CN109475557B - 含有甲氨蝶呤的薄膜包衣片 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种片剂，其防止作为有效成分的甲氨蝶呤因光所致的含量降低和类似物的生成，且通过根据含量规格为不同的颜色而能够防止误认。本发明提供一种甲氨蝶呤片，其通过在薄膜包衣层和未包衣片中含有铁的氧化物，而抑制了作为有效成分的甲氨蝶呤因光所致的含量降低和类似物的生成。该甲氨蝶呤片即使为浅色也能确保光稳定性，因此能根据含量规格为不同的颜色，因此在医疗现场的药剂管理、患者家中的药剂保管等中有用性很高。

Description

含有甲氨蝶呤的薄膜包衣片
技术领域
本发明涉及含有甲氨蝶呤的提高了光稳定性的薄膜包衣片。
背景技术
作为抗风湿剂的甲氨蝶呤由于具有充分的关节炎和关节破坏抑制作用且引起严重副作用的情况少的性质，而成为风湿病治疗的首选药物。然而，在曝光量大的情况下甲氨蝶呤有时会分解，从而有害的类似物增加、使作为活性物质的效力降低。由于这样的甲氨蝶呤的光不稳定性，对于含有甲氨蝶呤的经口固体制剂，一直以来需要实施用于确保对光的稳定性的制剂化技术或进行避光保存。
以往，关于对光不稳定的药物的制剂化，已知为了提高药物的稳定性有各种方法。例如，专利文献1中公开了：通过含有焦油系色素、印度红等的硬胶囊而使活性型维生素D3类稳定化而得到的胶囊制剂。另外，在本国销售的含有甲氨蝶呤的胶囊剂也是无需避光保存的药物。因此所使用的制剂化技术是在包覆对光不稳定的药物的胶囊包衣中含有着色剂的技术。然而，该技术难以用于片剂。因此，在日本国内销售的以甲氨蝶呤作为有效成分的片剂全部需要进行避光保存。基于这样的情况，从服用容易度及在医疗现场、患者家中保管容易度的观点出发，要求开发出无需进行避光保存的片剂。
作为片剂的光稳定性技术，专利文献2中公开了：通过对含有二氢吡啶衍生物的片剂包覆配合了铁的氧化物的薄膜而制成对光稳定化的片剂；另外，专利文献3中公开了：通过对含有阿雷地平的片剂包覆配合了氧化钛、三氧化二铁和氧化铁黄的薄膜而制成对光稳定化的片剂。然而，关于甲氨蝶呤，公开仅通过这样的薄膜包衣技术则无需进行避光保存就足以确保充分的光稳定性的片剂的现有技术文献并不存在。另外，为了能够确保光稳定性而增大薄膜包衣的量时，在实际生产中的操作性变差。另外，若过度增加作为包衣剂效果高的铁的氧化物的配合量，则片剂的颜色变为接近黑色，因此出现在外观上不好这样的问题。因此，在开发方面期望的是在实际生产中的操作性也良好、且即使为浅色系也确保了光稳定性的片剂。
然而，在日本用于风湿性关节炎治疗的甲氨蝶呤制剂的服用方法是每周6mg而分成1次或2～3次服用，服用量容许每周最多16mg的增量。另一方面，在欧美、亚洲各国根据需要可以每周最多使用25mg。在日本仅销售了2mg制剂1种规格，剂型为胶囊和胶囊形片剂。胶囊无需避光保存，但由于它们体积大而有难以服用的缺点，特别是在增加了1天的服用量的情况下，增加胶囊数而成为患者的负担。另一方面，胶囊形片剂与胶囊相比具有容易服用的优点，但有必须避光保存的缺点。因此，期望的是开发出容易服用的片剂且无需避光保存的制剂。进而，从减轻服用负担的观点出发，可认为开发出高含量的片剂的需求也很高。
开发出与现有的含量(以下也适宜称为“含量”，但意思相同)相比低含量或高含量的片剂时，为了防止医疗现场的取错，进而防止患者将服用量弄错，根据含量规格制成不同颜色的片剂成为策略之一。此时，在日本国内销售的甲氨蝶呤制剂均为黄色系的2mg胶囊或胶囊形片剂。因此，对于新上市的2mg的规格的片剂，由于为黄色或接近其的颜色，从防止错误配方的观点出发是优选的。然而，如前所述，甲氨蝶呤制剂仅通过通常的薄膜包衣难以确保光稳定性。尽管如此，若在薄膜层中配合大量避光性高的铁的氧化物则成为黑色系的外观，不仅外观变差而且对于各含量规格的每种片剂难以制成明显不同的色调。因此，还需要即使为浅色系的片剂也能够确保光稳定性的技术。
作为其它光稳定化方法，专利文献4中公开了在对光不稳定的脂溶性药物中配合选自黄色和红色的着色剂中的1种以上物质而成的提高了光稳定性的组合物，但没有记载有关含有甲氨蝶呤的光稳定的片剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平4-46122号公报
专利文献2：日本特开2003-104888号公报
专利文献3：日本特开2003-104887号公报
专利文献4：日本特开2000-7583号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明要解决的课题在于提供防止作为有效成分的甲氨蝶呤因光所致的含量降低和类似物的生成的片剂。另外，提供能够通过根据含量规格为不同的颜色而防止误认的片剂。
