提高其溶解性能，普仑司特与碱性助溶剂中碱性成分的摩尔比通常在1∶0.5～5范围内都是可行的，特别以摩尔比1∶1～4为优选。

在上述形式注射制剂的基础上，根据情况和/或特殊需要，还可进一步加入注射剂中可接受的如局麻剂、保护剂、稳定剂、脱色剂、pH调节剂等其它相应的附加剂成分。

本发明上述普仑司特注射制剂，优选的单位体积剂量为含普仑司特1～10mg/ml的小容量注射制剂。根据装量要求，可分装为1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等不同规格的小容量注射剂。例如可分装为50mg/5ml的规格，按每天用药100mg计算，只需注射本该注射剂两支50mg/5ml即可，非常方便。

本发明上述普仑司特注射剂的制备十分简单：将上述比例的普仑司特、碱性成分与醇类溶剂，完全溶解并充分均匀混合。如采用所说的无机碱性成分，为便于其溶解和与普仑司特成盐，可先用适量的注射用水溶解后再与普仑司特和醇类溶剂混合。必要时，还可以在不超过80℃下加热搅拌，以进一步有利于其充分溶解和均匀混合。然后可根据需要加入所说的其它附加剂成分，最后将注射液的pH值调节至所说的范围，用注射用水调整药液至需要的浓度，常规过滤，灌封，灭菌得到可供使用的注射制剂。

按前述CN1954803文献记载，在其人体药物动力学评价实验中，30～40岁健康成年人服用其片剂(含普仑司特100mg)24小时后，测得AUC(药时曲线下面积)为2386.8ng·h/ml，按健康成人体重77kg、血液量占体重8％计算，24小时后吸收进入血液的普仑司特总量为14.7mg。试验显示，本发明的普仑司特注射剂中普仑司特的浓度可达1％，静脉注射一支上述的50mg/5ml注射剂，瞬间即可使血液中普仑司特的含量达到50mg。因此，本发明的普仑司特注射制剂有效解决了普仑司特溶解度低和彻底克服了各种传统口服制剂见效缓慢、生物利用度低的问题，大大减少了用药剂量，而且其制备方便，进一步大幅度降低了用药成本。

以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1-20：使用不同碱性成分的普仑司特小容量注射剂，组成如表1所示。

制备方法：

实施例1-12：将碱性成分溶于少量注射用水，然后将普仑司特和碱性成分水溶液加入醇类溶剂中，搅拌溶解后(可在≤80℃加热条件下)，冷至室温，用0.1N的盐酸调节pH至7.0-7.6，加注射用水至50ml，过滤至澄明，按50mg/5ml灌封，100℃灭菌30min即得。

实施例13-16：将普仑司特和10％氨水加入醇类溶剂中，搅拌溶解后(可在≤80℃加热条件下)，冷至室温。加入活性炭10mg，搅拌均匀后放置15min，经粗滤脱碳后，用0.1N的盐酸调节pH至7.0-7.6，加注射用水至50ml，过滤至澄明，按50mg/5ml灌封，100℃灭菌30min即得。

实施例17-20：将普仑司特和碱性成分加入醇类溶剂中，搅拌溶解后(可在≤80℃加热条件下)，冷至室温，用0.1N的盐酸调节pH至7.0-7.6，加注射用水至50ml，过滤至澄明，按50mg/5ml灌封，100℃灭菌30min即得。

实施例21-51：使用不同醇类溶剂的普仑司特小容量注射剂，组成如表2所示。

制备方法：将碱性成分溶于少量注射用水备用，然后将普仑司特和碱性成分水溶液加入醇类溶剂(或混合溶剂)中，搅拌溶解后(可在≤80℃加热条件下)，冷却至室温，加入附加剂，调节pH至7.0-7.6，加注射用水至所需的浓度，经过滤、灌封、灭菌即得。

表1实施例1-20的注射剂组成

表2实施例21-51的注射剂组成

Claims (8)

1.普仑司特注射制剂，其特征是在药物中可以接受的醇类溶剂中含有有效量的普仑司特和能使其充分转变为水溶性盐所需的药物中允许使用的碱性成分，普仑司特与醇类溶剂的重量比为1∶7～70，注射制剂的pH值为3～10，所说的药物中可以接受的醇类溶剂为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、甘露醇中的至少一种，所说的药物中可以接受的碱性成分为含胺基的有机碱性成分或无机碱性成分。

2.如权利要求1所述的普仑司特注射制剂，其特征是所说的普仑司特与醇类溶剂的重量比为1∶10～40。

3.如权利要求1所述的普仑司特注射制剂，其特征是该注射制剂的pH值为7.0～7.6。

4.如权利要求1所述的普仑司特注射制剂，其特征是所说的药物中可以接受的醇类溶剂为乙醇、丙二醇中的至少一种。

5.如权利要求1所述的普仑司特注射制剂，其特征是所说的药物中可以接受的含胺基的有机碱性成分为乙胺、二乙胺、三乙胺或苯胺。

6.如权利要求1所述的普仑司特注射制剂，其特征是所说的药物中可以接受的无机碱性成分为氨水、钠或钾的氢氧化碱、钠或钾的碳酸盐、钠或钾的碳酸氢盐。

7.如权利要求1至6之一所述的普仑司特注射制剂，其特征是为小容量注射制剂，单位体积剂量为含普仑司特1～10mg/ml。

8.如权利要求7所述的普仑司特注射制剂，其特征是制剂的单位体积剂量为含普仑司特50mg/5ml。