CN102100667A

CN102100667A - 一种使替加氟在水溶液中稳定的方法

Info

Publication number: CN102100667A
Application number: CN2011100389800A
Authority: CN
Inventors: 于洪华
Original assignee: SHANGDONG HUALU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGDONG HUALU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-02-16
Filing date: 2011-02-16
Publication date: 2011-06-22

Abstract

本发明涉及抗癌药物替加氟注射剂应用技术领域一种使替加氟在水溶液中稳定的方法。包括以下步骤：取0.7~1.4g氯化钠，用注射用水配制成5~30%氯化钠溶液；向氯化钠溶液中加入碳酸钠、磷酸钠或醋酸钠0.1~3.0g和替加氟0.1~2.0g，搅拌溶解；加入0.01~0.3g氢氧化钠，调节pH8.5~10.5，加入注射用水至体积达到100ml，灌装，灭菌。解决了替加氟在水溶液中不稳定，无法制备成稳定的高加量注射剂的技术问题，制备的替加氟的水溶液完全适应小容量及大容量注射剂的制备要求，安全稳定质量可靠，扩大了替加氟原料的应用，为其注射剂型的开发，尤其是100ml以上的大容量注射剂的开发奠定了基础。

Description

一种使替加氟在水溶液中稳定的方法

技术领域

本发明涉及抗癌药物替加氟注射剂应用技术领域，特别涉及一种使替加氟在水溶液中稳定的方法。

背景技术

恶性肿瘤(癌症)是严重危害人类健康的疾病。药物治疗是肿瘤的主要疗法之一，特别是对出现肿瘤转移的患者，药物治疗尤其重要。

替加氟是氟尿嘧啶的衍生物，为近年来抗癌有效新药之一，主要治疗消化道肿瘤，例如胃癌、结肠癌、直肠癌和胰腺癌，也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为氟尿嘧啶的1/4~1/7。替加氟是上述肿瘤临床化疗的主要的有效药物。在其化疗过程中，肌肉注射及静脉注射是其主要的给药途径，对消化道肿瘤的患者来讲尤其如此。

本品现有制剂为口服制剂和小水针制剂。口服制剂的缺点是生物利用度低，对于不便吞咽的患者更不利使用。而小水针制剂虽然解决了以上困难，但应用时需加到氯化钠注射液中使用，在操作中容易造成药液污染，并给医务人员带来操作上的麻烦和发生差错的可能并毒害医护人员健康。且遇冷易析出结晶，也给应用增加了难度。

替加氟在水中略溶（1g替加氟能在30～不到100ml水中溶解），因此，将替加氟制成注射剂，注射用水为其首选溶剂，但是替加氟在水中不稳定。我单位曾经申请过专利申请号为03139126.5的中国发明专利，公开了一种替加氟氯化钠注射液及其制备方法，注射液中替加氟的加量只有0.1～1g/100ml，加量很少。替加氟加量越多，越不稳定，容易结晶或分解出氟尿嘧啶及相关物质。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种可以提高氯化钠注射液中替加氟加量的方法，使替加氟在水溶液中更加稳定。就替加氟注射剂[包括小容量注射剂（50ml及以下的注射剂）和大容量注射剂（100ml及以上的注射剂）]制备的关键技术，即对能够使替加氟在水中稳定的技术进行了研究，并获得成功。

本发明是通过以下措施实现的：

一种使替加氟在水溶液中稳定的方法，包括以下步骤：

（1）取0.7~1.4g氯化钠，用注射用水配制成5~30%氯化钠溶液；

（2）向氯化钠溶液中加入碳酸钠、磷酸钠或醋酸钠0.1~3.0g和替加氟0.1~2.0g，搅拌溶解；

（3）加入0.01~0.3g氢氧化钠，调节pH 为8.5~10.5，加入注射用水至体积达到100ml，灌装，灭菌。

优选氯化钠的量为0.9g。

优选碳酸钠、磷酸钠或醋酸钠的量为0.2~2.0g。

注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水。

本发明的有益效果是：本技术解决了替加氟在水溶液中不稳定，使其无法制备成稳定的高加量注射剂尤其是大容量注射的技术问题，使用该技术所制备的替加氟的水溶液完全适应其小容量注射剂尤其是大容量注射剂的制备要求并能制成安全、稳定、质量可靠的上述剂型，为替加氟原料的应用扩大了范围，为其注射剂型的开发，尤其是100ml以上的大容量注射剂的开发奠定了基础。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。