用于解决问题的方案
甲氨蝶呤的化学名为N-[4[(2,4-二氨基-6-蝶啶基甲基)(甲基)氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸。甲氨蝶呤为黄褐色的结晶性粉末，由于因光逐渐变化而规定在保存时需要进行避光地保存(第十七订正日本药典)。
本发明人在使用了含有1mg、2mg、4mg的甲氨蝶呤的薄膜包衣片的光稳定性试验中，在薄膜包衣层中配合了铁的氧化物时，确认了在120万lx·小时以上的曝光量下、在无包装状态下的含量降低满足作为“片剂·胶囊剂在无包装状态下的稳定性试验”(日本医院药剂师会报告)的作为“无变化”的基准的低于3％(以下称为“日本医院药剂师会的基准值”)。然而，在薄膜包衣层中未配合铁的氧化物而仅配合氧化钛时，得到了4mg片中的甲氨蝶呤的含量降低超过上述基准的结果。因此，将增加了包衣中的氧化钛量的4mg片、及在包衣层中配合了在1mg片和2mg片中具有最大避光效果的铁的氧化物(三氧化二铁、氧化铁黄)的4mg片再次供于光稳定性试验。其结果，对于增加了包衣层中的氧化钛的制剂，未观察到避光效果的改善。另一方面，对于在包衣层中配合了铁的氧化物的制剂，显示出含量降低为0.7％的良好结果。由这些结果启示出氧化钛对甲氨蝶呤的光分解抑制没有效果，而铁的氧化物具有效果。
对以120万lx·小时以上的曝光量、以无包装(裸片)状态的含量降低满足低于3％的基准的上述1mg片、2mg片和4mg片进行了纯度试验。其结果，对于4mg片抑制了类似物的生成；但对于1mg片和2mg片，观察到超过作为USP的原药的基准的0.3％(以下称为“USP的基准值”)的类似物增加。另外，对于2mg片，也观察到超过杂质准则中所示的作为结构确定所需要的阈值的0.2％(以下称为“杂质准则的基准值”)的未知峰。因此，进行了制剂研究以在3种含量规格的全部片剂中抑制类似物的增加。
在一直以来的研究中，可知在包衣层中含有铁的氧化物时具有抑制甲氨蝶呤的光分解的效果。然而，为了抑制甲氨蝶呤的类似物的生成，可认为通过通常的包覆量是不充分的，需要在包衣层中配合更大量的铁的氧化物，使片剂的颜色变深来提高效果。然而，增加包覆量时，在实际生产中操作性变差、且包衣剂中的铁的氧化物的量增多时片剂的颜色接近黑色而出现在外观上不好这样的问题。此外，为了使3种含量规格全部为不同的颜色以防止在医疗现场取错，即使片剂的颜色不是接近黑色的颜色也需要能够确保光稳定性。特别是，与原型药品规格相同的2mg片的情况，可认为优选不较大地偏离与其作为同系颜色的黄色。
因此，制作不增加薄膜包衣层中铁的氧化物的量而在未包衣片中含有铁的氧化物的薄膜包衣片，供于光稳定性试验。其结果，令人惊奇的是，为浅色且以不对实际生产中的操作效率产生影响的通常包覆量能将由光暴露导致的类似物的发生抑制在基准以下。进而，能够将全部3种含量规格的片剂制成不同颜色的片，对于2mg片还能制成与原型同样的淡黄色。如上所述，本发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果完成了本发明。
即，本发明由以下那样的方式构成。
(1)一种薄膜包衣片，其含有甲氨蝶呤作为有效成分，在未包衣片中及薄膜包衣层中含有铁的氧化物。
(2)根据上述(1)所述的薄膜包衣片，其中，未包衣片中包含的铁的氧化物为选自三氧化二铁、氧化铁黄和氧化铁黑中的一种以上。
(3)根据上述(2)所述的薄膜包衣片，其中，未包衣片中包含的铁的氧化物为三氧化二铁。
(4)根据上述(1)～(3)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，未包衣片中包含的铁的氧化物的量相对于未包衣片总量为0.05～1.5重量％。
(5)根据上述(1)～(3)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，未包衣片中包含的铁的氧化物的量相对于未包衣片总量为0.075～1重量％。
(6)根据上述(1)～(3)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，未包衣片中包含的铁的氧化物的量相对于未包衣片总量为0.1～0.3重量％。
(7)根据上述(1)～(6)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的铁的氧化物为选自三氧化二铁、氧化铁黄和氧化铁黑中的一种以上。
(8)根据上述(1)～(7)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的铁的氧化物的含量相对于薄膜包衣层总量为0.1～20重量％。
(9)根据上述(1)～(7)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的铁的氧化物的含量相对于薄膜包衣层总量为0.5～15重量％。
(10)根据上述(1)～(7)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的铁的氧化物的含量相对于薄膜包衣层总量为1～10重量％。
(11)根据上述(7)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.005～10重量％。
(12)根据上述(7)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.01～5重量％。
(13)根据上述(7)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.01～4重量％。
(14)根据上述(11)～(13)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的三氧化二铁的含量相对于薄膜包衣层总量为0.01～20重量％。
(15)根据上述(11)～(13)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的三氧化二铁的含量相对于薄膜包衣层总量为0.05～10重量％。
(16)根据上述(11)～(13)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的三氧化二铁的含量相对于薄膜包衣层总量为0.1～7重量％。
(17)根据上述(11)～(16)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黑的含量相对于薄膜包衣层总量为0.01～5重量％。
(18)根据上述(11)～(16)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黑的含量相对于薄膜包衣层总量为0.05～3重量％。
(19)根据上述(11)～(16)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黑的含量相对于薄膜包衣层总量为0.1～1重量％。
(20)根据上述(7)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的铁的氧化物为氧化铁黄和三氧化二铁。
(21)根据上述(20)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.1～10重量％。
(22)根据上述(20)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.3～5重量％。
(23)根据上述(20)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.5～3重量％。
(24)根据上述(20)～(23)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的三氧化二铁的含量相对于薄膜包衣层总量为0.01～10重量％。
(25)根据上述(20)～(23)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的三氧化二铁的含量相对于薄膜包衣层总量为0.05～5重量％。
(26)根据上述(20)～(23)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的三氧化二铁的含量相对于薄膜包衣层总量为0.1～1重量％。
(27)根据上述(7)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的铁的氧化物仅为氧化铁黄。
(28)根据上述(27)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.1～10重量％。
(29)根据上述(27)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.5～5重量％。