实施例1-3

方法步骤如下

（1）取氯化钠，用注射用水配制成5%氯化钠溶液；

（2）向氯化钠溶液中加入碳酸钠和替加氟，搅拌溶解；

（3）加入氢氧化钠，调节pH 为8.5~10.5，加入注射用水至体积达到100ml，灌装，灭菌。

实施例1-3中氯化钠、碳酸钠、替加氟和氢氧化钠的加量见下表1。

表1 实施例1-3中氯化钠、碳酸钠、替加氟和氢氧化钠的加量统计表

实施例1-3中的溶液经过灭菌后对其中的成分进行检测，检测结果见下表2。

表2 实施例1-3的溶液经过灭菌后成分检测结果

表2中替加氟含量=检测到的替加氟的量/加入的替加氟的量*100%，

氯化钠含量=检测到的氯化钠的量/加入的氯化钠的量*100%，

氟尿嘧啶含量=检测到的氟尿嘧啶的量/将加入的替加氟换算成氟尿嘧啶之后的量*100%，

有关物质含量为除替加氟、氯化钠和氟尿嘧啶之外，检测到的各相应物质的量/能生成各相应物质的成分换算成相应物质之后的量*100%的总和。下同。

实施例4-6

方法步骤如下

（1）取氯化钠，用注射用水配制成30%氯化钠溶液；

（2）向氯化钠溶液中加入醋酸钠和替加氟，搅拌溶解；

实施例4-6中氯化钠、醋酸钠、替加氟和氢氧化钠的加量见下表3。

表3 实施例4-6中氯化钠、醋酸钠、替加氟和氢氧化钠的加量统计表

实施例4-6中的溶液经过灭菌后对其中的成分进行检测，检测结果见下表4。

表4 实施例4-6的溶液经过灭菌后成分检测结果

实施例7-9

方法步骤如下：（1）取氯化钠，用注射用水配制成15%氯化钠溶液；

（2）向氯化钠溶液中加入磷酸钠和替加氟，搅拌溶解；

实施例7-9中氯化钠、磷酸钠、替加氟和氢氧化钠的加量见下表5。

表5 实施例7-9中氯化钠、磷酸钠、替加氟和氢氧化钠的加量统计表

实施例7-9中的溶液经过灭菌后对其中的成分进行检测，检测结果见下表6。

表6 实施例7-9的溶液经过灭菌后成分检测结果

对比实施例1-3

在实施例1-3的基础上，去掉碳酸钠，方法步骤同实施例1-3相同，

对比实施例1-3中氯化钠、替加氟和氢氧化钠的加量见下表7。

表7 对比实施例1-3中氯化钠、替加氟和氢氧化钠的加量统计表

对比实施例1-3中的溶液经过灭菌后对其中的成分进行检测，检测结果见下表8。

表8 对比实施例1-3的溶液经过灭菌后成分检测结果

对比实施例4-6

在实施例1-3的基础上，去掉氢氧化钠，方法步骤同实施例1-3相同，

对比实施例4-6中氯化钠、碳酸钠和替加氟的加量见下表9。

表9 对比实施例4-6中氯化钠、碳酸钠和替加氟的加量统计表

对比实施例4-6中的溶液经过灭菌后对其中的成分进行检测，检测结果见下表10。

表10 对比实施例4-6的溶液经过灭菌后成分检测结果

实施例1-3中，随着替加氟含量的增加和加入的氢氧化钠及碳酸钠的量的增加，溶液经灭菌后含有的替加氟含量增加，都在97%以上，氟尿嘧啶和有关物质的量减小，都在3%和0.5%以内，氯化钠含量变化很小。实施例4-6和7-9也表现出类似的规律，当对比实施例1-3中去掉碳酸钠时，溶液经灭菌后含有的替加氟含量迅速降到90%以下，氟尿嘧啶和有关物质的量升高到10%和1%以上，当对比实施例4-6中去掉氢氧化钠时，氟尿嘧啶和有关物质的量升高更加明显，可见在碳酸钠和氢氧化钠及氯化钠的共同影响下，替加氟在注射水中溶解度增加，稳定性增强。

Claims

1.一种使替加氟在水溶液中稳定的方法，其特征是包括以下步骤：

（1）取0.7~1.4g氯化钠，用注射用水配制成5~30%氯化钠溶液；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于优选氯化钠的量为0.9g。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于优选碳酸钠、磷酸钠或醋酸钠的量为0.2~2.0g。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水。