(30)根据上述(27)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为1～4重量％。
(31)根据上述(7)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的铁的氧化物为氧化铁黄、三氧化二铁和氧化铁黑。
(32)根据上述(31)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.005～1重量％。
(33)根据上述(31)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.01～0.5重量％。
(34)根据上述(31)所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.01～0.1重量％。
(35)根据上述(31)～(34)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的三氧化二铁的含量相对于薄膜包衣层总量为0.1～20重量％。
(36)根据上述(31)～(34)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的三氧化二铁的含量相对于薄膜包衣层总量为1～10重量％。
(37)根据上述(31)～(34)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的三氧化二铁的含量相对于薄膜包衣层总量为2～7重量％。
(38)根据上述(31)～(37)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黑的含量相对于薄膜包衣层总量为0.01～5重量％。
(39)根据上述(31)～(37)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黑的含量相对于薄膜包衣层总量为0.05～3重量％。
(40)根据上述(31)～(37)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黑的含量相对于薄膜包衣层总量为0.1～1重量％。
(41)根据上述(1)～(40)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，甲氨蝶呤的含量为未包衣片100重量％中0.3～5重量％。
(42)根据上述(1)～(41)中任一项所述的薄膜包衣片，其是进一步含有赋形剂而成的。
(43)根据上述(1)～(42)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层的重量相对于薄膜包衣片的总重量为1～20重量％。
(44)根据上述(1)～(42)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层的重量相对于薄膜包衣片的总重量为2～10重量％。
(45)根据上述(1)～(42)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层的重量相对于薄膜包衣片的总重量为4～8重量％。
(46)根据上述(1)～(45)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，1片中含有1mg甲氨蝶呤。
(47)根据上述(1)～(45)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，1片中含有2mg甲氨蝶呤。
(48)根据上述(1)～(45)中任一项所述的薄膜包衣片，其中，1片中含有4mg甲氨蝶呤。
(49)根据上述(1)～(48)中任一项所述的薄膜包衣片，其直径为6.5mm～7.5mm和厚度为3.0mm～4.0mm。
(50)根据上述(1)～(49)中任一项所述的薄膜包衣片，其重量为130～170mg。
发明的效果
根据本发明，能够提供即使受到光的暴露也不会造成甲氨蝶呤含量的降低、类似物的生成少因而无需避光保存的含有甲氨蝶呤的薄膜包衣片。另外，还能够制成外观上适宜的浅色系的色彩，还能够制成根据含量规格色彩不同的片剂，由此能够防止将甲氨蝶呤含量不同的片剂错误地配方或服用。
具体实施方式
本发明的含有甲氨蝶呤的薄膜包衣片(以下有时简称为“该片剂”。)的特征在于包含作为有效成分的甲氨蝶呤、在未包衣片部分包含铁的氧化物、进而在薄膜包衣层中包含铁的氧化物。
作为该片剂在未包衣片部分所含有的铁的氧化物，可以使用三氧化二铁、氧化铁黄、氧化铁黑等。还可以组合这些铁的氧化物，但特别优选的是三氧化二铁。三氧化二铁是由示性式(rational formula)Fe2O3所示的化合物。即，本说明书中术语“三氧化二铁”不包括氧化铁黄(Fe2O3·H2O)。
未包衣片中的铁的氧化物的含量没有特别限制，相对于未包衣片总量，通常可以为0.05～1.5重量％、优选为0.075～1重量％、特别优选为0.1～0.3重量％的范围。未包衣片中的铁的氧化物的含量低于上述范围时，有时无法充分地得到甲氨蝶呤的光稳定性而不优选。另外，铁的氧化物的含量超过上述范围时，有时片剂的颜色变得对服用者不优选。
薄膜包衣层相对于薄膜包衣片总量的重量比没有特别限定，通常可以为1～20重量％、优选为2～10重量％、特别优选为4～8重量％的范围。薄膜包衣层的重量低于上述范围时，有时无法充分地得到甲氨蝶呤的光稳定性改善效果。另外，薄膜包衣层的重量超过上述范围时，包覆时间变长、或者在实际生产中操作性差。另外，有时片剂的颜色变得对服用者不优选。
作为该片剂的薄膜包衣层中所包含的铁的氧化物，可以使用三氧化二铁、氧化铁黄、氧化铁黑等，根据目标色彩而可以单独使用或组合使用。还可以使用配合了铁的氧化物的预混料的薄膜包衣片剂等作为市售品。
薄膜包衣层中的铁的氧化物的含量没有特别限制，相对于薄膜包衣层总量，通常可以为0.1～20重量％、优选为0.5～15重量％、特别优选为1～10重量％的范围。作为铁的氧化物，单独使用氧化铁黄或与其它铁的氧化物组合使用时的含量没有特别限制，通常可以为0.005～10重量％、优选为0.01～5重量％、特别优选为0.01～4重量％的范围。作为铁的氧化物，单独使用三氧化二铁或与其它铁的氧化物组合使用时的含量没有特别限制，通常可以为0.01～20重量％、优选为0.05～10重量％、特别优选为0.1～7重量％的范围。作为铁的氧化物，单独使用氧化铁黑或与其它铁的氧化物组合使用时的含量没有特别限制，通常可以为0.01～5重量％、优选为0.05～3重量％、特别优选为0.1～1重量％的范围。
在薄膜包衣层中组合使用氧化铁黄和三氧化二铁时的含量没有特别限制，分别地，相对于薄膜包衣层总量，氧化铁黄通常可以为0.1～10重量％、优选为0.3～5重量％、特别优选为0.5～3重量％的范围，三氧化二铁通常可以为0.01～10重量％、优选为0.05～5重量％、特别优选为0.1～1重量％的范围。
在薄膜包衣层中仅使用了氧化铁黄时的含量没有特别限制，相对于薄膜包衣层总量，通常可以为0.1～10重量％、优选为0.5～5重量％、特别优选为1～4重量％的范围。
在薄膜包衣层中组合使用氧化铁黄、三氧化二铁和氧化铁黑时的含量没有特别限制，分别地，相对于薄膜包衣层总量，氧化铁黄通常可以为0.005～1重量％、优选为0.01～0.5重量％、特别优选为0.01～0.1重量％的范围；三氧化二铁通常可以为0.1～20重量％、优选为1～10重量％、特别优选为2～7重量％的范围；氧化铁黑通常可以为0.01～5重量％、优选为0.05～3重量％、特别优选为0.1～1重量％的范围。
甲氨蝶呤因光暴露而分解产生类似物。其结果，使药物组合物中的甲氨蝶呤含量降低。然而，在含有甲氨蝶呤的薄膜包衣片的未包衣片中和薄膜包衣层中这两者中存在铁的氧化物时，显著地抑制因光暴露引起的类似物的生成。特别是，三氧化二铁在铁的氧化物中该效果最高。通过在薄膜包衣层和未包衣片这两者中含有三氧化二铁，从而使甲氨蝶呤发挥充分的光稳定性提高效果。
本发明的薄膜包衣片只要不损害本发明的效果就可以在未包衣片中包含惯用的载体成分或添加剂。作为载体成分或添加剂，可以示例出：赋形剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、抗氧化剂、保存剂、助溶剂、表面活性剂、流动化剂、增塑剂、pH调节剂、着色剂、矫味剂、甜味剂、着香剂、吸附剂、防腐剂、湿润剂等。这些载体成分或添加剂可以单独使用或组合使用两种以上。
作为赋形剂，例如可以示例出：糖醇(D-山梨醇、季戊四醇、木糖醇、粉末还原麦芽饴糖等)、糖类(乳糖、葡萄糖、果糖、白糖等)及其水合物、结晶纤维素、粉末纤维素、淀粉类(马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉等)、糊精、β-环糊精、羧甲基纤维素钠、轻质无水硅酸、含水二氧化硅、二氧化硅、沉淀性碳酸钙、无水磷酸氢钙、氧化镁、氧化钛、乳酸钙、偏硅酸铝镁、合成水滑石、滑石、高岭土等。
作为崩解剂，例如可以示例出：羧甲基纤维素类(例如，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠等)、羧甲基淀粉类(例如，羧甲基淀粉钠等)、交联聚维酮、低取代度羟丙基纤维素、低取代度羟甲基淀粉钠、淀粉类(玉米淀粉等)、藻酸、膨润土等。可以优选示例出：交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、结晶纤维素·羧甲基纤维素钠、低取代度羟基甲基淀粉钠。可以更优选示例出：低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠。这些崩解剂可以单独使用一种或任意组合使用两种以上。
作为润滑剂，可以示例出：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、硬化油、聚乙二醇、聚二甲基硅氧烷、巴西棕榈蜡、月桂醇硫酸钠、蜜蜡、白蜂蜡等。这些润滑剂可以单独或组合使用两种以上。在这些润滑剂中，可通用硬脂酸镁等硬脂酸盐。
作为流动化剂，可以示例出：轻质无水硅酸、滑石、含水二氧化硅等。
以下对本发明进行具体地说明，但本发明不受其任何限定。
实施例
调查了薄膜包衣层中的铁的氧化物的种类和含量与将得到的片剂进行光暴露时的类似物的生成的关系。结果如表2～9所示。以下进行说明。
依据表2所示的配方No.1～No.3，对于2mg片，称取甲氨蝶呤0.2kg、结晶纤维素3.58kg、玉米淀粉2.00kg、乳糖水合物7.47kg、交联羧甲基纤维素钠0.87kg和三氧化二铁0.03kg。将称取的粉末投入高速搅拌造粒机(FG-GS-50、Fukae Powtec Co.,Ltd.)中进行预混合。在混合粉末中加入纯化水2.00kg，进行搅拌造粒，使用流化床干燥机(2011-141、JeilMachine)进行干燥。使用振荡器式整粒机进行整粒，得到14.15kg的颗粒。将得到的颗粒投入双锥混合机(SY-M、BOSEONG machine)中，加入轻质无水硅酸0.10kg、硬脂酸镁0.25kg并进行混合，得到颗粒。对于1mg片，在上述2mg片的制造法中，将甲氨蝶呤的配合量设为0.1kg、将乳糖水合物的配合量设为7.57kg，同样地得到颗粒。对于4mg片，在上述2mg片的制造法中，将甲氨蝶呤的配合量设为0.4kg、将乳糖水合物的配合量设为7.27kg，同样地得到颗粒。
对于1mg片、2mg片和4mg片的未包衣片使用直径7.0mm的臼(mortar)·杵(pestle)，利用旋转压片机(HT-P22-A-3、畑铁工所)制造了14.50kg的未包衣片。
如表2的实施例的配方No.1～No.3所示，作为薄膜包衣液，分别地，1mg片中使用配合了氧化铁黄和三氧化二铁的物质，2mg片中使用仅配合了氧化铁黄的物质，4mg片中使用配合了氧化铁黄、三氧化二铁和氧化铁黑的物质。将未包衣片14.50kg投入包覆装置中，包覆至配方量。干燥后得到1片中含有1mg、2mg、4mg甲氨蝶呤的薄膜包衣片(重量155mg、直径7.0mm、厚度3.5mm)。
(比较例1～3)
如表4、表6和表8的比较例1～3(配方No.4～No.18)所示，在未包衣片部分未配合三氧化二铁，将薄膜包衣层中的铁的氧化物的种类和量进行了各种变化，对其它添加物的配合量进行了微调节，除此以外进行与实施例同样的操作，得到含有甲氨蝶呤的薄膜包衣片。
(光稳定性试验)
依据以下的条件进行了实施例和比较例中得到的薄膜包衣片的光稳定性试验。将各薄膜包衣片均匀地配置于培养皿上，在保持于25℃、60％RH的恒温恒湿槽内以3500lx进行15天、或以4000lx进行13天、累积照度为125万lx·小时以上的方式进行照射。
(定量试验)
进行上述光暴露后，依据日本药典的方法制备了试样溶液，通过液相色谱法测定甲氨蝶呤的峰面积，由此测定了其含量。将结果示于表3、表5、表7和表9。在比较例1中，对于薄膜包衣层中不含有铁的氧化物而仅含有氧化钛的配方No.6和No.7，甲氨蝶呤的含量降低超过作为日本病院药剂师会的基准值的3％。另一方面，对于在薄膜包衣片中配合了铁的氧化物的其它配方(No.4、No.5、No.8～9和No.11～18)，含量降低为该基准值以下。试验条件如下所述。
〔试验条件〕
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：302nm)
柱：在内径4.6mm、长度25cm的不锈钢管中填充了5μm的液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶(例如，和光纯药制Wakopak(注册商标)Wakosil-II5C18HG)。
柱温：25℃附近的恒定温度
流动相：在将无水磷酸二氢钠6.00g溶解于水中而制成1000mL的液体中加入氢氧化钠试液并调节为pH 6.0。在该液体890mL中加入乙腈110mL。
流量：每分钟1.0mL
(纯度试验)
进行光暴露后，依据日本药典的方法，用孔径0.45μm以下的膜滤器将定量试验的试样原液过滤，去除最初的滤液1mL以上，在之后的滤液中依据显示量以成为1mL中包含约0.2mg甲氨蝶呤的液体的方式加入定量法的流动相作为试样溶液。利用液相色谱法测定类似物B、C和E的生成量。
类似物B的化学名为(S)-2-[4-[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基氨基]苯甲酰胺]戊二酮酸，具有生殖毒性，还怀疑是致癌物质。
类似物C的化学名为(S)-2-(4-[[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氢-6-蝶啶基)甲基](甲基)氨基]苯甲酰胺)戊二酮酸。
类似物E的化学名为4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基](甲基)氨基]苯甲酸，是有可能引起变态反应性皮肤反应的物质。
将测定结果示于表3、表5、表7和表9。试验条件如后所述。
比较例1的配方No.4～6和8中，任意的类似物均为USP的基准值0.3％以上、或观察到一个以上杂质准则的基准值的0.2％以上的未知峰。
比较例2的配方No.9和No.10中也同样地，任意的类似物为USP的基准值0.3％以上、或观察到一个以上杂质准则的基准值的0.2％以上的未知峰。另外，配方No.11中，在未包衣片中不含有铁的氧化物的前提下能够确保光稳定性，但包衣层厚，在实际生产的操作性评价为差。另外，比较例2中，2mg片和4mg片这2种规格(配方No.12～15)能够确保光稳定性，能够制成不同的颜色，但1mg片未能满足基准。
比较例3的配方No.16～18也是在未包衣片中不含有铁的氧化物的前提下能够确保光稳定性，但均成为与橙色系相似的外观，无法根据规格制成不同的色调。
〔试验条件〕
检测器：紫外吸光光度计(测定波长280nm)
柱：在内径4.6mm、长度25cm的不锈钢管中填充了5μm的液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶(例如，和光纯药制Wakopak(注册商标)Wakosil-II5C18HG)。
柱温：25℃附近的恒定温度
pH6.0的磷酸盐缓冲液：在将无水磷酸二氢钠3.40g溶解于水而制成1000mL的液体中加入氢氧化钠试液并调节为pH 6.0。
流动相A：乙腈/pH 6.0的磷酸盐缓冲液混液(1：19)
流动相B：乙腈/pH 6.0的磷酸盐缓冲液混液(1：1)
流动相的送液：如表1所示变更了流动相A和流动相B的混合比来进行浓度梯度控制。
[表1]
Figure BDA0001958040840000141
流量：每分钟1.0mL
面积测定范围：试样溶液注入后40分钟
[表2]
Figure BDA0001958040840000151
[表3]
Figure BDA0001958040840000161
[表4]
Figure BDA0001958040840000171
[表5]
保存条件：4000lx、25℃、60％RH累积照度：125万lxh
Figure BDA0001958040840000181
[表6]
Figure BDA0001958040840000182
[表7]
保存条件：4000lx、25℃、60％RH累积照度：125万lxh
Figure BDA0001958040840000191
[表8]
Figure BDA0001958040840000201
[表9]
保存条件：4000lx、25℃、60％RH累积照度：125万lxh
Figure BDA0001958040840000211
未包衣片中的铁的氧化物的种类和量与对得到的未包衣片进行光暴露时的类似物的关系如表10所示。
与完全未使用铁的氧化物的配方[1]相比，使用了任意的铁的氧化物的[2]～[4]能够抑制类似物的增加。
作为铁的氧化物单独使用了三氧化二铁的配方[2]与单独使用了氧化铁黄的配方[3]、组合了三氧化二铁和氧化铁黄的配方[4]相比，得到了类似物增加的比例低的结果。另外，对于0.2％以上和0.5％以上的未知峰的个数，单独使用了三氧化二铁的[2]最少。由该结果可知，通过在未包衣片中单独使用三氧化二铁，从而能够提高甲氨蝶呤的光稳定性。另外，对于配合的三氧化二铁的量而言，显示出需要为0.2～0.4mg(相对于未包衣片整体为0.1～0.3重量％)左右。
[表10]
保存条件：4000lx、25℃、60％RH累积照度：125万lxh
Figure BDA0001958040840000221
由以上的结果可知，对于实施例中制造的含有甲氨蝶呤的薄膜包衣片，通过在薄膜包衣层中配合铁的氧化物，从而能够将由光暴露导致的甲氨蝶呤含量的降低抑制在基准值以下。另外，即使在根据薄膜包衣层中的铁的氧化物的选择、含量制成浅色系的外观的情况下，通过在未包衣片中配合铁的氧化物，也能够抑制甲氨蝶呤含量的降低，能使类似物的生成为基准值以下，还能够抑制未知峰的个数。进而，能够将1mg片、2mg片、4mg片制成不同色调的外观。
产业上的可利用性
本发明的含有甲氨蝶呤的薄膜包衣片即使在光暴露后有效成分的含量降低、类似物的增加也可抑制在基准值以下，因此无需进行避光保存。另外，还可以根据含量规格赋予不同的颜色，因此能够确保患者、医疗相关人员的识别性，便利性高。

Claims (19)

1.一种薄膜包衣片，其含有甲氨蝶呤作为有效成分，在未包衣片中包含的铁的氧化物为相对于未包衣片总量为0.05～1.5重量％的三氧化二铁，薄膜包衣层中的铁的氧化物的含量相对于薄膜包衣层总量为0.1～20重量％。
2.根据权利要求1所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的铁的氧化物为选自三氧化二铁、氧化铁黄和氧化铁黑中的一种以上。
3.根据权利要求2所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.005～10重量％。
4.根据权利要求2所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的三氧化二铁的含量相对于薄膜包衣层总量为0.01～20重量％。
5.根据权利要求2所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黑的含量相对于薄膜包衣层总量为0.01～5重量％。
6.根据权利要求2所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的铁的氧化物为氧化铁黄和三氧化二铁。
7.根据权利要求6所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄相对于薄膜包衣层总量为0.1～10重量％。
8.根据权利要求6所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的三氧化二铁的含量相对于薄膜包衣层总量为0.01～10重量％。
9.根据权利要求2所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的铁的氧化物仅为氧化铁黄。
10.根据权利要求9所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.1～10重量％。
11.根据权利要求2所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的铁的氧化物为氧化铁黄、三氧化二铁和氧化铁黑。
12.根据权利要求11所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黄的含量相对于薄膜包衣层总量为0.005～1重量％。
13.根据权利要求11所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的三氧化二铁的含量相对于薄膜包衣层总量为0.1～20重量％。
14.根据权利要求11所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层中的氧化铁黑的含量相对于薄膜包衣层总量为0.01～5重量％。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的薄膜包衣片，其中，甲氨蝶呤的含量为未包衣片100重量％中0.3～5重量％。
16.根据权利要求1～14中任一项所述的薄膜包衣片，其中，薄膜包衣层的重量相对于薄膜包衣片的总重量为1～20重量％。
17.根据权利要求6所述的薄膜包衣片，其中，1片中含有1mg甲氨蝶呤。
18.根据权利要求9所述的薄膜包衣片，其中，1片中含有2mg甲氨蝶呤。
19.根据权利要求11所述的薄膜包衣片，其中，1片中含有4mg甲氨蝶呤。
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